アトラクチレノリドＩＩＩの製造方法
【課題】これまでの合成法に比較して収率よく目的物であるアトラクチレノリドＩＩＩを製造することができる方法を提供する。
【解決手段】アトラクチロンからアトラクチレノリドＩＩＩを製造するにあたり、アトラクチロンに対し、塩基としての１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンおよび光増感剤としてのローズベンガルの存在下、塩化メチレン中で光照射する。アトラクチロン１当量に対して、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンが２〜３当量であることが好ましく、アトラクチロン１当量に対して、ローズベンガルが０．００１〜０．１当量であることが好ましい。
【解決手段】アトラクチロンからアトラクチレノリドＩＩＩを製造するにあたり、アトラクチロンに対し、塩基としての１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンおよび光増感剤としてのローズベンガルの存在下、塩化メチレン中で光照射する。アトラクチロン１当量に対して、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンが２〜３当量であることが好ましく、アトラクチロン１当量に対して、ローズベンガルが０．００１〜０．１当量であることが好ましい。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アトラクチレノリドＩＩＩの製造方法に関し、詳しくは、アトラクチレノリドＩＩＩをこれまでになく高収率で製造することのできる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アトラクチレノリドＩＩＩは、ビャクジュツ（Ａｔｒａｃｔｙｌｏｄｉｓ Ｒｈｉｚｏｍａ）の精油から単離される主成分であり、日本薬局方（以下、「日局」と略記する）のビャクジュツ配合処方エキスの確認試験の指標成分になっているとともに、ビャクジュツ処方の定量に用いる成分含量測定用標準品として今後の運用が予定されているものである。
【０００３】
従来、アトラクチレノリドＩＩＩの製造方法としては、１９６４年にＨｉｋｉｎｏらによって、下記の合成経路１に従い、アトラクチロン（化合物１）からアトラクチレノリドＩＩＩ（化合物３）への変換として自動酸化を利用する方法が開示されている（非特許文献１）。
【０００４】
（合成経路１）
【０００５】
また、１９５０年にＷｏｏｄｗａｒｄらによって、同様の部分構造を有するメントフラン（化合物６）の分子状酸素を用いた強制酸化の例が報告されている（非特許文献２）。この反応では、下記の合成経路２に従い、メントフランからヒドロキシフラノン（化合物７）へと変換しているが、２．５％と低収率であった。
【０００６】
（合成経路２）
【０００７】
そこで、近年、ＢｅｇａｌらがＷｏｏｄｗａｒｄらの方法を用いて、下記の合成経路３に従い、アトラクチロンからアトラクチレノリドＩＩＩへ変換を行なう方法が報告されている（非特許文献３）。しかし、この反応も反応収率は１５％程度と依然として低いものであった。
【０００８】
（合成経路３）
【０００９】
また、２００７年になってＳ．Ｎ．Ｐａｔｉｌらが、フラン類の分子状酸素を用いた酸化反応として、下記合成経路４中の化合物８から化合物９への変換を、一重項酸素を用いて効率的に合成する方法を報告している（非特許文献４）。この方法では、光増感剤としてローズベンガルを用いて光照射によって基底状態の分子状酸素から発生させた一重項酸素が化合物８へ付加し、オゾニド構造を有する中間体が生成する。このとき不安定なオゾニド中間体は、系内に存在する塩基によって、水素の引抜をトリガーとして転移し、これにより化合物９を生成する。ここで、使用する塩基ＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンを示す。
【００１０】
（合成経路４）
【００１１】
一方、非特許文献５には、下記の合成経路５に従い、アトラクチロンと同様の骨格を有する下記化合物６から化合物７への変換が分子状酸素を用いた条件で行なわれることが開示されている。
【００１２】
（合成経路５）
【非特許文献１】Hikino,H. etal.,Chem.Pharm.Bull.,12,755(1964).
【非特許文献２】Woodward,R.B. etal.,J.Am.Chem.Soc.,72,399(1950).
【非特許文献３】Begal etal.,J.Org.Chem.,69,9100(2004).
【非特許文献４】S.N.Patil etal.,Org.Lett.,9,195-198(2007).
【非特許文献５】C.S.Foote etal.,Tetrahedron.,23,2583-2599(1967)．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
しかしながら、前記非特許文献１〜３に開示されている方法では収率が低過ぎるため、日局のビャクジュツ処方の定量に用いる成分含量測定用標準品の製造方法としては不適切である。また、非特許文献４および５記載の方法では、上記非特許文献１〜３記載の方法に比べると収率は良くなるものの、なおビャクジュツ品質規格上高い収率のものが依然として望まれているのが現状である。
【００１４】
そこで、本発明の目的は、これまでの合成法に比較して更に収率良く目的物であるアトラクチレノリドＩＩＩを製造することができる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者は、前記課題を解決するために鋭意検討した結果、アトラクチロンを所定の条件で一重項酸素を用いた酸化反応を利用する反応をさせることにより前記目的を達成し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１６】
即ち、本発明のアトラクチレノリドＩＩＩの製造方法は、アトラクチロンからアトラクチレノリドＩＩＩを製造するにあたり、アトラクチロンに対し、塩基としての１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンおよび光増感剤としてのローズベンガルの存在下、塩化メチレン中で光照射することを特徴とするものである。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、これまでの合成法に比較して大幅に高い収率にて目的物であるアトラクチレノリドＩＩＩを製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下、本発明の実施の形態につき具体的に説明する。
本発明のアトラクチレノリドＩＩＩの製造方法は、塩化メチレン中で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（以下、「ＤＢＵ」と略記する）を塩基とし、ローズベンガルを光増感剤としてアトラクチロンに光照射するものである。その反応工程は、以下の反応経路１に示す通りである。
【００１９】
（反応経路１）
【００２０】
本発明のアトラクチレノリドＩＩＩの製造方法においては、反応溶媒は塩化メチレンである。塩化メチレンは求核性のない溶媒であるため、アトラクチレノリドＩＩＩを高収率で得ることができる。これに対し、メタノールなどの求核性の溶媒を使用すると、求核付加した生成物が得られるためアトラクチレノリドＩＩＩの収率が低くなり、好ましくない。
【００２１】
また、本発明の製造方法において使用する塩基はＤＢＵである。ＤＢＵは塩基として脱水素化を十分に機能させることができるため、アトラクチレノリドＩＩＩを高収率で得ることができる。これに対し、例えば、ＤＩＥＡなどでは、塩基として十分に機能せず、アトラクチレノリドＩＩＩの収率が低くなり、好ましくない。
【００２２】
さらに、本発明の製造方法は、ローズベンガルを光増感剤として使用する。光増感剤としてローズベンガルを用いてアトラクチロンに光照射することにより、基底状態の分子状酸素から発生させた一重項酸素がアトラクチロンへ付加し、オゾニド構造を有する中間体が生成し、その結果、アトラクチレノリドＩＩＩを高収率で得ることができる。
【００２３】
ここで、光照射条件としては、白色光であれば問題ないが、２５０Ｗのレフランプを１〜６時間照射することが好ましい。
【００２４】
さらにまた、本発明の製造方法において、曝光工程では−８０〜−１５℃であることが好ましく、−８０℃であることがさらに好ましい。また、光照射後は０℃〜室温であることが好ましく、さらに好ましくは室温である。
【００２５】
さらにまた、本発明の製造方法は、アトラクチロン１当量に対して、ＤＢＵが２〜３当量であることが好ましく、さらに好ましくは２当量である。ＤＢＵが２当量未満であると脱水素化を十分に機能させることができない場合があり、３当量を超えてもさらなる収率の向上が期待できず、コスト的に好ましくない。
【００２６】
さらにまた、本発明の製造方法は、アトラクチロン１当量に対して、ローズベンガルが０．００１〜０．１当量であることが好ましく、さらに好ましくは０．０１当量である。ローズベンガルが０．００１当量未満であると触媒として十分に機能させることができない場合があり、０．１当量を超えてもさらなる収率の向上が期待できず、コスト的に好ましくない。
【実施例】
【００２７】
以下、本発明を実施例に基づき説明する。
（実施例１）
試薬としては、アトラクチロン（分子量２１６．３）１．５１ｇ（６．９３ｍｍｏｌ）、ローズベンガル（分子量１０１７．６４、東京化成工業株式会社製）６１．８ｍｇ（６０．７μｍｏｌ）、ＤＢＵ（分子量１５２．２４、ｄ１．０１８、東京化成工業株式会社製）２．０ｍＬ（１３．８６ｍｍｏｌ） ２．０当量、塩化メチレン１００ｍＬを使用した。
【００２８】
本実施例で使用したアトラクチロンは、 S. Takagi: 薬学雑誌, No.473, 565 (1921)あるいはS. Takagi, G. Hongo: 薬学雑誌, No. 509, 539 (1925)に記載された方法で、ビャクジュツから単離精製した。
【００２９】
塩化メチレン１００ｍＬ中にアトラクチロン１．５１ｇ（６．９３ｍｍｏｌ）およびローズベンガル６１．８ｍｇ（６０．７μｍｏｌ）を溶解した溶液に、ＤＢＵ２．０ｍＬ（１３．８６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を、コピーランプ２５０Ｗ カラー用（エス・エフ・シー株式会社製）を使用して光照射し、空気中から発生した一重項酸素に、−８０℃で４．２５時間曝した。光照射をやめ、この反応混合物を室温まで加温し、１時間攪拌した。１ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液を反応混合物に添加した。水相を塩化メチレン（５００ｍＬ）で抽出した。得られた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で有機溶媒を留去させ、シリカゲル（３００ｇ、ヘキサン／酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）：４／１）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで残留物を精製し、白色の固体を得た。生成物を０．２５時間、減圧下（５ｍｍＨｇ）で乾燥させた。
【００３０】
これにより、白色の固体であるアトラクチレノリドＩＩＩを、１．２２ｇ（収率７０．４％）で得た。
【００３１】
また、上記生成物を、塩化メチレン／ヘキサンで再結晶して精製し、白色の固体を得た。この生成物を５０℃２．０時間、減圧下（５ｍｍＨｇ）で乾燥させたところ、白色の固体であるアトラクチレノリドＩＩＩを、１．１７ｇ（収率９６．０％）で得た。
【００３２】
（実施例２〜５、比較例１および２）
アトラクチロンの量、塩基、溶媒および時間を下記の表１に示す条件に変更した以外は実施例１と同様にしてアトラクチレノリドＩＩＩを製造した。得られたアトラクチレノリドＩＩＩの収量および収率を（％）を表１に併記する。
【００３３】
【表１】
【００３４】
前記表１から分かるように、実施例１〜５では、いずれも収率が６０％以上と、収率４０％以下の比較例と比較して高収率でアトラクチレノリドＩＩＩを得ることができた。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アトラクチレノリドＩＩＩの製造方法に関し、詳しくは、アトラクチレノリドＩＩＩをこれまでになく高収率で製造することのできる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アトラクチレノリドＩＩＩは、ビャクジュツ（Ａｔｒａｃｔｙｌｏｄｉｓ Ｒｈｉｚｏｍａ）の精油から単離される主成分であり、日本薬局方（以下、「日局」と略記する）のビャクジュツ配合処方エキスの確認試験の指標成分になっているとともに、ビャクジュツ処方の定量に用いる成分含量測定用標準品として今後の運用が予定されているものである。
【０００３】
従来、アトラクチレノリドＩＩＩの製造方法としては、１９６４年にＨｉｋｉｎｏらによって、下記の合成経路１に従い、アトラクチロン（化合物１）からアトラクチレノリドＩＩＩ（化合物３）への変換として自動酸化を利用する方法が開示されている（非特許文献１）。
【０００４】
（合成経路１）
【０００５】
また、１９５０年にＷｏｏｄｗａｒｄらによって、同様の部分構造を有するメントフラン（化合物６）の分子状酸素を用いた強制酸化の例が報告されている（非特許文献２）。この反応では、下記の合成経路２に従い、メントフランからヒドロキシフラノン（化合物７）へと変換しているが、２．５％と低収率であった。
【０００６】
（合成経路２）
【０００７】
そこで、近年、ＢｅｇａｌらがＷｏｏｄｗａｒｄらの方法を用いて、下記の合成経路３に従い、アトラクチロンからアトラクチレノリドＩＩＩへ変換を行なう方法が報告されている（非特許文献３）。しかし、この反応も反応収率は１５％程度と依然として低いものであった。
【０００８】
（合成経路３）
【０００９】
また、２００７年になってＳ．Ｎ．Ｐａｔｉｌらが、フラン類の分子状酸素を用いた酸化反応として、下記合成経路４中の化合物８から化合物９への変換を、一重項酸素を用いて効率的に合成する方法を報告している（非特許文献４）。この方法では、光増感剤としてローズベンガルを用いて光照射によって基底状態の分子状酸素から発生させた一重項酸素が化合物８へ付加し、オゾニド構造を有する中間体が生成する。このとき不安定なオゾニド中間体は、系内に存在する塩基によって、水素の引抜をトリガーとして転移し、これにより化合物９を生成する。ここで、使用する塩基ＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンを示す。
【００１０】
（合成経路４）
【００１１】
一方、非特許文献５には、下記の合成経路５に従い、アトラクチロンと同様の骨格を有する下記化合物６から化合物７への変換が分子状酸素を用いた条件で行なわれることが開示されている。
【００１２】
（合成経路５）
【非特許文献１】Hikino,H. etal.,Chem.Pharm.Bull.,12,755(1964).
【非特許文献２】Woodward,R.B. etal.,J.Am.Chem.Soc.,72,399(1950).
【非特許文献３】Begal etal.,J.Org.Chem.,69,9100(2004).
【非特許文献４】S.N.Patil etal.,Org.Lett.,9,195-198(2007).
【非特許文献５】C.S.Foote etal.,Tetrahedron.,23,2583-2599(1967)．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
しかしながら、前記非特許文献１〜３に開示されている方法では収率が低過ぎるため、日局のビャクジュツ処方の定量に用いる成分含量測定用標準品の製造方法としては不適切である。また、非特許文献４および５記載の方法では、上記非特許文献１〜３記載の方法に比べると収率は良くなるものの、なおビャクジュツ品質規格上高い収率のものが依然として望まれているのが現状である。
【００１４】
そこで、本発明の目的は、これまでの合成法に比較して更に収率良く目的物であるアトラクチレノリドＩＩＩを製造することができる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者は、前記課題を解決するために鋭意検討した結果、アトラクチロンを所定の条件で一重項酸素を用いた酸化反応を利用する反応をさせることにより前記目的を達成し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１６】
即ち、本発明のアトラクチレノリドＩＩＩの製造方法は、アトラクチロンからアトラクチレノリドＩＩＩを製造するにあたり、アトラクチロンに対し、塩基としての１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンおよび光増感剤としてのローズベンガルの存在下、塩化メチレン中で光照射することを特徴とするものである。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、これまでの合成法に比較して大幅に高い収率にて目的物であるアトラクチレノリドＩＩＩを製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下、本発明の実施の形態につき具体的に説明する。
本発明のアトラクチレノリドＩＩＩの製造方法は、塩化メチレン中で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（以下、「ＤＢＵ」と略記する）を塩基とし、ローズベンガルを光増感剤としてアトラクチロンに光照射するものである。その反応工程は、以下の反応経路１に示す通りである。
【００１９】
（反応経路１）
【００２０】
本発明のアトラクチレノリドＩＩＩの製造方法においては、反応溶媒は塩化メチレンである。塩化メチレンは求核性のない溶媒であるため、アトラクチレノリドＩＩＩを高収率で得ることができる。これに対し、メタノールなどの求核性の溶媒を使用すると、求核付加した生成物が得られるためアトラクチレノリドＩＩＩの収率が低くなり、好ましくない。
【００２１】
また、本発明の製造方法において使用する塩基はＤＢＵである。ＤＢＵは塩基として脱水素化を十分に機能させることができるため、アトラクチレノリドＩＩＩを高収率で得ることができる。これに対し、例えば、ＤＩＥＡなどでは、塩基として十分に機能せず、アトラクチレノリドＩＩＩの収率が低くなり、好ましくない。
【００２２】
さらに、本発明の製造方法は、ローズベンガルを光増感剤として使用する。光増感剤としてローズベンガルを用いてアトラクチロンに光照射することにより、基底状態の分子状酸素から発生させた一重項酸素がアトラクチロンへ付加し、オゾニド構造を有する中間体が生成し、その結果、アトラクチレノリドＩＩＩを高収率で得ることができる。
【００２３】
ここで、光照射条件としては、白色光であれば問題ないが、２５０Ｗのレフランプを１〜６時間照射することが好ましい。
【００２４】
さらにまた、本発明の製造方法において、曝光工程では−８０〜−１５℃であることが好ましく、−８０℃であることがさらに好ましい。また、光照射後は０℃〜室温であることが好ましく、さらに好ましくは室温である。
【００２５】
さらにまた、本発明の製造方法は、アトラクチロン１当量に対して、ＤＢＵが２〜３当量であることが好ましく、さらに好ましくは２当量である。ＤＢＵが２当量未満であると脱水素化を十分に機能させることができない場合があり、３当量を超えてもさらなる収率の向上が期待できず、コスト的に好ましくない。
【００２６】
さらにまた、本発明の製造方法は、アトラクチロン１当量に対して、ローズベンガルが０．００１〜０．１当量であることが好ましく、さらに好ましくは０．０１当量である。ローズベンガルが０．００１当量未満であると触媒として十分に機能させることができない場合があり、０．１当量を超えてもさらなる収率の向上が期待できず、コスト的に好ましくない。
【実施例】
【００２７】
以下、本発明を実施例に基づき説明する。
（実施例１）
試薬としては、アトラクチロン（分子量２１６．３）１．５１ｇ（６．９３ｍｍｏｌ）、ローズベンガル（分子量１０１７．６４、東京化成工業株式会社製）６１．８ｍｇ（６０．７μｍｏｌ）、ＤＢＵ（分子量１５２．２４、ｄ１．０１８、東京化成工業株式会社製）２．０ｍＬ（１３．８６ｍｍｏｌ） ２．０当量、塩化メチレン１００ｍＬを使用した。
【００２８】
本実施例で使用したアトラクチロンは、 S. Takagi: 薬学雑誌, No.473, 565 (1921)あるいはS. Takagi, G. Hongo: 薬学雑誌, No. 509, 539 (1925)に記載された方法で、ビャクジュツから単離精製した。
【００２９】
塩化メチレン１００ｍＬ中にアトラクチロン１．５１ｇ（６．９３ｍｍｏｌ）およびローズベンガル６１．８ｍｇ（６０．７μｍｏｌ）を溶解した溶液に、ＤＢＵ２．０ｍＬ（１３．８６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を、コピーランプ２５０Ｗ カラー用（エス・エフ・シー株式会社製）を使用して光照射し、空気中から発生した一重項酸素に、−８０℃で４．２５時間曝した。光照射をやめ、この反応混合物を室温まで加温し、１時間攪拌した。１ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液を反応混合物に添加した。水相を塩化メチレン（５００ｍＬ）で抽出した。得られた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で有機溶媒を留去させ、シリカゲル（３００ｇ、ヘキサン／酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）：４／１）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで残留物を精製し、白色の固体を得た。生成物を０．２５時間、減圧下（５ｍｍＨｇ）で乾燥させた。
【００３０】
これにより、白色の固体であるアトラクチレノリドＩＩＩを、１．２２ｇ（収率７０．４％）で得た。
【００３１】
また、上記生成物を、塩化メチレン／ヘキサンで再結晶して精製し、白色の固体を得た。この生成物を５０℃２．０時間、減圧下（５ｍｍＨｇ）で乾燥させたところ、白色の固体であるアトラクチレノリドＩＩＩを、１．１７ｇ（収率９６．０％）で得た。
【００３２】
（実施例２〜５、比較例１および２）
アトラクチロンの量、塩基、溶媒および時間を下記の表１に示す条件に変更した以外は実施例１と同様にしてアトラクチレノリドＩＩＩを製造した。得られたアトラクチレノリドＩＩＩの収量および収率を（％）を表１に併記する。
【００３３】
【表１】
【００３４】
前記表１から分かるように、実施例１〜５では、いずれも収率が６０％以上と、収率４０％以下の比較例と比較して高収率でアトラクチレノリドＩＩＩを得ることができた。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アトラクチロンからアトラクチレノリドＩＩＩを製造するにあたり、アトラクチロンに対し、塩基としての１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンおよび光増感剤としてのローズベンガルの存在下、塩化メチレン中で光照射することを特徴とするアトラクチレノリドＩＩＩの製造方法。
【請求項２】
前記アトラクチロン１当量に対して、前記１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンが２〜３当量である請求項１記載のアトラクチレノリドＩＩＩの製造方法。
【請求項３】
前記アトラクチロン１当量に対して、ローズベンガルが０．００１〜０．１当量である請求項１または２記載のアトラクチレノリドＩＩＩの製造方法。
【請求項１】
アトラクチロンからアトラクチレノリドＩＩＩを製造するにあたり、アトラクチロンに対し、塩基としての１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンおよび光増感剤としてのローズベンガルの存在下、塩化メチレン中で光照射することを特徴とするアトラクチレノリドＩＩＩの製造方法。
【請求項２】
前記アトラクチロン１当量に対して、前記１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンが２〜３当量である請求項１記載のアトラクチレノリドＩＩＩの製造方法。
【請求項３】
前記アトラクチロン１当量に対して、ローズベンガルが０．００１〜０．１当量である請求項１または２記載のアトラクチレノリドＩＩＩの製造方法。
【公開番号】特開２００９−２３９３７（Ｐ２００９−２３９３７Ａ）
【公開日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１８８０７７（Ｐ２００７−１８８０７７）
【出願日】平成１９年７月１９日（２００７．７．１９）
【出願人】（０００００３６６５）株式会社ツムラ (43)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年７月１９日（２００７．７．１９）
【出願人】（０００００３６６５）株式会社ツムラ (43)
【Ｆターム（参考）】
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