アミノアルコール誘導体及びそれらを有効成分とする免疫抑制剤
【課題】優れた免疫抑制作用を有し、かつ副作用の少ないアミノアルコール誘導体を提供すること。
【解決手段】代謝拮抗剤やカルシニューリン阻害剤とは作用機序を異にする 一般式（１）
［式中、Ｒ１は塩素原子、炭素数１〜３の直鎖状アルキル基又はトリフルオロメチル基を、Ｒ２はフッ素原子又は塩素原子を、Ｒ３は炭素数１〜３の直鎖状アルキル基を、ＸはSO又はSO2を、ｎは２又は３を示す］で表されるアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【解決手段】代謝拮抗剤やカルシニューリン阻害剤とは作用機序を異にする 一般式（１）
［式中、Ｒ１は塩素原子、炭素数１〜３の直鎖状アルキル基又はトリフルオロメチル基を、Ｒ２はフッ素原子又は塩素原子を、Ｒ３は炭素数１〜３の直鎖状アルキル基を、ＸはSO又はSO2を、ｎは２又は３を示す］で表されるアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、免疫抑制剤として有用なアミノアルコール誘導体、その塩及び水和物に関する。
【背景技術】
【０００２】
免疫抑制剤は関節リウマチ、腎炎、変形性膝関節炎、全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患や炎症性腸疾患などの慢性炎症性疾患、喘息、皮膚炎などのアレルギー疾患の治療薬として多方面に利用されている。特に、医療技術の進歩に伴い、組織や臓器等の移植手術が数多く実施されるようになってきた近年の医療現場においては、移植後の拒絶反応をいかにうまくコントロールすることができるかが移植の成否を握っており、この領域においても免疫抑制剤は大変重要な役割を果たしている。
【０００３】
臓器移植においては、アザチオプリンやミコフェノール酸モフェチルに代表される代謝拮抗剤、シクロスポリンＡやタクロリムスに代表されるカルシニューリン阻害剤、プレドニゾロンに代表される副腎皮質ホルモン剤が用いられている。しかしながら、これらの薬剤は効果が不十分であったり、また腎障害などの重篤な副作用を回避するために薬物の血中濃度モニタリングが必須とされているものもあり、その効果や副作用の点で必ずしも満足のできるものではない。
【０００４】
さらに、免疫抑制剤の副作用を軽減し十分な免疫抑制作用を得るために、作用機序の異なる複数の薬剤を使用する多剤併用療法が一般的であり、前述した免疫抑制剤とは異なる作用機序を持つ新しいタイプの薬剤の開発も望まれている。
【０００５】
近年、２−アミノ−１，３−プロパンジオール誘導体や２−アミノエタノール誘導体といった様々なアミノアルコール誘導体が新規な免疫抑制剤として報告され注目を集めているが、これらアミノアルコール誘導体自体が免疫抑制作用を保持しているわけではない。これらの薬物が投与された後に生体内で代謝されて生成するリン酸エステル体こそが真の生理活性物質であり、生成したリン酸エステルは各種のスフィンゴシン−１−リン酸（S1P）受容体に対するアゴニスト作用やアンタゴニスト作用を示す。中でもS1P1受容体に対するアゴニスト作用は白血球の遊走を調節し免疫抑制作用を発揮することが2002年に初めて報告された（非特許文献１、非特許文献２）。また、これらの非特許文献に紹介された一連の誘導体が各種臓器移植、ＧＶＨＤに対する有効性以外に関節リウマチ、ループス腎炎、全身性エリテマトーデス、橋本病、多発性硬化症、重症筋無力症、I及びII型糖尿病、クローン病などの自己免疫疾患、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎などのアレルギー性疾患、炎症性腸疾患或いは潰瘍性大腸炎などの炎症性疾患に有効であることが（特許文献１、特許文献２）に開示されている。これらの報告以来、アミノアルコール誘導体だけでなく、アミノリン酸エステル誘導体やアミノカルボン酸誘導体など様々な化合物が免疫抑制剤あるいはS1P1受容体を中心としたS1P１〜S1P5受容体調節剤として開示されている（特許文献３〜６６）。
【０００６】
さらにS1P4受容体については白血球などの免疫担当細胞や免疫系に大きく関与する臓器に極度に分布することから、免疫系への深い関与が示唆されており、実際にＳＬＥ、リウマチなどの自己免疫疾患や喘息、アトピー性皮膚炎などのアレルギー疾患や炎症性疾患治療薬を目的にS1P4アゴニスト活性を有する化合物が（特許文献３４、３９、５０）に開示されている。
【０００７】
このように多岐にわたる医学的用途の可能性を秘めたS1P受容体作動薬については多くの関心が集められているが、すべてのS1P受容体作動薬が必ずしも生体にとって望ましい作用を提供してくれるわけではない。
【０００８】
たとえば、臨床試験において臓器移植拒絶反応を抑制する有用性が示されているS1P受容体作動薬に、投与後に副作用として徐脈が認められ、この作用に関してはS1P3受容体に対するアゴニスト作用が起因しているのではないかといった報告もある(非特許文献３、非特許文献４)。また、S1P3受容体に対するアゴニストは動物実験モデルにおいて心筋の血流阻害（非特許文献５）、大脳動脈の攣縮（非特許文献６）、肺水腫（非特許文献７）といった作用を引き起こすことも報告されている。
【特許文献１】ＷＯ０２１８３９５号パンフレット
【特許文献２】ＷＯ０２０７６９９５号パンフレット
【特許文献３】ＷＯ９４０８９４３号パンフレット
【特許文献４】特開平９−２５７９６０２号公報
【特許文献５】ＷＯ０２０６２６８号パンフレット
【特許文献６】特開２００２−５３５７２号公報
【特許文献７】特開２００２−１６７３８２号公報
【特許文献９】ＷＯ０２０７６９９５号パンフレット
【特許文献１０】特開２００３−１３７８９４号公報
【特許文献１１】ＷＯ０３０４００９７号パンフレット
【特許文献１２】ＷＯ０２０６４６１６号パンフレット
【特許文献１３】ＷＯ０２０６２３８９号パンフレット
【特許文献１４】特開２００２−３１６９８５号公報
【特許文献１５】特開２００３−２６７９３６号公報
【特許文献１６】ＷＯ０３０５１８７６号パンフレット
【特許文献１７】ＷＯ０３０６１５６７号パンフレット
【特許文献１８】ＷＯ０３０６２２４８号パンフレット
【特許文献１９】ＷＯ０３０６２２５２号パンフレット
【特許文献２０】ＷＯ０３０７３９８６号パンフレット
【特許文献２１】ＷＯ０３０７４００８号パンフレット
【特許文献２２】ＷＯ０３１０５７７１号パンフレット
【特許文献２３】ＷＯ０４０１０９４９号パンフレット
【特許文献２４】ＷＯ０４０２４６７３号パンフレット
【特許文献２５】ＷＯ０４０５８１４９号パンフレット
【特許文献２６】ＷＯ０４０７１４４２号パンフレット
【特許文献２７】ＷＯ０４０９６７５２号パンフレット
【特許文献２８】ＷＯ０４０９６７５７号パンフレット
【特許文献２９】ＷＯ０４１０３２７９号パンフレット
【特許文献３０】ＷＯ０４１０３３０６号パンフレット
【特許文献３１】ＷＯ０４１０３３０９号パンフレット
【特許文献３２】ＷＯ０４１１０９７９号パンフレット
【特許文献３３】ＷＯ０４１１３３３０号パンフレット
【特許文献３４】ＷＯ０４０７４２９７号パンフレット
【特許文献３５】ＷＯ０５０１４６０３号パンフレット
【特許文献３６】ＷＯ０５０２０８８２号パンフレット
【特許文献３７】ＷＯ０４００２５３１号パンフレット
【特許文献３８】ＷＯ０５０３２４６５号パンフレット
【特許文献３９】ＷＯ０５０４１８９９号パンフレット
【特許文献４０】ＷＯ０５０５８８４８号パンフレット
【特許文献４１】ＷＯ０５０７０８８６号パンフレット
【特許文献４２】ＷＯ０５０８２０８９号パンフレット
【特許文献４３】ＷＯ０５０８２８４１号パンフレット
【特許文献４４】ＷＯ０５０２１５０３号パンフレット
【特許文献４５】ＷＯ０５０４００９１号パンフレット
【特許文献４６】ＷＯ０５０８５１７９号パンフレット
【特許文献４７】ＷＯ０５１１８５２３号パンフレット
【特許文献４８】ＷＯ０５０１４５２５号パンフレット
【特許文献４９】ＷＯ０６０２０９５１号パンフレット
【特許文献５０】ＷＯ０６００１４６３号パンフレット
【特許文献５１】ＷＯ０３０２９１８４号パンフレット
【特許文献５２】ＷＯ０３０２９２０５号パンフレット
【特許文献５３】ＷＯ０４０２６８１７号パンフレット
【特許文献５４】ＷＯ０４０７４２９７号パンフレット
【特許文献５５】ＷＯ０５０２１５０３号パンフレット
【特許文献５６】特開２００４−３０７４３９号公報
【特許文献５７】特開２００４−３０７４４０号公報
【特許文献５８】特開２００４−３０７４４１号公報
【特許文献５９】特開２００４−３０７４４２号公報
【特許文献６０】ＷＯ０６０４１０１５号パンフレット
【特許文献６１】特開２００４−１３７２０８号公報
【特許文献６２】特開２００５−４１８６７号公報
【特許文献６３】特開２００５−４７８９９号公報
【特許文献６４】ＷＯ０５０４００９１号パンフレット
【特許文献６５】ＷＯ０５０６３６７１号パンフレット
【特許文献６６】ＷＯ０５０７９７８８号パンフレット
【非特許文献１】S.Mandala et al.,Science,296,346(2002).
【非特許文献２】V.Brinkmannet al.,J. Biol.Chem.,277,21453(2002).
【非特許文献３】M.G.Sannaet al.,J. Biol.Chem., 279, 13839(2004).
【非特許文献４】M.Forrestet al.,J. Pharmacol.Exp.Ther.,309,758(2004).
【非特許文献５】B.Levkauet al.,Circulation,110,3358(2004).
【非特許文献６】S.Salomone et al.,Eur.J.Pharmacol.469,125(2003).
【非特許文献７】Y.Gon et al.,PNAS 102,9270(2005).
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明が解決しようとする課題は、優れた免疫抑制作用を有し、かつ副作用の少ないアミノアルコール誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、代謝拮抗剤やカルシニューリン阻害剤とは作用機序を異にする免疫抑制剤について鋭意研究を重ねた結果、新規なアミノアルコール誘導体が高い安全性を有しかつ優れた免疫抑制作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【００１１】
即ち、本発明は、
１）
一般式（１）
【００１２】
【化１】
【００１３】
［式中、Ｒ１は塩素原子又はハロゲン原子で置換されてもよい炭素数１〜３の直鎖状アルキル基を、Ｒ２はフッ素原子又は塩素原子を、Ｒ３は炭素数１〜３の直鎖状アルキル基を、ＸはSO又はSO2を、ｎは２又は３を示す］
で表されるアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、
【００１４】
２）
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１a）
【００１５】
【化２】
【００１６】
［式中、Ｒ３、Ｘ及びｎは前記定義に同じ］
で表される化合物である１）記載のアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、
【００１７】
３） 前記一般式（１）又は（１a）においてＲ３がメチル基である１）又は２)に記載のアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、
【００１８】
４） 前記一般式（１）で示される化合物が、
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルフィニル）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール、
又は
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール
である１）記載のアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、
【００１９】
５）一般式（２）
【００２０】
【化３】
【００２１】
［式中、Ｒ１は塩素原子又はハロゲン原子で置換されてもよい炭素数１〜３の直鎖状アルキル基を、Ｒ２はフッ素原子又は塩素原子を、Ａはハロゲン原子を、ＸはSO又はSO2を、ｎは２又は３を示す］
で表される化合物と一般式（10）
【００２２】
【化４】
【００２３】
[式中、Ｒ３は炭素数１〜３の直鎖状アルキル基を、Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル基を示す]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させる工程、及び、前記工程における生成物を酸分解した後、さらにｔ−ブトキシカルボニル基にて窒素原子を保護し、還元し、窒素原子を脱保護する工程により製造される１）記載のアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、
【００２４】
６） １）〜５）の何れかに記載のアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分して含有する医薬、
【００２５】
７） 免疫抑制剤である６）記載の医薬、
【００２６】
８） 臓器移植又は骨髄移植における拒絶反応の予防又は治療薬である６）記載の医薬、
【００２７】
９） １）〜５）の何れかに記載のアミノアルコール誘導体のリン酸エステル、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、
に関するものである。
【発明の効果】
【００２８】
本発明により免疫抑制作用及び安全性に優れたアミノアルコール誘導体の提供が可能となった。本発明化合物は、臓器移植および骨髄移植における拒絶反応の予防又は治療薬、炎症性腸疾患、全身性エリトマトーデス、クローン病、ネフローゼ症候群、糸球体硬化症、糸球体腎炎、多発性硬化症、重症筋無力症などの自己免疫疾患の予防又は治療薬、関節リウマチの予防または治療薬、乾癬、アレルギー性接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎の予防又は治療薬、肝炎、脂肪肝、中毒性肝障害、肝硬変又は糖尿病由来の肝臓疾患の予防又は治療薬、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎等の予防又は治療薬、肺線維症、特発性間質性肺炎及び気管支喘息の予防又は治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
本発明においてＲ１及びＲ３の炭素数１〜３の直鎖状アルキル基とは、メチル基、エチル基又はｎ−プロピル基である。
【００３０】
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００３１】
ハロゲン原子で置換された炭素数１〜３の直鎖状アルキル基とは、直鎖状アルキル基の１又は２以上の水素原子がハロゲン原子で置換されたアルキル基を示し、例えば、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、パーフルオロエチル基などが挙げられる。
【００３２】
高い安全性を得る目的からＲ１はエチル基、プロピル基又はトリフルオロメチル基が好ましく、更に好ましくはトリフルオロメチル基である。また、Ｒ３はメチル基が好ましく、ｎは３であることが好ましい。
【００３３】
また、高い免疫抑制作用を得る目的からＲ３の立体配置は、後述する合成経路Ｂ（化合物（１０）を使用する）により主生成物として製造される立体配置であることが好ましい。
【００３４】
本発明における薬理学的に許容される塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩又は酒石酸塩のような酸付加塩が挙げられる。
【００３５】
本発明に係る一般式（１）で表される化合物は、例えば以下に示すような合成経路Ａにより製造することができる。
【００３６】
＜合成経路Ａ＞
【００３７】
【化５】
【００３８】
合成経路Ａで一般式（３）
【００３９】
【化６】
【００４０】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びｎは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２）
【００４１】
【化７】
【００４２】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｘ及びｎは前述の通り]
で表される化合物と一般式（７）
【００４３】
【化８】
【００４４】
[式中、Ｒ３及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ａ−１）。
【００４５】
反応は、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド（DMSO）、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（DMF）、テトラヒドロフラン（THF）などを反応溶媒として用い、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下、好ましくは80℃〜100℃にて行うことができる。
【００４６】
合成経路Ａで一般式（４）
【００４７】
【化９】
【００４８】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びｎは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３）で表される化合物を加水分解することによって製造することができる（工程Ａ−２）。
【００４９】
反応は、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下に行うことができる。好ましくは水酸化カリウムを塩基として用いエタノール溶媒中、50℃にて作用させる方法が良い。
【００５０】
本発明に係る化合物は特定の光学活性体であることが好ましいが、光学分割を行う時期については特に制限はなく、この段階でキラルカラムを用いたＨＰＬＣにて光学分割を行い、望みとする不斉中心を有する化合物を得ることもできる。
【００５１】
合成経路１で一般式（５）
【００５２】
【化１０】
【００５３】
[式中、Ｒ５は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びｎは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（４）で表される化合物をCurtius転位させることによって製造することができる（工程Ａ−３）。
【００５４】
反応は、カルボキシル基をカルバマートに変換する一般的手法を用いることができる。例えばクロル炭酸エチルとNaN3、オキザリルクロリドとNaN3の組み合わせからなる手法やジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）のみを用いて行う手法を利用できる。好ましくはジフェニルリン酸アジドをトリエチルアミンなどの有機塩基存在下、ベンゼンやトルエン溶媒中加熱還流した後に、一般式（８）
Ｒ５ＯＨ （８）
[式中、Ｒ５は前述の通り]
で表されるアルコールを加えて加熱撹拌を継続して反応させるか、もしくは上記反応で使用したベンゼンやトルエンなどの溶媒を留去した後に、一般式（８）で表されるアルコールを反応溶媒として兼用し加熱還流下に反応させることができる。
【００５５】
この段階においてキラルカラムを用いたＨＰＬＣにて光学分割を行い、望みとする不斉中心を有する化合物を得ることもできる。
【００５６】
合成経路Ａで一般式（６）
【００５７】
【化１１】
【００５８】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ及びｎは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ａ−４）。
【００５９】
反応は、ボランや９−ボラビシクロ[3．3.1]ノナン（９−ＢＢＮ）のようなアルキルボラン誘導体、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（(iBu)2AlH）、水素化ホウ素ナトリウム（NaBH4）、水素化ホウ素リチウム（LiBH4）、水素化アルミニウムリチウム（LiAlH4）などの金属水素錯化合物、好ましくはLiBH4を用い、反応夜溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサンやエタノール、メタノールなどを用い、０℃〜加熱還流下、好ましくは常温下にて行うことができる。
【００６０】
またこの段階においてもキラルカラムを用いたＨＰＬＣにて光学分割を行い、望みとする不斉中心を有する化合物を得ることもできる。
【００６１】
合成経路Ａで一般式（１）で表される化合物は、一般式（６）で表される化合物を酸分解するか、又は加水分解することによって製造することができる（工程Ａ−５）。
【００６２】
反応は、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸や有機酸中で常温下〜加熱還流下に行うか、あるいは塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸や有機酸にメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどの有機溶媒を加えて常温下〜加熱還流下に行うことができる。また、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦなどを反応溶媒として用い、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、０℃〜加熱還流下、好ましくは80℃〜100℃にて行うことができる。
【００６３】
合成経路Ａで一般式（５）で表される化合物のうち、Ｒ５がｔ−ブチル基である化合物、即ち一般式（５ａ）
【００６４】
【化１２】
【００６５】
[式中、Bocはｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びｎは前述の通り]
で表される化合物、
及び合成経路Ａで一般式（６）で表される化合物のうち、Ｒ５がｔ−ブチル基である化合物、即ち一般式（６ａ）
【００６６】
【化１３】
【００６７】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Boc及びｎは前述の通り]
で表される化合物は合成経路Ｂによって製造することもできる。
【００６８】
＜合成経路Ｂ＞
【００６９】
【化１４】
【００７０】
合成経路Ｂで一般式（９）
【００７１】
【化１５】
【００７２】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びｎは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２a）
【００７３】
【化１６】
【００７４】
[式中、Ｘaは硫黄原子を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ａ及びｎは前述の通り]で表される化合物と一般式（１０）
【００７５】
【化１７】
【００７６】
[式中、Ｒ３及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｂ−１）。
【００７７】
反応は、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、エーテルなどを反応溶媒として用い、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどの塩基、好ましくはｎ−ブチルリチウムを用い、−78℃にて一般式（１０）で表される化合物を処理した後、一般式（２）で表される化合物を−78℃にて作用させ徐々に常温までゆるやかに昇温させながら反応させることができる。
【００７８】
合成経路Ｂで前述一般式（５ａ’）で表される化合物は、一般式（９）で表される化合物を酸分解した後に、ｔ−ブトキシカルボニル基（Boc基）にて窒素原子を保護することによって製造することができる（工程Ｂ−２）。
【００７９】
反応は、塩酸を溶解させたメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、好ましくは塩酸含有１，４−ジオキサンを用いて加熱還流下に反応させた後、塩基で中和しアミノエステル体が得られる。さらにアミノエステル体を酢酸エチル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、エタノール、アセトニトリルなどを溶媒として用い、Boc2Oと０℃〜常温下に作用させることが好ましい。
【００８０】
合成経路Ｂで一般式（６ａ’）で表される化合物は、一般式（５ａ’）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｂ−３）。
【００８１】
反応は、ボランや９−ＢＢＮのようなアルキルボラン誘導体、(iBu)2AlH、NaBH4、LiBH4、LiAlH4などの金属水素錯化合物、好ましくはLiBH4を用い、反応夜溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサンやエタノール、メタノールなどを用い、０℃〜加熱還流下、好ましくは常温下にて行うことができる。
【００８２】
合成経路Ｂで一般式（５ａ）で表される化合物は、一般式（５ａ’）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｂ−４）。
反応は、過酸化水素水、メタクロロ過安息香酸や過マンガン酸カリウム、好ましくはメタクロロ過安息香酸を酸化剤として用い、ＤＭＳＯ、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエンなどを溶媒として用い、０℃から常温下に反応させることができる。
【００８３】
合成経路Ｂで一般式（６ａ）で表される化合物は、一般式（６ａ’）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｂ−５）。反応は、工程Ｂ−４と同様である。
【００８４】
なお一般式（２）で表される化合物の合成法については、ＷＯ０３０２９１８４号、ＷＯ０３０２９２０５号、ＷＯ０４０２６８１７号、ＷＯ０４０７４２９７号、ＷＯ０５０４４４７８０号の各パンフレットに記載された方法によって製造することができる。
【００８５】
本発明の化合物は、生体内で代謝されて生成するリン酸エステル体となることにより、S1P1アゴニスト活性及びS1P４アゴニスト活性を有する。従って、本発明の化合物は、臓器移植および骨髄移植における拒絶反応の予防又は治療薬、炎症性腸疾患、全身性エリトマトーデス、クローン病、ネフローゼ症候群、糸球体硬化症、糸球体腎炎、多発性硬化症、重症筋無力症などの自己免疫疾患の予防又は治療薬、関節リウマチの予防または治療薬、乾癬、アレルギー性接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎の予防又は治療薬、肝炎、脂肪肝、中毒性肝障害、肝硬変又は糖尿病由来の肝臓疾患の予防又は治療薬、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎等の予防又は治療薬、肺線維症、特発性間質性肺炎及び気管支喘息の予防又は治療薬として有用である。
【００８６】
上記使用の場合、必要とされる用量は、勿論投与方式、処置される特定の病状および所望の効果により変化する。一般に、体重１ｋｇにつき約０.０３〜２.５ｍｇの一日用量が好ましい。哺乳類、例えばヒトにおける指示一日用量は、約０.５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であり、好的には一日４回以下の分割用量または遅延形態で投与される。経口投与に適切な単位用量形態は、約１〜５０ｍｇの有効成分を含む。
【００８７】
本発明化合物は、任意の慣用的経路により、特に経腸的、例えば経口的に、例えば錠剤またはカプセル形態で、または非経口的に、例えば注射可能溶液または懸濁液形態で、局所的に、例えばローション、ゲル、軟膏またはクリーム形態で、または経鼻または坐剤形態で投与され得る。本発明化合物の遊離形態または医薬上許容される塩形態を少なくとも１種の医薬上許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、医薬上許容される担体または希釈剤と混合することによる慣用的方法で製造され得る。
【００８８】
また、本発明の化合物は、メカニズムの異なる免疫抑制剤及び／又は抗炎症作用を持つ薬剤との併用することも有用である。併用できる薬剤としては、同種および異種移植の急性あるいは慢性拒絶、炎症性疾患、自己免疫疾患の治療や予防に用いる免疫抑制剤、免疫調節作用を有する免疫抑制剤及び／又は抗炎症、悪性細胞増殖抑制を有する抗炎症剤である。具体的にはカルシニューリン阻害剤であるシクロスポリンＡやＦＫ５０６、ｍＴＯＲ阻害薬であるラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシメチル）−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８、免疫抑制作用を持つアスコマイシン類であるＡＢＴ２８１、ＡＳＭ９８１及びミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、ミゾリビン、シクロフォスファミドなどがある。また葉酸代謝拮抗薬であるメトトレキサート、広く抗炎症作用を示す副腎皮質ステロイド、免疫調節作用のあるオーラノフィン、アクタリット、メサラジン又はスルファサラジンなどや抗ＴＮＦα抗体であるインフリキシマブ、抗ＩＬ−６受容体抗体であるＭＲＡ、抗インテグリン抗体であるナタリズマブなどがある。
【００８９】
実施例
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。
【００９０】
また一般式（２）で表される中間体等はＷＯ０３０２９１８４号、ＷＯ０３０２９２０５号、ＷＯ０４０２６８１７号、ＷＯ０４０７４２９７号、ＷＯ０５０４４４７８０号のパンフレット中の化合物を利用することができる。また（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−２−メチル−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジン、（５Ｓ）−３，６−ジメトキシ−２−メチル−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジン及び（５Ｓ）−２−アリル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジンはUlrich Shollkopf et.al Synthesis 969 (1981)及びChunrong Ma et.al., J. Org. Chem., 66, 4525 (2001)に従って合成した。なお、これらの参考文献に記載された実験操作に基づいて新規に合成した中間体などは以下に参考例として記載する。
【００９１】
＜参考例１＞
２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）ベンズアルデヒド
【００９２】
【化１８】
【００９３】
アルゴン雰囲気下、常温にて４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド (4.06 g) の 1,4-ジオキサン (42 mL) 溶液にエチルジイソプロピルアミン (7.0 mL) 、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）クロロホルム付加体（518 mg）、キサントフォス（578 mg）、３−トリフルオロメチルチオフェノール（3.56 g）を加え、５時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 30 : 1）にて精製し、目的物(4.08 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 6.86 (1H, dd, J = 10, 1.8
Hz), 7.02 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz),7.58 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.68-7.73 (2H,
m), 7.76 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.80 (1H, s), 10.26 (1H, s)
EIMS (+) : 300 [M]
+.
【００９４】
＜参考例２＞
２−クロロ−４−（３−クロロフェニルチオ）ベンズアルデヒド
【００９５】
【化１９】
【００９６】
３−クロロベンゼンチオールと２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドをＷＯ０３０２９２０５号パンフレットの参考例１と同様な実験操作で反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.11 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz),
7.17 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.36-7.44 (3H, m), 7.52 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.80
(1H, d, J = 7.9 Hz), 10.37 (1H, s)
EIMS (+) : 282 [M]
+.
【００９７】
＜参考例３＞
２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）ベンズアルデヒド
【００９８】
【化２０】
【００９９】
３−エチルベンゼンチオールと２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドをＷＯ０３０２９２０５号パンフレットの参考例１と同様な実験操作で反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz)：δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz),
2.68 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.04-7.11 (2H, m), 7.28-7.40 (4H, m), 7.76 (1H, d, J
= 8.6 Hz), 10.35 (1H, s).
EIMS (+) : 276 [M]
+.
【０１００】
＜参考例４＞
[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]アセトアルデヒド
【０１０１】
【化２１】
【０１０２】
参考例３の化合物をＷＯ０４０７４２９７号パンフレットの参考例326と同様な実験操作で反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
【０１０３】
＜参考例５＞
３−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]アクリル酸エチル
【０１０４】
【化２２】
【０１０５】
参考例３の化合物をＷＯ０３０２９２０５号パンフレットの参考例10と同様な実験操作で反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
EIMS(+) : 346 [M]
+.
【０１０６】
＜参考例６＞
３−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]プロパン−１−オール
【０１０７】
【化２３】
【０１０８】
参考例５の化合物をＷＯ０３０２９２０５号パンフレットの参考例19と同様な実験操作で反応させ、ついでＷＯ０３０２９２０５号パンフレットの参考例35と同様な実験操作で還元し目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz,): δ 1.22 (3H, t, J = 7.3
Hz), 1.84 -1.90 (2H, m), 2.62 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.78-2.82 (2H, m), 3.69 (2H,
t, J = 6.1 Hz), 7.10-7.18 (4H, m), 7.23-7.29 (3H, m).
【０１０９】
＜参考例７＞
３−[２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]プロパン−１−オール
【０１１０】
【化２４】
【０１１１】
参考例１の化合物を参考例５、次いで参考例６と同様な操作で順次反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 1.88 (2H, tt, J = 6.7,
6.1 Hz), 2.75 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.69 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 10,
1.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38-7.51
(3H, m), 7.55 (1H, s).
【０１１２】
＜参考例８＞
３−[２−クロロ−４−（３−クロロフェニルチオ）フェニル]プロパン−１−オール
【０１１３】
【化２５】
【０１１４】
参考例２の化合物を参考例５、次いで参考例６と同様な操作で順次反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 1.33 (1H, br s),
1.83-1.95 (2H, m), 2.81-2.85 (2H, m), 3.70 (2H, br s), 7.15-7.23 (5H, m),
7.24-7.29 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０１１５】
＜参考例９＞
２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）−１−（２−ヨードエチル）ベンゼン
【０１１６】
【化２６】
【０１１７】
参考例４の化合物をＷＯ０４０７４２９７号パンフレットの参考例327と同様な実験操作で反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz)：δ 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz),
2.63 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.23-3.28 (2H, m), 3.32-3.35 (2H, m), 7.09-7.29 (7H,
m).
EIMS (+) : 402 [M] +.
【０１１８】
＜参考例10＞
２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）−１−（３−ヨードプロピル）ベンゼン
【０１１９】
【化２７】
【０１２０】
参考例６の化合物をＷＯ０３０２９１８４号パンフレットの参考例164と同様な実験操作で反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz)：δ 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz),
2.12 (2H, quintet, J = 7.3 Hz), 2.63 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.81(2H, t, J = 7.3
Hz), 3.19 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.09-7.19 (4H, m), 7.24-7.28 (3H, m).
EIMS (+) : 416 [M] +.
【０１２１】
＜参考例11＞
２−フルオロ−１−（３−ヨードプロピル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）ベンゼン
【０１２２】
【化２８】
【０１２３】
参考例７の化合物をＷＯ０３０２９１８４号パンフレットの参考例164と同様な実験操作で反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 2.13 (2H, quintet, J = 7.3
Hz), 2.76 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.18 (2H, t, J = 6.7 Hz),
7.03 (1H, dd, J = 10, 1.8 Hz), 7.09(1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.20 (1H, t, J =
7.9 Hz), 7.39-7.52 (3H, m), 7.57 (1H, s).
EIMS(+) : 404 [M] +.
【０１２４】
＜参考例12＞
２−クロロ−４−（３−クロロフェニルチオ）−１−（３−ヨードプロピル）ベンゼン
【０１２５】
【化２９】
【０１２６】
参考例８の化合物をＷＯ０３０２９１８４号パンフレットの参考例164と同様な実験操作で反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 2.1４ (2H, tt, J = 7.3, 6.7 Hz), 2.84 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.20 (2H, t, J
= 6.７ Hz), 7.16-7.25 (5H, m), 7.28 (1H, t, J = 1.8 Hz),
7.36 (1H, d, J = 1.8 Hz).
EIMS (+) : 422 [M] +.
【０１２７】
＜実施例1＞
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]プロピル−３，６−ジエトキシ−２−メチル−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジン
【０１２８】
【化３０】
【０１２９】
アルゴン雰囲気下、−78℃にて（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−２−メチル−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジン (460 mg) の ＴＨＦ (8 mL) 溶液にn-ブチルリチウム−ヘキサン溶液（1.58 mol / L, 1.68 mL）を加え、−78℃にて30分間攪拌した。さらに２−クロロ−１−（３−ヨードプロピル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）ベンゼン(1.21 g) のテトラヒドロフラン (2 mL) 溶液を加えて−78℃にて30分間、０℃にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 60 : 1）にて精製し、 目的物（740 mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 0.63 (3H, d, J = 6.7
Hz), 1.07 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.18-1.29 (10H, m), 1.34-1.66 (2H, m), 1.79-1.91
(1H, m), 2.25–2.33 (1H, m), 2.70 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.85 (1H, br s),
3.99-4.23 (4H, m), 7.16 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz),
7.36-7.42 (3H, m), 7.44-7.50 (1H, m), 7.52 (1H, br s).
【０１３０】
＜実施例２＞
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]エチル−３，６−ジエトキシ−２−メチル−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジン
【０１３１】
【化３１】
【０１３２】
（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−２−メチル−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジンと２−クロロ−１−（３−ヨードエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）ベンゼンを実施例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 0.72 (3H, d, J = 6.7
Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.28 (6H, t, J = 7.3 Hz), 1.35 (3H, s),
1.68-1.90 (1H, m), 2.10-2.19 (1H, m), 2.38-2.57 (1H, m), 3.95 (1H, d, J = 3.1
Hz), 4.02-4.22 (4H, m), 7.13 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 7.9, 2.4
Hz), 7.35-7.42 (3H, m), 7.43-7.48 (1H, m), 7.54 (1H, br s).
【０１３３】
＜実施例３＞
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]エチル−３，６−ジエトキシ−２−メチル−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジン
【０１３４】
【化３２】
【０１３５】
（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−２−メチル−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジンと参考例９の化合物を実施例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 0.72 (3H, d, J = 6.7
Hz), 1.07 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.3
Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.34 (3H, s), 1.70-1.79 (1H, m), 2.09-2.16 (1H,
m), 2.24-2.32 (1H, m), 2.35-2.52 (2H, m), 2.61(2H, q, J = 7.3 Hz), 3.95 (1H, d,
J = 3.1 Hz), 4.03-4.20 (4H, m), 7.04-7.15 (4H, m), 7.21-7.26 (3H, m).
ESIMS (+) : 501 [M+H] +.
【０１３６】
＜実施例４＞
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]プロピル−３，６−ジエトキシ−２−メチル−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジン
【０１３７】
【化３３】
【０１３８】
（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−２−メチル−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジンと参考例10の化合物を実施例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3,
400 MHz)：δ 0.68 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.04 (3H, d, J =
6.7 Hz), 1.20-1.26 (9H, m), 1.31 (3H, s), 1.36-1.43 (1H, m), 1.50-1.57 (1H, m),
1.85-1.92 (1H, m), 2.21-2.28 (1H, m), 2.60-2.65 (4H, m), 3.88 (1H, d, J = 3.7
Hz), 4.00-4.16(4H, m), 7.06-7.16 (4H, m), 7.22-7.27 (3H, m).
ESIMS (+) : 515 [M+H] +.
【０１３９】
＜実施例５＞
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−クロロ−４−（３−クロロフェニルチオ）フェニル]プロピル−３，６−ジエトキシ−２−メチル−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジン
【０１４０】
【化３４】
【０１４１】
（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−２−メチル−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジンと参考例12の化合物を実施例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 0.69 (3H, d, J = 6.7
Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.18-1.29 (7H, m), 1.31 (3H, s), 1.34-1.47 (1H,
m), 1.50-1.63 (1H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 2.20–2.30 (1H, m), 2.65 (2H, t, J =
7.6 Hz), 3.89 (1H, d, J = 3.1 Hz), 3.99-4.23 (4H, m), 7.11-7.23 (6H, m), 7.35
(1H, d, J = 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 521
[M+H] +.
【０１４２】
＜実施例６＞
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]プロピル−３，６−ジエトキシ−２−メチル−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジン
【０１４３】
【化３５】
【０１４４】
（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−２−メチル−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジンと参考例11の化合物を実施例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 0.67 (3H, d, J = 6.7
Hz), 1.06(3H, d, J = 6.7 Hz), 1.18-1.29 (7H, m), 1.33 (3H, s), 1.36-1.66 (2H,
m), 1.85-1.95 (1H, m), 2.23–2.33 (1H, m), 2.67 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.89 (1H,
d, J = 3.1 Hz), 3.99-4.23 (4H, m), 7.02 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 1.8 Hz), 7.08 (1H,
dd, J = 7.9 Hz, 2.4 Hz), 7.13 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38-7.50 (3H, m), 7.55 (1H,
s).
【０１４５】
＜実施例７＞
（２Ｓ，５Ｓ）−２−アリル−２−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]プロピル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジン
【０１４６】
【化３６】
【０１４７】
（５Ｓ）−２−アリル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジンと２−クロロ−１−（３−ヨードプロピル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）ベンゼンを実施例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 0.67 (3H, d, J = 6.7
Hz), 1.05 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.23 (3H, t, J = 6.4 Hz), 1.25 (3H, t, J = 6.4
Hz), 1.30-1.64 (3H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 2.23-2.39 (2H, m), 2.53 (1H, dd, J =
12.4, 7.3 Hz), 2.65 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.83 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.03-4.18
(4H, m), 4.92-5.04 (2H, m), 5.60-5.73 (1H, m), 7.13 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.18
(1H, dd, J = 7.9 Hz, 1.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.38-7.42 (2H, m), 7.44-7.49
(1H, m), 7.55 (1H, br s).
【０１４８】
＜実施例８＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン酸エチル
【０１４９】
【化３７】
【０１５０】
化合物１(740 mg)のジオキサン(30 mL)溶液に0.5 mol/L 塩酸水溶液(15 mL)を加え、常温で1時間攪拌後、常温で一晩放置した。濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。抽出液を濃縮後、残渣をアセトニトリル(30 mL)に溶解し、ジ−tert−ブトキシジカルボネート(727 mg)を加えた。常温で1時間攪拌し、常温で一晩放置した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 9 : 1）にて精製し、目的物 (498 mg) を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 1.26 (3H, t, J = 7.3
Hz), 1.42 (9H, s), 1.51 (3H, s), 1.45-1.68 (2H, m), 1.77-1.86 (1H, m),
2.09-2.20 (1H, m), 2.69 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.13-4.23 (2H, m), 5.29 (1H, br
s), 7.02 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 1.8 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 2.4 Hz), 7.13
(1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38-7.50 (3H, m), 7.55 (1H, s).
【０１５１】
＜実施例９＞
（Ｓ）−２−アリル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]ペンタン酸エチル
【０１５２】
【化３８】
【０１５３】
実施例７の化合物を実施例８と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz) δ 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz),
1.29 - 1.39 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.60-1.70 (1H, m), 1.78-1.86 (1H, m),
2.32-2.50 (2H, m), 2.66-2.73 (2H, m), 2.99-3.10 (1H, m), 4.19 (2H, q), 5.03 (1H,
d, J = 3.1 Hz), 5.09 (1H, s), 5.49 (1H, br s), 5.54-5.68 (1H, m), 7.16 (1H, d,
J = 7.9 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.39-7.44
(2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.54 (1H, br s).
【０１５４】
＜実施例10＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルペンタン酸エチル
【０１５５】
【化３９】
【０１５６】
実施例９の 化合物(400 mg)の酢酸エチル(20 mL)溶液にパラジウム−活性炭素・エチレンジアミン錯体(100 mg)を加え、水素置換下常温にて24時間攪拌した。反応液をセライトろ過した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 30 : 1）にて精製し、目的物 (293 mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz) :δ 0.91 (3H, t, J = 7.3
Hz), 1.42 (9H, s), 1.15-1.77 (8H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.63 (1H, d, J
= 12 Hz), 3.67 (1H, d, J = 12 Hz), 4.52 (1H, br s), 7.19-7.22 (2H, m), 7.39 (1H,
s), 7.40-7.50 (3H, m), 7.54 (1H, br s).
FABMS (+) : 532 [M+H] +.
【０１５７】
＜実施例11＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール
【０１５８】
【化４０】
【０１５９】
実施例８の化合物 (498
mg)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に氷冷下にて水素化ホウ素リチウム(99 mg)を加え、次いでエタノール(1 mL)を滴下し、氷冷下にて2時間攪拌した。反応液に10 % クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1）にて精製し、目的物 (452 mg) を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 1.14 (3H, s), 1.42 (9H,
s), 1.48-1.76 (4H, m), 1.81-1.90 (1H, m), 2.74 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.61 (1H,
d, J = 12 Hz), 3.65 (1H, d, J = 12 Hz), 4.56 (1H, br s), 4.58 (1H, br s), 7.20
(2H, d, J = 1.2 Hz), 7.37-7.50 (4H, m), 7.54 (1H, br s).
旋光度：[α]D27 +14.31 (c 0.63, CHCl3).
【０１６０】
＜実施例12＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール
【０１６１】
【化４１】
【０１６２】
実施例２の化合物を実施例８と同様に反応させエステルを得た後、このエステルを実施例11と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz) :δ 1.25 (3H, s), 1.44 (9H,
s), 1.79-1.89 (1H, m), 2.05-2.13 (1H, m), 2.66-2.83 (2H, m), 3.68 (1H, d, J =
12 Hz), 3.71 (1H, d, J = 12 Hz), 4.69 (1H, br s), 7.20-7.23 (2H, m), 7.37-7.42
(3H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 7.55 (1H, br s).
【０１６３】
＜実施例13＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール
【０１６４】
【化４２】
【０１６５】
実施例３の化合物を実施例８と同様に反応させエステルを得た後、このエステルを実施例11と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz) :δ 1.22(3H, t, J = 7.3 Hz),
1.24 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.77-1.85 (1H, m), 2.02-2.09 (1H, m), 2.62(2H, q, J
= 7.3 Hz), 2.63-2.78 (2H, m), 3.64-3.73 (2H, m), 4.08(1H, br), 4.68 (1H, br s),
7.10-7.17 (4H, m), 7.22-7.28 (3H, m).
ESIMS (+) : 450 [M+H] +.
【０１６６】
＜実施例14＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール
【０１６７】
【化４３】
【０１６８】
実施例４の化合物を実施例８と同様に反応させエステルを得た後、このエステルを実施例11と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz)：δ 1.14 (3H, s), 1.22 (3H,
t, J = 7.3 Hz), 1.43 (9H, s), 1.54-1.70 (3H, m), 1.79-1.89 (1H, m), 2.62(2H, q,
J = 7.3 Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.57-3.66 (2H, m), 4.05 (1H, br), 4.55
(1H, br s), 7.10-7.17 (4H, m), 7.17-7.28(3H, m).
ESIMS (+) : 464 [M+H] +.
【０１６９】
＜実施例15＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−クロロフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール
【０１７０】
【化４４】
【０１７１】
実施例５の化合物を実施例８と同様に反応させエステルを得た後、このエステルを実施例11と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 1.14 (3H, s), 1.43 (9H,
s), 1.58-1.74 (3H, m), 1.79-1.92 (1H, m), 2.73 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.61 (1H,
d, J = 12 Hz), 3.64 (1H, d, J = 12 Hz), 4.08 (1H, br s), 4.57 (1H, br s),
7.17-7.27 (6H, m), 7.37 (1H, s).
ESIMS (+) : 470 [M+H] +.
【０１７２】
＜実施例16＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール
【０１７３】
【化４５】
【０１７４】
実施例６の化合物を実施例８と同様に反応させエステルを得た後、このエステルを実施例11と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 1.14 (3H, s), 1.42 (9H,
s), 1.55-1.74 (3H, m), 1.75-1.85 (1H, m), 2.65 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.58-3.64
(2H, m), 4.03 (1H, br s), 4.55 (1H, br s), 7.04 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 1.8 Hz),
7.10 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 1.8 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38-7.50 (3H, m),
7.54 (1H, br s).
【０１７５】
＜実施例17＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルペンタン−１−オール
【０１７６】
【化４６】
【０１７７】
実施例10の化合物を実施例11と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 0.92 (3H, t, J = 7.3
Hz), 1.42 (9H, s), 1.14-1.80 (8H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.62 (1H, d, J
= 12 Hz), 3.66 (1H, d, J = 12 Hz), 4.54 (1H, br s), 7.16-7.22 (2H, m), 7.39
(1H, s), 7.40-7.48 (3H, m), 7.55 (1H, br s).
FABMS (+) : 532 [M+H] +.
【０１７８】
＜実施例18＞
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール塩酸塩
【０１７９】
【化４７】
【０１８０】
実施例11の化合物(4.07 g)に10 w/w％塩酸メタノール溶液（40 mL）を加え、常温で1時間攪拌後、常温で一晩放置した。濃縮して、目的物 (3.51 g) を白色粉末として得た。
1H-NMR
(DMSO-d6, 400 MHz): δ1.09 (3H, s), 1.49-1.63
(4H, m), 2.65-2.71 (2H, br s), 3.34 (1H, d, J = 12 Hz), 3.38 (1H, d, J = 12
Hz), 7.34 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 2.4 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.49 (1H, d,
J = 2.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.67 (1H, d, J
= 7.9 Hz), 7.53 - 7.74 (3H, br s).
ESIMS (+) : 404 [M+H] +.
元素分析 : 実測値 C 51.65%, H 4.86%, N 2.86%, C19H2ClF3NOS.
HCl として計算値 C 51.82%, H 5.04%, N 3.18%.
旋光度：[α]D23 −3.45 (c 1.00,
CHCl3).
【０１８１】
＜実施例19＞
（Ｒ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール塩酸塩
【０１８２】
【化４８】
【０１８３】
実施例12の化合物を実施例18と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。
1H-NMR
(DMSO-d6, 400 MHz): δ1.22 (3H, s), 1.66-1.83
(2H, m), 2.72 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.42 (1H, dd, J = 11.0, 7.9 Hz), 3.49 (1H,
dd, J = 11.0, 7.9 Hz), 5.54 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 7.9, 1.8
Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.53-7.64 (3H, m),
7.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.82 (3H, br s).
FABMS (+) : 390 [M+H] +.
元素分析 : 実測値 C 50.47%,
H 4.65%, N 3.36%, C18H19ClF3NOS. HCl として計算値 C 50.71%, H 4.73%, N 3.29%.
旋光度：[α]D27 +5.78 (c 0.33, CHCl3).
【０１８４】
＜実施例20＞
（Ｒ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール塩酸塩
【０１８５】
【化４９】
【０１８６】
実施例13の化合物を実施例18と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。
1H-NMR
(DMSO-d6, 400 MHz): δ1.14(3H, t, J = 7.3
Hz), 1.22 (3H, s), 1.67-1.81 (2H, m), 2.59(2H, q, J = 7.3 Hz), 2.69 (2H, t, J =
8.6 Hz), 3.42 (1H, dd, J = 11.6, 5.5 Hz), 3.48 (1H, dd, J = 11.6, 5.5 Hz), 5.52
(1H, t, J = 4.9 Hz), 7.16-7.22 (2H, m), 7.26-7.27 (2H, m), 7.30-7.35 (2H, m),
7.93 (3H, br s).
ESIMS (+) : 350 [M+H] +.
元素分析 : 実測値 C 58.90%,
H 6.42%, N 3.59%, C19H24ClNOS. HCl として計算値 C 59.06%, H 6.52%, N 3.63%.
【０１８７】
＜実施例21＞
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール塩酸塩
【０１８８】
【化５０】
【０１８９】
実施例14の化合物を実施例18と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(DMSO-d6, 400 MHz): δ1.10 (3H, s), 1.15 (3H,
t, J = 7.3 Hz), 1.52-1.58 (4H, m), 2.59 (2H, q, J = 7.3Hz), 2.62-2.66 (2H, m),
3.32-3.39 (2H, m), 5.43 (1H, br), 7.15-7.22 (3H, m), 7.26 (2H, d, J = 1.8Hz),
7.32 (2H, dd, J = 7.3, 1.8Hz), 7.81 (3H, br s).
HRESIMS (+) : 364.15051 (C20H27ClNOSとして計算値
364.15019).
【０１９０】
＜実施例22＞
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−クロロフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール塩酸塩
【０１９１】
【化５１】
【０１９２】
実施例15の化合物を実施例18と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR
(DMSO-d6, 400 MHz): δ1.10 (3H, s), 1.49-1.64
(4H, m), 2.68 (2H, br s), 3.33 (1H, dd, J = 12, 4.9 Hz), 3.38 (1H, dd, J = 12,
4.9 Hz), 5.45 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.26 (1H, dt, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.30-7.43
(5H, m), 7.45 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.77 (3H, br s).
HREIMS
(+) : 370.0 799 (C18H21Cl2NOSとして計算値 370.0799).
旋光度：[α]D27 –3.81 (c 0.50, CHCl3).
【０１９３】
＜実施例23＞
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール塩酸塩
【０１９４】
【化５２】
【０１９５】
実施例16の化合物を実施例18と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR
(DMSO-d6, 400 MHz): δ1.09 (3H, s), 1.48-1.61
(4H, m), 2.57-2.64 (2H, br s), 3.32 (1H, dd, J = 11, 4.9 Hz), 3.37 (1H, dd, J =
11, 4.9 Hz), 5.44 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.26
(1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.54-7.68 (4H, m), 7.74
(3H, br s).
HRESIMS
(+) : 388.1345 (C19H22F4NOSとして計算値 388.1358).
旋光度：[α]D24 -3.23 (c 0.69, CHCl3).
【０１９６】
＜実施例24＞
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルペンタン−１−オール塩酸塩
【０１９７】
【化５３】
【０１９８】
実施例17の化合物を実施例18と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。
1H-NMR
(DMSO-d6, 400 MHz): δ0.84 (3H, t, J = 7.3
Hz), 1.20 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.36-1.63 (6H, m), 2.68 (2H, t, J = 7.3 Hz),
3.36 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.40 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 7.9 Hz,
1.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.55 (1H, d, J =
7.9 Hz), 7.58-7.63 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.69 (3H, br s).
FABMS (+) : 432 [M+H] +.
元素分析 : 実測値 C 53.46%,
H 5.62%, N 2.98%, C21H25ClF3NOS. HCl として計算値 C 53.85%, H 5.59%, N 2.99%.
旋光度：[α]D23 +3.85 (c 0.63, CHCl3).
【０１９９】
＜実施例25＞
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール
【０２００】
【化５４】
【０２０１】
実施例18の化合物(9.3 g)の酢酸エチル（450
mL）溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（450 mL）を加え、常温で10分間攪拌した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル : メタノール= 4 : 1）にて精製し、目的物 (8.9 g) を白色粉末として得た。
1H-NMR
(DMSO-d6, 400 MHz): δ0.85 (3H, s), 1.21 (2H,
br s), 1.28 (2H, t, J = 8.6 Hz), 1.46-1.67 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 8.6 Hz),
3.06 (2H, br s), 4.49 (1H, br s), 7.32 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.40 (1H, d,
J = 9.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz),
7.56-7.62 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz).
ESIMS
(+) : 404 [M+H] +.
元素分析 : 実測値 C 56.26%,
H 5.14%, N 3.40%, C19H21ClF3NOS として計算値 C 56.50%, H 5.24%, N 3.47%.
【０２０２】
＜実施例26＞
２−{３−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]プロピル}−２−メチルマロン酸ジエチル
【０２０３】
【化５５】
【０２０４】
２−クロロ−１−（３−ヨードプロピル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）ベンゼンと２−メチルマロン酸ジエチルとをＷＯ０４０２６８１７号実施例152と同様な操作にて反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz)：δ 1.25 (6H, t, J = 7.4 Hz),
1.40 (3H, s), 1.51-1.63 (2H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.9 Hz),
4.17 (4H, q, J = 7.4 Hz), 7.17-7.23 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 2.2 Hz),
7.39-7.44 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.55 (1H, s).
EIMS (+) : 502 [M] +.
【０２０５】
＜実施例27＞
（±）−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−エトキシカルボニル−２−メチルペンタン酸
【０２０６】
【化５６】
【０２０７】
実施例26の化合物（16.8 g）のエタノール（167 mL）溶液に水酸化カリウム（2.40 g）を加え、50℃にて24時間攪拌した。反応液に水を加え、2 mol/L塩酸水溶液にて中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 1）にて精製し、目的物 (11.2 g) を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz)：δ 1.26 (3H, t, J = 7.4 Hz),
1.47 (3H, s), 1.55-1.66 (2H, m), 1.87-2.06 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.9 Hz),
4.22 (2H, q, J = 7.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 1.8
Hz), 7.38 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.39-7.44 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.54 (1H,
s).
ESIMS (+) : 475 [M+H] +.
【０２０８】
＜実施例28＞
（±）−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸エチル
【０２０９】
【化５７】
【０２１０】
実施例27の化合物（15.8 g）のベンゼン（166
mL）溶液にジフェニルホスホリルアジド（7.86 mL）とトリエチルアミン（6.01 mL）を加え、1.5時間加熱還流した。反応液を常温に戻してメタノール（20 mL）を20分かけて滴下し30分間加熱還流した後、さらにナトリウムメトキシド（3.58 g）を加え1.5時間加熱還流した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 5 : 1）にて精製し、目的物 (15.6 g) を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz)：δ 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz),
1.32-1.47 (1H, m), 1.52-1.67 (1H, m), 1.57 (3H, s), 1.80-1.90 (1H, m),
2.20-2.37 (1H, m), 2.62-2.76 (2H, m), 3.64 (3H, s), 4.15-4.25 (2H, m), 5.62
(1H, br s), 7.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.38 (1H,
d, J = 1.8 Hz), 7.40-7.44 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.55 (1H, s).
ESIMS (+) : 504 [M+H] +.
【０２１１】
＜実施例29＞
（±）−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン−１−オール
【０２１２】
【化５８】
【０２１３】
実施例28の化合物(15.6 g)のＴＨＦ(249 mL)溶液に氷冷下にて水素化ホウ素リチウム(3.75 g)を加え、次いでエタノール(16.6 mL)を滴下し、氷冷下にて1時間攪拌した。反応液に10 % クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 1）にて精製し、目的物 (12.9 g) を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz)：δ 1.18 (3H, s), 1.54-1.74
(3H, m), 1.78-1.89 (1H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.63 (3H, s), 3.56-3.70
(2H, m), 4.23 (1H, br s), 7.17-7.22 (2H, m), 7.38-7.50 (4H, m), 7.54 (1H, s).
ESIMS (+) : 462 [M+H] +.
【０２１４】
＜実施例30＞
（±）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール
【０２１５】
【化５９】
【０２１６】
実施例29の化合物(12.9 g)のＴＨＦ(60
mL)およびメタノール(120 mL)混合溶液に氷冷下にて5
mol/L 水酸化カリウム水溶液(60 mL)を加え、86時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。抽出液を濃縮後、残渣を1,4-ジオキサン ( 279 mL)に溶解し、ジ−tert−ブトキシジカルボネート(9.13 g)を加えた。常温で2時間攪拌し、常温で一晩放置した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1）にて精製し、目的物 (13.0 g) を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz)：δ 1.14 (3H, s), 1.42 (9H,
s), 1.53-1.74 (3H, m), 1.79-1.92 (1H, m), 2.74 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.58-3.69
(2H, m), 4.05 (1H, br s), 4.57 (1H, br s), 7.20-7.22 (2H, m), 7.38-7.50 (4H,
m), 7.54 (1H, s).
ESIMS (+) : 504 [M+H] +.
【０２１７】
＜実施例31及び32＞
（＋）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール及び（−）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール
実施例30の化合物を高速液体クロマトグラフィー（CHIRALCEL OJ-H、ヘキサン：イソプロパノール：ジエチルアミン＝98：２：0.1（ｖ／ｖ）、測定波長：ＵＶ 278ｎｍ、流速：1.0ｍＬ／min）で光学分割し、前溶出部分から[α]D25 +15.08 (c 0.63,
CHCl3)の無色油状物（実施例31）を、後溶出部分から[α]D26 -13.91 (c 0.63, CHCl3)の無色油状物（実施例32）を得た。
【０２１８】
＜実施例33＞
（−）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール塩酸塩
実施例31の化合物を実施例18と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。
ESIMS (+) : 404 [M+H] +.
旋光度：[α]D25 −4.48 (c 1.00, CHCl3).
【０２１９】
＜実施例34＞
（±）−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−エトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸エチル
【０２２０】
【化６０】
【０２２１】
実施例28の実験においてメタノールの代わりにエタノールを使用し、目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(DMSO-d6, 400 MHz)：δ1.12 (6H, t, J = 6.8Hz),
1.30 (3H, s), 1.47-1.55 (2H, m), 1.65-1.72 (1H, m), 1.78-1.86 1H, m), 2.66 (2H,
t, J = 7.3Hz), 3.94 (2H, q, J = 6.8Hz), 4.03 (2H, q, J = 6.8Hz), 7.33-7.68 (8H,
m).
【０２２２】
＜実施例35＞
（＋）−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−エトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸エチル
【０２２３】
【化６１】
【０２２４】
実施例34の化合物を高速液体クロマトグラフィー（CHIRALCEL OD、ヘキサン：イソプロパノール＝90：10（ｖ／ｖ））で光学分割し、前溶出部分から[α]D25
+4.1 (c 1, MeCN)の無色油状物を得た。
【０２２５】
＜実施例36及び37＞
５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルフィニル）フェニル]−２−エトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸エチル及び
【０２２６】
【化６２】
【０２２７】
５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）フェニル]−２−エトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸エチル
【０２２８】
【化６３】
【０２２９】
氷冷下、実施例35の化合物(4.00
g) の塩化メチレン (60 mL) 溶液に、m-クロロ過安息香酸 （65%換算,
3.07 g） の塩化メチレン (17 mL) 溶液を加え、30分攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出し、抽出層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて３回洗浄後、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 3 : 1）にて精製し、スルフィニル体実施例36(1.87 g)およびスルホニル体実施例37(2.69 g)をそれぞれ得た。
【０２３０】
実施例36
無色油状物
1H NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 1.29 (6H, t, J = 7.3
Hz), 1.38 (1H, br s), 1.53 (3H, s), 1.54-1.66 (1H, m), 1.83 (1H, td, J = 12.8,
4.3 Hz), 2.28 (1H, br s), 2.65-2.78 (2H, m), 4.06 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.17
(2H, q, J = 7.3 Hz), 5.56 (1H, br s), 7.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, dd, J
= 7.9, 1.8 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.73 (1H,
d, J = 7.9 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.95 (1H, s).
ESIMS (+) : 534 [M+H] +.
【０２３１】
実施例37
無色油状物
1H NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 1.29 (6H, t, J = 7.3
Hz), 1.30-1.44 (1H, m), 1.54 (3H, s), 1.55-1.66 (1H, m), 1.85 (1H, ddd, J =
13.4, 12.2, 4.3 Hz), 2.30 (1H, br s), 2.68-2.82 (2H, m), 4.06 (2H, q, J = 7.3
Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.56 (1H, br s), 7.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.67
(1H, t, J = 7.9 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.92
(1H, d, J = 1.8 Hz), 8.12 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.20 (1H, s).
ESIMS (+) : 550 [M+H] +.
【０２３２】
＜実施例38＞
５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルフィニル）フェニル]−２−エトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン−１−オール
【０２３３】
【化６４】
【０２３４】
実施例36の化合物を用い、実施例29と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ1.15 (3H, s), 1.22 (3H,
t, J = 7.3 Hz), 1.53-1.73 (3H, m), 1.76-1.89 (1H, m), 2.75 (2H, t, J = 7.3 Hz),
3.63 (2H, t, J = 12.2 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.69 (1H, br s), 7.35 (1H,
d, J = 7.9 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.65
(1H, d, J = 1.8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.94
(1H, s).
ESIMS (+) : 492 [M+H] +.
【０２３５】
＜実施例39＞
５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）フェニル]−２−エトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン−１−オール
【０２３６】
【化６５】
【０２３７】
実施例37の化合物を用い、実施例29と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 1.15 (3H, s), 1.22 (3H,
t, J = 7.3 Hz), 1.55-1.72 (3H, m), 1.80-1.87 (1H, m), 2.78 (2H, t, J = 7.6 Hz),
3.64 (2H, s), 4.05 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.69 (1H, br s), 7.40 (1H, d, J = 7.9
Hz), 7.69 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.85 (1H, d, J =
7.9 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.13 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.21 (1H, s).
ESIMS (+) : 508 [M+H] +.
【０２３８】
＜実施例40＞
２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルフィニル）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール
【０２３９】
【化６６】
【０２４０】
実施例38の化合物
(1.71 g)のテトラヒドロフラン（7 mL）/メタノール（14 mL）混合溶液に5
mol / L水酸化カリウム水溶液 (7 mL) を加え、25時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣をＮＨタイプシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ
後に酢酸エチル : メタノール = 1: 9）にて精製し、目的物
(1.08 g)を無色油状物として得た。.
1H NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ1.03 (3H, s), 1.36-1.67
(4H, m), 2.74 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.25 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.31 (1H, d, J =
10.4 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.63 (1H,
t, J = 7.9 Hz), 7.65 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.82 (1H,
d, J = 7.9 Hz), 7.94 (1H, s).
ESIMS (+) : 420 [M+H] +.
【０２４１】
＜実施例41＞
２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール
【０２４２】
【化６７】
【０２４３】
実施例39の化合物を用い、実施例40と同様に反応させ目的物を白色アモルファスとして得た。
1H NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 1.03 (3H, s), 1.35-1.54
(2H, m), 1.57-1.70 (2H, m), 2.77 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.26 (1H, d, J = 10.4
Hz), 3.31 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.69 (1H, t, J = 7.9
Hz), 7.77 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.93 (1H, d, J =
1.8 Hz), 8.13 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.21 (1H, s).
ESIMS (+) : 436 [M+H] +.
【０２４４】
＜実施例42＞
（＋）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルフィニル）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール 塩酸塩
【０２４５】
【化６８】
【０２４６】
実施例40の化合物(550 mg)を10%塩酸メタノール溶液（13 mL）に溶解し、常温にて30分間攪拌した。反応液を減圧留去し、ジイソプロピルエーテルを加え結晶を濾取した。得られた粉体を減圧乾燥し、目的物(322 mg)を白色粉末として得た。
旋光度：[α]D26 +2.40 (c
0.50, CH3OH).
1H NMR
(DMSO-d6, 400 MHz): δ1.09 (3H, s), 1.49-1.63
(4H, m), 267 (2H, br s), 3.32 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.36 (1H, d, J = 11.0 Hz),
7.54 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.79 (1H, t, J = 7.9
Hz), 7.82 (3H, br s), 7.87 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.08
(1H, d, J = 7.9 Hz), 8.15 (1H, s).
HRESIMS (+) 420.10304 (C19H21ClF3NO2Sとして計算値
420.10119).
元素分析：実測値 C 49.82%, H 5.16%, N 2.94%, C19H21ClF3NO2S.HClとして計算値 C 50.01%, H 4.86%, N 3.07%.
【０２４７】
＜実施例43＞
（＋）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール 塩酸塩
【０２４８】
【化６９】
【０２４９】
実施例41の化合物を用い、実施例42と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。
旋光度：[α]D26 +3.75 (c
1.00, CH3OH).
1H NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 1.08 (3H, s), 1.45-1.64
(4H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.34 (1H, d, J = 4.9 Hz), 3.37 (1H, d, J =
4.9 Hz), 5.43 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.63 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.89 (3H, br s),
7.89 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.12 (1H, d, J = 7.9
Hz), 8.14 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.36 (1H, s).
HRESIMS (+) 436.09753 (C19H21ClF3NO3Sとして計算値
436.09610).
元素分析：実測値 C 47.49%, H 4.93%, N 2.93%, C19H21ClF3NO3S.
HCl. 1/2H2Oとして計算値 C 47.41%, H 4.82%, N
2.91%.
【０２５０】
＜実施例44＞
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール
【０２５１】
【化７０】
【０２５２】
実施例41の化合物
(666 mg) の1,4-ジオキサン (60 mL) 溶液にジ−tert−ブチルジカルボネート（500 mg）を加え、常温で2時間攪拌し、常温で一晩放置した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1）にて精製し、目的物(765 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 1.11 (3H, s), 1.41 (9H,
s), 1.57-1.73 (3H, m), 1.81-1.92 (1H, m), 2.79 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.60 (2H,
d, J = 6.1 Hz), 3.98 (1H, br s), 4.55 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.69
(1H, t, J = 7.9 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.9 Hz),
7.93 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.13 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.21 (1H, s).
ESIMS (+) : 536 [M+H] +.
【０２５３】
＜実施例45＞
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルフィニル）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール
【０２５４】
【化７１】
【０２５５】
実施例40の化合物を用い、実施例44と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ1.13 (3H, s), 1.42 (4.5
H, s, diastereomer), 1.43 (4.5 H, s, diastereomer), 1.59-1.73 (3H, m),
1.82-1.92 (1H, m), 2.77 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.62 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.04
(1H, br s), 4.57 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 7.9, 1.8
Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.9
Hz), 7.82 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.96 (1H, s).
ESIMS (+) : 520 [M+H] +.
【０２５６】
＜実施例46＞
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）フェニル]−１−ジメトキシホスホリルオキシ−２−メチルペンタン
【０２５７】
【化７２】
【０２５８】
実施例44の化合物(765 mg)のピリジン(3.2 mL)溶液に、氷冷下にて四臭化炭素（948 mg）と亜リン酸トリメチル(0.337 mL)を加え、氷冷下で1時間攪拌した。反応液に10 % クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 2）にて精製し、目的物(720 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 1.23 (3H, s), 1.40 (9H,
s), 1.58-1.67 (3H, m), 1.84-1.99 (1H, m), 2.77 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.76 (3H,
d, J = 11.0 Hz), 3.77 (3H, d, J = 11.0 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz),
4.13 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 4.51 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.69
(1H, t, J = 7.9 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.9 Hz),
7.93 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.13 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.21 (1H, s).
ESIMS (+) : 644 [M+H] +.
【０２５９】
＜実施例47＞
２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）フェニル]−２−メチルペンチルホスホン酸モノエステル
【０２６０】
【化７３】
【０２６１】
実施例46の化合物(720 mg)のアセトニトリル(11 mL)溶液にアルゴン雰囲気下、氷冷下にてヨウ化トリメチルシラン(0.61 mL)を滴下し、氷冷下にて1時間攪拌した。水(100 mL)を加え、さらに氷冷下にて30分間攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（水
: アセトニトリル = 9 : 1→ 6 : 1→ 3 : 1→ 1 : 1）にて精製し、目的物(220 mg)を白色粉末として得た。
旋光度：[α]D21 +5.24 (c
0.50, DMSO-1%TFA).
1H NMR
(DMSO-d6 - dTFA, 400 MHz) : δ 1.14 (3H, s),
1.52-1.70 (4H, m), 2.74 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.75 (1H, dd, J = 11.0, 5.5 Hz),
3.81 (1H, dd, J = 11.0, 5.5 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.87 (1H, t, J = 7.9
Hz), 7.98 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.13 (1H, d, J =
1.8 Hz), 8.32 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 7.9 Hz).
HRESIMS (-) 514.04669 (C19H21ClF3NO6PSとして計算値
514.04678).
元素分析：実測値 C 44.24%, H 4.30%, N 2.72%, C19H22ClF3NO6PS.
5/4H2Oとして計算値 C 42.39%, H 4.59%, N 2.60%.
【０２６２】
＜実施例48＞
２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルフィニル）フェニル]−２−メチルペンチルホスホン酸モノエステル
【０２６３】
【化７４】
【０２６４】
実施例45の化合物(411 mg)及びジ-tert-ブチルホスホネート（3.07 g）の四塩化炭素(8 mL)溶液にアルゴン雰囲気下、テトラエチルアンモニウムヨージド(509 mg)及び50％水酸化ナトリウム水溶液(4 mL)を加え、常温にて27時間撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈後、水および飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 3 : 2）にて精製し、淡黄色油状物を得た。これを10％塩酸-メタノール(30mL)に溶解し、常温にて3日間放置した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に水を加え、析出晶（Ａ）を濾取し、濾液（Ａ’）と分離した。結晶Ａを酢酸エチルに懸濁させよく洗浄後、濾取し白色固体（Ｂ）および濾液（Ｂ’）を得た。また、ろ液Ａ’およびＢ’を合わせ減圧下濃縮して得られた残渣に水を加え、析出晶を濾取し、白色の固体（Ｃ）を得た。Ｃ及びＢを合わせ、逆層TLC(RP-18, アセトニトリル：水 = １：１)で精製し、白色固体を得た。これをメタノールに溶解し、HPLC前処理用ディスクフィルター(0.45μm)で不溶物を除き、減圧下濃縮し、最後に少量のメタノールと酢酸エチルを用いて晶析させ、結晶を濾取し、目的物(130mg)を白色固体として得た。
旋光度：[α]D22 +10.7 (c
0.533, DMSO-1%TFA).
1H NMR
(DMSO-d6 - dTFA, 400 MHz) : δ 1.14 (3H, s),
1.53-1.68 (4H, m), 2.68 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.74-3.83 (2H, m), 7.53 (2H, d, J
= 8.3 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.78 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.87-7.90
(2H, m), 8.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.14 (1H, s).
HRESIMS (+) 500.06706 (C19H23ClF3NO5PSとして計算値
500.06752).
元素分析：実測値 C 44.38%, H 4.64%, N 2.72%, C19H22ClF3NO5PS.
H2Oとして計算値 C 44.06%, H 4.67%, N 2.70%.
【技術分野】
【０００１】
本発明は、免疫抑制剤として有用なアミノアルコール誘導体、その塩及び水和物に関する。
【背景技術】
【０００２】
免疫抑制剤は関節リウマチ、腎炎、変形性膝関節炎、全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患や炎症性腸疾患などの慢性炎症性疾患、喘息、皮膚炎などのアレルギー疾患の治療薬として多方面に利用されている。特に、医療技術の進歩に伴い、組織や臓器等の移植手術が数多く実施されるようになってきた近年の医療現場においては、移植後の拒絶反応をいかにうまくコントロールすることができるかが移植の成否を握っており、この領域においても免疫抑制剤は大変重要な役割を果たしている。
【０００３】
臓器移植においては、アザチオプリンやミコフェノール酸モフェチルに代表される代謝拮抗剤、シクロスポリンＡやタクロリムスに代表されるカルシニューリン阻害剤、プレドニゾロンに代表される副腎皮質ホルモン剤が用いられている。しかしながら、これらの薬剤は効果が不十分であったり、また腎障害などの重篤な副作用を回避するために薬物の血中濃度モニタリングが必須とされているものもあり、その効果や副作用の点で必ずしも満足のできるものではない。
【０００４】
さらに、免疫抑制剤の副作用を軽減し十分な免疫抑制作用を得るために、作用機序の異なる複数の薬剤を使用する多剤併用療法が一般的であり、前述した免疫抑制剤とは異なる作用機序を持つ新しいタイプの薬剤の開発も望まれている。
【０００５】
近年、２−アミノ−１，３−プロパンジオール誘導体や２−アミノエタノール誘導体といった様々なアミノアルコール誘導体が新規な免疫抑制剤として報告され注目を集めているが、これらアミノアルコール誘導体自体が免疫抑制作用を保持しているわけではない。これらの薬物が投与された後に生体内で代謝されて生成するリン酸エステル体こそが真の生理活性物質であり、生成したリン酸エステルは各種のスフィンゴシン−１−リン酸（S1P）受容体に対するアゴニスト作用やアンタゴニスト作用を示す。中でもS1P1受容体に対するアゴニスト作用は白血球の遊走を調節し免疫抑制作用を発揮することが2002年に初めて報告された（非特許文献１、非特許文献２）。また、これらの非特許文献に紹介された一連の誘導体が各種臓器移植、ＧＶＨＤに対する有効性以外に関節リウマチ、ループス腎炎、全身性エリテマトーデス、橋本病、多発性硬化症、重症筋無力症、I及びII型糖尿病、クローン病などの自己免疫疾患、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎などのアレルギー性疾患、炎症性腸疾患或いは潰瘍性大腸炎などの炎症性疾患に有効であることが（特許文献１、特許文献２）に開示されている。これらの報告以来、アミノアルコール誘導体だけでなく、アミノリン酸エステル誘導体やアミノカルボン酸誘導体など様々な化合物が免疫抑制剤あるいはS1P1受容体を中心としたS1P１〜S1P5受容体調節剤として開示されている（特許文献３〜６６）。
【０００６】
さらにS1P4受容体については白血球などの免疫担当細胞や免疫系に大きく関与する臓器に極度に分布することから、免疫系への深い関与が示唆されており、実際にＳＬＥ、リウマチなどの自己免疫疾患や喘息、アトピー性皮膚炎などのアレルギー疾患や炎症性疾患治療薬を目的にS1P4アゴニスト活性を有する化合物が（特許文献３４、３９、５０）に開示されている。
【０００７】
このように多岐にわたる医学的用途の可能性を秘めたS1P受容体作動薬については多くの関心が集められているが、すべてのS1P受容体作動薬が必ずしも生体にとって望ましい作用を提供してくれるわけではない。
【０００８】
たとえば、臨床試験において臓器移植拒絶反応を抑制する有用性が示されているS1P受容体作動薬に、投与後に副作用として徐脈が認められ、この作用に関してはS1P3受容体に対するアゴニスト作用が起因しているのではないかといった報告もある(非特許文献３、非特許文献４)。また、S1P3受容体に対するアゴニストは動物実験モデルにおいて心筋の血流阻害（非特許文献５）、大脳動脈の攣縮（非特許文献６）、肺水腫（非特許文献７）といった作用を引き起こすことも報告されている。
【特許文献１】ＷＯ０２１８３９５号パンフレット
【特許文献２】ＷＯ０２０７６９９５号パンフレット
【特許文献３】ＷＯ９４０８９４３号パンフレット
【特許文献４】特開平９−２５７９６０２号公報
【特許文献５】ＷＯ０２０６２６８号パンフレット
【特許文献６】特開２００２−５３５７２号公報
【特許文献７】特開２００２−１６７３８２号公報
【特許文献９】ＷＯ０２０７６９９５号パンフレット
【特許文献１０】特開２００３−１３７８９４号公報
【特許文献１１】ＷＯ０３０４００９７号パンフレット
【特許文献１２】ＷＯ０２０６４６１６号パンフレット
【特許文献１３】ＷＯ０２０６２３８９号パンフレット
【特許文献１４】特開２００２−３１６９８５号公報
【特許文献１５】特開２００３−２６７９３６号公報
【特許文献１６】ＷＯ０３０５１８７６号パンフレット
【特許文献１７】ＷＯ０３０６１５６７号パンフレット
【特許文献１８】ＷＯ０３０６２２４８号パンフレット
【特許文献１９】ＷＯ０３０６２２５２号パンフレット
【特許文献２０】ＷＯ０３０７３９８６号パンフレット
【特許文献２１】ＷＯ０３０７４００８号パンフレット
【特許文献２２】ＷＯ０３１０５７７１号パンフレット
【特許文献２３】ＷＯ０４０１０９４９号パンフレット
【特許文献２４】ＷＯ０４０２４６７３号パンフレット
【特許文献２５】ＷＯ０４０５８１４９号パンフレット
【特許文献２６】ＷＯ０４０７１４４２号パンフレット
【特許文献２７】ＷＯ０４０９６７５２号パンフレット
【特許文献２８】ＷＯ０４０９６７５７号パンフレット
【特許文献２９】ＷＯ０４１０３２７９号パンフレット
【特許文献３０】ＷＯ０４１０３３０６号パンフレット
【特許文献３１】ＷＯ０４１０３３０９号パンフレット
【特許文献３２】ＷＯ０４１１０９７９号パンフレット
【特許文献３３】ＷＯ０４１１３３３０号パンフレット
【特許文献３４】ＷＯ０４０７４２９７号パンフレット
【特許文献３５】ＷＯ０５０１４６０３号パンフレット
【特許文献３６】ＷＯ０５０２０８８２号パンフレット
【特許文献３７】ＷＯ０４００２５３１号パンフレット
【特許文献３８】ＷＯ０５０３２４６５号パンフレット
【特許文献３９】ＷＯ０５０４１８９９号パンフレット
【特許文献４０】ＷＯ０５０５８８４８号パンフレット
【特許文献４１】ＷＯ０５０７０８８６号パンフレット
【特許文献４２】ＷＯ０５０８２０８９号パンフレット
【特許文献４３】ＷＯ０５０８２８４１号パンフレット
【特許文献４４】ＷＯ０５０２１５０３号パンフレット
【特許文献４５】ＷＯ０５０４００９１号パンフレット
【特許文献４６】ＷＯ０５０８５１７９号パンフレット
【特許文献４７】ＷＯ０５１１８５２３号パンフレット
【特許文献４８】ＷＯ０５０１４５２５号パンフレット
【特許文献４９】ＷＯ０６０２０９５１号パンフレット
【特許文献５０】ＷＯ０６００１４６３号パンフレット
【特許文献５１】ＷＯ０３０２９１８４号パンフレット
【特許文献５２】ＷＯ０３０２９２０５号パンフレット
【特許文献５３】ＷＯ０４０２６８１７号パンフレット
【特許文献５４】ＷＯ０４０７４２９７号パンフレット
【特許文献５５】ＷＯ０５０２１５０３号パンフレット
【特許文献５６】特開２００４−３０７４３９号公報
【特許文献５７】特開２００４−３０７４４０号公報
【特許文献５８】特開２００４−３０７４４１号公報
【特許文献５９】特開２００４−３０７４４２号公報
【特許文献６０】ＷＯ０６０４１０１５号パンフレット
【特許文献６１】特開２００４−１３７２０８号公報
【特許文献６２】特開２００５−４１８６７号公報
【特許文献６３】特開２００５−４７８９９号公報
【特許文献６４】ＷＯ０５０４００９１号パンフレット
【特許文献６５】ＷＯ０５０６３６７１号パンフレット
【特許文献６６】ＷＯ０５０７９７８８号パンフレット
【非特許文献１】S.Mandala et al.,Science,296,346(2002).
【非特許文献２】V.Brinkmannet al.,J. Biol.Chem.,277,21453(2002).
【非特許文献３】M.G.Sannaet al.,J. Biol.Chem., 279, 13839(2004).
【非特許文献４】M.Forrestet al.,J. Pharmacol.Exp.Ther.,309,758(2004).
【非特許文献５】B.Levkauet al.,Circulation,110,3358(2004).
【非特許文献６】S.Salomone et al.,Eur.J.Pharmacol.469,125(2003).
【非特許文献７】Y.Gon et al.,PNAS 102,9270(2005).
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明が解決しようとする課題は、優れた免疫抑制作用を有し、かつ副作用の少ないアミノアルコール誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、代謝拮抗剤やカルシニューリン阻害剤とは作用機序を異にする免疫抑制剤について鋭意研究を重ねた結果、新規なアミノアルコール誘導体が高い安全性を有しかつ優れた免疫抑制作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【００１１】
即ち、本発明は、
１）
一般式（１）
【００１２】
【化１】
【００１３】
［式中、Ｒ１は塩素原子又はハロゲン原子で置換されてもよい炭素数１〜３の直鎖状アルキル基を、Ｒ２はフッ素原子又は塩素原子を、Ｒ３は炭素数１〜３の直鎖状アルキル基を、ＸはSO又はSO2を、ｎは２又は３を示す］
で表されるアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、
【００１４】
２）
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１a）
【００１５】
【化２】
【００１６】
［式中、Ｒ３、Ｘ及びｎは前記定義に同じ］
で表される化合物である１）記載のアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、
【００１７】
３） 前記一般式（１）又は（１a）においてＲ３がメチル基である１）又は２)に記載のアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、
【００１８】
４） 前記一般式（１）で示される化合物が、
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルフィニル）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール、
又は
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール
である１）記載のアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、
【００１９】
５）一般式（２）
【００２０】
【化３】
【００２１】
［式中、Ｒ１は塩素原子又はハロゲン原子で置換されてもよい炭素数１〜３の直鎖状アルキル基を、Ｒ２はフッ素原子又は塩素原子を、Ａはハロゲン原子を、ＸはSO又はSO2を、ｎは２又は３を示す］
で表される化合物と一般式（10）
【００２２】
【化４】
【００２３】
[式中、Ｒ３は炭素数１〜３の直鎖状アルキル基を、Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル基を示す]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させる工程、及び、前記工程における生成物を酸分解した後、さらにｔ−ブトキシカルボニル基にて窒素原子を保護し、還元し、窒素原子を脱保護する工程により製造される１）記載のアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、
【００２４】
６） １）〜５）の何れかに記載のアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分して含有する医薬、
【００２５】
７） 免疫抑制剤である６）記載の医薬、
【００２６】
８） 臓器移植又は骨髄移植における拒絶反応の予防又は治療薬である６）記載の医薬、
【００２７】
９） １）〜５）の何れかに記載のアミノアルコール誘導体のリン酸エステル、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、
に関するものである。
【発明の効果】
【００２８】
本発明により免疫抑制作用及び安全性に優れたアミノアルコール誘導体の提供が可能となった。本発明化合物は、臓器移植および骨髄移植における拒絶反応の予防又は治療薬、炎症性腸疾患、全身性エリトマトーデス、クローン病、ネフローゼ症候群、糸球体硬化症、糸球体腎炎、多発性硬化症、重症筋無力症などの自己免疫疾患の予防又は治療薬、関節リウマチの予防または治療薬、乾癬、アレルギー性接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎の予防又は治療薬、肝炎、脂肪肝、中毒性肝障害、肝硬変又は糖尿病由来の肝臓疾患の予防又は治療薬、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎等の予防又は治療薬、肺線維症、特発性間質性肺炎及び気管支喘息の予防又は治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
本発明においてＲ１及びＲ３の炭素数１〜３の直鎖状アルキル基とは、メチル基、エチル基又はｎ−プロピル基である。
【００３０】
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００３１】
ハロゲン原子で置換された炭素数１〜３の直鎖状アルキル基とは、直鎖状アルキル基の１又は２以上の水素原子がハロゲン原子で置換されたアルキル基を示し、例えば、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、パーフルオロエチル基などが挙げられる。
【００３２】
高い安全性を得る目的からＲ１はエチル基、プロピル基又はトリフルオロメチル基が好ましく、更に好ましくはトリフルオロメチル基である。また、Ｒ３はメチル基が好ましく、ｎは３であることが好ましい。
【００３３】
また、高い免疫抑制作用を得る目的からＲ３の立体配置は、後述する合成経路Ｂ（化合物（１０）を使用する）により主生成物として製造される立体配置であることが好ましい。
【００３４】
本発明における薬理学的に許容される塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩又は酒石酸塩のような酸付加塩が挙げられる。
【００３５】
本発明に係る一般式（１）で表される化合物は、例えば以下に示すような合成経路Ａにより製造することができる。
【００３６】
＜合成経路Ａ＞
【００３７】
【化５】
【００３８】
合成経路Ａで一般式（３）
【００３９】
【化６】
【００４０】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びｎは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２）
【００４１】
【化７】
【００４２】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｘ及びｎは前述の通り]
で表される化合物と一般式（７）
【００４３】
【化８】
【００４４】
[式中、Ｒ３及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ａ−１）。
【００４５】
反応は、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド（DMSO）、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（DMF）、テトラヒドロフラン（THF）などを反応溶媒として用い、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下、好ましくは80℃〜100℃にて行うことができる。
【００４６】
合成経路Ａで一般式（４）
【００４７】
【化９】
【００４８】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びｎは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３）で表される化合物を加水分解することによって製造することができる（工程Ａ−２）。
【００４９】
反応は、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下に行うことができる。好ましくは水酸化カリウムを塩基として用いエタノール溶媒中、50℃にて作用させる方法が良い。
【００５０】
本発明に係る化合物は特定の光学活性体であることが好ましいが、光学分割を行う時期については特に制限はなく、この段階でキラルカラムを用いたＨＰＬＣにて光学分割を行い、望みとする不斉中心を有する化合物を得ることもできる。
【００５１】
合成経路１で一般式（５）
【００５２】
【化１０】
【００５３】
[式中、Ｒ５は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びｎは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（４）で表される化合物をCurtius転位させることによって製造することができる（工程Ａ−３）。
【００５４】
反応は、カルボキシル基をカルバマートに変換する一般的手法を用いることができる。例えばクロル炭酸エチルとNaN3、オキザリルクロリドとNaN3の組み合わせからなる手法やジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）のみを用いて行う手法を利用できる。好ましくはジフェニルリン酸アジドをトリエチルアミンなどの有機塩基存在下、ベンゼンやトルエン溶媒中加熱還流した後に、一般式（８）
Ｒ５ＯＨ （８）
[式中、Ｒ５は前述の通り]
で表されるアルコールを加えて加熱撹拌を継続して反応させるか、もしくは上記反応で使用したベンゼンやトルエンなどの溶媒を留去した後に、一般式（８）で表されるアルコールを反応溶媒として兼用し加熱還流下に反応させることができる。
【００５５】
この段階においてキラルカラムを用いたＨＰＬＣにて光学分割を行い、望みとする不斉中心を有する化合物を得ることもできる。
【００５６】
合成経路Ａで一般式（６）
【００５７】
【化１１】
【００５８】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ及びｎは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ａ−４）。
【００５９】
反応は、ボランや９−ボラビシクロ[3．3.1]ノナン（９−ＢＢＮ）のようなアルキルボラン誘導体、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（(iBu)2AlH）、水素化ホウ素ナトリウム（NaBH4）、水素化ホウ素リチウム（LiBH4）、水素化アルミニウムリチウム（LiAlH4）などの金属水素錯化合物、好ましくはLiBH4を用い、反応夜溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサンやエタノール、メタノールなどを用い、０℃〜加熱還流下、好ましくは常温下にて行うことができる。
【００６０】
またこの段階においてもキラルカラムを用いたＨＰＬＣにて光学分割を行い、望みとする不斉中心を有する化合物を得ることもできる。
【００６１】
合成経路Ａで一般式（１）で表される化合物は、一般式（６）で表される化合物を酸分解するか、又は加水分解することによって製造することができる（工程Ａ−５）。
【００６２】
反応は、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸や有機酸中で常温下〜加熱還流下に行うか、あるいは塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸や有機酸にメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどの有機溶媒を加えて常温下〜加熱還流下に行うことができる。また、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦなどを反応溶媒として用い、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、０℃〜加熱還流下、好ましくは80℃〜100℃にて行うことができる。
【００６３】
合成経路Ａで一般式（５）で表される化合物のうち、Ｒ５がｔ−ブチル基である化合物、即ち一般式（５ａ）
【００６４】
【化１２】
【００６５】
[式中、Bocはｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びｎは前述の通り]
で表される化合物、
及び合成経路Ａで一般式（６）で表される化合物のうち、Ｒ５がｔ−ブチル基である化合物、即ち一般式（６ａ）
【００６６】
【化１３】
【００６７】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Boc及びｎは前述の通り]
で表される化合物は合成経路Ｂによって製造することもできる。
【００６８】
＜合成経路Ｂ＞
【００６９】
【化１４】
【００７０】
合成経路Ｂで一般式（９）
【００７１】
【化１５】
【００７２】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びｎは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２a）
【００７３】
【化１６】
【００７４】
[式中、Ｘaは硫黄原子を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ａ及びｎは前述の通り]で表される化合物と一般式（１０）
【００７５】
【化１７】
【００７６】
[式中、Ｒ３及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｂ−１）。
【００７７】
反応は、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、エーテルなどを反応溶媒として用い、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどの塩基、好ましくはｎ−ブチルリチウムを用い、−78℃にて一般式（１０）で表される化合物を処理した後、一般式（２）で表される化合物を−78℃にて作用させ徐々に常温までゆるやかに昇温させながら反応させることができる。
【００７８】
合成経路Ｂで前述一般式（５ａ’）で表される化合物は、一般式（９）で表される化合物を酸分解した後に、ｔ−ブトキシカルボニル基（Boc基）にて窒素原子を保護することによって製造することができる（工程Ｂ−２）。
【００７９】
反応は、塩酸を溶解させたメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、好ましくは塩酸含有１，４−ジオキサンを用いて加熱還流下に反応させた後、塩基で中和しアミノエステル体が得られる。さらにアミノエステル体を酢酸エチル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、エタノール、アセトニトリルなどを溶媒として用い、Boc2Oと０℃〜常温下に作用させることが好ましい。
【００８０】
合成経路Ｂで一般式（６ａ’）で表される化合物は、一般式（５ａ’）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｂ−３）。
【００８１】
反応は、ボランや９−ＢＢＮのようなアルキルボラン誘導体、(iBu)2AlH、NaBH4、LiBH4、LiAlH4などの金属水素錯化合物、好ましくはLiBH4を用い、反応夜溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサンやエタノール、メタノールなどを用い、０℃〜加熱還流下、好ましくは常温下にて行うことができる。
【００８２】
合成経路Ｂで一般式（５ａ）で表される化合物は、一般式（５ａ’）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｂ−４）。
反応は、過酸化水素水、メタクロロ過安息香酸や過マンガン酸カリウム、好ましくはメタクロロ過安息香酸を酸化剤として用い、ＤＭＳＯ、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエンなどを溶媒として用い、０℃から常温下に反応させることができる。
【００８３】
合成経路Ｂで一般式（６ａ）で表される化合物は、一般式（６ａ’）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｂ−５）。反応は、工程Ｂ−４と同様である。
【００８４】
なお一般式（２）で表される化合物の合成法については、ＷＯ０３０２９１８４号、ＷＯ０３０２９２０５号、ＷＯ０４０２６８１７号、ＷＯ０４０７４２９７号、ＷＯ０５０４４４７８０号の各パンフレットに記載された方法によって製造することができる。
【００８５】
本発明の化合物は、生体内で代謝されて生成するリン酸エステル体となることにより、S1P1アゴニスト活性及びS1P４アゴニスト活性を有する。従って、本発明の化合物は、臓器移植および骨髄移植における拒絶反応の予防又は治療薬、炎症性腸疾患、全身性エリトマトーデス、クローン病、ネフローゼ症候群、糸球体硬化症、糸球体腎炎、多発性硬化症、重症筋無力症などの自己免疫疾患の予防又は治療薬、関節リウマチの予防または治療薬、乾癬、アレルギー性接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎の予防又は治療薬、肝炎、脂肪肝、中毒性肝障害、肝硬変又は糖尿病由来の肝臓疾患の予防又は治療薬、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎等の予防又は治療薬、肺線維症、特発性間質性肺炎及び気管支喘息の予防又は治療薬として有用である。
【００８６】
上記使用の場合、必要とされる用量は、勿論投与方式、処置される特定の病状および所望の効果により変化する。一般に、体重１ｋｇにつき約０.０３〜２.５ｍｇの一日用量が好ましい。哺乳類、例えばヒトにおける指示一日用量は、約０.５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であり、好的には一日４回以下の分割用量または遅延形態で投与される。経口投与に適切な単位用量形態は、約１〜５０ｍｇの有効成分を含む。
【００８７】
本発明化合物は、任意の慣用的経路により、特に経腸的、例えば経口的に、例えば錠剤またはカプセル形態で、または非経口的に、例えば注射可能溶液または懸濁液形態で、局所的に、例えばローション、ゲル、軟膏またはクリーム形態で、または経鼻または坐剤形態で投与され得る。本発明化合物の遊離形態または医薬上許容される塩形態を少なくとも１種の医薬上許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、医薬上許容される担体または希釈剤と混合することによる慣用的方法で製造され得る。
【００８８】
また、本発明の化合物は、メカニズムの異なる免疫抑制剤及び／又は抗炎症作用を持つ薬剤との併用することも有用である。併用できる薬剤としては、同種および異種移植の急性あるいは慢性拒絶、炎症性疾患、自己免疫疾患の治療や予防に用いる免疫抑制剤、免疫調節作用を有する免疫抑制剤及び／又は抗炎症、悪性細胞増殖抑制を有する抗炎症剤である。具体的にはカルシニューリン阻害剤であるシクロスポリンＡやＦＫ５０６、ｍＴＯＲ阻害薬であるラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシメチル）−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８、免疫抑制作用を持つアスコマイシン類であるＡＢＴ２８１、ＡＳＭ９８１及びミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、ミゾリビン、シクロフォスファミドなどがある。また葉酸代謝拮抗薬であるメトトレキサート、広く抗炎症作用を示す副腎皮質ステロイド、免疫調節作用のあるオーラノフィン、アクタリット、メサラジン又はスルファサラジンなどや抗ＴＮＦα抗体であるインフリキシマブ、抗ＩＬ−６受容体抗体であるＭＲＡ、抗インテグリン抗体であるナタリズマブなどがある。
【００８９】
実施例
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。
【００９０】
また一般式（２）で表される中間体等はＷＯ０３０２９１８４号、ＷＯ０３０２９２０５号、ＷＯ０４０２６８１７号、ＷＯ０４０７４２９７号、ＷＯ０５０４４４７８０号のパンフレット中の化合物を利用することができる。また（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−２−メチル−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジン、（５Ｓ）−３，６−ジメトキシ−２−メチル−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジン及び（５Ｓ）−２−アリル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジンはUlrich Shollkopf et.al Synthesis 969 (1981)及びChunrong Ma et.al., J. Org. Chem., 66, 4525 (2001)に従って合成した。なお、これらの参考文献に記載された実験操作に基づいて新規に合成した中間体などは以下に参考例として記載する。
【００９１】
＜参考例１＞
２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）ベンズアルデヒド
【００９２】
【化１８】
【００９３】
アルゴン雰囲気下、常温にて４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド (4.06 g) の 1,4-ジオキサン (42 mL) 溶液にエチルジイソプロピルアミン (7.0 mL) 、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）クロロホルム付加体（518 mg）、キサントフォス（578 mg）、３−トリフルオロメチルチオフェノール（3.56 g）を加え、５時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 30 : 1）にて精製し、目的物(4.08 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 6.86 (1H, dd, J = 10, 1.8
Hz), 7.02 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz),7.58 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.68-7.73 (2H,
m), 7.76 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.80 (1H, s), 10.26 (1H, s)
EIMS (+) : 300 [M]
+.
【００９４】
＜参考例２＞
２−クロロ−４−（３−クロロフェニルチオ）ベンズアルデヒド
【００９５】
【化１９】
【００９６】
３−クロロベンゼンチオールと２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドをＷＯ０３０２９２０５号パンフレットの参考例１と同様な実験操作で反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.11 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz),
7.17 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.36-7.44 (3H, m), 7.52 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.80
(1H, d, J = 7.9 Hz), 10.37 (1H, s)
EIMS (+) : 282 [M]
+.
【００９７】
＜参考例３＞
２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）ベンズアルデヒド
【００９８】
【化２０】
【００９９】
３−エチルベンゼンチオールと２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドをＷＯ０３０２９２０５号パンフレットの参考例１と同様な実験操作で反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz)：δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz),
2.68 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.04-7.11 (2H, m), 7.28-7.40 (4H, m), 7.76 (1H, d, J
= 8.6 Hz), 10.35 (1H, s).
EIMS (+) : 276 [M]
+.
【０１００】
＜参考例４＞
[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]アセトアルデヒド
【０１０１】
【化２１】
【０１０２】
参考例３の化合物をＷＯ０４０７４２９７号パンフレットの参考例326と同様な実験操作で反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
【０１０３】
＜参考例５＞
３−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]アクリル酸エチル
【０１０４】
【化２２】
【０１０５】
参考例３の化合物をＷＯ０３０２９２０５号パンフレットの参考例10と同様な実験操作で反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
EIMS(+) : 346 [M]
+.
【０１０６】
＜参考例６＞
３−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]プロパン−１−オール
【０１０７】
【化２３】
【０１０８】
参考例５の化合物をＷＯ０３０２９２０５号パンフレットの参考例19と同様な実験操作で反応させ、ついでＷＯ０３０２９２０５号パンフレットの参考例35と同様な実験操作で還元し目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz,): δ 1.22 (3H, t, J = 7.3
Hz), 1.84 -1.90 (2H, m), 2.62 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.78-2.82 (2H, m), 3.69 (2H,
t, J = 6.1 Hz), 7.10-7.18 (4H, m), 7.23-7.29 (3H, m).
【０１０９】
＜参考例７＞
３−[２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]プロパン−１−オール
【０１１０】
【化２４】
【０１１１】
参考例１の化合物を参考例５、次いで参考例６と同様な操作で順次反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 1.88 (2H, tt, J = 6.7,
6.1 Hz), 2.75 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.69 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 10,
1.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38-7.51
(3H, m), 7.55 (1H, s).
【０１１２】
＜参考例８＞
３−[２−クロロ−４−（３−クロロフェニルチオ）フェニル]プロパン−１−オール
【０１１３】
【化２５】
【０１１４】
参考例２の化合物を参考例５、次いで参考例６と同様な操作で順次反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 1.33 (1H, br s),
1.83-1.95 (2H, m), 2.81-2.85 (2H, m), 3.70 (2H, br s), 7.15-7.23 (5H, m),
7.24-7.29 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０１１５】
＜参考例９＞
２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）−１−（２−ヨードエチル）ベンゼン
【０１１６】
【化２６】
【０１１７】
参考例４の化合物をＷＯ０４０７４２９７号パンフレットの参考例327と同様な実験操作で反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz)：δ 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz),
2.63 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.23-3.28 (2H, m), 3.32-3.35 (2H, m), 7.09-7.29 (7H,
m).
EIMS (+) : 402 [M] +.
【０１１８】
＜参考例10＞
２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）−１−（３−ヨードプロピル）ベンゼン
【０１１９】
【化２７】
【０１２０】
参考例６の化合物をＷＯ０３０２９１８４号パンフレットの参考例164と同様な実験操作で反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz)：δ 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz),
2.12 (2H, quintet, J = 7.3 Hz), 2.63 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.81(2H, t, J = 7.3
Hz), 3.19 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.09-7.19 (4H, m), 7.24-7.28 (3H, m).
EIMS (+) : 416 [M] +.
【０１２１】
＜参考例11＞
２−フルオロ−１−（３−ヨードプロピル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）ベンゼン
【０１２２】
【化２８】
【０１２３】
参考例７の化合物をＷＯ０３０２９１８４号パンフレットの参考例164と同様な実験操作で反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 2.13 (2H, quintet, J = 7.3
Hz), 2.76 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.18 (2H, t, J = 6.7 Hz),
7.03 (1H, dd, J = 10, 1.8 Hz), 7.09(1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.20 (1H, t, J =
7.9 Hz), 7.39-7.52 (3H, m), 7.57 (1H, s).
EIMS(+) : 404 [M] +.
【０１２４】
＜参考例12＞
２−クロロ−４−（３−クロロフェニルチオ）−１−（３−ヨードプロピル）ベンゼン
【０１２５】
【化２９】
【０１２６】
参考例８の化合物をＷＯ０３０２９１８４号パンフレットの参考例164と同様な実験操作で反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 2.1４ (2H, tt, J = 7.3, 6.7 Hz), 2.84 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.20 (2H, t, J
= 6.７ Hz), 7.16-7.25 (5H, m), 7.28 (1H, t, J = 1.8 Hz),
7.36 (1H, d, J = 1.8 Hz).
EIMS (+) : 422 [M] +.
【０１２７】
＜実施例1＞
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]プロピル−３，６−ジエトキシ−２−メチル−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジン
【０１２８】
【化３０】
【０１２９】
アルゴン雰囲気下、−78℃にて（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−２−メチル−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジン (460 mg) の ＴＨＦ (8 mL) 溶液にn-ブチルリチウム−ヘキサン溶液（1.58 mol / L, 1.68 mL）を加え、−78℃にて30分間攪拌した。さらに２−クロロ−１−（３−ヨードプロピル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）ベンゼン(1.21 g) のテトラヒドロフラン (2 mL) 溶液を加えて−78℃にて30分間、０℃にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 60 : 1）にて精製し、 目的物（740 mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 0.63 (3H, d, J = 6.7
Hz), 1.07 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.18-1.29 (10H, m), 1.34-1.66 (2H, m), 1.79-1.91
(1H, m), 2.25–2.33 (1H, m), 2.70 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.85 (1H, br s),
3.99-4.23 (4H, m), 7.16 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz),
7.36-7.42 (3H, m), 7.44-7.50 (1H, m), 7.52 (1H, br s).
【０１３０】
＜実施例２＞
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]エチル−３，６−ジエトキシ−２−メチル−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジン
【０１３１】
【化３１】
【０１３２】
（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−２−メチル−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジンと２−クロロ−１−（３−ヨードエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）ベンゼンを実施例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 0.72 (3H, d, J = 6.7
Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.28 (6H, t, J = 7.3 Hz), 1.35 (3H, s),
1.68-1.90 (1H, m), 2.10-2.19 (1H, m), 2.38-2.57 (1H, m), 3.95 (1H, d, J = 3.1
Hz), 4.02-4.22 (4H, m), 7.13 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 7.9, 2.4
Hz), 7.35-7.42 (3H, m), 7.43-7.48 (1H, m), 7.54 (1H, br s).
【０１３３】
＜実施例３＞
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]エチル−３，６−ジエトキシ−２−メチル−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジン
【０１３４】
【化３２】
【０１３５】
（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−２−メチル−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジンと参考例９の化合物を実施例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 0.72 (3H, d, J = 6.7
Hz), 1.07 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.3
Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.34 (3H, s), 1.70-1.79 (1H, m), 2.09-2.16 (1H,
m), 2.24-2.32 (1H, m), 2.35-2.52 (2H, m), 2.61(2H, q, J = 7.3 Hz), 3.95 (1H, d,
J = 3.1 Hz), 4.03-4.20 (4H, m), 7.04-7.15 (4H, m), 7.21-7.26 (3H, m).
ESIMS (+) : 501 [M+H] +.
【０１３６】
＜実施例４＞
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]プロピル−３，６−ジエトキシ−２−メチル−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジン
【０１３７】
【化３３】
【０１３８】
（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−２−メチル−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジンと参考例10の化合物を実施例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3,
400 MHz)：δ 0.68 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.04 (3H, d, J =
6.7 Hz), 1.20-1.26 (9H, m), 1.31 (3H, s), 1.36-1.43 (1H, m), 1.50-1.57 (1H, m),
1.85-1.92 (1H, m), 2.21-2.28 (1H, m), 2.60-2.65 (4H, m), 3.88 (1H, d, J = 3.7
Hz), 4.00-4.16(4H, m), 7.06-7.16 (4H, m), 7.22-7.27 (3H, m).
ESIMS (+) : 515 [M+H] +.
【０１３９】
＜実施例５＞
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−クロロ−４−（３−クロロフェニルチオ）フェニル]プロピル−３，６−ジエトキシ−２−メチル−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジン
【０１４０】
【化３４】
【０１４１】
（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−２−メチル−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジンと参考例12の化合物を実施例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 0.69 (3H, d, J = 6.7
Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.18-1.29 (7H, m), 1.31 (3H, s), 1.34-1.47 (1H,
m), 1.50-1.63 (1H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 2.20–2.30 (1H, m), 2.65 (2H, t, J =
7.6 Hz), 3.89 (1H, d, J = 3.1 Hz), 3.99-4.23 (4H, m), 7.11-7.23 (6H, m), 7.35
(1H, d, J = 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 521
[M+H] +.
【０１４２】
＜実施例６＞
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]プロピル−３，６−ジエトキシ−２−メチル−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジン
【０１４３】
【化３５】
【０１４４】
（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−２−メチル−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジンと参考例11の化合物を実施例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 0.67 (3H, d, J = 6.7
Hz), 1.06(3H, d, J = 6.7 Hz), 1.18-1.29 (7H, m), 1.33 (3H, s), 1.36-1.66 (2H,
m), 1.85-1.95 (1H, m), 2.23–2.33 (1H, m), 2.67 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.89 (1H,
d, J = 3.1 Hz), 3.99-4.23 (4H, m), 7.02 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 1.8 Hz), 7.08 (1H,
dd, J = 7.9 Hz, 2.4 Hz), 7.13 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38-7.50 (3H, m), 7.55 (1H,
s).
【０１４５】
＜実施例７＞
（２Ｓ，５Ｓ）−２−アリル−２−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]プロピル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジン
【０１４６】
【化３６】
【０１４７】
（５Ｓ）−２−アリル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジンと２−クロロ−１−（３−ヨードプロピル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）ベンゼンを実施例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 0.67 (3H, d, J = 6.7
Hz), 1.05 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.23 (3H, t, J = 6.4 Hz), 1.25 (3H, t, J = 6.4
Hz), 1.30-1.64 (3H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 2.23-2.39 (2H, m), 2.53 (1H, dd, J =
12.4, 7.3 Hz), 2.65 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.83 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.03-4.18
(4H, m), 4.92-5.04 (2H, m), 5.60-5.73 (1H, m), 7.13 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.18
(1H, dd, J = 7.9 Hz, 1.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.38-7.42 (2H, m), 7.44-7.49
(1H, m), 7.55 (1H, br s).
【０１４８】
＜実施例８＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン酸エチル
【０１４９】
【化３７】
【０１５０】
化合物１(740 mg)のジオキサン(30 mL)溶液に0.5 mol/L 塩酸水溶液(15 mL)を加え、常温で1時間攪拌後、常温で一晩放置した。濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。抽出液を濃縮後、残渣をアセトニトリル(30 mL)に溶解し、ジ−tert−ブトキシジカルボネート(727 mg)を加えた。常温で1時間攪拌し、常温で一晩放置した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 9 : 1）にて精製し、目的物 (498 mg) を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 1.26 (3H, t, J = 7.3
Hz), 1.42 (9H, s), 1.51 (3H, s), 1.45-1.68 (2H, m), 1.77-1.86 (1H, m),
2.09-2.20 (1H, m), 2.69 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.13-4.23 (2H, m), 5.29 (1H, br
s), 7.02 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 1.8 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 2.4 Hz), 7.13
(1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38-7.50 (3H, m), 7.55 (1H, s).
【０１５１】
＜実施例９＞
（Ｓ）−２−アリル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]ペンタン酸エチル
【０１５２】
【化３８】
【０１５３】
実施例７の化合物を実施例８と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz) δ 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz),
1.29 - 1.39 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.60-1.70 (1H, m), 1.78-1.86 (1H, m),
2.32-2.50 (2H, m), 2.66-2.73 (2H, m), 2.99-3.10 (1H, m), 4.19 (2H, q), 5.03 (1H,
d, J = 3.1 Hz), 5.09 (1H, s), 5.49 (1H, br s), 5.54-5.68 (1H, m), 7.16 (1H, d,
J = 7.9 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.39-7.44
(2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.54 (1H, br s).
【０１５４】
＜実施例10＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルペンタン酸エチル
【０１５５】
【化３９】
【０１５６】
実施例９の 化合物(400 mg)の酢酸エチル(20 mL)溶液にパラジウム−活性炭素・エチレンジアミン錯体(100 mg)を加え、水素置換下常温にて24時間攪拌した。反応液をセライトろ過した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 30 : 1）にて精製し、目的物 (293 mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz) :δ 0.91 (3H, t, J = 7.3
Hz), 1.42 (9H, s), 1.15-1.77 (8H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.63 (1H, d, J
= 12 Hz), 3.67 (1H, d, J = 12 Hz), 4.52 (1H, br s), 7.19-7.22 (2H, m), 7.39 (1H,
s), 7.40-7.50 (3H, m), 7.54 (1H, br s).
FABMS (+) : 532 [M+H] +.
【０１５７】
＜実施例11＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール
【０１５８】
【化４０】
【０１５９】
実施例８の化合物 (498
mg)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に氷冷下にて水素化ホウ素リチウム(99 mg)を加え、次いでエタノール(1 mL)を滴下し、氷冷下にて2時間攪拌した。反応液に10 % クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1）にて精製し、目的物 (452 mg) を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 1.14 (3H, s), 1.42 (9H,
s), 1.48-1.76 (4H, m), 1.81-1.90 (1H, m), 2.74 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.61 (1H,
d, J = 12 Hz), 3.65 (1H, d, J = 12 Hz), 4.56 (1H, br s), 4.58 (1H, br s), 7.20
(2H, d, J = 1.2 Hz), 7.37-7.50 (4H, m), 7.54 (1H, br s).
旋光度：[α]D27 +14.31 (c 0.63, CHCl3).
【０１６０】
＜実施例12＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール
【０１６１】
【化４１】
【０１６２】
実施例２の化合物を実施例８と同様に反応させエステルを得た後、このエステルを実施例11と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz) :δ 1.25 (3H, s), 1.44 (9H,
s), 1.79-1.89 (1H, m), 2.05-2.13 (1H, m), 2.66-2.83 (2H, m), 3.68 (1H, d, J =
12 Hz), 3.71 (1H, d, J = 12 Hz), 4.69 (1H, br s), 7.20-7.23 (2H, m), 7.37-7.42
(3H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 7.55 (1H, br s).
【０１６３】
＜実施例13＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール
【０１６４】
【化４２】
【０１６５】
実施例３の化合物を実施例８と同様に反応させエステルを得た後、このエステルを実施例11と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz) :δ 1.22(3H, t, J = 7.3 Hz),
1.24 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.77-1.85 (1H, m), 2.02-2.09 (1H, m), 2.62(2H, q, J
= 7.3 Hz), 2.63-2.78 (2H, m), 3.64-3.73 (2H, m), 4.08(1H, br), 4.68 (1H, br s),
7.10-7.17 (4H, m), 7.22-7.28 (3H, m).
ESIMS (+) : 450 [M+H] +.
【０１６６】
＜実施例14＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール
【０１６７】
【化４３】
【０１６８】
実施例４の化合物を実施例８と同様に反応させエステルを得た後、このエステルを実施例11と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz)：δ 1.14 (3H, s), 1.22 (3H,
t, J = 7.3 Hz), 1.43 (9H, s), 1.54-1.70 (3H, m), 1.79-1.89 (1H, m), 2.62(2H, q,
J = 7.3 Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.57-3.66 (2H, m), 4.05 (1H, br), 4.55
(1H, br s), 7.10-7.17 (4H, m), 7.17-7.28(3H, m).
ESIMS (+) : 464 [M+H] +.
【０１６９】
＜実施例15＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−クロロフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール
【０１７０】
【化４４】
【０１７１】
実施例５の化合物を実施例８と同様に反応させエステルを得た後、このエステルを実施例11と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 1.14 (3H, s), 1.43 (9H,
s), 1.58-1.74 (3H, m), 1.79-1.92 (1H, m), 2.73 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.61 (1H,
d, J = 12 Hz), 3.64 (1H, d, J = 12 Hz), 4.08 (1H, br s), 4.57 (1H, br s),
7.17-7.27 (6H, m), 7.37 (1H, s).
ESIMS (+) : 470 [M+H] +.
【０１７２】
＜実施例16＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール
【０１７３】
【化４５】
【０１７４】
実施例６の化合物を実施例８と同様に反応させエステルを得た後、このエステルを実施例11と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 1.14 (3H, s), 1.42 (9H,
s), 1.55-1.74 (3H, m), 1.75-1.85 (1H, m), 2.65 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.58-3.64
(2H, m), 4.03 (1H, br s), 4.55 (1H, br s), 7.04 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 1.8 Hz),
7.10 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 1.8 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38-7.50 (3H, m),
7.54 (1H, br s).
【０１７５】
＜実施例17＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルペンタン−１−オール
【０１７６】
【化４６】
【０１７７】
実施例10の化合物を実施例11と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 0.92 (3H, t, J = 7.3
Hz), 1.42 (9H, s), 1.14-1.80 (8H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.62 (1H, d, J
= 12 Hz), 3.66 (1H, d, J = 12 Hz), 4.54 (1H, br s), 7.16-7.22 (2H, m), 7.39
(1H, s), 7.40-7.48 (3H, m), 7.55 (1H, br s).
FABMS (+) : 532 [M+H] +.
【０１７８】
＜実施例18＞
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール塩酸塩
【０１７９】
【化４７】
【０１８０】
実施例11の化合物(4.07 g)に10 w/w％塩酸メタノール溶液（40 mL）を加え、常温で1時間攪拌後、常温で一晩放置した。濃縮して、目的物 (3.51 g) を白色粉末として得た。
1H-NMR
(DMSO-d6, 400 MHz): δ1.09 (3H, s), 1.49-1.63
(4H, m), 2.65-2.71 (2H, br s), 3.34 (1H, d, J = 12 Hz), 3.38 (1H, d, J = 12
Hz), 7.34 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 2.4 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.49 (1H, d,
J = 2.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.67 (1H, d, J
= 7.9 Hz), 7.53 - 7.74 (3H, br s).
ESIMS (+) : 404 [M+H] +.
元素分析 : 実測値 C 51.65%, H 4.86%, N 2.86%, C19H2ClF3NOS.
HCl として計算値 C 51.82%, H 5.04%, N 3.18%.
旋光度：[α]D23 −3.45 (c 1.00,
CHCl3).
【０１８１】
＜実施例19＞
（Ｒ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール塩酸塩
【０１８２】
【化４８】
【０１８３】
実施例12の化合物を実施例18と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。
1H-NMR
(DMSO-d6, 400 MHz): δ1.22 (3H, s), 1.66-1.83
(2H, m), 2.72 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.42 (1H, dd, J = 11.0, 7.9 Hz), 3.49 (1H,
dd, J = 11.0, 7.9 Hz), 5.54 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 7.9, 1.8
Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.53-7.64 (3H, m),
7.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.82 (3H, br s).
FABMS (+) : 390 [M+H] +.
元素分析 : 実測値 C 50.47%,
H 4.65%, N 3.36%, C18H19ClF3NOS. HCl として計算値 C 50.71%, H 4.73%, N 3.29%.
旋光度：[α]D27 +5.78 (c 0.33, CHCl3).
【０１８４】
＜実施例20＞
（Ｒ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール塩酸塩
【０１８５】
【化４９】
【０１８６】
実施例13の化合物を実施例18と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。
1H-NMR
(DMSO-d6, 400 MHz): δ1.14(3H, t, J = 7.3
Hz), 1.22 (3H, s), 1.67-1.81 (2H, m), 2.59(2H, q, J = 7.3 Hz), 2.69 (2H, t, J =
8.6 Hz), 3.42 (1H, dd, J = 11.6, 5.5 Hz), 3.48 (1H, dd, J = 11.6, 5.5 Hz), 5.52
(1H, t, J = 4.9 Hz), 7.16-7.22 (2H, m), 7.26-7.27 (2H, m), 7.30-7.35 (2H, m),
7.93 (3H, br s).
ESIMS (+) : 350 [M+H] +.
元素分析 : 実測値 C 58.90%,
H 6.42%, N 3.59%, C19H24ClNOS. HCl として計算値 C 59.06%, H 6.52%, N 3.63%.
【０１８７】
＜実施例21＞
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール塩酸塩
【０１８８】
【化５０】
【０１８９】
実施例14の化合物を実施例18と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(DMSO-d6, 400 MHz): δ1.10 (3H, s), 1.15 (3H,
t, J = 7.3 Hz), 1.52-1.58 (4H, m), 2.59 (2H, q, J = 7.3Hz), 2.62-2.66 (2H, m),
3.32-3.39 (2H, m), 5.43 (1H, br), 7.15-7.22 (3H, m), 7.26 (2H, d, J = 1.8Hz),
7.32 (2H, dd, J = 7.3, 1.8Hz), 7.81 (3H, br s).
HRESIMS (+) : 364.15051 (C20H27ClNOSとして計算値
364.15019).
【０１９０】
＜実施例22＞
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−クロロフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール塩酸塩
【０１９１】
【化５１】
【０１９２】
実施例15の化合物を実施例18と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR
(DMSO-d6, 400 MHz): δ1.10 (3H, s), 1.49-1.64
(4H, m), 2.68 (2H, br s), 3.33 (1H, dd, J = 12, 4.9 Hz), 3.38 (1H, dd, J = 12,
4.9 Hz), 5.45 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.26 (1H, dt, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.30-7.43
(5H, m), 7.45 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.77 (3H, br s).
HREIMS
(+) : 370.0 799 (C18H21Cl2NOSとして計算値 370.0799).
旋光度：[α]D27 –3.81 (c 0.50, CHCl3).
【０１９３】
＜実施例23＞
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール塩酸塩
【０１９４】
【化５２】
【０１９５】
実施例16の化合物を実施例18と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR
(DMSO-d6, 400 MHz): δ1.09 (3H, s), 1.48-1.61
(4H, m), 2.57-2.64 (2H, br s), 3.32 (1H, dd, J = 11, 4.9 Hz), 3.37 (1H, dd, J =
11, 4.9 Hz), 5.44 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.26
(1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.54-7.68 (4H, m), 7.74
(3H, br s).
HRESIMS
(+) : 388.1345 (C19H22F4NOSとして計算値 388.1358).
旋光度：[α]D24 -3.23 (c 0.69, CHCl3).
【０１９６】
＜実施例24＞
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルペンタン−１−オール塩酸塩
【０１９７】
【化５３】
【０１９８】
実施例17の化合物を実施例18と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。
1H-NMR
(DMSO-d6, 400 MHz): δ0.84 (3H, t, J = 7.3
Hz), 1.20 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.36-1.63 (6H, m), 2.68 (2H, t, J = 7.3 Hz),
3.36 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.40 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 7.9 Hz,
1.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.55 (1H, d, J =
7.9 Hz), 7.58-7.63 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.69 (3H, br s).
FABMS (+) : 432 [M+H] +.
元素分析 : 実測値 C 53.46%,
H 5.62%, N 2.98%, C21H25ClF3NOS. HCl として計算値 C 53.85%, H 5.59%, N 2.99%.
旋光度：[α]D23 +3.85 (c 0.63, CHCl3).
【０１９９】
＜実施例25＞
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール
【０２００】
【化５４】
【０２０１】
実施例18の化合物(9.3 g)の酢酸エチル（450
mL）溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（450 mL）を加え、常温で10分間攪拌した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル : メタノール= 4 : 1）にて精製し、目的物 (8.9 g) を白色粉末として得た。
1H-NMR
(DMSO-d6, 400 MHz): δ0.85 (3H, s), 1.21 (2H,
br s), 1.28 (2H, t, J = 8.6 Hz), 1.46-1.67 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 8.6 Hz),
3.06 (2H, br s), 4.49 (1H, br s), 7.32 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.40 (1H, d,
J = 9.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz),
7.56-7.62 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz).
ESIMS
(+) : 404 [M+H] +.
元素分析 : 実測値 C 56.26%,
H 5.14%, N 3.40%, C19H21ClF3NOS として計算値 C 56.50%, H 5.24%, N 3.47%.
【０２０２】
＜実施例26＞
２−{３−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]プロピル}−２−メチルマロン酸ジエチル
【０２０３】
【化５５】
【０２０４】
２−クロロ−１−（３−ヨードプロピル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）ベンゼンと２−メチルマロン酸ジエチルとをＷＯ０４０２６８１７号実施例152と同様な操作にて反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz)：δ 1.25 (6H, t, J = 7.4 Hz),
1.40 (3H, s), 1.51-1.63 (2H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.9 Hz),
4.17 (4H, q, J = 7.4 Hz), 7.17-7.23 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 2.2 Hz),
7.39-7.44 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.55 (1H, s).
EIMS (+) : 502 [M] +.
【０２０５】
＜実施例27＞
（±）−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−エトキシカルボニル−２−メチルペンタン酸
【０２０６】
【化５６】
【０２０７】
実施例26の化合物（16.8 g）のエタノール（167 mL）溶液に水酸化カリウム（2.40 g）を加え、50℃にて24時間攪拌した。反応液に水を加え、2 mol/L塩酸水溶液にて中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 1）にて精製し、目的物 (11.2 g) を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz)：δ 1.26 (3H, t, J = 7.4 Hz),
1.47 (3H, s), 1.55-1.66 (2H, m), 1.87-2.06 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.9 Hz),
4.22 (2H, q, J = 7.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 1.8
Hz), 7.38 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.39-7.44 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.54 (1H,
s).
ESIMS (+) : 475 [M+H] +.
【０２０８】
＜実施例28＞
（±）−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸エチル
【０２０９】
【化５７】
【０２１０】
実施例27の化合物（15.8 g）のベンゼン（166
mL）溶液にジフェニルホスホリルアジド（7.86 mL）とトリエチルアミン（6.01 mL）を加え、1.5時間加熱還流した。反応液を常温に戻してメタノール（20 mL）を20分かけて滴下し30分間加熱還流した後、さらにナトリウムメトキシド（3.58 g）を加え1.5時間加熱還流した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 5 : 1）にて精製し、目的物 (15.6 g) を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz)：δ 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz),
1.32-1.47 (1H, m), 1.52-1.67 (1H, m), 1.57 (3H, s), 1.80-1.90 (1H, m),
2.20-2.37 (1H, m), 2.62-2.76 (2H, m), 3.64 (3H, s), 4.15-4.25 (2H, m), 5.62
(1H, br s), 7.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.38 (1H,
d, J = 1.8 Hz), 7.40-7.44 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.55 (1H, s).
ESIMS (+) : 504 [M+H] +.
【０２１１】
＜実施例29＞
（±）−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン−１−オール
【０２１２】
【化５８】
【０２１３】
実施例28の化合物(15.6 g)のＴＨＦ(249 mL)溶液に氷冷下にて水素化ホウ素リチウム(3.75 g)を加え、次いでエタノール(16.6 mL)を滴下し、氷冷下にて1時間攪拌した。反応液に10 % クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 1）にて精製し、目的物 (12.9 g) を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz)：δ 1.18 (3H, s), 1.54-1.74
(3H, m), 1.78-1.89 (1H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.63 (3H, s), 3.56-3.70
(2H, m), 4.23 (1H, br s), 7.17-7.22 (2H, m), 7.38-7.50 (4H, m), 7.54 (1H, s).
ESIMS (+) : 462 [M+H] +.
【０２１４】
＜実施例30＞
（±）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール
【０２１５】
【化５９】
【０２１６】
実施例29の化合物(12.9 g)のＴＨＦ(60
mL)およびメタノール(120 mL)混合溶液に氷冷下にて5
mol/L 水酸化カリウム水溶液(60 mL)を加え、86時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。抽出液を濃縮後、残渣を1,4-ジオキサン ( 279 mL)に溶解し、ジ−tert−ブトキシジカルボネート(9.13 g)を加えた。常温で2時間攪拌し、常温で一晩放置した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1）にて精製し、目的物 (13.0 g) を無色油状物として得た。
1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz)：δ 1.14 (3H, s), 1.42 (9H,
s), 1.53-1.74 (3H, m), 1.79-1.92 (1H, m), 2.74 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.58-3.69
(2H, m), 4.05 (1H, br s), 4.57 (1H, br s), 7.20-7.22 (2H, m), 7.38-7.50 (4H,
m), 7.54 (1H, s).
ESIMS (+) : 504 [M+H] +.
【０２１７】
＜実施例31及び32＞
（＋）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール及び（−）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール
実施例30の化合物を高速液体クロマトグラフィー（CHIRALCEL OJ-H、ヘキサン：イソプロパノール：ジエチルアミン＝98：２：0.1（ｖ／ｖ）、測定波長：ＵＶ 278ｎｍ、流速：1.0ｍＬ／min）で光学分割し、前溶出部分から[α]D25 +15.08 (c 0.63,
CHCl3)の無色油状物（実施例31）を、後溶出部分から[α]D26 -13.91 (c 0.63, CHCl3)の無色油状物（実施例32）を得た。
【０２１８】
＜実施例33＞
（−）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール塩酸塩
実施例31の化合物を実施例18と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。
ESIMS (+) : 404 [M+H] +.
旋光度：[α]D25 −4.48 (c 1.00, CHCl3).
【０２１９】
＜実施例34＞
（±）−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−エトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸エチル
【０２２０】
【化６０】
【０２２１】
実施例28の実験においてメタノールの代わりにエタノールを使用し、目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR
(DMSO-d6, 400 MHz)：δ1.12 (6H, t, J = 6.8Hz),
1.30 (3H, s), 1.47-1.55 (2H, m), 1.65-1.72 (1H, m), 1.78-1.86 1H, m), 2.66 (2H,
t, J = 7.3Hz), 3.94 (2H, q, J = 6.8Hz), 4.03 (2H, q, J = 6.8Hz), 7.33-7.68 (8H,
m).
【０２２２】
＜実施例35＞
（＋）−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−エトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸エチル
【０２２３】
【化６１】
【０２２４】
実施例34の化合物を高速液体クロマトグラフィー（CHIRALCEL OD、ヘキサン：イソプロパノール＝90：10（ｖ／ｖ））で光学分割し、前溶出部分から[α]D25
+4.1 (c 1, MeCN)の無色油状物を得た。
【０２２５】
＜実施例36及び37＞
５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルフィニル）フェニル]−２−エトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸エチル及び
【０２２６】
【化６２】
【０２２７】
５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）フェニル]−２−エトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸エチル
【０２２８】
【化６３】
【０２２９】
氷冷下、実施例35の化合物(4.00
g) の塩化メチレン (60 mL) 溶液に、m-クロロ過安息香酸 （65%換算,
3.07 g） の塩化メチレン (17 mL) 溶液を加え、30分攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出し、抽出層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて３回洗浄後、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 3 : 1）にて精製し、スルフィニル体実施例36(1.87 g)およびスルホニル体実施例37(2.69 g)をそれぞれ得た。
【０２３０】
実施例36
無色油状物
1H NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 1.29 (6H, t, J = 7.3
Hz), 1.38 (1H, br s), 1.53 (3H, s), 1.54-1.66 (1H, m), 1.83 (1H, td, J = 12.8,
4.3 Hz), 2.28 (1H, br s), 2.65-2.78 (2H, m), 4.06 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.17
(2H, q, J = 7.3 Hz), 5.56 (1H, br s), 7.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, dd, J
= 7.9, 1.8 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.73 (1H,
d, J = 7.9 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.95 (1H, s).
ESIMS (+) : 534 [M+H] +.
【０２３１】
実施例37
無色油状物
1H NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 1.29 (6H, t, J = 7.3
Hz), 1.30-1.44 (1H, m), 1.54 (3H, s), 1.55-1.66 (1H, m), 1.85 (1H, ddd, J =
13.4, 12.2, 4.3 Hz), 2.30 (1H, br s), 2.68-2.82 (2H, m), 4.06 (2H, q, J = 7.3
Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.56 (1H, br s), 7.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.67
(1H, t, J = 7.9 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.92
(1H, d, J = 1.8 Hz), 8.12 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.20 (1H, s).
ESIMS (+) : 550 [M+H] +.
【０２３２】
＜実施例38＞
５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルフィニル）フェニル]−２−エトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン−１−オール
【０２３３】
【化６４】
【０２３４】
実施例36の化合物を用い、実施例29と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ1.15 (3H, s), 1.22 (3H,
t, J = 7.3 Hz), 1.53-1.73 (3H, m), 1.76-1.89 (1H, m), 2.75 (2H, t, J = 7.3 Hz),
3.63 (2H, t, J = 12.2 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.69 (1H, br s), 7.35 (1H,
d, J = 7.9 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.65
(1H, d, J = 1.8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.94
(1H, s).
ESIMS (+) : 492 [M+H] +.
【０２３５】
＜実施例39＞
５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）フェニル]−２−エトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン−１−オール
【０２３６】
【化６５】
【０２３７】
実施例37の化合物を用い、実施例29と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 1.15 (3H, s), 1.22 (3H,
t, J = 7.3 Hz), 1.55-1.72 (3H, m), 1.80-1.87 (1H, m), 2.78 (2H, t, J = 7.6 Hz),
3.64 (2H, s), 4.05 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.69 (1H, br s), 7.40 (1H, d, J = 7.9
Hz), 7.69 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.85 (1H, d, J =
7.9 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.13 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.21 (1H, s).
ESIMS (+) : 508 [M+H] +.
【０２３８】
＜実施例40＞
２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルフィニル）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール
【０２３９】
【化６６】
【０２４０】
実施例38の化合物
(1.71 g)のテトラヒドロフラン（7 mL）/メタノール（14 mL）混合溶液に5
mol / L水酸化カリウム水溶液 (7 mL) を加え、25時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣をＮＨタイプシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ
後に酢酸エチル : メタノール = 1: 9）にて精製し、目的物
(1.08 g)を無色油状物として得た。.
1H NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ1.03 (3H, s), 1.36-1.67
(4H, m), 2.74 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.25 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.31 (1H, d, J =
10.4 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.63 (1H,
t, J = 7.9 Hz), 7.65 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.82 (1H,
d, J = 7.9 Hz), 7.94 (1H, s).
ESIMS (+) : 420 [M+H] +.
【０２４１】
＜実施例41＞
２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール
【０２４２】
【化６７】
【０２４３】
実施例39の化合物を用い、実施例40と同様に反応させ目的物を白色アモルファスとして得た。
1H NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 1.03 (3H, s), 1.35-1.54
(2H, m), 1.57-1.70 (2H, m), 2.77 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.26 (1H, d, J = 10.4
Hz), 3.31 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.69 (1H, t, J = 7.9
Hz), 7.77 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.93 (1H, d, J =
1.8 Hz), 8.13 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.21 (1H, s).
ESIMS (+) : 436 [M+H] +.
【０２４４】
＜実施例42＞
（＋）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルフィニル）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール 塩酸塩
【０２４５】
【化６８】
【０２４６】
実施例40の化合物(550 mg)を10%塩酸メタノール溶液（13 mL）に溶解し、常温にて30分間攪拌した。反応液を減圧留去し、ジイソプロピルエーテルを加え結晶を濾取した。得られた粉体を減圧乾燥し、目的物(322 mg)を白色粉末として得た。
旋光度：[α]D26 +2.40 (c
0.50, CH3OH).
1H NMR
(DMSO-d6, 400 MHz): δ1.09 (3H, s), 1.49-1.63
(4H, m), 267 (2H, br s), 3.32 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.36 (1H, d, J = 11.0 Hz),
7.54 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.79 (1H, t, J = 7.9
Hz), 7.82 (3H, br s), 7.87 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.08
(1H, d, J = 7.9 Hz), 8.15 (1H, s).
HRESIMS (+) 420.10304 (C19H21ClF3NO2Sとして計算値
420.10119).
元素分析：実測値 C 49.82%, H 5.16%, N 2.94%, C19H21ClF3NO2S.HClとして計算値 C 50.01%, H 4.86%, N 3.07%.
【０２４７】
＜実施例43＞
（＋）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール 塩酸塩
【０２４８】
【化６９】
【０２４９】
実施例41の化合物を用い、実施例42と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。
旋光度：[α]D26 +3.75 (c
1.00, CH3OH).
1H NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 1.08 (3H, s), 1.45-1.64
(4H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.34 (1H, d, J = 4.9 Hz), 3.37 (1H, d, J =
4.9 Hz), 5.43 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.63 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.89 (3H, br s),
7.89 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.12 (1H, d, J = 7.9
Hz), 8.14 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.36 (1H, s).
HRESIMS (+) 436.09753 (C19H21ClF3NO3Sとして計算値
436.09610).
元素分析：実測値 C 47.49%, H 4.93%, N 2.93%, C19H21ClF3NO3S.
HCl. 1/2H2Oとして計算値 C 47.41%, H 4.82%, N
2.91%.
【０２５０】
＜実施例44＞
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール
【０２５１】
【化７０】
【０２５２】
実施例41の化合物
(666 mg) の1,4-ジオキサン (60 mL) 溶液にジ−tert−ブチルジカルボネート（500 mg）を加え、常温で2時間攪拌し、常温で一晩放置した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1）にて精製し、目的物(765 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 1.11 (3H, s), 1.41 (9H,
s), 1.57-1.73 (3H, m), 1.81-1.92 (1H, m), 2.79 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.60 (2H,
d, J = 6.1 Hz), 3.98 (1H, br s), 4.55 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.69
(1H, t, J = 7.9 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.9 Hz),
7.93 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.13 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.21 (1H, s).
ESIMS (+) : 536 [M+H] +.
【０２５３】
＜実施例45＞
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルフィニル）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール
【０２５４】
【化７１】
【０２５５】
実施例40の化合物を用い、実施例44と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ1.13 (3H, s), 1.42 (4.5
H, s, diastereomer), 1.43 (4.5 H, s, diastereomer), 1.59-1.73 (3H, m),
1.82-1.92 (1H, m), 2.77 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.62 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.04
(1H, br s), 4.57 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 7.9, 1.8
Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.9
Hz), 7.82 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.96 (1H, s).
ESIMS (+) : 520 [M+H] +.
【０２５６】
＜実施例46＞
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）フェニル]−１−ジメトキシホスホリルオキシ−２−メチルペンタン
【０２５７】
【化７２】
【０２５８】
実施例44の化合物(765 mg)のピリジン(3.2 mL)溶液に、氷冷下にて四臭化炭素（948 mg）と亜リン酸トリメチル(0.337 mL)を加え、氷冷下で1時間攪拌した。反応液に10 % クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 2）にて精製し、目的物(720 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 1.23 (3H, s), 1.40 (9H,
s), 1.58-1.67 (3H, m), 1.84-1.99 (1H, m), 2.77 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.76 (3H,
d, J = 11.0 Hz), 3.77 (3H, d, J = 11.0 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz),
4.13 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 4.51 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.69
(1H, t, J = 7.9 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.9 Hz),
7.93 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.13 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.21 (1H, s).
ESIMS (+) : 644 [M+H] +.
【０２５９】
＜実施例47＞
２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）フェニル]−２−メチルペンチルホスホン酸モノエステル
【０２６０】
【化７３】
【０２６１】
実施例46の化合物(720 mg)のアセトニトリル(11 mL)溶液にアルゴン雰囲気下、氷冷下にてヨウ化トリメチルシラン(0.61 mL)を滴下し、氷冷下にて1時間攪拌した。水(100 mL)を加え、さらに氷冷下にて30分間攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（水
: アセトニトリル = 9 : 1→ 6 : 1→ 3 : 1→ 1 : 1）にて精製し、目的物(220 mg)を白色粉末として得た。
旋光度：[α]D21 +5.24 (c
0.50, DMSO-1%TFA).
1H NMR
(DMSO-d6 - dTFA, 400 MHz) : δ 1.14 (3H, s),
1.52-1.70 (4H, m), 2.74 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.75 (1H, dd, J = 11.0, 5.5 Hz),
3.81 (1H, dd, J = 11.0, 5.5 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.87 (1H, t, J = 7.9
Hz), 7.98 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.13 (1H, d, J =
1.8 Hz), 8.32 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 7.9 Hz).
HRESIMS (-) 514.04669 (C19H21ClF3NO6PSとして計算値
514.04678).
元素分析：実測値 C 44.24%, H 4.30%, N 2.72%, C19H22ClF3NO6PS.
5/4H2Oとして計算値 C 42.39%, H 4.59%, N 2.60%.
【０２６２】
＜実施例48＞
２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルフィニル）フェニル]−２−メチルペンチルホスホン酸モノエステル
【０２６３】
【化７４】
【０２６４】
実施例45の化合物(411 mg)及びジ-tert-ブチルホスホネート（3.07 g）の四塩化炭素(8 mL)溶液にアルゴン雰囲気下、テトラエチルアンモニウムヨージド(509 mg)及び50％水酸化ナトリウム水溶液(4 mL)を加え、常温にて27時間撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈後、水および飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 3 : 2）にて精製し、淡黄色油状物を得た。これを10％塩酸-メタノール(30mL)に溶解し、常温にて3日間放置した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に水を加え、析出晶（Ａ）を濾取し、濾液（Ａ’）と分離した。結晶Ａを酢酸エチルに懸濁させよく洗浄後、濾取し白色固体（Ｂ）および濾液（Ｂ’）を得た。また、ろ液Ａ’およびＢ’を合わせ減圧下濃縮して得られた残渣に水を加え、析出晶を濾取し、白色の固体（Ｃ）を得た。Ｃ及びＢを合わせ、逆層TLC(RP-18, アセトニトリル：水 = １：１)で精製し、白色固体を得た。これをメタノールに溶解し、HPLC前処理用ディスクフィルター(0.45μm)で不溶物を除き、減圧下濃縮し、最後に少量のメタノールと酢酸エチルを用いて晶析させ、結晶を濾取し、目的物(130mg)を白色固体として得た。
旋光度：[α]D22 +10.7 (c
0.533, DMSO-1%TFA).
1H NMR
(DMSO-d6 - dTFA, 400 MHz) : δ 1.14 (3H, s),
1.53-1.68 (4H, m), 2.68 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.74-3.83 (2H, m), 7.53 (2H, d, J
= 8.3 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.78 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.87-7.90
(2H, m), 8.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.14 (1H, s).
HRESIMS (+) 500.06706 (C19H23ClF3NO5PSとして計算値
500.06752).
元素分析：実測値 C 44.38%, H 4.64%, N 2.72%, C19H22ClF3NO5PS.
H2Oとして計算値 C 44.06%, H 4.67%, N 2.70%.
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
［式中、Ｒ１は塩素原子又はハロゲン原子で置換されてもよい炭素数１〜３の直鎖状アルキル基を、Ｒ２はフッ素原子又は塩素原子を、Ｒ３は炭素数１〜３の直鎖状アルキル基を、ＸはSO又はSO2を、ｎは２又は３を示す］
で表されるアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項２】
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１a）
【化２】
［式中、Ｒ３、Ｘ及びｎは前記定義に同じ］
で表される請求項１記載のアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項３】
前記一般式（１）又は（１a）においてＲ３がメチル基である請求項１又は２に記載のアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項４】
前記一般式（１）で示される化合物が、
１）（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルフィニル）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール、
２）（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オールである請求項１記載のアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項５】
一般式（２）
【化３】
［式中、Ｒ１は塩素原子又はハロゲン原子で置換されてもよい炭素数１〜３の直鎖状アルキル基を、Ｒ２はフッ素原子又は塩素原子を、Ａはハロゲン原子を、ＸはSO又はSO2を、ｎは２又は３を示す］
で表される化合物と一般式（10）
【化４】
[式中、Ｒ３は炭素数１〜３の直鎖状アルキル基を、Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル基を示す]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させる工程、及び前記工程における生成物を酸分解した後、さらにｔ−ブトキシカルボニル基にて窒素原子を保護し、還元し、窒素原子を脱保護する工程により製造される請求項１記載のアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項６】
請求項１〜５の何れかに記載のアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分として含有する医薬。
【請求項７】
免疫抑制剤である請求項６記載の医薬。
【請求項８】
臓器移植若しくは骨髄移植における拒絶反応の予防又は治療薬である請求項６記載の医薬。
【請求項９】
請求項１〜５の何れかに記載のアミノアルコール誘導体のリン酸エステル、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
［式中、Ｒ１は塩素原子又はハロゲン原子で置換されてもよい炭素数１〜３の直鎖状アルキル基を、Ｒ２はフッ素原子又は塩素原子を、Ｒ３は炭素数１〜３の直鎖状アルキル基を、ＸはSO又はSO2を、ｎは２又は３を示す］
で表されるアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項２】
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１a）
【化２】
［式中、Ｒ３、Ｘ及びｎは前記定義に同じ］
で表される請求項１記載のアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項３】
前記一般式（１）又は（１a）においてＲ３がメチル基である請求項１又は２に記載のアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項４】
前記一般式（１）で示される化合物が、
１）（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルフィニル）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール、
２）（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オールである請求項１記載のアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項５】
一般式（２）
【化３】
［式中、Ｒ１は塩素原子又はハロゲン原子で置換されてもよい炭素数１〜３の直鎖状アルキル基を、Ｒ２はフッ素原子又は塩素原子を、Ａはハロゲン原子を、ＸはSO又はSO2を、ｎは２又は３を示す］
で表される化合物と一般式（10）
【化４】
[式中、Ｒ３は炭素数１〜３の直鎖状アルキル基を、Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル基を示す]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させる工程、及び前記工程における生成物を酸分解した後、さらにｔ−ブトキシカルボニル基にて窒素原子を保護し、還元し、窒素原子を脱保護する工程により製造される請求項１記載のアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項６】
請求項１〜５の何れかに記載のアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分として含有する医薬。
【請求項７】
免疫抑制剤である請求項６記載の医薬。
【請求項８】
臓器移植若しくは骨髄移植における拒絶反応の予防又は治療薬である請求項６記載の医薬。
【請求項９】
請求項１〜５の何れかに記載のアミノアルコール誘導体のリン酸エステル、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【公開番号】特開２００８−２３９５４６（Ｐ２００８−２３９５４６Ａ）
【公開日】平成２０年１０月９日（２００８．１０．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−８２２４４（Ｐ２００７−８２２４４）
【出願日】平成１９年３月２７日（２００７．３．２７）
【出願人】（０００００１３９５）杏林製薬株式会社 (120)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年１０月９日（２００８．１０．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年３月２７日（２００７．３．２７）
【出願人】（０００００１３９５）杏林製薬株式会社 (120)
【Ｆターム（参考）】
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