イミダフェナシン含有口腔内崩壊錠
【課題】
光に安定なイミダフェナシン含有口腔内速崩錠を提供する。
【解決手段】
イミダフェナシン、トコフェロールまたはトコフェロール誘導体、並びに、アクリル系高分子物質、ビニル系高分子物質およびステアリルアルコールからなる群より選ばれる１種又は２種以上の結合剤を賦形剤に噴霧することにより製造した造粒物を、被覆処理を施すことなく賦形剤および崩壊剤とともに混合後、圧縮成型した口腔内速崩錠であって、
前記造粒物中に含まれるトコフェロールまたはトコフェロール誘導体の含有量がイミダフェナシン１質量部に対して０．０５〜１０質量部であり、前記結合剤の含有量がイミダフェナシン１質量部に対して０．１〜３０質量部である錠剤。
光に安定なイミダフェナシン含有口腔内速崩錠を提供する。
【解決手段】
イミダフェナシン、トコフェロールまたはトコフェロール誘導体、並びに、アクリル系高分子物質、ビニル系高分子物質およびステアリルアルコールからなる群より選ばれる１種又は２種以上の結合剤を賦形剤に噴霧することにより製造した造粒物を、被覆処理を施すことなく賦形剤および崩壊剤とともに混合後、圧縮成型した口腔内速崩錠であって、
前記造粒物中に含まれるトコフェロールまたはトコフェロール誘導体の含有量がイミダフェナシン１質量部に対して０．０５〜１０質量部であり、前記結合剤の含有量がイミダフェナシン１質量部に対して０．１〜３０質量部である錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イミダフェナシンを有効成分として含有する口腔内速崩錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
イミダフェナシンは、ムスカリン受容体Ｍ３およびＭ１拮抗作用を有する化合物であり（特許文献１）、過活動膀胱治療薬として提供される（非特許文献１）。イミダフェナシンを主成分とする製剤処方としては、イミダフェナシンを含有する経口固形製剤や、口腔内崩壊錠などが知られている（特許文献２、３）。
特許文献２には、イミダフェナシン製剤が光に不安定なため、酸化チタンおよび三二酸化鉄を含むコーティング液で錠剤を被覆することで光安定化を図ることが記載されている。特許文献３には、イミダフェナシン含有造粒物を特定のコーティング剤で被覆することにより光安性が向上することが記載されている。
しかし、イミダフェナシンを含有する錠剤または造粒物をコーティング剤で被覆することなく、光安定化をはかる方法についてはこれまで報告がない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開平７−２１５９４３号公報
【特許文献２】ＷＯ０１/３４１４７ Ａ１パンフレット
【特許文献３】ＷＯ２００９/９６５５９ Ａ１パンフレット
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Bioorg. Med. Chem., 1999年、第７巻、1151-1161頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、光安定性に優れたイミダフェナシン含有造粒物を提供し、口腔内速崩壊性錠剤を簡便に製造することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は上記課題を解決すべく検討を行った結果、イミダフェナシンの造粒物中にトコフェロールと特定の結合剤を少量配合させることにより、錠剤等にコーティング処理を施すことなく光安定性が向上することを見出した。
【０００７】
すなわち、本発明は、
（１）イミダフェナシン、トコフェロールまたはトコフェロール誘導体、並びに、アクリル系高分子物質、ビニル系高分子物質およびステアリルアルコールからなる群より選ばれる１種又は２種以上の結合剤を賦形剤に噴霧することにより製造した造粒物を、被覆処理を施すことなく賦形剤および崩壊剤とともに混合後、圧縮成型した口腔内速崩錠であって、前記造粒物中に含まれるトコフェロールまたはトコフェロール誘導体の含有量がイミダフェナシン１質量部に対して０．０５〜１０質量部であり、前記結合剤の含有量がイミダフェナシン１質量部に対して０．１〜３０質量部である錠剤、
（２）前記造粒物中に含まれるイミダフェナシンの含有量を１質量部に対するトコフェロールまたはトコフェロール誘導体の含有量が０．８〜２質量部である（１）記載の錠剤、
（３）前記造粒物中に含まれる賦形剤として、澱粉を含有することを特徴とする（１）又は（２）記載の錠剤、
（４）前記造粒物中に含まれる澱粉の含有量が、造粒物中５０質量％以上である（３）記載の錠剤、
に関する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明により、錠剤中のイミダフェナシンの光安定性を相乗的に向上させることが可能となり、口腔内崩壊性および光安定性に優れたイミダフェナシン含有口腔内速崩錠の提供が可能となった。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下に本発明について詳細に説明するが、本件明細書において口腔内速崩錠とは、口腔内で唾液の存在下、咀嚼無しに約９０秒、好ましくは約６０秒、更に好ましくは４０秒より短い時間で崩壊する固形医薬製剤をいう。
【００１０】
本発明の造粒物および口腔内速崩錠において有効成分として使用されるイミダフェナシンは、膀胱に選択的な抗コリン作用を有する頻尿・尿失禁治療薬である４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチルアミドである。
【００１１】
本発明に使用されるトコフェロールまたはトコフェロール誘導体としては、ｄｌ−α−トコフェロール（ビタミンＥ）、ｄ−σ−トコフェロール、トコフェロール酢酸エステル、トコフェロールリン酸エステル、トコフェロール硫酸エステル、トコフェロールグリコシルエステルやそれらの塩（コハク酸α−トコフェロールなど）が挙げられる。トコフェロールおよび／またはトコフェロール誘導体の含有量は、イミダフェナシン１質量部に対して０．０５〜１０質量部であるが、光安定性および製造のし易さの点から０．１〜５質量％が好ましく、より好ましくは０．１〜３質量部、さらに好ましくは０．２〜２．５質量部、ことさら好ましくは０．５〜２．２質量部、特に好ましくは０．８〜２質量部である。また、トコフェロールおよび／またはトコフェロール誘導体の含有量は、口腔内崩壊錠中０．００６〜０．２５質量％が好ましく、さらに好ましくは０．０３〜０．２５質量％である。
【００１２】
結合剤としては、アクリル系高分子物質、ビニル系高分子物質およびステアリルアルコールからなる群より選ばれる１種又は２種以上を使用することができる。アクリル系高分子物質としては、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳが挙げられる。ビニル系高分子物質としては、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニルが挙げられる。結合剤の含有量は、光安定性の点からイミダフェナシン１質量部に対して０．１〜３０質量部が好ましく、さらに好ましくは０．５〜１０質量部である。また、上記結合剤は、口腔内崩壊錠中０．０１〜０．４５質量％が好ましく、さらに好ましくは０．０２〜０．２５質量％である。
【００１３】
イミダフェナシン含有造粒物は、イミダフェナシンの溶液または懸濁液、トコフェロールの溶液または分散液、結合剤の溶液または懸濁液、あるいはこれらの混合液を一定の孔径のノズルから噴霧し、流動層造粒法、転動造粒法、攪拌造粒法により製造することができる。造粒物の平均粒径は、後述する方法により測定した場合に、０．１〜３５０μｍであることが好ましく、イミダフェナシンの含量均一性を高める目的からは５０〜２００μｍがさらに好ましい。
【００１４】
イミダフェナシン含有造粒物は、本発明の効果を損なわない限り、その他の医薬品添加物を配合することができる。光安定性の点から造粒物中に配合する賦形剤は、澱粉が好ましく、さらに好ましくは部分アルファ化デンプンである。造粒物中の澱粉の含有量は、５０質量％以上が好ましく、さらに好ましくは７０質量％以上、特に好ましくは８０質量％以上である。
また、イミダフェナシン含有造粒物は、医薬品成分の安定性、錠剤の製造容易性の点から造粒後乾燥することもできる。乾燥法は、医薬品製剤の製造に使用可能な方法であれば特に限定はない。
【００１５】
本発明の口腔内速崩錠は、イミダフェナシン含有造粒物とともに賦形剤および崩壊剤を配合して圧縮成型することにより製造される。
イミダフェナシン含有造粒物ととも使用される賦形剤および崩壊剤としては、医薬品製剤の製造に使用可能なものであれば特に限定はなく、例えば、医薬品添加物事典［日本医薬品添加剤協会、薬事日報社（２００７年）］に記載されているものを適宜使用できる。
【００１６】
賦形剤の例としては、乳糖や、ブドウ糖などの糖類、Ｄ−ソルビトールや、マンニトールなどの糖アルコール類、結晶セルロースなどのセルロース類、部分アルファ化デンプン、トウモロコシデンプンなどの澱粉類などを好適に挙げることができる。
【００１７】
崩壊剤の例としては、カルボキシメチルセルロースカルシウムや、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、メチルセルロースなどのセルロース類、クロスポビドンが挙げられるが、速やかな崩壊性および飲用のし易さ（口当たりのよさ）の点からクロスポビドンを使用することが好ましい。崩壊剤の配合量は、錠剤中１〜１０質量％が好ましく、さらに好ましくは２〜６質量％である。
【００１８】
本発明の口腔内速崩錠は、必要により医薬品製剤の製造に使用可能な添加物を配合することができる。具体的には、医薬品添加物事典［日本医薬品添加剤協会、薬事日報社（２００７年）］に記載されているものを使用でき、例えば、滑沢剤としてステアリン酸およびその金属塩類、並びにタルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ショ糖脂肪酸エステル等、甘味剤として糖類、糖アルコール類、アスパルテーム、サッカリンおよびその塩類、グリチルリチン酸およびその塩類、ステビア、並びにアセスルファムカリウム等、嬌味剤としてクエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、酒石酸およびフマル酸等、着色剤として三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カラメル、リボフラビンおよびアルミニウムレーキ等、香料としてメントールおよびオレンジ油等が挙げられる。
【００１９】
本発明の口腔内速崩錠は、イミダフェナシン造粒物とは別に賦形剤、崩壊剤等を添加し、Ｖ字型混合機や、ダイヤモンドミキサー、ドラムミキサー等の装置にて混合し、次いで圧縮成形されて調製される。
圧縮成形は、例えば、ロータリー打錠機などの打錠機で好適に行うことができる。但し、本発明の口腔内速崩錠の形状は、本発明の効果を損なうものでなければ特に限定はされない。例えば、中抜き、多角形および凹型などの特殊な形状にすることができる。また、錠剤の舌の上での接触面積を増やし、口腔内水分を迅速に錠剤内部へ浸透させ、口腔内速崩壊性を高めるために、錠厚を薄く、錠径を大きくした扁平状の錠剤に成形することもできる。
圧縮成形における圧力は、例えば、３００〜２０００ｋｇ、好ましくは、６００〜１０００ｋｇが好適であり、室温、６０％ＲＨにて行うことができる。
【００２０】
以下に、本発明の実施例、比較例、比較試験を挙げて、さらに具体的に本発明を説明する。
【００２１】
イミダフェナシン含有造粒物およびコーティング造粒物の評価方法
［粒度分布測定］篩式粒度分布測定器（ATM、ソニックシフター）にて、目開き７５、１０６、１５０、１８０、２１２、３５５μｍの篩を用いて測定した。
また、粒度分布測定より平均粒子径（50%径）を算出した。
口腔内速崩壊錠の評価方法
［硬度試験］錠剤硬度計(岡田精工社製)を用いて測定した。試験は５錠で行い、その平均値を示す。
［崩壊試験］崩壊試験機(富山産業社製)を用いて測定した。試験は６錠で行い、その平均値を示す。試験液は水を用い、錠剤が完全に崩壊し溶解するまでの時間を測定した。
【００２２】
商品名スターチ1500G（日本カラコン）：部分α化デンプン
商品名ｄｌ−α−トコフェロール（関東化学）
商品名コリドン90F（BASF）：ポビドン
商品名オイドラギットEPO及びE100（EVONIC DEGUSSA）：アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ
商品名NAA-45（日本油脂）：ステアリルアルコール
商品名ＢＨＴ（関東化学）：ブチルヒドロキシトルエン
商品名ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）
商品名ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）：Ｄ-マンニトール
商品名コリドンCL-F（BASF）：クロスポビドン
商品名カープレックス#67（DSLジャパン）：含水二酸化ケイ素
【００２３】
実施例1
イミダフェナシン４．０ｇ、コリドン９０Ｆ（BASF）４ｇおよびｄｌ−α−トコフェロール４ｇを精製水１１６．４ｇ、エタノール２７１．６ｇの混液に溶解分散した。スターチ１５００Ｇ（日本カラコン）３８８ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ＮＱ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：１４３μｍ）。さらに、この造粒物１００ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）１４９３ｇ、コリドンCL-F（BASF）１８０ｇおよびカープレックス#67（DSLジャパン）９ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）１８ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８００ｋｇｆにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５ｋｇ(ｎ＝５)を示した。
【００２４】
実施例２
イミダフェナシン４．０ｇ、コリドン９０Ｆ（BASF）４ｇおよびｄｌ−α−トコフェロール２ｇを精製水１１７ｇ、エタノール２７３ｇの混液に溶解分散した。スターチ１５００Ｇ（日本カラコン）３９０ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ＮＱ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：１１６μｍ）。さらに、この造粒物３０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）４４７．９ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４ｇおよびカープレックス#67（DSLジャパン）２．７ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８００ｋｇｆにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５.９ｋｇ(ｎ＝５)を示した。
【００２５】
実施例３
イミダフェナシン４．０ｇ、コリドン９０Ｆ（BASF）４ｇおよびｄｌ−α−トコフェロール０．４ｇを精製水１９５．８ｇ、エタノール１９５．８ｇの混液に溶解分散した。スターチ１５００Ｇ（日本カラコン）３９１．６ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ＮＱ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：１６３μｍ）。さらに、この造粒物３０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）４４７．９ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４ｇおよびカープレックス#67（DSLジャパン）２．７ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８００ｋｇｆにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度６．１ｋｇ(ｎ＝５)を示した。
【００２６】
実施例４
イミダフェナシン４．０ｇ、オイドラギットEPO（EVONIC DEGUSSA）４ｇおよびｄｌ−α−トコフェロール４ｇを精製水１１６．４ｇ、エタノール２７１．６ｇの混液に溶解分散した。スターチ１５００Ｇ（日本カラコン）３８８ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ＮＱ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量２０g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：１４７μｍ）。さらに、この造粒物３０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）４４９．４ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４ｇおよびカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧７００ｋｇｆにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５ｋｇ(ｎ＝５)、崩壊試験１６秒（ｎ＝６）を示した。
【００２７】
実施例５
イミダフェナシン４．０ｇ、オイドラギットEPO（EVONIC DEGUSSA）４ｇおよびｄｌ−α−トコフェロール０．４ｇを精製水１１７．５ｇ、エタノール２７４．１ｇの混液に溶解分散した。スターチ１５００Ｇ（日本カラコン）３９１．６ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ＮＱ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量２０g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：１２９μｍ）。さらに、この造粒物３０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）４４９．４ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４ｇおよびカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧７００ｋｇｆにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５ｋｇ(ｎ＝５)、崩壊試験１５秒（ｎ＝６）を示した。
【００２８】
実施例６
イミダフェナシン４．０ｇ、NＡＡ−４５（日本油脂）４ｇおよびｄｌ−α−トコフェロール４ｇを精製水３８．８ｇ、エタノール３４９．２ｇの混液に溶解分散した。スターチ１５００Ｇ（日本カラコン）３８８ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ＮＱ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量２５g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：１８０μｍ）。さらに、この造粒物３０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）４４９．４ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４ｇおよびカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧７００ｋｇｆにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５ｋｇ(ｎ＝５)、崩壊試験１７秒（ｎ＝６）を示した。
【００２９】
実施例７
イミダフェナシン４．０ｇ、NＡＡ−４５（日本油脂）４ｇおよびｄｌ−α−トコフェロール０．４ｇを精製水３９．２ｇ、エタノール３５２．４ｇの混液に溶解分散した。スターチ１５００Ｇ（日本カラコン）３９１．６ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ＮＱ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量２５g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：１１１μｍ）。さらに、この造粒物３０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）４４９．４ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４ｇおよびカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧７００ｋｇｆにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５ｋｇ(ｎ＝５)、崩壊試験１６秒（ｎ＝６）を示した。
【００３０】
比較例１
イミダフェナシン３７．５ｇを精製水６０２．７ｇ、エタノール２０３８．４ｇの混液に溶解した。スターチ１５００Ｇ（日本カラコン）３２６２．５ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FLO−5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量８０g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度５０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た。
さらに、このイミダフェナシン含有造粒物３０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）５５７．６ｇ、コリドンCL-F（BASF）１８．５ｇおよびカープレックス#67（DSLジャパン）１.３６ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）６．１３ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８００ｋｇにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．７ｋｇ(ｎ＝５)を示した。
【００３１】
比較例２
イミダフェナシン４．０ｇおよびコリドン９０Ｆ（BASF）４ｇを精製水１９６ｇ、エタノール１９６ｇの混液に溶解した。スターチ１５００Ｇ（日本カラコン）３９２ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ＮＱ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度５０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：１６８μｍ）。さらに、この造粒物５０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）７４６．５ｇ、コリドンCL-F（BASF）９０ｇおよびカープレックス#67（DSLジャパン）４．５ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）９ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８００ｋｇｆにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度６．５ｋｇ(ｎ＝５)を示した。
【００３２】
比較例３
イミダフェナシン４．０ｇおよびオイドラギットEPO（EVONIC DEGUSSA）４ｇを精製水１１７．６ｇ、エタノール２７４．４ｇの混液に溶解した。スターチ１５００Ｇ（日本カラコン）３９２ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ＮＱ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量２０g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：１３７μｍ）。さらに、この造粒物３０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）４４９．４ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４ｇおよびカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧７００ｋｇｆにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５ｋｇ(ｎ＝５)、崩壊試験１５秒（ｎ＝６）を示した。
【００３３】
比較例４
イミダフェナシン４．０ｇおよびNAA-４５（日本油脂）４ｇを精製水３９．２ｇ、エタノール３５２．８ｇの混液に溶解した。スターチ１５００Ｇ（日本カラコン）３９２ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ＮＱ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量２５g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：１００μｍ）。さらに、この造粒物３０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）４４９．４ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４ｇおよびカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧７００ｋｇｆにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５ｋｇ(ｎ＝５)、崩壊試験１５秒（ｎ＝６）を示した。
【００３４】
比較例５
イミダフェナシン４．０ｇおよびｄｌ−α−トコフェロール４ｇを精製水１９６ｇ、エタノール１９６ｇの混液に溶解分散した。スターチ１５００Ｇ（日本カラコン）３９２ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ＮＱ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：１６２μｍ）。さらに、この造粒物１００ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）１４９３ｇ、コリドンCL-F（BASF）１８０ｇおよびカープレックス#67（DSLジャパン）９ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）１８ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８００ｋｇｆにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５ｋｇ(ｎ＝５)を示した。
【００３５】
比較例６
イミダフェナシン４．０ｇ、コリドン９０Ｆ（BASF）４ｇおよびＢＨＴ４ｇを精製水１１６．４ｇ、エタノール２７１．６ｇの混液に溶解分散した。スターチ１５００Ｇ（日本カラコン）３８８ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ＮＱ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：１２９μｍ）。さらに、この造粒物３０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）４４９．４ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４ｇおよびカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧７００ｋｇｆにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５ｋｇ(ｎ＝５)、崩壊試験１５秒（ｎ＝６）を示した。
【００３６】
比較例７
イミダフェナシン４．０ｇ、コリドン９０Ｆ（BASF）４ｇおよびＢＨＴ０．４ｇを精製水１１７．５ｇ、エタノール２７４．１ｇの混液に溶解分散した。スターチ１５００Ｇ（日本カラコン）３９１．６ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ＮＱ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：１２０μｍ）。さらに、この造粒物３０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）４４９．４ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４ｇおよびカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧７００ｋｇｆにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５ｋｇ(ｎ＝５)、崩壊試験１６秒（ｎ＝６）を示した。
【００３７】
試験例１
実施例１〜３および比較例１、２、５の製剤について光安定性試験を実施した。製剤中のイミダフェナシン含有造粒物の組成を表１（造粒物を10質量部としたときの各々の成分の割合）に、D65ランプ4500ルクス×約12日間における分解物の生成量の結果を表２に示した。なお，分解物の定量は液体クロマトグラフ法（HPLC法）により評価した。
【００３８】
HPLC法
カラム：オクタデシルシリル化シリカゲル（平均粒径5 μｍ，内径4.6 mm×長さ250mm） (ジーエルサイエンス株式会社 商品名Inertsil ODS-3)
A液：薄めたリン酸(1→200)にジエチルアミンを加え，pHを6.0に調整する。
B液：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
C液：液体クロマトグラフィー用メタノール
送液：A液，B液およびC液の混合比を変えて濃度勾配制御する。
検出器：UV
測定波長：220 nm
【００３９】
【表１】
【００４０】
【表２】
【００４１】
イミダフェナシン含有造粒物にｄｌ−α−トコフェロールおよびコリドン90F（ポビドン）のいずれも配合しない比較例１の製剤、イミダフェナシン含有造粒物にコリドン90F（ポビドン）は配合したが、ｄｌ−α−トコフェロールを配合しない比較例２の製剤、イミダフェナシン含有造粒物にｄｌ−α−トコフェロールは配合したがコリドン90F（ポビドン）を配合しない比較例５の製剤は、光照射後の個々の主分解物が１％を越えるものであった。
これに対して、イミダフェナシンの含有造粒物にｄｌ−α−トコフェロールとコリドン90F（ポビドン）を配合した実施例１〜３は、光照射後の個々の主分解物が１％未満に低減した。特にイミダフェナシンと同量のｄｌ−α−トコフェロールとコリドン90F（ポビドン）を配合した実施例１は、光照射後の分解物の合計量も１％未満に低減した。
【００４２】
試験例２
実施例４、６および比較例３、４、６、７の製剤について光安定性試験を実施した。製剤中のイミダフェナシン含有造粒物の組成を表３（造粒物を10質量部としたときの各々の成分の割合）に、D65ランプ4000ルクス×約14日間における分解物の生成量の結果を表４に示した。なお，分解物の定量は液体クロマトグラフ法（HPLC法）により評価した。
【００４３】
HPLC法
カラム：オクタデシルシリル化シリカゲル（平均粒径5 μｍ，内径4.6 mm×長さ150mm） (ジーエルサイエンス株式会社 商品名Inertsil ODS-3)
A液：1→オクタンスルホン酸ナトリウム1.08ｇを薄めたリン酸(1→1000)に溶かし1000mLとした液。
B液：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
送液：A液およびB液の混合比を変えて濃度勾配制御する。
検出器：UV
測定波長：220 nm
【００４４】
【表３】
【００４５】
【表４】
【００４６】
イミダフェナシン含有造粒物にオイドラギットEPOは配合したがｄｌ−α−トコフェロールを配合しない比較例３の製剤、NAA-45(ステアリルアルコール）は配合したがｄｌ−α−トコフェロールを配合しない比較例４の製剤、コリドン90Fを配合し、安定化剤であるＢＨＴを少量配合した比較例７の製剤は、光照射後の個々の主分解物が１％を越えるものであった。また、コリドン90Fを配合し、安定化剤であるＢＨＴをイミダフェナシンと同量配合した比較例６の製剤は、光照射後の個々の主分解物が０．９％であった。
これに対して、イミダフェナシンの含有造粒物にｄｌ−α−トコフェロールとオイドラギットEPOを配合した実施例４、ｄｌ−α−トコフェロールとNAA-45(ステアリルアルコール）を配合した実施例６では、光照射後の個々の主分解物が１％未満に低減した。特にイミダフェナシンと同量のｄｌ−α−トコフェロールとオイドラギットEPOを配合した実施例４は、光照射後の分解物の合計量も０．１％に低減した。
【００４７】
参考例１
イミダフェナシン１０．０ｇ、カープレックス#６７（DSLジャパン）１８ｇおよびｄｌ−α−トコフェロール１２ｇを高速撹拌混合機(大阪ケミカル製、ワンダーブレンダー)にて混合し、イミダフェナシン含有粒子を得た。さらに、このイミダフェナシン含有粒子４ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）１５９５．８ｇ、カープレックス#６７（DSLジャパン）２．２ｇ、ポリプラスドンＸＬ−１０（ISP）１８０ｇおよびステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）１８ｇを加え混合して打錠用造粒物を得た。この打錠用顆粒を単発打錠機を用いて打錠圧約約１０００ｋｇｆにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度３．８ｋｇ(ｎ＝５)を示した。
【００４８】
試験例３
参考例１の錠剤について光安定性試験を実施した。D65ランプ4500ルクス×約12日間おける分解物の生成量を測定した。なお、分解物の定量は液体クロマトグラフ法（HPLC法）により評価した。
HPLC法
カラム：オクタデシルシリル化シリカゲル（平均粒径5 μｍ，内径4.6 mm×長さ250mm） (ジーエルサイエンス株式会社 商品名Inertsil ODS-3)
A液：薄めたリン酸(1→200)にジエチルアミンを加え、pHを6.0に調整する。
B液：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
C液：液体クロマトグラフィー用メタノール
送液：A液，B液およびC液の混合比を変えて濃度勾配制御する。
検出器：UV
測定波長：220 nm
参考例１の主分解物は光照射前０．０３％から、光照射後１．２％と実施例３よりも低い分解物低減効果であった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イミダフェナシンを有効成分として含有する口腔内速崩錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
イミダフェナシンは、ムスカリン受容体Ｍ３およびＭ１拮抗作用を有する化合物であり（特許文献１）、過活動膀胱治療薬として提供される（非特許文献１）。イミダフェナシンを主成分とする製剤処方としては、イミダフェナシンを含有する経口固形製剤や、口腔内崩壊錠などが知られている（特許文献２、３）。
特許文献２には、イミダフェナシン製剤が光に不安定なため、酸化チタンおよび三二酸化鉄を含むコーティング液で錠剤を被覆することで光安定化を図ることが記載されている。特許文献３には、イミダフェナシン含有造粒物を特定のコーティング剤で被覆することにより光安性が向上することが記載されている。
しかし、イミダフェナシンを含有する錠剤または造粒物をコーティング剤で被覆することなく、光安定化をはかる方法についてはこれまで報告がない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開平７−２１５９４３号公報
【特許文献２】ＷＯ０１/３４１４７ Ａ１パンフレット
【特許文献３】ＷＯ２００９/９６５５９ Ａ１パンフレット
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Bioorg. Med. Chem., 1999年、第７巻、1151-1161頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、光安定性に優れたイミダフェナシン含有造粒物を提供し、口腔内速崩壊性錠剤を簡便に製造することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は上記課題を解決すべく検討を行った結果、イミダフェナシンの造粒物中にトコフェロールと特定の結合剤を少量配合させることにより、錠剤等にコーティング処理を施すことなく光安定性が向上することを見出した。
【０００７】
すなわち、本発明は、
（１）イミダフェナシン、トコフェロールまたはトコフェロール誘導体、並びに、アクリル系高分子物質、ビニル系高分子物質およびステアリルアルコールからなる群より選ばれる１種又は２種以上の結合剤を賦形剤に噴霧することにより製造した造粒物を、被覆処理を施すことなく賦形剤および崩壊剤とともに混合後、圧縮成型した口腔内速崩錠であって、前記造粒物中に含まれるトコフェロールまたはトコフェロール誘導体の含有量がイミダフェナシン１質量部に対して０．０５〜１０質量部であり、前記結合剤の含有量がイミダフェナシン１質量部に対して０．１〜３０質量部である錠剤、
（２）前記造粒物中に含まれるイミダフェナシンの含有量を１質量部に対するトコフェロールまたはトコフェロール誘導体の含有量が０．８〜２質量部である（１）記載の錠剤、
（３）前記造粒物中に含まれる賦形剤として、澱粉を含有することを特徴とする（１）又は（２）記載の錠剤、
（４）前記造粒物中に含まれる澱粉の含有量が、造粒物中５０質量％以上である（３）記載の錠剤、
に関する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明により、錠剤中のイミダフェナシンの光安定性を相乗的に向上させることが可能となり、口腔内崩壊性および光安定性に優れたイミダフェナシン含有口腔内速崩錠の提供が可能となった。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下に本発明について詳細に説明するが、本件明細書において口腔内速崩錠とは、口腔内で唾液の存在下、咀嚼無しに約９０秒、好ましくは約６０秒、更に好ましくは４０秒より短い時間で崩壊する固形医薬製剤をいう。
【００１０】
本発明の造粒物および口腔内速崩錠において有効成分として使用されるイミダフェナシンは、膀胱に選択的な抗コリン作用を有する頻尿・尿失禁治療薬である４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチルアミドである。
【００１１】
本発明に使用されるトコフェロールまたはトコフェロール誘導体としては、ｄｌ−α−トコフェロール（ビタミンＥ）、ｄ−σ−トコフェロール、トコフェロール酢酸エステル、トコフェロールリン酸エステル、トコフェロール硫酸エステル、トコフェロールグリコシルエステルやそれらの塩（コハク酸α−トコフェロールなど）が挙げられる。トコフェロールおよび／またはトコフェロール誘導体の含有量は、イミダフェナシン１質量部に対して０．０５〜１０質量部であるが、光安定性および製造のし易さの点から０．１〜５質量％が好ましく、より好ましくは０．１〜３質量部、さらに好ましくは０．２〜２．５質量部、ことさら好ましくは０．５〜２．２質量部、特に好ましくは０．８〜２質量部である。また、トコフェロールおよび／またはトコフェロール誘導体の含有量は、口腔内崩壊錠中０．００６〜０．２５質量％が好ましく、さらに好ましくは０．０３〜０．２５質量％である。
【００１２】
結合剤としては、アクリル系高分子物質、ビニル系高分子物質およびステアリルアルコールからなる群より選ばれる１種又は２種以上を使用することができる。アクリル系高分子物質としては、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳが挙げられる。ビニル系高分子物質としては、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニルが挙げられる。結合剤の含有量は、光安定性の点からイミダフェナシン１質量部に対して０．１〜３０質量部が好ましく、さらに好ましくは０．５〜１０質量部である。また、上記結合剤は、口腔内崩壊錠中０．０１〜０．４５質量％が好ましく、さらに好ましくは０．０２〜０．２５質量％である。
【００１３】
イミダフェナシン含有造粒物は、イミダフェナシンの溶液または懸濁液、トコフェロールの溶液または分散液、結合剤の溶液または懸濁液、あるいはこれらの混合液を一定の孔径のノズルから噴霧し、流動層造粒法、転動造粒法、攪拌造粒法により製造することができる。造粒物の平均粒径は、後述する方法により測定した場合に、０．１〜３５０μｍであることが好ましく、イミダフェナシンの含量均一性を高める目的からは５０〜２００μｍがさらに好ましい。
【００１４】
イミダフェナシン含有造粒物は、本発明の効果を損なわない限り、その他の医薬品添加物を配合することができる。光安定性の点から造粒物中に配合する賦形剤は、澱粉が好ましく、さらに好ましくは部分アルファ化デンプンである。造粒物中の澱粉の含有量は、５０質量％以上が好ましく、さらに好ましくは７０質量％以上、特に好ましくは８０質量％以上である。
また、イミダフェナシン含有造粒物は、医薬品成分の安定性、錠剤の製造容易性の点から造粒後乾燥することもできる。乾燥法は、医薬品製剤の製造に使用可能な方法であれば特に限定はない。
【００１５】
本発明の口腔内速崩錠は、イミダフェナシン含有造粒物とともに賦形剤および崩壊剤を配合して圧縮成型することにより製造される。
イミダフェナシン含有造粒物ととも使用される賦形剤および崩壊剤としては、医薬品製剤の製造に使用可能なものであれば特に限定はなく、例えば、医薬品添加物事典［日本医薬品添加剤協会、薬事日報社（２００７年）］に記載されているものを適宜使用できる。
【００１６】
賦形剤の例としては、乳糖や、ブドウ糖などの糖類、Ｄ−ソルビトールや、マンニトールなどの糖アルコール類、結晶セルロースなどのセルロース類、部分アルファ化デンプン、トウモロコシデンプンなどの澱粉類などを好適に挙げることができる。
【００１７】
崩壊剤の例としては、カルボキシメチルセルロースカルシウムや、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、メチルセルロースなどのセルロース類、クロスポビドンが挙げられるが、速やかな崩壊性および飲用のし易さ（口当たりのよさ）の点からクロスポビドンを使用することが好ましい。崩壊剤の配合量は、錠剤中１〜１０質量％が好ましく、さらに好ましくは２〜６質量％である。
【００１８】
本発明の口腔内速崩錠は、必要により医薬品製剤の製造に使用可能な添加物を配合することができる。具体的には、医薬品添加物事典［日本医薬品添加剤協会、薬事日報社（２００７年）］に記載されているものを使用でき、例えば、滑沢剤としてステアリン酸およびその金属塩類、並びにタルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ショ糖脂肪酸エステル等、甘味剤として糖類、糖アルコール類、アスパルテーム、サッカリンおよびその塩類、グリチルリチン酸およびその塩類、ステビア、並びにアセスルファムカリウム等、嬌味剤としてクエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、酒石酸およびフマル酸等、着色剤として三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カラメル、リボフラビンおよびアルミニウムレーキ等、香料としてメントールおよびオレンジ油等が挙げられる。
【００１９】
本発明の口腔内速崩錠は、イミダフェナシン造粒物とは別に賦形剤、崩壊剤等を添加し、Ｖ字型混合機や、ダイヤモンドミキサー、ドラムミキサー等の装置にて混合し、次いで圧縮成形されて調製される。
圧縮成形は、例えば、ロータリー打錠機などの打錠機で好適に行うことができる。但し、本発明の口腔内速崩錠の形状は、本発明の効果を損なうものでなければ特に限定はされない。例えば、中抜き、多角形および凹型などの特殊な形状にすることができる。また、錠剤の舌の上での接触面積を増やし、口腔内水分を迅速に錠剤内部へ浸透させ、口腔内速崩壊性を高めるために、錠厚を薄く、錠径を大きくした扁平状の錠剤に成形することもできる。
圧縮成形における圧力は、例えば、３００〜２０００ｋｇ、好ましくは、６００〜１０００ｋｇが好適であり、室温、６０％ＲＨにて行うことができる。
【００２０】
以下に、本発明の実施例、比較例、比較試験を挙げて、さらに具体的に本発明を説明する。
【００２１】
イミダフェナシン含有造粒物およびコーティング造粒物の評価方法
［粒度分布測定］篩式粒度分布測定器（ATM、ソニックシフター）にて、目開き７５、１０６、１５０、１８０、２１２、３５５μｍの篩を用いて測定した。
また、粒度分布測定より平均粒子径（50%径）を算出した。
口腔内速崩壊錠の評価方法
［硬度試験］錠剤硬度計(岡田精工社製)を用いて測定した。試験は５錠で行い、その平均値を示す。
［崩壊試験］崩壊試験機(富山産業社製)を用いて測定した。試験は６錠で行い、その平均値を示す。試験液は水を用い、錠剤が完全に崩壊し溶解するまでの時間を測定した。
【００２２】
商品名スターチ1500G（日本カラコン）：部分α化デンプン
商品名ｄｌ−α−トコフェロール（関東化学）
商品名コリドン90F（BASF）：ポビドン
商品名オイドラギットEPO及びE100（EVONIC DEGUSSA）：アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ
商品名NAA-45（日本油脂）：ステアリルアルコール
商品名ＢＨＴ（関東化学）：ブチルヒドロキシトルエン
商品名ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）
商品名ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）：Ｄ-マンニトール
商品名コリドンCL-F（BASF）：クロスポビドン
商品名カープレックス#67（DSLジャパン）：含水二酸化ケイ素
【００２３】
実施例1
イミダフェナシン４．０ｇ、コリドン９０Ｆ（BASF）４ｇおよびｄｌ−α−トコフェロール４ｇを精製水１１６．４ｇ、エタノール２７１．６ｇの混液に溶解分散した。スターチ１５００Ｇ（日本カラコン）３８８ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ＮＱ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：１４３μｍ）。さらに、この造粒物１００ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）１４９３ｇ、コリドンCL-F（BASF）１８０ｇおよびカープレックス#67（DSLジャパン）９ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）１８ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８００ｋｇｆにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５ｋｇ(ｎ＝５)を示した。
【００２４】
実施例２
イミダフェナシン４．０ｇ、コリドン９０Ｆ（BASF）４ｇおよびｄｌ−α−トコフェロール２ｇを精製水１１７ｇ、エタノール２７３ｇの混液に溶解分散した。スターチ１５００Ｇ（日本カラコン）３９０ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ＮＱ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：１１６μｍ）。さらに、この造粒物３０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）４４７．９ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４ｇおよびカープレックス#67（DSLジャパン）２．７ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８００ｋｇｆにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５.９ｋｇ(ｎ＝５)を示した。
【００２５】
実施例３
イミダフェナシン４．０ｇ、コリドン９０Ｆ（BASF）４ｇおよびｄｌ−α−トコフェロール０．４ｇを精製水１９５．８ｇ、エタノール１９５．８ｇの混液に溶解分散した。スターチ１５００Ｇ（日本カラコン）３９１．６ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ＮＱ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：１６３μｍ）。さらに、この造粒物３０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）４４７．９ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４ｇおよびカープレックス#67（DSLジャパン）２．７ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８００ｋｇｆにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度６．１ｋｇ(ｎ＝５)を示した。
【００２６】
実施例４
イミダフェナシン４．０ｇ、オイドラギットEPO（EVONIC DEGUSSA）４ｇおよびｄｌ−α−トコフェロール４ｇを精製水１１６．４ｇ、エタノール２７１．６ｇの混液に溶解分散した。スターチ１５００Ｇ（日本カラコン）３８８ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ＮＱ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量２０g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：１４７μｍ）。さらに、この造粒物３０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）４４９．４ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４ｇおよびカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧７００ｋｇｆにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５ｋｇ(ｎ＝５)、崩壊試験１６秒（ｎ＝６）を示した。
【００２７】
実施例５
イミダフェナシン４．０ｇ、オイドラギットEPO（EVONIC DEGUSSA）４ｇおよびｄｌ−α−トコフェロール０．４ｇを精製水１１７．５ｇ、エタノール２７４．１ｇの混液に溶解分散した。スターチ１５００Ｇ（日本カラコン）３９１．６ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ＮＱ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量２０g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：１２９μｍ）。さらに、この造粒物３０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）４４９．４ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４ｇおよびカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧７００ｋｇｆにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５ｋｇ(ｎ＝５)、崩壊試験１５秒（ｎ＝６）を示した。
【００２８】
実施例６
イミダフェナシン４．０ｇ、NＡＡ−４５（日本油脂）４ｇおよびｄｌ−α−トコフェロール４ｇを精製水３８．８ｇ、エタノール３４９．２ｇの混液に溶解分散した。スターチ１５００Ｇ（日本カラコン）３８８ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ＮＱ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量２５g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：１８０μｍ）。さらに、この造粒物３０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）４４９．４ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４ｇおよびカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧７００ｋｇｆにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５ｋｇ(ｎ＝５)、崩壊試験１７秒（ｎ＝６）を示した。
【００２９】
実施例７
イミダフェナシン４．０ｇ、NＡＡ−４５（日本油脂）４ｇおよびｄｌ−α−トコフェロール０．４ｇを精製水３９．２ｇ、エタノール３５２．４ｇの混液に溶解分散した。スターチ１５００Ｇ（日本カラコン）３９１．６ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ＮＱ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量２５g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：１１１μｍ）。さらに、この造粒物３０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）４４９．４ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４ｇおよびカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧７００ｋｇｆにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５ｋｇ(ｎ＝５)、崩壊試験１６秒（ｎ＝６）を示した。
【００３０】
比較例１
イミダフェナシン３７．５ｇを精製水６０２．７ｇ、エタノール２０３８．４ｇの混液に溶解した。スターチ１５００Ｇ（日本カラコン）３２６２．５ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FLO−5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量８０g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度５０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た。
さらに、このイミダフェナシン含有造粒物３０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）５５７．６ｇ、コリドンCL-F（BASF）１８．５ｇおよびカープレックス#67（DSLジャパン）１.３６ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）６．１３ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８００ｋｇにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．７ｋｇ(ｎ＝５)を示した。
【００３１】
比較例２
イミダフェナシン４．０ｇおよびコリドン９０Ｆ（BASF）４ｇを精製水１９６ｇ、エタノール１９６ｇの混液に溶解した。スターチ１５００Ｇ（日本カラコン）３９２ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ＮＱ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度５０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：１６８μｍ）。さらに、この造粒物５０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）７４６．５ｇ、コリドンCL-F（BASF）９０ｇおよびカープレックス#67（DSLジャパン）４．５ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）９ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８００ｋｇｆにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度６．５ｋｇ(ｎ＝５)を示した。
【００３２】
比較例３
イミダフェナシン４．０ｇおよびオイドラギットEPO（EVONIC DEGUSSA）４ｇを精製水１１７．６ｇ、エタノール２７４．４ｇの混液に溶解した。スターチ１５００Ｇ（日本カラコン）３９２ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ＮＱ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量２０g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：１３７μｍ）。さらに、この造粒物３０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）４４９．４ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４ｇおよびカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧７００ｋｇｆにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５ｋｇ(ｎ＝５)、崩壊試験１５秒（ｎ＝６）を示した。
【００３３】
比較例４
イミダフェナシン４．０ｇおよびNAA-４５（日本油脂）４ｇを精製水３９．２ｇ、エタノール３５２．８ｇの混液に溶解した。スターチ１５００Ｇ（日本カラコン）３９２ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ＮＱ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量２５g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：１００μｍ）。さらに、この造粒物３０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）４４９．４ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４ｇおよびカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧７００ｋｇｆにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５ｋｇ(ｎ＝５)、崩壊試験１５秒（ｎ＝６）を示した。
【００３４】
比較例５
イミダフェナシン４．０ｇおよびｄｌ−α−トコフェロール４ｇを精製水１９６ｇ、エタノール１９６ｇの混液に溶解分散した。スターチ１５００Ｇ（日本カラコン）３９２ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ＮＱ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：１６２μｍ）。さらに、この造粒物１００ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）１４９３ｇ、コリドンCL-F（BASF）１８０ｇおよびカープレックス#67（DSLジャパン）９ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）１８ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８００ｋｇｆにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５ｋｇ(ｎ＝５)を示した。
【００３５】
比較例６
イミダフェナシン４．０ｇ、コリドン９０Ｆ（BASF）４ｇおよびＢＨＴ４ｇを精製水１１６．４ｇ、エタノール２７１．６ｇの混液に溶解分散した。スターチ１５００Ｇ（日本カラコン）３８８ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ＮＱ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：１２９μｍ）。さらに、この造粒物３０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）４４９．４ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４ｇおよびカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧７００ｋｇｆにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５ｋｇ(ｎ＝５)、崩壊試験１５秒（ｎ＝６）を示した。
【００３６】
比較例７
イミダフェナシン４．０ｇ、コリドン９０Ｆ（BASF）４ｇおよびＢＨＴ０．４ｇを精製水１１７．５ｇ、エタノール２７４．１ｇの混液に溶解分散した。スターチ１５００Ｇ（日本カラコン）３９１．６ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ＮＱ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：１２０μｍ）。さらに、この造粒物３０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）４４９．４ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４ｇおよびカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧７００ｋｇｆにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５ｋｇ(ｎ＝５)、崩壊試験１６秒（ｎ＝６）を示した。
【００３７】
試験例１
実施例１〜３および比較例１、２、５の製剤について光安定性試験を実施した。製剤中のイミダフェナシン含有造粒物の組成を表１（造粒物を10質量部としたときの各々の成分の割合）に、D65ランプ4500ルクス×約12日間における分解物の生成量の結果を表２に示した。なお，分解物の定量は液体クロマトグラフ法（HPLC法）により評価した。
【００３８】
HPLC法
カラム：オクタデシルシリル化シリカゲル（平均粒径5 μｍ，内径4.6 mm×長さ250mm） (ジーエルサイエンス株式会社 商品名Inertsil ODS-3)
A液：薄めたリン酸(1→200)にジエチルアミンを加え，pHを6.0に調整する。
B液：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
C液：液体クロマトグラフィー用メタノール
送液：A液，B液およびC液の混合比を変えて濃度勾配制御する。
検出器：UV
測定波長：220 nm
【００３９】
【表１】
【００４０】
【表２】
【００４１】
イミダフェナシン含有造粒物にｄｌ−α−トコフェロールおよびコリドン90F（ポビドン）のいずれも配合しない比較例１の製剤、イミダフェナシン含有造粒物にコリドン90F（ポビドン）は配合したが、ｄｌ−α−トコフェロールを配合しない比較例２の製剤、イミダフェナシン含有造粒物にｄｌ−α−トコフェロールは配合したがコリドン90F（ポビドン）を配合しない比較例５の製剤は、光照射後の個々の主分解物が１％を越えるものであった。
これに対して、イミダフェナシンの含有造粒物にｄｌ−α−トコフェロールとコリドン90F（ポビドン）を配合した実施例１〜３は、光照射後の個々の主分解物が１％未満に低減した。特にイミダフェナシンと同量のｄｌ−α−トコフェロールとコリドン90F（ポビドン）を配合した実施例１は、光照射後の分解物の合計量も１％未満に低減した。
【００４２】
試験例２
実施例４、６および比較例３、４、６、７の製剤について光安定性試験を実施した。製剤中のイミダフェナシン含有造粒物の組成を表３（造粒物を10質量部としたときの各々の成分の割合）に、D65ランプ4000ルクス×約14日間における分解物の生成量の結果を表４に示した。なお，分解物の定量は液体クロマトグラフ法（HPLC法）により評価した。
【００４３】
HPLC法
カラム：オクタデシルシリル化シリカゲル（平均粒径5 μｍ，内径4.6 mm×長さ150mm） (ジーエルサイエンス株式会社 商品名Inertsil ODS-3)
A液：1→オクタンスルホン酸ナトリウム1.08ｇを薄めたリン酸(1→1000)に溶かし1000mLとした液。
B液：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
送液：A液およびB液の混合比を変えて濃度勾配制御する。
検出器：UV
測定波長：220 nm
【００４４】
【表３】
【００４５】
【表４】
【００４６】
イミダフェナシン含有造粒物にオイドラギットEPOは配合したがｄｌ−α−トコフェロールを配合しない比較例３の製剤、NAA-45(ステアリルアルコール）は配合したがｄｌ−α−トコフェロールを配合しない比較例４の製剤、コリドン90Fを配合し、安定化剤であるＢＨＴを少量配合した比較例７の製剤は、光照射後の個々の主分解物が１％を越えるものであった。また、コリドン90Fを配合し、安定化剤であるＢＨＴをイミダフェナシンと同量配合した比較例６の製剤は、光照射後の個々の主分解物が０．９％であった。
これに対して、イミダフェナシンの含有造粒物にｄｌ−α−トコフェロールとオイドラギットEPOを配合した実施例４、ｄｌ−α−トコフェロールとNAA-45(ステアリルアルコール）を配合した実施例６では、光照射後の個々の主分解物が１％未満に低減した。特にイミダフェナシンと同量のｄｌ−α−トコフェロールとオイドラギットEPOを配合した実施例４は、光照射後の分解物の合計量も０．１％に低減した。
【００４７】
参考例１
イミダフェナシン１０．０ｇ、カープレックス#６７（DSLジャパン）１８ｇおよびｄｌ−α−トコフェロール１２ｇを高速撹拌混合機(大阪ケミカル製、ワンダーブレンダー)にて混合し、イミダフェナシン含有粒子を得た。さらに、このイミダフェナシン含有粒子４ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）１５９５．８ｇ、カープレックス#６７（DSLジャパン）２．２ｇ、ポリプラスドンＸＬ−１０（ISP）１８０ｇおよびステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）１８ｇを加え混合して打錠用造粒物を得た。この打錠用顆粒を単発打錠機を用いて打錠圧約約１０００ｋｇｆにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度３．８ｋｇ(ｎ＝５)を示した。
【００４８】
試験例３
参考例１の錠剤について光安定性試験を実施した。D65ランプ4500ルクス×約12日間おける分解物の生成量を測定した。なお、分解物の定量は液体クロマトグラフ法（HPLC法）により評価した。
HPLC法
カラム：オクタデシルシリル化シリカゲル（平均粒径5 μｍ，内径4.6 mm×長さ250mm） (ジーエルサイエンス株式会社 商品名Inertsil ODS-3)
A液：薄めたリン酸(1→200)にジエチルアミンを加え、pHを6.0に調整する。
B液：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
C液：液体クロマトグラフィー用メタノール
送液：A液，B液およびC液の混合比を変えて濃度勾配制御する。
検出器：UV
測定波長：220 nm
参考例１の主分解物は光照射前０．０３％から、光照射後１．２％と実施例３よりも低い分解物低減効果であった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イミダフェナシン、トコフェロールまたはトコフェロール誘導体、並びに、アクリル系高分子物質、ビニル系高分子物質およびステアリルアルコールからなる群より選ばれる１種又は２種以上の結合剤を賦形剤に噴霧することにより製造した造粒物を、被覆処理を施すことなく賦形剤および崩壊剤とともに混合後、圧縮成型した口腔内速崩錠であって、
前記造粒物中に含まれるトコフェロールまたはトコフェロール誘導体の含有量がイミダフェナシン１質量部に対して０．０５〜１０質量部であり、前記結合剤の含有量がイミダフェナシン１質量部に対して０．１〜３０質量部である錠剤。
【請求項２】
前記造粒物中に含まれるイミダフェナシンの含有量を１質量部に対するトコフェロールまたはトコフェロール誘導体の含有量が０．８〜２質量部である請求項１記載の錠剤。
【請求項３】
前記造粒物中に含まれる賦形剤として、澱粉を含有することを特徴とする請求項１または２記載の錠剤。
【請求項４】
前記造粒物中に含まれる澱粉の含有量が、造粒物中５０質量％以上である請求項３記載の錠剤。
。
【請求項１】
イミダフェナシン、トコフェロールまたはトコフェロール誘導体、並びに、アクリル系高分子物質、ビニル系高分子物質およびステアリルアルコールからなる群より選ばれる１種又は２種以上の結合剤を賦形剤に噴霧することにより製造した造粒物を、被覆処理を施すことなく賦形剤および崩壊剤とともに混合後、圧縮成型した口腔内速崩錠であって、
前記造粒物中に含まれるトコフェロールまたはトコフェロール誘導体の含有量がイミダフェナシン１質量部に対して０．０５〜１０質量部であり、前記結合剤の含有量がイミダフェナシン１質量部に対して０．１〜３０質量部である錠剤。
【請求項２】
前記造粒物中に含まれるイミダフェナシンの含有量を１質量部に対するトコフェロールまたはトコフェロール誘導体の含有量が０．８〜２質量部である請求項１記載の錠剤。
【請求項３】
前記造粒物中に含まれる賦形剤として、澱粉を含有することを特徴とする請求項１または２記載の錠剤。
【請求項４】
前記造粒物中に含まれる澱粉の含有量が、造粒物中５０質量％以上である請求項３記載の錠剤。
。
【公開番号】特開２０１１−６８６４０（Ｐ２０１１−６８６４０Ａ）
【公開日】平成２３年４月７日（２０１１．４．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１８９５３９（Ｐ２０１０−１８９５３９）
【出願日】平成２２年８月２６日（２０１０．８．２６）
【出願人】（０００００１３９５）杏林製薬株式会社 (120)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年４月７日（２０１１．４．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年８月２６日（２０１０．８．２６）
【出願人】（０００００１３９５）杏林製薬株式会社 (120)
【Ｆターム（参考）】
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