ナタリズマブを用いて炎症性疾患及び自己免疫疾患を治療する方法
【課題】ナタリズマブ治療の安全性及び／または有効性を改善することができる方法の提供。
【解決手段】(a)第一の投与期間に、ある用量のナタリズマブを投与する工程；(b)第一の投与期間中、患者の血漿または血清中の二価ナタリズマブの量をモニタリングする工程；(c)観測された二価ナタリズマブのレベルに基づいて、ナタリズマブの第二の用量を決定する工程；及び(d)第二の投与期間に、第二の用量のナタリズマブを投与する工程；を含む、ナタリズマブを用いて炎症性疾患または自己免疫疾患の患者を治療する方法。第二の用量が第二の投与期間中の治療の安全性及び／または有効性を改善する。
【解決手段】(a)第一の投与期間に、ある用量のナタリズマブを投与する工程；(b)第一の投与期間中、患者の血漿または血清中の二価ナタリズマブの量をモニタリングする工程；(c)観測された二価ナタリズマブのレベルに基づいて、ナタリズマブの第二の用量を決定する工程；及び(d)第二の投与期間に、第二の用量のナタリズマブを投与する工程；を含む、ナタリズマブを用いて炎症性疾患または自己免疫疾患の患者を治療する方法。第二の用量が第二の投与期間中の治療の安全性及び／または有効性を改善する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
優先権主張
[001] 本出願は、2006年3月3日に出願された米国特許仮出願第60/779,190号に基づく
優先権を主張し、その全内容がこれによって本明細書に援用される。
【０００２】
技術分野
[002] 本発明は、組換え型抗体を用いて炎症性疾患及び自己免疫疾患を治療する方法
に関する。これらの方法は、患者におけるIgG4抗体に基づいて用量を調節することによっ
て、治療の安全性を改善する。
【０００３】
背景技術
[003] 血液脳関門を越える抹消血からのリンパ球の遊走が、いくつかの中枢神経系（C
NS）炎症性疾患の発症を引き起こすと報告されている。CNS中へのリンパ球の侵入は、細
胞接着分子によって仲介される（O'Neill et al., Immunology 72:520-525 (1991); Rain
e et al., Lab. Invest. 63:476-489 (1990); Yednock et al., Nature 356:63-66 (1992
); Baron et al., J. Exp. Med. 177:57-68 (1993); Steffen et al., Am. J. Path. 145
:189-201 (1994); Christensen et al., J. Immunol. 154:5293-5301 (1995)）。
【０００４】
[004] 細胞表面上に存在する細胞接着分子は、一つの細胞と他の細胞との直接的結合
を仲介する（Long et al., Exp. Hematol. 20:288-301 (1992)）。接着分子であるインテ
グリン及び免疫グロブリンスーパー遺伝子ファミリーが、CNS中へのリンパ球の輸送を制
御する（Hemler et al., Annu. Rev. Immunol. 8:365-400 (1990); Springer et al., Ce
ll 76:301-314 (1994); Issekutz et al., Curr. Opin. Immunol. 4:287-293 (1992)）。
接着分子は、例えば、喘息、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、エイズ認知症
、糖尿病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、関節リウマチ、組織移植拒絶、及び腫瘍転移と
いった炎症性疾患及び自己免疫疾患を仲介すると、広く報告されている。
【０００５】
[005] インテグリンは、α鎖及びβ鎖が非共有結合的に連結されたヘテロ二量体であ
る（Hemler et al., Annu. Rev. Immunol. 8:365-400 (1990)）。α4β1（最晩期活性化
抗原-4（very late activation antigen-4)、VLA-4とも呼ばれる）及びα4β7インテグリ
ンは、ほとんどのタイプの白血球の細胞表面上に存在し、それらは、内皮細胞表面上の、
同種の受容体、血管細胞接着分子-1（VCAM-1）、及び粘膜アドレシン細胞接着分子（MAdC
AM-1）と相互作用することによって、白血球の内皮細胞への結合を仲介する。インテグリ
ンは、血管上の内皮細胞層に対する免疫細胞の接着において重要な役割を果たし、それに
続く免疫細胞の炎症組織中への遊走を促進すると考えられている。いくつかの研究は、VL
A-4、特にα4インテグリンサブユニットが、CNSの炎症に関連しているとみなしている（Y
ednock et al., Nature 356:63-66 (1992); Baron et al., J. Exp. Med. 177:57-68 (19
93); Steffen et al., Am. J. Path. 145:189-201 (1994); Christensen et al., J. Imm
unol. 154:5293-5301 (1995)）。VCMA-1の発現は、正常な脳組織に対して炎症を起こして
いる脳組織で上昇していることも、報告されている（Cannella and Raine, Ann. Neurol.
37:424-435 (1995); Washington et al., Ann. Neurol. 35:89-97 (1994); Dore-Duffy
et al., Frontiers in Cerebral Vascular Biology: Transport and Its Regulation, 24
3-248 (Eds. Drewes & Betz, Plenum, N. Y. 1993)）。
【０００６】
[006] α4β1とその標的との間の相互作用は、多発性硬化症（MS）の患者のCNS内で起
こっている炎症の要素である。正常条件下では、VCAM-1は脳実質の中で発現しない。しか
し、前炎症性サイトカインの存在下では、VCAM-1は炎症部位近くの内皮細胞及びミクログ
リア細胞上でアップレギュレートされる（Elices et al., Cell 60:577-584 (1990); Lob
b and Hemler, J. Clin. Invest. 94:1722-1728 (1994); Peterson et al., J. Neuropat
hy Exp. Neurol. 61:539-546 (2002)）。さらに、前炎症性サイトカインの多くの特性を
示す、オステオポンチンもまた、MS病変においてアップレギュレートされる（Chabas et
al., Science 294:1731-1735 (2001)）。
【０００７】
[007] MSは、重篤であり且つ障害を引き起こす、若年の炎症性疾患及び自己免疫疾患
であり、発病のピークは20代である。ほとんどの個体は、該疾患の再発寛解型を示し、そ
して再発性の発作を経験し、結果として、長期にわたり、永続的な身体的障害及び認識衰
退を蓄積する。これら個体の約70％が、度重なる再発を伴ってまたは伴わずに、進行性の
神経学的衰退（二次進行型MS）の段階に、最終的に入るだろう。現在の治療は、二次進行
型MSに対する有効性が少ない。大部分の患者は、永続的な神経学的機能不全を患い、そし
て平均して発病後6〜7年の余命を有する。
【０００８】
[008] 現在、4つの療法がMSの再発型の治療のために合衆国で認可されている。Betase
ron（登録商標）（インターフェロンβ-1b SC (皮下)）、AVONEX（登録商標）（インター
フェロンβ-1a IM (筋肉内)）、及びRebif（登録商標）（インターフェロンβ-1a SC）と
いったインターフェロンは、抗ウイルス活性、抗増殖活性、及び免疫調節活性を有するサ
イトカインである。コパキソン（Copaxone、（登録商標））（酢酸グラチラマー）は、作
用機序が十分にわかっていない合成ポリペプチドの混合物である。β-インターフェロン
は、重篤な有害事象を生ずる可能性があり、そしていくつかの証拠は、コパキソンが有効
でないことを示唆している（Munari, et al., The Cochrane Library, Issue 1, Chiches
ter, UK: John Wiley & Sons, Ltd. (2004)）。
【０００９】
[009] β-インターフェロンの重篤な有害事象には、過敏性反応、鬱病、及び自殺の稀
な報告、末梢血球数の減少、肝損傷、心筋症、及びさまざまな自己免疫疾患が含まれる（
Betaseronの添付文書, 2003; Rebifの添付文書, 2004; AVONEX（登録商標）の添付文書,
2005）。インターフェロンに対する中和抗体の生成は、有効性の損失と関連する。β-イ
ンターフェロンに対して生じる抗体は、他のインターフェロンと交差反応し、そのような
患者において全ての種類における有効性を失わせる（IFNB MS Study Group, Neurology 4
7:889-894 (1996) ; PRISMS Study Group, Neurology 56:1628-1636 (2001); Kappos et
al., Neurology 65:40-47 (2005)）。結果として、合衆国のみでも、過去に治療されてい
た50000人以上の患者が、もはや療法を受けていない。よって、認可された療法を現在全
く受けていないMS発症患者の大きな集団が存在する。
【００１０】
[010] 治療を受けているそれらの患者の中で、臨床的に及び核磁気共鳴映像法（MRI）
によって観察されるように、多くが疾患活性を経験し続けている。臨床診療において、現
在さまざまな治療上の戦略を使用し、治療中に治療効果を打破する疾患（breakthrough d
isease）を管理しているが（例えば、切り替え療法、インターフェロンの用量及び頻度の
変更、併用療法）、利用可能な薬剤同士で有効性が共通し、そして治療効果を打破された
患者（breakthrough patient）に対するこれらの戦略いずれかの有効性を示す臨床データ
が不足しているため、これらの患者に対して何をすべきかという決断が、主として経験的
なものになる。部分的に有効な認可薬剤のそれぞれは、再発率の約30％の減少及び障害の
進行に対する限定的影響を導く（IFNB MS Study Group, Neurology 43:655-661 (1993);
Jacobs et al., Ann. Neurol. 39:285-289 (1996); PRISMS Study Group, Lancet 352:14
98-1504 (1998)); Johnson et aL, Neurology 45:1268-1276 (1995)）。MSにおけるβ-イ
ンターフェロンのフェーズ3試験からのデータによって、インターフェロン治療をしたに
もかかわらず、この2年の試験の間に、62〜75％の被検体が少なくとも一回の再発を経験
したことが示される（IFNB MS Study Group, Neurology 43:655-661 (1993); Jacobs et
al., Ann. Neurol. 39:285-289 (1996); PRISMS Study Group, Lancet 352:1498-1504 (1
998)）。同様に、酢酸グラチラマーのフェーズ3のMS試験において、66％の被検体が、2年
の期間中に少なくとも一回の再発を経験し、その割合はプラセボと有意な差がなかった（
Johnson et al., Neurology 45:1268-1276 (1995)）。
【００１１】
[011] 進行性多巣性白質脳症（PML）は、神経細胞を保護するミエリン鞘を破壊する、
重篤な急性進行性疾患である。PMLはほぼ例外なく重篤な免疫不全患者において起こり、
そして多くの場合、例えばエイズ、ホジキン病、慢性リンパ性白血病、サルコイドーシス
、結核症、全身性エリテマトーデス、及び臓器移植などといった、リンパ増殖性疾患及び
他の慢性疾患と関連する。JCウイルス（JCV）はPMLの病原因子であり、そして最初の感染
の結果によるか、または潜伏ウイルスの再活性化の後に続く可能性がある。
【００１２】
[012] α4-インテグリンのアンタンゴニストであるナタリズマブを使用して、例えば
、MS、クローン病、及び関節リウマチといった炎症性要素及び／または自己免疫要素を伴
う疾患を治療することに成功している。ナタリズマブは、α4-インテグリンであるα4β1
及びα4β7に対して作られたヒト化IgG4κモノクローナル抗体である。ナタリズマブと他
のIgG4分子との間の鎖交換（chain swapping）は、ナタリズマブの薬物動態に影響を与え
る可能性がある。患者間のIgG4の濃度の差またはある患者内の経時的なIgG4の濃度の差は
、投与期間を通じて輸送される二価ナタリズマブの濃度の違いを導くだろう。このことは
、患者間または連続的投与期間を通じたある患者内における、安全性及び／または有効性
の変化を導くだろう。
【００１３】
[013] IgG4レベルの変化はまた、特定の患者において過剰なナタリズマブ活性を導く
だろう。このことは、それらの患者において感染のリスク増大を導くだろう。例えば、ナ
タリズマブの投与中または投与後に起こったPMLが3症例知られており、2件は死に至り、1
人の患者は回復した。3症例は全て、免疫不全を助長した可能性のある併用投薬で治療中
の患者において起こった。
【００１４】
[014] よって、本技術分野において、IgG4レベルとナタリズマブの薬物動態との関係
を決定すること、及びこの情報を考慮して特定の患者におけるナタリズマブの用量及び投
与間隔を調節し、ナタリズマブ治療の安全性及び／または有効性を改善することが必要と
されている。
【００１５】
概要
[015] 本発明は、ナタリズマブを使用して、炎症性疾患及び自己免疫疾患の患者を治
療する、より安全な方法を提供する。
【００１６】
[016] 第一の側面において、本発明は、第一の投与期間に、ある用量のナタリズマブ
を投与し；第一の投与期間中、患者の血漿または血清中の二価ナタリズマブの量をモニタ
リングし；観測された二価ナタリズマブのレベルに基づいて、ナタリズマブの第二の用量
を決定し；そして、第二の投与期間に、第二の用量のナタリズマブを投与すること；によ
って、ナタリズマブを用いて炎症性疾患または自己免疫疾患の患者を治療する方法であっ
て、第二の用量が第二の投与期間中の治療の安全性及び／または有効性を改善する、前記
方法を提供する。本方法のある態様において、モニタリングにより、第一の投与期間中、
患者の血漿または血清中の二価ナタリズマブの量が既定のレベルより多いままであること
が示され、そして第二の投与期間を通じて投与されるナタリズマブの補正された用量は、
第二の投与期間の少なくとも一期間、第二の投与期間中のナタリズマブ濃度を既定のレベ
ル未満まで減少させることを達成するように計画される。ある態様において、第二の用量
は第一の用量より少ない。ある態様において、第二の投与期間は第一の投与期間より長い
。ある態様において、補正された用量は第一の用量より少なく、そしてその場合において
第二の投与期間は第一の投与期間より長い。ある態様において、第一の用量は静脈内注入
によって投与される300 mgであり、そして第一の投与期間は4週間である。ある態様にお
いて、既定のレベルは約1μg/mlであり、そしてその場合において第二の用量は静脈内注
入によって投与される300 mg未満であり、そして第二の投与期間は4週間より長い。ある
態様において既定のレベルは約0.5μg/mlであり、そしてその場合において第二の用量が
静脈内注入によって投与される300 mg未満であり、そして第二の投与期間は4週間より長
い。ある態様において、既定のレベルは約0.1μg/mlであり、そしてその場合において第
二の用量は静脈内注入によって投与される300 mg未満であり、そして第二の投与期間は4
週間より長い。
【００１７】
[017] 本発明はまた、第一の用量の投与後既定の期間内の第一の投与期間中に、患者
の血漿または血清中の二価ナタリズマブの量が既定のレベル未満に落ち、そしてその場合
において、第二の投与期間を通じて投与されるナタリズマブの第二の用量が、既定のレベ
ルより高くナタリズマブのレベルを維持するように計画される、ナタリズマブを用いて炎
症性疾患または自己免疫疾患の患者を治療する方法を提供する。
【００１８】
[018] 本方法のある態様において、疾患は多発性硬化症である。ある態様において、
多発性硬化症は、再発寛解型、二次進行型、一次進行型、及び慢性進行型の多発性硬化症
から選択される。本方法のある態様において、疾患は炎症性腸疾患または関節リウマチで
ある。ある態様において、炎症性腸疾患はクローン病である。
【００１９】
[019] ある態様において、本方法には、重篤感染症の指標について患者をモニタリン
グする工程、及び／または重篤感染症を発症するリスクを軽減するように計画された予防
法を用いて患者を処置する工程がさらに含まれる。
【００２０】
[020] ある態様において、本方法には、進行性多発性白質脳症の指標について患者を
モニタリングする工程がさらに含まれる。ある態様において、モニタリングにより、患者
の尿、血液、及び／または脳脊髄液中のJCVが検出される。ある態様において、モニタリ
ングには、患者の血液のサンプルを連続的に採取する工程、サンプル中の、JCVに対するI
gG抗体の量を測定する工程、及びサンプル中の抗体の量を比較する工程が含まれる。ある
態様において、モニタリングには、サンプル中の、JCVに対するIgM抗体の量を測定する工
程、及びサンプル中のIgM抗体量及びIgG抗体量を比較する工程がさらに含まれる。ある態
様において、モニタリングにより、セロコンバージョン、及び／または患者の尿及び／ま
たは血液中におけるJCVの力価の増加が検出され、そしてモニタリングには、一連の尿及
び／または血液サンプルの比較によってセロコンバージョン及び／またはJCVの力価の増
加が検出された場合、患者の脳脊髄液のサンプルを採取する工程；及びJCVの存在につい
て脳脊髄液を試験する工程；が含まれる。ある態様において、モニタリングには、進行性
多巣性白質脳症の臨床的症状及び／または放射線学的症状について試験する工程が含まれ
る。ある態様において、臨床的症状について試験する工程には、新しいまたは進行性の神
経学的症状についての試験が含まれる。ある態様において、神経学的症状には、1以上の
中枢盲、精神錯乱、人格変化、及び運動障害が含まれる。ある態様において、放射線学的
症状について試験する工程には、Gd造影核磁気共鳴映像スキャンの実行が含まれる。ある
態様において、本方法には、進行性多巣性白質脳症の指標が存在する場合に、免疫グロブ
リン静注療法、血漿交換、及び抗ウイルス療法から選択される少なくとも一つの治療を行
う工程が含まれる。ある態様において、抗ウイルス療法には、シトシンアラビノシド（シ
タラビン）、シドフォビル、及びセロトニンアンタゴニストから選択される抗ウイルス剤
の少なくとも一つの治療有効量の投与が含まれる。ある態様において、セロトニンアンタ
ゴニストは、5HT2aアンタゴニストである。
【００２１】
[021] 本方法のある態様において、患者は、ナタリズマブ及び、免疫抑制剤または抗
腫瘍剤とにより同時に治療されない。ある態様において、免疫抑制剤または抗腫瘍剤には
、クロラムブシル、メルファラン、6-メルカプトプリン、チオテパ、イホドファミド（if
odfamide）、ダカルバジン、プロカルバジン、テモゾロミド、ヘキサメチルメラミン、ド
キソルビシン、ダウナルビシン（daunarubicine）、イダルビシン、エピルビシン、イリ
ノテカン、メトトレキサート、エトポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレル
ビン、シタラビン、ブスルファン、アモニフィド（amonifide）、5-フルオロウラシル、
トポテカン、マスタージェン（mustargen）、ブレオマイシン、ロムスチン、セムスチン
、マイトマイシンC、ムタマイシン（mutamycin）、シスプラチン、カルボプラチン、オキ
サリプラチン、メトトレキサート、トリメトレキサート、ラルチトレキシド（raltitrexi
d）、フルロロデオキシウリジン、カペシタビン、フトラフール、5-エチニルウラシル、6
-チオグアニン、クラドリビン、ペントスタチン、テニポシド、ミトキサントロン、ロソ
キサントロン（losoxantrone）、アクチノマイシンD、ビンデシン、ドセタキセル、アミ
フォスチン、インターフェロンアルファ、タモキシフェン、メドロキシプロゲステロン、
メゲストロール、ラロキシフェン、レトロゾール、アナストロゾール、フルタミド、ビカ
ルタミド、レチノイン酸、アルセニックトリオキシド、リツキシマブ、CAMPATH-1、マイ
ロターグ、ミコフェノール酸、タクロリムス、糖質コルチコイド、スルファサラジン、グ
ラチラマー、フマル酸塩、ラキニモド（laqunimode）、FTY-720、インターフェロンタウ
、ダクリズマブ、インフリキシマブ、IL10、抗IL-2受容体抗体、抗IL-12抗体、抗IL-6受
容体抗体、CDP-571、アダリムマブ、エンタネラセプト（entaneracept）、レフルノミド
、抗インターフェロンガンマ抗体、アバタセプト、フルダラビン、シクロホスファミド、
アザチオプリン、シクロスポリン、静注免疫グロブリン、5-ASA（メサラミン）、及びβ-
インターフェロンの一つ以上から選択される。
【００２２】
[022] 別の側面において、本発明は、患者の血漿または血清中のIgG4の量を決定し；
患者の血漿または血清中のIgG4の量に基づいて、ナタリズマブの用量及び投与期間を決定
し；そして、該投与期間を通じて、患者に該用量のナタリズマブを投与すること；によっ
て、ナタリズマブを用いて炎症性疾患または自己免疫疾患の患者を治療する方法であって
、該用量及び投与期間が、ナタリズマブの標準的用量及び標準的投与期間によって提供さ
れる安全性及び／または有効性と比べて、治療の安全性及び／または有効性を改善する、
前記方法を提供する。本方法のある態様において、標準的用量は静脈内注入による300 mg
であり、そして標準的投与期間は4週間ごとである。ある態様において、患者の血液中のI
gG4の量は200μg/ml未満であり、そして決定されたナタリズマブの用量は静脈内注入によ
る300 mg未満である。ある態様において、患者の血液中のIgG4の量は200μg/ml未満であ
り、そして決定された投与期間は4週間より長い。ある態様において、患者の血液中のIgG
4の量は200μg/ml未満であり、決定されたナタリズマブの用量は静脈内注入による300 mg
未満であり、そして決定された投与期間は4週間より長い。ある態様において、患者の血
液中のIgG4の量は100μg/ml未満であり、そして決定されたナタリズマブの用量は静脈内
注入による300 mg未満である。ある態様において、患者の血液中のIgG4の量は100μg/ml
未満であり、そして決定された投与期間は4週間より長い。ある態様において、患者の血
液中のIgG4の量は100μg/ml未満であり、決定されたナタリズマブの用量は静脈内注入に
よる300 mg未満であり、そして決定された投与期間は4週間より長い。ある態様において
、患者の血液中のIgG4の量は15μg/ml未満であり、そして決定されたナタリズマブの用量
は静脈内注入による300 mg未満である。ある態様において、患者の血液中のIgG4の量は15
μg/ml未満であり、そして決定された投与期間は4週間より長い。ある態様において、患
者の血液中のIgG4の量は15μg/ml未満であり、決定されたナタリズマブの用量は静脈内注
入による300 mg未満であり、そして決定された投与期間は4週間より長い。ある態様にお
いて、患者の血液中のIgG4の量は200μg/ml未満であり、決定されたナタリズマブの用量
は静脈内注入による300 mg未満であり、そして決定された投与期間は4週間より短い。あ
る態様において、患者の血液中のIgG4の量は100μg/ml未満であり、決定されたナタリズ
マブの用量は静脈内注入による300 mg未満であり、そして決定された投与期間は4週間よ
り短い。ある態様において、患者の血液中のIgG4の量は15μg/ml未満であり、決定された
ナタリズマブの用量は静脈内注入による300 mg未満であり、そして決定された投与期間は
4週間より短い。
【００２３】
[023] 本方法のある態様において、疾患は多発性硬化症である。ある態様において、
多発性硬化症は、再発寛解型、二次進行型、一次進行型、及び慢性進行型の多発性硬化症
から選択される。本方法のある態様において、疾患は炎症性腸疾患または関節リウマチで
ある。ある態様において、炎症性腸疾患はクローン病である。
【００２４】
[024] ある態様において、本方法には、重篤感染症の指標について患者をモニタリン
グする工程、及び／または重篤感染症を発症するリスクを軽減するように計画された予防
法を用いて患者を処置する工程がさらに含まれる。
【００２５】
[025] ある態様において、本方法には、進行性多巣性白質脳症の指標について患者を
モニタリングする工程がさらに含まれる。ある態様において、モニタリングにより、患者
の尿、血液、及び／または脳脊髄液中のJCVが検出される。ある態様において、モニタリ
ングには、患者の血液のサンプルを連続的に採取する工程、サンプル中の、JCVに対するI
gG抗体の量を測定する工程、及びサンプル中の抗体の量を比較する工程が含まれる。ある
態様において、モニタリングには、サンプル中の、JCVに対するIgM抗体の量を測定する工
程、及びサンプル中のIgM抗体量及びIgG抗体量を比較する工程がさらに含まれる。ある態
様において、モニタリングにより、セロコンバージョン、及び／または患者の尿及び／ま
たは血液中におけるJCVの力価の増加が検出され、そしてモニタリングには、一連の尿及
び／または血液サンプルの比較によってセロコンバージョン及び／またはJCVの力価の増
加が検出された場合、患者の脳脊髄液のサンプルを採取する工程；及びJCVの存在につい
て脳脊髄液を試験する工程；が含まれる。ある態様において、モニタリングには、進行性
多巣性白質脳症の臨床的症状及び／または放射線学的症状について試験する工程が含まれ
る。ある態様において、臨床的症状について試験する工程には、新しいまたは進行性の神
経学的症状についての試験が含まれる。ある態様において、神経学的症状には、1以上の
中枢盲、精神錯乱、人格変化、及び運動障害が含まれる。ある態様において、放射線学的
症状について試験する工程には、Gd造影核磁気共鳴映像スキャンの実行が含まれる。ある
態様において、本方法には、進行性多巣性白質脳症の指標が存在する場合に、免疫グロブ
リン静注療法、血漿交換、及び抗ウイルス療法から選択される少なくとも一つの治療を行
う工程が含まれる。ある態様において、抗ウイルス療法には、シトシンアラビノシド（シ
タラビン）、シドフォビル、及びセロトニンアンタゴニストから選択される抗ウイルス剤
の少なくとも一つの治療有効量の投与が含まれる。ある態様において、セロトニンアンタ
ゴニストは、5HT2aアンタゴニストである。
【００２６】
[026] 本方法のある態様において、患者は、ナタリズマブ及び、免疫抑制剤または抗
腫瘍剤とにより同時に治療されない。ある態様において、免疫抑制剤または抗腫瘍剤には
、クロラムブシル、メルファラン、6-メルカプトプリン、チオテパ、イホドファミド（if
odfamide）、ダカルバジン、プロカルバジン、テモゾロミド、ヘキサメチルメラミン、ド
キソルビシン、ダウナルビシン（daunarubicine）、イダルビシン、エピルビシン、イリ
ノテカン、メトトレキサート、エトポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレル
ビン、シタラビン、ブスルファン、アモニフィド（amonifide）、5-フルオロウラシル、
トポテカン、マスタージェン（mustargen）、ブレオマイシン、ロムスチン、セムスチン
、マイトマイシンC、ムタマイシン（mutamycin）、シスプラチン、カルボプラチン、オキ
サリプラチン、メトトレキサート、トリメトレキサート、ラルチトレキシド（raltitrexi
d）、フルロロデオキシウリジン、カペシタビン、フトラフール、5-エチニルウラシル、6
-チオグアニン、クラドリビン、ペントスタチン、テニポシド、ミトキサントロン、ロソ
キサントロン（losoxantrone）、アクチノマイシンD、ビンデシン、ドセタキセル、アミ
フォスチン、インターフェロンアルファ、タモキシフェン、メドロキシプロゲステロン、
メゲストロール、ラロキシフェン、レトロゾール、アナストロゾール、フルタミド、ビカ
ルタミド、レチノイン酸、アルセニックトリオキシド、リツキシマブ、CAMPATH-1、マイ
ロターグ、ミコフェノール酸、タクロリムス、糖質コルチコイド、スルファサラジン、グ
ラチラマー、フマル酸塩、ラキニモド（laqunimode）、FTY-720、インターフェロンタウ
、ダクリズマブ、インフリキシマブ、IL10、抗IL-2受容体抗体、抗IL-12抗体、抗IL-6受
容体抗体、CDP-571、アダリムマブ、エンタネラセプト（entaneracept）、レフルノミド
、抗インターフェロンガンマ抗体、アバタセプト、フルダラビン、シクロホスファミド、
アザチオプリン、シクロスポリン、静注免疫グロブリン、5-ASA（メサラミン）、及びβ-
インターフェロンの一つ以上から選択される。
【００２７】
[027] 別の側面において、本発明は、患者の血漿または血清中のIgG4の量を決定し；
第一の投与期間に、ある用量のナタリズマブを投与し；第一の投与期間中、患者の血漿ま
たは血清中の二価ナタリズマブのレベルをモニタリングし；患者の血漿または血清中のIg
G4の量及び患者の血漿または血清中の二価ナタリズマブのレベルに基づいて、ナタリズマ
ブの第二の用量及び第二の投与期間を決定し；第二の投与期間に、第二の用量のナタリズ
マブを投与すること；によって、炎症性疾患または自己免疫疾患の患者を治療するために
ナタリズマブを使用する方法であって、第二の用量及び第二の投与期間が治療の安全性及
び／または有効性を改善する、前記方法を提供する。本方法のある態様において、モニタ
リングにより、第一の投与期間中、患者の血漿または血清中の二価ナタリズマブ量が既定
のレベルより多いままであることが示され、そして、第二の投与期間を通じて投与される
ナタリズマブの第二の用量は、第二の投与期間の少なくとも一期間、第二の投与期間中の
ナタリズマブ濃度を既定のレベル未満まで減少させることを達成するように計画される。
ある態様において、ナタリズマブの第一の用量は、4週間の第一の投与期間に静脈内注入
によって投与される300 mgである。ある態様において、既定のレベルは約1μg/mlである
。ある態様において、既定のレベルは0.5μg/mlである。ある態様において、既定のレベ
ルは約0.1μg/mlである。ある態様において、患者の血液中のIgG4の量は200μg/ml未満で
あり、そして決定されたナタリズマブの用量は静脈内注入による300 mg未満である。ある
態様において、患者の血液は200μg/mlであり、そして決定された投与期間は4週間より長
い。ある態様において、患者の血液中のIgG4の量は200μg/ml未満であり、決定されたナ
タリズマブの用量は静脈内注入による300 mg未満であり、そして決定された投与期間は4
週間より長い。ある態様において、患者の血液中のIgG4の量は100μg/ml未満であり、そ
して決定されたナタリズマブの用量は静脈内注入による300 mg未満である。ある態様にお
いて、患者の血液中のIgG4の量は100μg/ml未満であり、そして決定された投与期間は4週
間より長い。ある態様において、患者の血液中のIgG4の量は100μg/ml未満であり、決定
されたナタリズマブの用量は静脈内注入による300 mg未満であり、そして決定された投与
期間は4週間より長い。ある態様において、患者の血液中のIgG4の量は15μg/ml未満であ
り、そして決定されたナタリズマブの用量は静脈内注入による300 mg未満である。ある態
様において、患者の血液中のIgG4の量は15μg/ml未満であり、そして決定された投与期間
は4週間より長い。ある態様において、患者の血液中のIgG4の量は15μg/ml未満であり、
決定されたナタリズマブの用量は静脈内注入による300 mg未満であり、そして決定された
投与期間は4週間より長い。ある態様において、ナタリズマブの標準的用量は300 mgの静
脈内注入であり、そして標準的投与期間は4週間である。
【００２８】
[028] 本方法の別の態様において、補正された用量は第一の用量より少ないか、また
は第二の投与期間は第一の投与期間より長いか、または補正された用量が第一の用量より
少なくそして第二の投与期間は第一の投与期間より長い。ある態様において、第一の用量
の投与後既定の期間内の第一の投与期間中に、患者の血漿または血清中の二価ナタリズマ
ブの量は既定のレベル未満に落ち、そして第二の投与期間を通じて投与されるナタリズマ
ブの第二の用量は、第二の投与期間中の第二の用量の投与後、少なくとも既定の期間まで
、既定のレベルより高くナタリズマブのレベルを維持するように計画される。
【００２９】
[029] 別の態様において、本方法には、重篤感染症の指標について患者をモニタリン
グする工程がさらに含まれる。ある態様において、重篤感染症は進行性多巣性白質脳症で
ある。ある態様において、本方法には、重篤感染症を発症するリスクを軽減するように計
画された予防法を用いて患者を処置する工程がさらに含まれる。ある態様において、重篤
感染症は進行性多巣性白質脳症である。
【００３０】
[030] 別の側面において、本発明は、治療を開始する前に、患者の血漿または血清中
のIgG4の量を決定し；患者の血漿または血清中のIgG4の量が所定の閾値より多い場合に、
ナタリズマブを用いた患者の治療を開始し；そして、患者の血漿または血清中のIgG4の量
が所定の閾値であるかまたは所定の閾値未満の場合に、進行性多巣性白質脳症及び／また
は日和見感染症の指標のモニタリングを増やしてナタリズマブを用いた患者の治療を開始
すること；によって、炎症性疾患または自己免疫疾患の患者を治療するためにナタリズマ
ブを使用する方法であって、患者の血漿または血清中のIgG4の量を決定することが治療の
安全性及び／または有効性を改善する、前記方法を提供する。本方法のある態様において
、患者の血漿または血清中のIgG4の量が第二の所定の閾値であるかまたは第二の所定の閾
値未満の場合に、治療は開始されない。ある態様において、患者の血液中のIgG4の量が約
200μg/ml以上の場合、治療が開始される。ある態様において、患者の血液中のIgG4の量
が約100μg/ml以上の場合、治療が開始される。ある態様において、患者の血液中のIgG4
の量が約15μg/ml以上の場合、治療が開始される。
【００３１】
[031] ある態様において、本方法には、治療中に患者の血漿または血清中のIgG4の量
を決定する工程；及び、患者の血漿中のIgG4の量が所定の閾値未満の場合に、治療を終了
する工程；がさらに含まれる。ある態様において、患者の血漿または血清中のIgG4の量が
約200μg/ml以下の場合、治療が終了される。ある態様において、患者の血漿または血清
中のIgG4の量が約100μg/ml以下の場合、治療が終了される。ある態様において、患者の
血漿または血清中のIgG4の量が約15μg/ml以下の場合、治療が終了される。
【００３２】
[032] ある態様において、本方法には、治療中に患者の血漿または血清中の二価ナタ
リズマブの量をモニタリングする工程；及び、二価ナタリズマブの量が所定の閾値より多
い場合に治療を終了する工程；がさらに含まれる。ある態様において、患者の血漿または
血清中の二価ナタリズマブの量が約1μg/ml以上の場合、治療が終了される。ある態様に
おいて、患者の血漿または血清中の二価ナタリズマブの量が約0.5μg/ml以上の場合、治
療が終了される。ある態様において、患者の血漿または血液中の二価ナタリズマブの量が
0.1μg/ml以上の場合、治療が終了される。
【００３３】
[033] ある態様において、本方法には、治療中に患者の血漿または血清中の二価ナタ
リズマブの量をモニタリングする工程；及び、二価ナタリズマブの量が所定の閾値より多
い場合に治療を終了する工程；がさらに含まれる。ある態様において、患者の血漿または
血清中の二価ナタリズマブの量が約1μg/ml以上の場合、治療が終了される。ある態様に
おいて、患者の血漿または血清中の二価ナタリズマブの量が約0.5μg/ml以上の場合、治
療が終了される。ある態様において、患者の血漿または血液中の二価ナタリズマブの量が
0.1μg/ml以上の場合、治療が終了される。ある態様において、患者の血漿または血清中
の二価ナタリズマブのレベルを減少させるために、患者に静注免疫グロブリンが投与され
る。ある態様において、患者の血漿または血清中の二価ナタリズマブのレベルを減少させ
るために、患者に血漿交換療法が施される。
【００３４】
[034] 別の側面において、本発明は、第一の投与期間に、ある用量のナタリズマブを
投与し；第一の投与期間中、患者の血漿または血清中の二価ナタリズマブの量をモニタリ
ングし；観測された二価ナタリズマブのレベルに基づいて、ナタリズマブの第二の用量を
決定し；第二の投与期間に、第二の用量のナタリズマブを投与し；そして、1以上のそれ
に続く第二の投与期間に、第二の用量のナタリズマブを投与すること；によって、ナタリ
ズマブを用いて炎症性疾患または自己免疫疾患の患者を治療する方法であって、第二の用
量が第二の投与期間中の治療の安全性及び／または有効性を改善する、前記方法を提供す
る。
【００３５】
[035] 別の側面において、本発明は、患者の血漿または血清中のIgG4の量を決定し；
患者の血漿または血清中のIgG4の量に基づいて、ナタリズマブの用量及び投与期間を決定
し；該投与期間を通じて、患者に該用量のナタリズマブを投与し；そして、1以上のそれ
に続く投与期間を通じて、患者に該用量のナタリズマブを投与すること；によって、ナタ
リズマブを用いて炎症性疾患または自己免疫疾患の患者を治療する方法であって、該用量
及び投与期間が、ナタリズマブの標準的用量及び標準的投与期間によって提供される安全
性及び／または有効性と比べて、治療の安全性及び／または有効性を改善する、前記方法
を提供する。
【００３６】
[036] 別の側面において、本発明は、患者の血漿または血清中のIgG4の量を決定し；
第一の投与期間に、ある用量のナタリズマブを投与し；第一の投与期間中、患者の血漿ま
たは血清中の二価ナタリズマブのレベルをモニタリングし；患者の血漿または血清中のIg
G4の量及び患者の血漿または血清中の二価ナタリズマブのレベルに基づいて、ナタリズマ
ブの第二の用量及び第二の投与期間を決定し；第二の投与期間に、第二の用量のナタリズ
マブを投与し；そして、1以上のそれに続く第二の投与期間に、第二の用量のナタリズマ
ブを投与すること；によって、炎症性疾患または自己免疫疾患の患者を治療するためにナ
タリズマブを使用する方法であって、第二の用量及び第二の投与期間が治療の安全性及び
／または有効性を改善する、前記方法を提供する。
【００３７】
発明の詳細な説明
定義
[037] 本明細書において使用される用語は、以下に説明するような一般的な意味を有
し、そして本明細書の文脈の中でさらに理解することができる。
【００３８】
[038] 本明細書において同じ意味で使用される“患者”または“被検体”は、そうで
ないという明示がない限りヒトである。
[039] “治療”とは、疾患のための医療のあらゆる施しまたは適用を意味し、そして
、例えば、回復をもたらすこと、若しくは、失われた機能、損なわれた機能、若しくは障
害のある機能を修復若しくは直すことによって、または非効率な工程を刺激することによ
って、疾患を妨げること、疾患の発症を阻止すること、及び疾患を軽減することが含まれ
る。
【００３９】
[001] “終了する”とは、一時的中止または永続的中止のどちらかを意味する。
[002] “用量”とは、患者に投与されるナタリズマブの量を意味する。
[003] “投与期間”とは、ある用量の投与と次に続くある用量の投与との間の期間を
意味する。投与期間は、1以上のさらに続く用量（単数または複数）とともに変えること
ができ、または一定のままにすることができる。
【００４０】
[004] “ナタリズマブ”または“ナタリズマブ（登録商標）”は、米国特許第5,840,2
99号及び第6,033,665号に記載の、VLA-4に対するヒト化抗体であり、その全内容は本明細
書に参照として援用される。同様に本明細書において意図されるのは、VLA-4に対して特
異的な他の抗体であって、限定はされないが、米個特許第6,602,503号及び6,551,593号並
びにReltonらによる公開米国出願第20020197233号に記載の免疫グロブリンが含まれる。
これらの抗体は、これらの文書中に開示された方法によって、哺乳類細胞の発現系によっ
て、及び、例えばトランスジェニックヤギといった、トランスジェニック動物の発現系に
よって、調製することができる。
【００４１】
[005] “薬学的有効量”または“治療有効量”は、同じ意味で使用され、疾患の症状
及び／または疾患の合併症を治すかまたは少なくとも部分的に阻止するために十分な量で
ある。
【００４２】
[006] “セロトニンアンタゴニスト”は、セロトニンの1以上の効果を減少させるあら
ゆる物質である。
[007] “セロコンバージョン”は、陰性から陽性への血清学試験の変化であり、抗体
の生成を表す。
【００４３】
[008] “力価”は、溶液中の抗体の濃度である。
IgG4抗体
[009] 抗体は免疫系によって用いられるタンパク質であり、そして細菌やウイルスの
ような外来物を同定または中和する。それぞれの抗体は、その標的に特有な特定の抗原を
認識する。
免疫グロブリンは、抗体として機能する、免疫グロブリンスーパーファミリーの中の糖タ
ンパク質である。それらは、免疫系のB細胞に由来する形質細胞によって、合成及び分泌
される。B細胞はその特異的抗原に結合する際に活性化され、そして形質細胞に分化する
。いくつかの場合、B細胞とヘルパーT細胞の相互作用もまた必要である。
【００４４】
[010] 免疫グロブリンは、重い血漿タンパク質であり、しばしば、アミノ酸残基のN末
端（全抗体）及び場合によってO末端（IgA1及びIGD）に糖鎖が付加される。それぞれの抗
体の基本単位は単量体である。抗体は、単量体、二量体、三量体、四量体、五量体、など
になることがある。単量体は、ジスルフィド結合によって連結された2つの同一の重鎖及
び2つの同一の軽鎖からなるY字型の分子である。
【００４５】
[011] 重鎖には5つのタイプ：γ、δ、α、μ、及びεがある。それらは免疫グロブリ
ンのクラスを定義する。重鎖α及びγは約450アミノ酸を有し、一方μ及びεは約550アミ
ノ酸を有する。それぞれの重鎖は、同じクラスの全ての免疫グロブリンで同一である、定
常領域、及び、異なるB細胞の免疫グロブリンの間では異なるが、同じB細胞によって産生
される全ての免疫グロブリンで同一である可変領域を有する。重鎖γ、α及びδは、3つ
のドメインから構成される定常領域、それと別にヒンジ領域を有し；重鎖μ及びεの定常
領域は、4つのドメインから構成される。いずれの重鎖の可変領域も、1つのドメインから
構成される。これらのドメインは約110アミノ酸の長さである。定常ドメインの間にもい
くつかのアミノ酸がある。軽鎖には2つのタイプのみ：λ及びκがある。ヒトでは、それ
らは類似しているが、それぞれの抗体には一方のタイプしか存在しない。それぞれの軽鎖
は、2つの連続するドメイン：1つの定常領域及び1つの可変領域を有する。軽鎖のおよそ
の長さは、211から217アミノ酸である。
【００４６】
[012] 単量体は、2つの重鎖と2つの軽鎖から構成される。合わせて、単量体は6つから
8つの定常領域及び4つの可変領域を生ずる。パパインによる酵素的切断は、2つのFab（フ
ラグメント酵素結合）フラグメント及び1つのFc（フラグメント結晶化可能）フラグメン
トを生成し、一方、ペプシンはヒンジ領域の下を切断し、よってF(ab)2フラグメント及び
fcフラグメントが形成される。よって、Y字型単量体の分岐した末端の半分それぞれは、F
abフラグメントと呼ばれる。Fabフラグメントは、重鎖及び軽鎖それぞれの1つの定常領域
及び1つの可変領域から構成され、合わせて、単量体のアミノ末端での抗原結合部位を形
成する。その２つの可変領域は、特異的であり且つその産生を誘導する抗原に結合する。
【００４７】
[013] Fcフラグメントは、（抗体のクラスによって）2つから3つの定常ドメインをそ
れぞれ提供する、2つの重鎖から構成される。Fcフラグメントは、さまざまな細胞受容体
及び補体タンパク質に結合する。これによって、Fcフラグメントは抗体の異なる生理学的
効果（オプソニン化、細胞溶解、肥満細胞脱顆粒、好塩基球脱顆粒、及び好酸球脱顆粒、
並びに他の工程）を仲介する。重鎖及び軽鎖の可変領域は一緒に融合して、一本鎖可変領
域（scFv）を形成することができ、その領域は元となる免疫グロブリンの元来の特異性を
保持する。
【００４８】
[014] 免疫グロブリンは、重鎖の定常領域の違いに基づいて5つのクラスまたはアイソ
タイプ：IgG、IgA、IgM、IgD，及びIgEに分類される。（アイソタイプはまた、軽鎖によ
っても定義される。）他の免疫細胞は、どのIgG、IgA、IgM、IgD及びIgEの定常結合ドメ
イン受容体をその表面に発現することができるかに依存して抗体と組になり、病原体を排
除する。
【００４９】
[015] 単一のB細胞が産生する抗体は、それらの重鎖において異なっていてもよく、そ
してB細胞は、しばしば同時に異なるクラスの抗体を発現する。しかし、可変領域によっ
て与えられる、抗原に対する特異性に関してそれらは同一である。多くの異なる外来抗原
に対して自らを守るために身体が必要とする多くの特異性を実現するためには、何百万も
のB細胞を産生しなければならない。
【００５０】
[016] IgGは単量体免疫グロブリンであり、2つの重鎖γ及び2つの軽鎖で構築される。
それぞれの分子は、2つの抗原結合部位を有する。IgGは、最も豊富な免疫グロブリンであ
り、そして血液中及び組織液中にほぼ等しく分布している。IgGは、胎盤を通過すること
ができる唯一のアイソタイプであり、これによって、自身の免疫系が発達する前の生後一
週間の胎児に保護を与える。IgGは、例えば、ウイルス、細菌、及びカビといった多くの
種類の病原体に結合することができ、そして、補体活性化（古典経路）、食作用のための
オプソニン化、及び毒性の中和によって、それら病原体から身体を守る。４つのサブクラ
ス：IgG1（66％）、IgG2（23％）、IgG3（７％）、IgG（4％）がある。IgG1、IgG3、及び
IgG4は胎盤を容易に通過できる。IgG3は最も効果的な補体活性化因子であり、次がIgG1そ
して次にIgG2が続く。IgG4は補体を活性化しない。IgG1及びIgG3は、食細胞上のFc受容体
と強い親和性で結合する。IgG4は中程度の親和性を有し、そしてIgG2の親和性は非常に低
い。
【００５１】
[017] 免疫グロブリンG4（IgG4）抗体は、しばらくの間、機能的に一価であると考え
られていた。最近、この一価性の構造的基盤が解明された：すなわち、in vivoでの、IgG
4間におけるIgG半分子（half-molecule）（1つH鎖と1つのL鎖を合わせたもの）の交換で
ある。この工程は、ほとんどの条件下で機能的に一価の抗体として振る舞うであろう二重
特異性抗体をもたらす。IgG4の普通と異なる振る舞いの構造的基盤は、主に、ヒトIgG1と
比較した一アミノ酸の変化：すなわち、IgG1のコアヒンジ中のプロリンの、セリンへの変
化の結果のようである。これは、鎖間のジスルフィド架橋及び鎖内のジスルフィド架橋の
間にある平衡の著しい変化をもたらし、それがIgG4において、H鎖の間の共有結合性相互
作用が25〜75％存在しないことをもたらす。CH3ドメイン間の（及びおそらくはまた、CH1
ドメインとtrans-CH2ドメインとの間の）強い非共有結合性相互作用のために、IgG4は安
定な4鎖分子であり、in vitroの標準的な生理条件下では半分子の交換が簡単には行われ
ない。この交換は、内皮細胞中のエンドソーム経路におけるIgG4の輸送中に、タンパク質
ジスルフィドイソメラーゼ（PDI）及び／またはFcRn（主要組織適合複合体（MHC）関連Fc
受容体）によって、または未知の機構によって、in vivoで触媒されている可能性がある
。IgG4は、慢性的抗原曝露の条件下で主に発現されるので、この半分子の交換の生物学的
意義は、この交換によって巨大免疫複合体を形成できず、そしてしたがって免疫性炎症を
誘導する能力が低い抗体を生成するということである。一価の免疫グロブリンフラグメン
トとは対照的に、これらの混合された免疫グロブリンは標準的半減期を有する。その後の
二重特異性の重要性は、さらなる評価を必要とする。というのも、高いIgG4の応答が体内
で同時に同じ場所に偶然存在する2つの無関係な抗原に対して見いだされるような状況に
おいてのみ関連性があるためである。この文脈で、IgG4の自己反応性の重要性は再評価さ
れるべきかもしれない。しかし、IgG4の主たる機能は、補体結合性抗体によって誘導され
る免疫性炎症、または蠕虫感染若しくはアレルギーの場合のIgE抗体によって誘導される
免疫性炎症を干渉すると推定される。
【００５２】
[018] ほとんどのモノクローナル抗体は、1つのタイプのL鎖及びH鎖からなり、そして
2つの同一の抗原結合部位を有し、これによってそれぞれのモノクローナル抗体は二価性
になる。しかし、IgG4の場合は、in vivoでの半分子の交換によって二重特異性で一価の
抗体が生じる。in vivoのIgG4の構造のこのような見方を支持する実験的証拠には、ポリ
クローナルIgG4抗体が2つの抗原と交差結合しないこと、すなわち、機能的に一価である
こと；ポリクローナルIgG4抗体とは対照的に、モノクローナル（キメラ）IgG4抗体は2つ
の抗原と交差結合すること；（モノクローナル及びポリクローナル両方の）IgG4の実質的
部分は重鎖同士の共有結合的相互作用を欠いているが、非共有結合のみを介して4鎖構造
が維持されていること；そして、二重特異性の抗体は血漿中に見いだすことができ、全て
というわけではないにしても、そのほとんどがIgG4タイプであること；という観察が含ま
れる。定量的に、二重特異性の反応レベルは、抗原特異的IgG4抗体のレベルから予測する
ことができる。
【００５３】
ナタリズマブ
[019] ナタリズマブは、α4-インテグリンであるα4β1及びα4β7に対して作られた
、組換え型ヒト化IgG4κモノクローナル抗体である。ナタリズマブは、ヒト骨格領域及び
a4-インテグリンに結合するマウス抗体の相補性決定領域を含む。ナタリズマブの分子量
は149キロダルトンである。
【００５４】
[020] Yednock及びその他の者による研究により、MSの動物モデルである、実験的アレ
ルギー性脳脊髄炎（EAE）における、α4-インテグリン遮断の臨床的有効性が示された（Y
ednock et al., Nature 1992; 356:63-66 (1992); Baron et al., J. Exp. Med. 177:57-
68 (1993); Kent et al., J. Neuroimmunol. 58:1-10 (1995); Brocke et al., Proc. Na
tl. Acad. Sci. 96:6896-6901 (1999)）。これらのデータは、結合抗体によるα4-インテ
グリン遮断が、白血球の脳内への遊走を防ぐことができることを示し、そしてしたがって
、α4-インテグリンがMS治療のための標的であるという仮説を支持する。加えて、これら
の観測は、脳内の白血球集積を遮断することで、MS病変の特徴である、神経線維を覆う絶
縁鞘であるミエリン、及びニューロンの局所的破壊を防ぐであろうという仮説を支持する
。ナタリズマブはこの標的に対して作られた最初の抗体であり、臨床データはこの治療戦
略の関連性を示す。
【００５５】
[021] ナタリズマブは、選択的接着分子（SAM）阻害剤として知られる新興薬剤の一種
である。α4β1（VLA-4とも呼ばれる）及びα4β7インテグリンへ結合するナタリズマブ
は、内皮細胞上の対応するインテグリン受容体である、VCAM-1及びMAdCAM-1との分子間相
互作用をそれぞれ阻害する。これらの分子間相互作用を阻害することによって、ナタリズ
マブは、炎症部位の中への白血球の動員及び放出を妨げる。ナタリズマブの作用のさらな
る機構は、α4発現白血球と細胞外マトリックス中の他のリガンド（オステオポンチン及
びフィブロネクチン）及びミクログリア細胞といった柔細胞上の他のリガンド（VCAM-1）
との相互作用を阻害することによって、疾患組織内で進行中の炎症反応を抑制することで
あろう。そのようなものとして、ナタリズマブは、疾患部位での進行中の炎症活動を抑制
することができ、そして炎症を起こした組織中への免疫細胞のさらなる動員を阻害するこ
とができる。よって、ナタリズマブを用いたMS患者の治療は、CNS中への単核白血球の侵
入をブロックし、そして脱髄及び軸索損傷を引き起こす炎症過程を緩和し、そして、究極
的には運動機能、視覚機能、認識機能を含む障害の臨床的再発及び障害の進行の数を減ら
すことによって臨床的有益性をもたらすことができる。
【００５６】
ナタリズマブの薬物動態
[022] 多発性硬化症患者へ300 mg用量のナタリズマブを繰り返し静脈内投与した後の
、平均の最大観測血清濃度は98±34μg/mLであった。投与期間を通じた平均の定常状態ナ
タリズマブ濃度は、約30μg/mLであった。16±5 mL/hのクリアランスにおいて、11±4日
の平均半減期が観測された。5.7±1.9 Lの分布容積は、血漿容積と一致した。
【００５７】
[023] in vitroの受容体飽和アッセイにおいて測定されるように、バイアルから直接
取ったナタリズマブは、0.3から1μg/mlで全血中のリンパ球を飽和する。この結果は、緊
密な接着には1μg/mlのナタリズマブが必要であるという細胞接着での観測と一致する。
しかし、同じアッセイを使用して患者の血清サンプルにおけるナタリズマブを試験するこ
とにより、受容体飽和には10μg/mlより高い濃度が必要とされるようであった。この効果
は、ナタリズマブがin vivoの血清中で、自身のIgG4の腕の1つを他のIgG4抗体と交換する
ことによって引き起こされる可能性があり、結合力及び有効性の喪失をもたらす。他の単
鎖抗体を用いた研究に基づけば、この交換は有効性へ100倍の影響を優に与えるであろう
。したがって、血液中における意味のあるナタリズマブ活性はいずれも、内因性IgG4との
平衡が築かれた後に循環中に残っている二価分子にほぼ由来するであろう。データは、こ
の過程が比較的短期間（数時間から数日）にわたって化学量論的様式で起こるようである
ことを示す。よって、数時間または数日内は、存在する二価ナタリズマブのレベルが内因
性IgG4の初期レベルに依存する。
【００５８】
[024] 内因性IgG4の典型的な範囲は、ヒトにおいて200から1000μg/mlである。化学両
論の計算に基づけば、ナタリズマブが10μg/ml存在する場合（4週間の投与期間を通じて3
00 mg用量を静脈内投与した後の、典型的な最低血中レベル）、二価ナタリズマブのレベ
ルは、最低レベルで0.02から0.24μg/mlの範囲であろう（平均0.12μg/ml）。これらの値
は、最低レベルでの患者サンプル中のナタリズマブにより観察された75〜85％の受容体飽
和レベルと非常によく一致する。二価ナタリズマブによる機能的飽和は、1μg/mlで起こ
る。しかし、二価ナタリズマブのレベルは、より低いレベルの内因性IgG4により顕著に増
える。例えば、ナタリズマブの最低レベルが10μg/mlと仮定すると、内因性IgG4が50μg/
mlの患者においては、二価ナタリズマブのレベルは〜1μg/ml（または飽和）になるだろ
う。よって、例えば、内因性IgG4のレベルが約50μg/ml未満の患者は、投与期間を通して
慢性的に飽和レベルのナタリズマブを有することになるだろう。約15μg/mlのIgG4濃度で
は、最低レベルでの十分に機能的な二価ナタリズマブが2.5μg/mlとなり、受容体飽和を
十分に上まわるだろう。個体がIgG4を完全に欠いている場合、ナタリズマブの機能的レベ
ルは、測定される最低レベルと同一であるか、または4週間の投与期間を通じて静脈内注
入によって300 mg用量を投与された患者において約10μg/mlであるだろう。
【００５９】
[025] 上記の例示的計算が明らかにするように、内因性IgG4のレベルが、例えば約200
μg/ml、約100μg/ml、約50μg/ml、約15μg/ml、または約0といった、特定のレベルと等
しいかまたは特定レベル未満の患者は、正常レベルの内因性IgG4を有する患者と比べて、
ナタリズマブについて非常に異なる臨床プロフィールをおそらく有するだろう（0.12μg/
mlに対して、約1μg/mlより多い機能的抗体）。
【００６０】
[026] これらの計算は、4週間の投与期間を通じて静脈内注入による300 mgの標準的用
量を投与されている典型的な患者において、毎月1週間または2週間、濃度が完全占有レベ
ル未満に落ちたとしても、ナタリズマブは強い有効性を示すことを表す。この観測は、典
型的患者のCNS中への細胞輸送が、それぞれの投与期間の一部の間、部分的にのみ阻害さ
れることを示唆する。しかし、患者のうち少数、特に内因性IgG4のレベルが低い患者では
、二価ナタリズマブのより高い最低レベルは、ナタリズマブによる受容体飽和の長期化を
もたらし、投与期間中のα4インテグリンα4β1及びα4β7の完全な阻害及び細胞輸送の
より根元的な阻害をもたらすだろう。この条件の１つの結果は、これらの患者が、ナタリ
ズマブを用いて治療されている一方で、重篤感染症のより高いリスクにさらされているこ
とである。
【００６１】
[027] 投与間隔の間の全ナタリズマブの最低レベルを変化させるいずれの要素もまた
、二価で十分に活性なナタリズマブ抗体の最低レベルに影響するだろう。例えば、内因性
IgG4が100μg/mlの患者において、最低ナタリズマブレベルが10μg/mlから20μg/mlへ2倍
にされた場合、二価ナタリズマブ抗体のレベルは0.5μg/ml（飽和未満）から1.8μg/ml(
飽和を上まわる）へ増加して、3倍になるだろう。IgG4に加えて、投与期間中に存在する
二価で十分に活性なナタリズマブ抗体のレベルに影響を与える可能性のある要素には、体
重、併用薬、及び治療期間が含まれる。固定した用量のナタリズマブを使用した場合、体
重における違いはナタリズマブのレベルに３倍まで、例えば3μg/mlに対して9μg/mlまた
は6μg/mlに対して16μg/ml、影響する可能性がある。
【００６２】
[028] AVONEX（登録商標）の薬物動態への影響が議論されたが、患者の小集団に由来
するデータは、ナタリズマブの最低レベルが、ナタリズマブのみで12μg/mlである（これ
は他の全ての調査と一致する）のに対してナタリズマブがAVONEX（登録商標）と同時投与
された場合には25μg/mlであることを示す。これは、二価ナタリズマブ分子のレベルをや
はり3倍にする可能性のある差異である。この影響が母集団全体に対して統計的に有意で
ないとしても−AVONEXが少数の個体に対してでもナタリズマブの範囲の上限または最低濃
度に影響するのであれば、患者の母集団全体にわたって、リスク因子の有意な変化を引き
起こすであろう。
【００６３】
[029] ナタリズマブは、4週間おきといったように、繰り返し投与されてもよい。ナタ
リズマブの先行する投与の回数は、それぞれの次の投与間隔の間に経験される最低レベル
に影響するであろう。例えば、濃度レベルは、繰り返し投与することによって、第2回投
与の前で5μg/mlに対して第15回で12μg/mlに増えるようである。よって、タイサブリ（
ナタリズマブ）は繰り返される投与によって蓄積する可能性がある。
【００６４】
治療の方法
[030] ナタリズマブの医薬組成物は、静脈内に投与されるだろう。投与されるナタリ
ズマブの用量及び投与期間は、全ての患者またはあるクラスの患者にわたって固定されて
もよいし、または患者の体重に基づいて決定されてもよい。例えば、ある態様において、
ナタリズマブは、静脈内注入によって体重1 kgあたり1から5 mgの用量で投与される。あ
るいは、固定された用量のナタリズマブが、患者の体重とは無関係に、全ての患者または
あるクラスの患者に対して投与されてもよい。例えば、ある態様において、ナタリズマブ
静脈内注入による300 mgの用量で投与される。
【００６５】
[031] ある態様において、体重を基礎にした用量または固定された用量のいずれかは
、患者の血漿または血清中の二価ナタリズマブの量及び／または患者の血漿または血清中
のIgG4の量に基づいて決定または補正される。
【００６６】
[032] ある態様において、患者の血漿または血清中の二価ナタリズマブの量及び／ま
たは患者の血漿または血清中のIgG4の量を、投与期間中に決定する。二価ナタリズマブの
量は、直接決定してもよいし、または、患者の血漿または血清中のIgG4及び／または全ナ
タリズマブの量を測定し、そしてそれらの測定値に基づいて二価ナタリズマブの量を計算
または推定することによるなどして、間接的に決定または推定してもよい。
【００６７】
[033] ある態様において、患者の血漿または血清中のIgG4の量を使用して、治療の開
始前及び／または治療の開始後のいずれかに、ナタリズマブの投与のための適切な容量及
び投与期間を決定することができる。患者の血中のIgG4の量が200μg/ml未満、100μg/ml
未満、15μg/ml未満、または検出不能などのより低い量の場合、患者の血漿または血清中
のIgG4の量に基づいて決定されたナタリズマブの用量は、標準的用量より低くてもよいし
、または患者に以前に与えられた用量より低くてもよい。同様に、決定された投与期間は
、標準的投与期間より長くてもよいし、または以前に計画された1以上の投与期間より長
くてもよい。例えば、決定された用量が静脈内注入による300 mg未満でもよいし、決定さ
れた投与期間が４週間より長くてもよいし、または決定された用量が静脈内注入による30
0 mg未満でありそして決定された投与期間が４週間より長くてもよい。
【００６８】
[034] ある態様において、第一の投与期間中の患者の血漿または血清中の二価ナタリ
ズマブの量を使用して、第二の投与期間における投与のためのナタリズマブの第二の用量
を決定することができる。例えば、モニタリングにより、第一の投与期間中、患者の血漿
または血清中の二価ナタリズマブの量が既定のレベルより多いままであることが示される
場合、第二の投与期間を通じて投与されるナタリズマブの補正された用量が、第二の投与
期間の少なくとも一期間、第二の投与期間中のナタリズマブ濃度を既定のレベル未満まで
減少させることを達成するように計画することができる。これは、例えば、第二の用量を
第一の用量より少なく、第二の投与期間を第一の投与期間より長く、または第二の用量を
第一の用量より少なくそして第二の投与期間を第一の投与期間より長く決定することによ
って、達成することができる。例えば、既定のレベルは、約1μg/ml、約0.5μg/ml、約0.
1μg/mlであってよい。ナタリズマブの第二の用量は標準的用量より少なくてもよく、及
び／または決定された投与期間は標準的投与期間より長くてもよい。例えば、決定された
用量は静脈内注入による300 mg未満であってもよく、決定された投与期間は4週間より長
くてもよいか、または決定された用量は静脈内注入による300 mg未満であってもよくそし
て決定された投与期間は4週間より長くてもよい。
全ナタリズマブ及び二価ナタリズマブのELISAアッセイ
[035] 例えば血漿または血清などの生体液といった、溶液中の全ナタリズマブの量は
、酵素結合免疫吸着アッセイ（ELISA）を用いて測定することができる。本発明は、一価
及び二価ナタリズマブの両方を測定するELISAアッセイを提供する。具体的には、本発明
は、全ナタリズマブの濃度及び二価ナタリズマブの濃度を測定するための、固相サンドイ
ッチELISAを提供する。大まかにいうと、本明細書で説明するELISAアッセイは、ナタリズ
マブに特異的な抗イディオタイプ抗体及びIgG4抗体のFc領域に対する酵素結合抗体を利用
する。
【００６９】
[036] 全ナタリズマブ及び二価ナタリズマブのELISAの両方において、抗イディオタイ
プ抗体は固相表面に結合する。ナタリズマブに特異的ないずれの抗イディオタイプ抗体で
も、ELISAにおいて使用するために適している。抗体12C4はナタリズマブの可変領域に対
して特異的な抗イディオタイプ抗体の例であり、本アッセイにおいて使用するために適し
ている。適切な固相表面は、本技術分野においてよく知られており、そしてそれにはマイ
クロタイタープレートが含まれる。
【００７０】
[037] 全ナタリズマブのELISAアッセイにおいて、抗イディオタイプ抗体は高密度で表
面に結合される。ある態様において、12C4は、約2μg/mlの密度で結合される。未知量の
ナタリズマブを含む溶液が添加され、そして、溶液中のナタリズマブが抗イディオタイプ
抗体に結合するために適した条件下で、表面に結合した抗イディオタイプ抗体と相互作用
させる。表面を洗うことによって、溶液の結合しなかった分を取り除く。抗イディオタイ
プ抗体に結合したナタリズマブは、次いでIgG4抗体のFc領域に対して特異的でありそして
酵素と直接または間接的に結合した抗体を用いて検出される。表面は再び洗われ、結合し
ていない酵素結合IgG4を取り除く。酵素の基質が添加され、そして反応産物が測定される
。反応産物の量を、溶液中のナタリズマブと量に相関させる。適切な酵素、基質、及び測
定装置は本技術分野においてよく知られている。ある態様において、アルカリホスファタ
ーゼと結合した市販のIgG4に対する抗体を用いて、結合したナタリズマブを検出する。
【００７１】
[038] 二価ナタリズマブの量も、本明細書で提供される方法を用いて、固相サンドイ
ッチELISAによって測定することができる。抗イディオタイプ抗体は、低い密度で固相表
面に結合される。ある態様において、12C4は、約0.3μg/mlの密度で表面に結合される。
未知量のナタリズマブを含む溶液は、全ナタリズマブELISAについて上述したように、相
互作用させる。ナタリズマブは次いで、二価ナタリズマブに対して特異的な抗イディオタ
イプ抗体で検出されるが、この抗体は、溶液中のナタリズマブ単量体も、内因性IgG4とIg
G4の重鎖を交換しそして内因性IgG4と結合したままのナタリズマブ単量体も認識しない。
検出工程で使用される抗イディオタイプ抗体は、検出可能な酵素と結合される。抗イディ
オタイプ抗体12C4は、固相結合抗体として及び／または検出用抗体として共に、二価ナタ
リズマブアッセイにおいて使用するために適している。検出用抗体として使用される場合
、12C4は検出可能な酵素と結合される。
【００７２】
[039] さまざまな酵素検出系が、本技術分野において知られている。それらには、ア
ルカリホスファターゼ複合体、アビジン及びストレプトアビジン複合体、西洋ワサビペル
オキシダーゼ複合体、ベータ-ガラクトシダーゼ複合体などが含まれる。さまざまな基質
も、本技術分野において周知であり、そしてそれらには4-ニトロフェニルリン酸、2-ニト
ロフェニル-b-D-ガラクトピラノシド、2,2'-アジノ-ジ-[3-エチルベンズチアゾリンスル
ホン酸]が含まれる。
【００７３】
[040] ナタリズマブを用いて治療したサルの血清中の全ナタリズマブ及び二価ナタリ
ズマブの両方の濃度を、本発明のELISAアッセイを用いて決定した。3 mg/kgを投与した4
、24、及び72時間後にナタリズマブを測定した。4時間目及び24時間目の測定の結果を表
１に示す。"blq"という頭字語を用いて、結果が定量の限界を下回っていたことを示す。1
0μg/mlのナタリズマブを加えた血清を陽性対照として使用した。
【００７４】
【表１】
【００７５】
ナタリズマブの安全性
[041] ナタリズマブの安全性は、MS、クローン病、及び関節リウマチについての臨床
試験におけるナタリズマブを用いた3919の被検体の治療の結果に基づき、本明細書におい
て示されるものであり、結果として5505患者・年（patient-years）のナタリズマブ曝露
を行った。ナタリズマブを用いた治療は、概して十分に耐容性であった。全てのナタリズ
マブのプログラムの中で、治療により発生した死が18例起こった。試験中に直面した一般
的及び重篤な有害事象は、ナタリズマブ治療患者及び対照において同様であった。ナタリ
ズマブの中断に至った有害事象は、5.8％のナタリズマブ治療MS患者及び4.8％のプラセボ
治療MS患者において起こり、ナタリズマブ治療患者において最も一般的な中断の原因はじ
んましんであった（1.2％）。
【００７６】
[042] 自己免疫疾患を治療するために使用される他の高活性薬物のように、ナタリズ
マブはリスクが無いわけではない。残念ながら、ナタリズマブなどの免疫調節薬剤の臨床
的有効性には、作用機序に基づく重大な副作用のリスクが伴う。重篤な慢性疾患を治療す
るために免疫機能を調節する医薬のリスクは、過去数年にわたってよく認識されてきた。
TNFαアンタゴニスト（例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ及びエタネルセプト）
などの医薬は免疫機能の強力な調節剤であり、そして関節リウマチ、クローン病、乾癬、
乾癬性関節炎、及び強直性脊椎炎などの、多くの重篤な自己免疫疾患のために承認されて
いる。非常に有効であるが、これらの薬剤は、重篤な有害事象、特に著しい罹患率と死亡
率を伴う感染症を伴う。
【００７７】
[043] 本発明は、稀ではあるが重大なナタリズマブ治療のリスクとして、詳細な安全
性解析を介したPMLの同定を提供する。加えて、免疫抑制剤の同時使用または他の重大な
併存症と関連して、多くの場合クローン病患者において、ナタリズマブ治療患者における
重篤な非PML日和見感染症が観察された。加えて、利益-リスクのプロファイルを十分に定
義できない患者集団を同定した。これらの感染症の発生は、適切な使用条件、並びにPML
及び他の重篤な日和見感染症のリスクを評価及び最小化することに照準を絞った、市場流
通後における包括的なリスク管理プログラムの必要性を際だたせる。
【００７８】
死
[044] 臨床試験中におきた18例の死のうち、5例がプラセボ対照のMS試験において起こ
り、それらには患者のうちナタリズマブを投与されていた2例及びプラセボを投与されて
いた3例が含まれた。ナタリズマブを投与されていた患者は、アルコール依存症及び転移
性悪性メラノーマで死亡した。プラセボを投与されていた患者は、心不全、呼吸不全、及
び急性の胸膜癌腫症で死亡した。4例の死が盲検MS試験において起こり、それらは呼吸窮
迫症、PML、自殺、及びMSによる発作を原因とした。
【００７９】
[045] ナタリズマブ治療クローン病患者の6例の死が試験中に観察された。ナタリズマ
ブへの曝露は、これらの試験においてプラセボへの曝露より約３倍強かった。死因は、急
性心筋梗塞、急性腎不全、二酸化炭素窒息、PML、ニューモシスチス・カリニ肺炎、及び
気管支肺アスペルギルス症であった。
【００８０】
[046] 3例の死が関節リウマチ試験において起こり、2例はナタリズマブ治療患者にお
いてそして1例はプラセボを投与されていた患者においてであった。ナタリズマブ治療患
者は、呼吸不全による喀血及び末期リウマチの肺炎で死亡した。プラセボ治療患者は、循
環不全及び呼吸不全で死亡した。
【００８１】
[047] MSの研究においては、PMLを除いて、他の安全性のシグナルは実験中の死から見
られなかった。クローン病の研究において、1人の患者がPMLで死亡した。クローン病にお
けるさらなる2例の死は、日和見感染症、すなわち気管支肺アスペルギルス症及びニュー
モシスチス・カリニ肺炎に関連した。これらの患者は重大な併存症を有し、これらの感染
症の発症の一因となった可能性があった。
【００８２】
有害事象
[048] プラセボ対照試験において、1617人のナタリズマブ治療MS患者のうち251人（1
5.5％）が、そして1135人のプラセボ治療患者のうち214人（18.9％）が、少なくとも１つ
の重篤な有害事象に直面した。器官系と分類される、最も一般的な重篤な有害事象は、神
経系障害であった（5.9％ナタリズマブ、10.2％プラセボ）。MSの再発は、この発生率に
顕著に寄与した（4.7％ナタリズマブ、9.0％プラセボ）。二番目に一般的な重篤な有害事
象は、感染及び侵入であり（2.4％ナタリズマブ、2.2％プラセボ）、虫垂炎及び尿路感染
症（両集団で＜1％）が最も一般的であった。
【００８３】
[049] 治療用タンパク質を用いた治療によってもたらされると予測される事象である
、過敏症反応の発生率は約4％であり、重篤な全身性反応が1％未満の発生率で起こった。
反応は、治療過程の初期に起こる傾向があったが、投薬の過程を通してずっと観察された
。反応の具体的な機構は決定されていないが、臨床的には、反応は、典型的なIgE仲介性
またはIgG仲介性の即時型過敏症反応のように見られた。全ての患者は、後遺症無しに回
復した。
【００８４】
[050] ナタリズマブ治療中の悪性腫瘍の発生は稀であった。悪性腫瘍の発生率は、ナ
タリズマブ群及び対照群の間で均衡していた。ナタリズマブ治療中に観察された悪性腫瘍
の率は、国立癌研究所の監視、疫学、及び最終結果（Surveillance, Epidemiology and E
nd Results）などの、既存の癌登録と比較して予想される範囲内の率であった。
【００８５】
PML症例の評価
[051] PMLの3つの確定症例が同定され、そのうち2例は致死であった。2つの症例はMS
患者において起こり、そして1つはクローン病の患者において起こった。両MS患者は、AVO
NEX（登録商標）に加え、2年間に渡ってナタリズマブを投与されていた。クローン病患者
は、18ヶ月間に渡って8用量のナタリズマブを投与され、そして持続性白血球減少によっ
て認められた通り、慢性的アザチオプリンの使用によって免疫抑制された。3人のPML患者
は全て、その疾患過程の初期にわずかな臨床上の変化を示しており、それらは患者または
患者の家族によって気づかれていた。
【００８６】
[052] PMLの致死症例に罹った最初の患者は、46歳のMSの女性であり、右半身の知覚異
常及び感覚異常並びに右上肢の不器用さを彼女の神経科医に示した。MRI脳スキャンによ
り、両方の放線冠中に4つの非造影T2強調病変が示された。6週間後、彼女は右目に新しい
視界のぼやけを示した。視力は左目で20/15、そして右目で20/100であった。脳脊髄液解
析により、1つの白血球、正常タンパク質、及びグルコースが得られ、そしてオリゴクロ
ーナルバンドは得られなかった。追跡的なMRI脳スキャンは、FLAIR画像での強調及びT1で
の強調によって、右頭頂領域における新しい皮質下の病変を明らかにした。
【００８７】
[053] AVONEX（登録商標）治療が開始されたが、彼女はその後に3回の再発を経験し、
そのうち一番最近のものは腹部周辺の帯状の痛み、下肢衰弱、及びメチルプレドニゾロン
を用いた治療を必要とする痙縮を伴った。プラセボ対照MS研究に入る前の、彼女の総合障
害度（EDSS）のスコアは、以下に詳述するように、2.5であった。彼女は、非盲検の延長
研究に入る前に30回のナタリズマブの投与を受けており、そしてさらに7回の投与を受け
た。彼女は、プラセボ対照研究の期間中に、悪化または疑わしい再発が全く無かった。彼
女は、プラセボ対照研究の一年目の間に5つの新しいまたは拡大するT2強調病変を発症し
、そして二年目の間に1つを発症した。彼女は抗ナタリズマブ抗体について陰性であり、
そして彼女のナタリズマブの血清濃度は彼女の参加中ずっと研究集団の平均と同様であっ
た。
【００８８】
[054] 2004年11月、彼女は運動機能障害並びに認知障害及び言語障害を患い始め、翌
月までに右不全麻痺まで進行した。2004年12月に行われたMRI脳スキャンにより、Gd造影
無しで、半卵円中心及び放線冠の中への伸長を伴う左前頭のT2強調病変及びT1強調病変が
明らかにされた。彼女は、次の数ヶ月にわたって2コースの高用量ステロイドを投与され
たが、衰え続けた。彼女は2005年1月18日にナタリズマブの最後の用量を投与された。彼
女は、臨床状態を悪化させて2005年2月12日に再入院した。2005年2月のMRI脳スキャンの
繰り返しにより、以前見られた病変の進展が示された。翌週にわたる広範囲の精密検査は
、CSF中のJCウイルスDNAを明らかにし、PMLの診断という結果をもたらした。彼女は2005
年2月24日に死亡した。死後の検査により、日和見感染の証拠のない正常な器官が明らか
にされた。脳の検査により、主に左半球に広範囲に及ぶ重度の空洞化、及び膨張した過色
素性の核を持つ反応性アストロサイトを有する、PMLに典型的な両半球の白質全体にわた
る複数の非空洞化卵形領域が明らかにされた（Kleinschmidt-DeMasters and Tyler, N. E
ngl. J. Med. 353:369-374 (2005)）。
【００８９】
[055] 二番目の患者は46歳の男性で、1983年に再発寛解型MSの症状を初めて経験した
。彼の過去の病歴は、耳性帯状疱疹、ラムゼ・ハント症候群、及びメラノーマについて重
要である。彼の家系は、MSの姉妹について注目すべきである。彼は1998年からAVONEX（登
録商標）を用いて治療され、プラセボ対照MS研究に加わる前年に3回の再発を経験し、そ
のプラセボ対照MS研究の間、彼は再発または進行の兆候を全く経験しなかった。彼は抗ナ
タリズマブ抗体について陰性であり、彼のナタリズマブの血清濃度は彼の参加中ずっと研
究集団の平均と同様であった。
【００９０】
[056] 2004年10月、彼のMRIスキャンにより、右側に小さな脳室周囲Gd造影病変が、そ
して右前頭皮質下の小さな非造影T2強調病変が示された。2004年11月、行動変化を示し、
その後、片側不全麻痺及び認知機能障害を示した。彼の最後のナタリズマブの投薬は2004
年12月であった。2005年2月、高用量の静脈内メチルプレドニゾロンを用いた治療にも関
わらず、彼は悪化し続けた。2005年2月の脳MRIスキャンによって、以前に同定された病変
の進行が示された。彼は、CSF解析及び脳生検を含む広範囲の精密検査を受け、それによ
ってPMLの診断がもたらされた。シドフォビル治療が始められたが、臨床的効果はなかっ
た。次の数ヶ月にわたって、JCウイルス量は彼の血漿及びCSFにおいて減少した。これは
、彼の臨床過程のさらなる悪化及びMRIにおけるGd造影病変の発症に対応し、免疫再構築
症候群と一致した。彼は、シドフォビルを用いた治療を受け続け、そしてシタラビンが加
えられた。ナタリズマブの中断の約3ヶ月後、彼は回復し始めた。彼は会話ができ、そし
て彼の病歴及び治療について高度の会話をすることができるが、左の片側不全麻痺及び運
動失調を伴う認知機能障害が顕著に残っている（Langer-Gould et al., N. Eng. J. Med.
353:375-381(2005)）。
【００９１】
[057] 最後の患者は、クローン病の病歴を28年持つ60歳の男性であった。彼の病気の
間にわたって、彼はアザチオプリン、経口ブデソニド、副腎皮質ステロイド及び4用量の
インフリキシマブを用いて治療されていた。彼は、1996年から既存の造血機能障害の兆候
、主にリンパ球減少及び貧血を示し、そして1999年にアザチオプリンの投与を開始した。
彼は、2002年3月に活性クローン病の患者におけるナタリズマブのフェーズ3研究に加わり
、そしてフェーズ3維持研究においてプラセボに無作為抽出される前にアザチオプリンと
併用して3用量を投与された。彼は、難治性汎血球減少症のためにアザチオプリンを中断
した2002年11月まで、アザチオプリン及びプラセボを維持した。2003年2月、彼はナタリ
ズマブを用いた非盲検治療を始めた。彼は抗ナタリズマブ抗体について陰性であり、彼の
ナタリズマブの血清濃度は彼の参加中ずっと研究集団の平均と同様であった。
【００９２】
[058] 2003年7月、ナタリズマブの5回目の投与の1ヶ月後、彼は1週間の認識衰退を示
した。脳MRIスキャンにより、右前頭葉に大きなT2強調病変が示され、そしてガドリニウ
ムで造影されていないさらなる強調病変が左前頭葉及び左側頭葉に示された。彼は病変を
一部切除され、その病状はその時点でWHOグレードIIIの悪性星状細胞腫と見なされた。彼
は副腎皮質ステロイド及び抗痙攣剤を用いて治療されたが、放射線療法を行うには病気が
重すぎた。手術の6週間後の追加のMRIにより、腫瘍の拡大が示された。彼は臨床的に悪化
し、そして2003年12月に死亡した。本症例は、最後の病理学報告に基づき、治療した医師
によって悪性星状細胞腫として報告された。2月に、前述の１つの確定PMLの症例及び1つ
の推定PMLの症例を受けて、彼の症例は再検討され、独立した2人のPML専門の神経病理学
者による診察後、PMLであると決定された（Van Assche et al., N. Engl. J. Med. 353:3
62-368 (2005))。
【００９３】
[059] ナタリズマブに曝露された臨床試験患者は、初期PMLまたは他の日和見感染症の
証拠について系統的に評価された。患者は、診断でPMLを除外できない何らかの活性な神
経学的悪化を有するかどうか、PMLを除外できないMRIの異常を示すかどうか、またはCSF
が検出可能なJCVのDNA力価を有するかどうか、評価された。
【００９４】
[060] PMLの診断のための神経放射線学的兆候について及び実験用アッセイについて、
基準があらかじめ確立された。“確定PML”の診断は、進行性臨床疾患の存在、PMLに典型
的なMRIの兆候、CSF中にあるJCVのDNAの検出、または病理学的確認によって定義された。
PMLを除外するに十分な兆候は、進行性の神経学的疾患の欠如、PMLに典型的でない若しく
は長期にわたって安定なMRI病変、またはMRIが疑わしい場合にそのCSF中に検出可能なJCV
のDNAがないこと、として定義された。症例は、PMLの臨床的またはMRIでの疑いがあり、
後の臨床データ、MRIデータまたはCSFデータが得られなかった場合に、“確定できない”
と見なされた。
【００９５】
[061] 全3826人のふさわしい研究参加者（2248人のMS患者及び1578人のクローン病／
関節リウマチ患者）は、評価のための治療医師／調査員へ報告するために通知された。調
査員は、病歴、神経学的試験、脳MRI、及びCSF採取を含む評価手順を実行することが求め
られた。診査の補助として、JCVのDNAのPCR解析のために血液サンプルも集められた。MRI
スキャンは、神経学的疾患の専門家を擁する中央読み取りセンター（Central Reader Cen
ter）によって評価され、これには元のフェーズ3のMS研究のための2つの中央読み取りセ
ンターが含まれる。MSの白質異常をPMLの白質異常と区別することを補助するために、基
準を標準化する共通のガイドラインがあらかじめ作成された。
【００９６】
[062]全部で3389人（89％）のMS、クローン病、または関節リウマチの研究患者が、そ
れぞれの治療医師によって評価され、そのうち3116人はナタリズマブを投与された。残り
の273人の患者は、臨床試験の一環として、プラセボを投与され、そして対照群に含まれ
た。評価されなかった437人のうち、60人（22人のMS患者、38人のクローン病／関節リウ
マチ患者）は追跡から漏れてしまった。参加した3389人の患者の中で、2046人がMS研究の
患者であり、そのうち97％より多くが最後のナタリズマブ投与の3ヶ月以内に調べられた
。6人のMS患者はさらなる評価を照会された。これらの臨床試験患者のうち、5人は神経学
的悪化のために、1人はMRI所見に基づく推定PMLのために照会された。MRIスキャン検査に
より、臨床上の疑いに基づいて照会された5人の患者においてPMLの診断が有効に除外され
た。MRI及びCSF解析の繰り返しにより、MRI所見に基づいて照会された症例においてPMLが
除外された。
【００９７】
[063] 安全性評価に参加した1349人のクローン病／関節リウマチ患者のうち、21％が
最後の投与の3ヶ月以内に調べられ、91％が6ヶ月以内に調べられた。35人の患者が評価さ
れ、そこには、臨床学的症状または神経学的症状による1人、MRIにおける疑わしい変化に
基づく32人、高い血漿JCVコピー数による1人、及び普通の神経学的試験では患者において
MRIを実施できないことによる1人が含まれた。MSと比較してクローン病の試験の比率が高
いのは、主に、クローン病個体群において比較するためのベースラインMRIスキャンを欠
いていることによる。ほとんどの症例は、神経学的試験、MRI、及び可能であればCSF試験
の検査に基づいてPMLでないと見なされた。疑いがまだ残った10の症例については、MRIの
評価が繰り返し実施され、臨床上の進行がないこと、調査に持ち込まれることになった最
初のMRIの後2ヶ月にわたるMRIでの進行がないこと、及びいくつかの症例においてはCSF試
験の結果、に基づいて、“PMLでない”と診断された。
【００９８】
[064] Gd造影及びFLAIRシーケンスを伴う及び伴わない脳のMRIスキャンは、MSの症例
においてPMLの診断を除外するために時々有用な手段であった。治療前MRIスキャン及び治
療中MRIスキャンの存在は、特異性を増強し、そしてさまざまな時点で、特に患者の神経
学的症状が悪化している場合において得られる追跡のMRIスキャンの解釈を助けた。安全
性評価過程の間、PMLを確実に除外できなかった病変の存在によって、約35％のMS症例に
おいて以前のスキャンとの比較が必要となった。前のスキャンとの比較後、99％より多く
のMS症例において、神経学者はPMLを除外することができた。
【００９９】
[065] ナタリズマブを用いてMSまたはクローン病を治療された396人の患者における試
験のために、CSFが利用可能であった。臨床的基準またはMRIの基準に基づいて評価された
19人の患者を含む、これらの症例のいずれにおいても、JCVは検出されなかった。MS及び
他の神経学的疾患の患者411人に由来するサンプルがCSF対照及び血漿対照として供給され
、そしてカロリンスカ研究所（Karolinska Institute）及び国立衛生研究所の共同によっ
て評価された（Yousry et al., N. Engl. J. Med. 2006年3月2日に公開予定）。これらの
CSFサンプル中に検出可能なJCVは全く見いだされず、PMLの活性症例のみに対するCSFアッ
セイの特異性が確認された。確定PMLの3患者それぞれは、検出可能なJCVのDNAを有してい
た。以前の研究によって、試験した121人のMS患者の生物学的試料のうち11％においてJCV
が見いだされたことが示されていた（Ferrante et al., Multiple Sclerosis 4:49-54 (1
998)）。
【０１００】
[066] 診査測定として、JCVのDNAの存在について血漿を試験した。全ての同意した研
究集団（2370人の患者）は、DNA抽出及びPCR解析の高処理能力自動化系を用いて評価され
た。加えて、無作為小集団のサンプルが、手動低処理能力法を用いて評価された。手動法
は高処理能力系より感度の高い指標で実行されたが、関与する技術を考慮して、この方法
を用いた試験は全集団の約10％（209人の患者）にだけ可能であった。JCウイルス血症に
ついて試験された安全性評価に由来する2370人の患者のうち、5人（0.2％）の患者のみが
検出可能なJCVのDNAを有し、そのうち3人は一度もナタリズマブを投与されてなかった。
加えて、治療を受けていないMS患者及び他の神経学的疾患の患者に由来する411サンプル
のいずれにおいてもJCVのDNAは検出されなかった。これらの結果は、手動の抽出法を使用
しても確認された。加えて、手動法によって試験された無作為小集団の209人の患者のう
ち、さらに5サンプル（2.4％）が検出可能なJCVのDNAを有していた。いずれかの方法によ
って血漿中に検出可能なJCVのDNAを有する患者は、PMLを示唆する臨床上の特徴またはMRI
の所見を有していなかった。
【０１０１】
[067] 3人の確定PMLの患者から、診断の前後両方で得られた、血清サンプルが利用可
能であった。クローン病の患者であった、ただ1人の患者が、症状が始まる前の血清中に
検出可能なJCVのDNAを有していた。他の2人の患者は、疾患の臨床上の症状を示し、そし
て脳MRIスキャンにおいて変化を示していたにもかかわらず、検出可能なJCVのDNAを有し
ていなかった。これらの患者の集団における観察は、血漿中のJCVのDNAの単なる存在では
PMLの予測にも診断にもならないことを示した文献のデータと一致する。
【０１０２】
[068] 要約すれば、ナタリズマブ治療患者におけるPMLの同定後に実施された包括的な
安全性評価は、試験した3000人を超える患者においてさらなるPMLの確定症例を見いださ
なかった。最近のMS、クローン病、及び関節リウマチの研究においてナタリズマブを投与
された患者のほぼ全ては評価の間に証明がなされ、PMLのあらゆる症例が見逃される、と
いうことは起こりそうもないこととなった。PMLの発生は、最初に記載したように2つのMS
症例と1つのクローン病症例に限定された。MS及びクローン病の臨床試験においてナタリ
ズマブを用いて治療された被検体におけるPMLの発生率は、したがって約1/1000であり、0
.2から2.8/1000の範囲の95％の信頼区間を有する。血漿試験は、PMLの予測にも診断にも
ならないことを証明しており、公知文献と一致した（Kitamura et al., J. Infect. Dis.
161:1128-1133 (1990); Tornatore et al., Ann. Neurol. 31:454-462 (1992); Dorries
et al., Virology 198:59-70 (1994); Agostini et al., J. Clin. Microbiol. 34:159-
164 (1996); Dubois et al., AIDS 10:353-358 (1996); Knowles et al., J. Med. Virol
. 59:474-479 (1999); Dorries et al., J. Neurovirol. 9 (Suppl 1):81-87 (2003)）。
血漿中にJCVのDNAが検出される前に、PMLの患者の3人のうち2人で、臨床上の異常及びMRI
の異常が存在した。加えて、ナタリズマブを投与されたことのない3人を含む、PMLの臨床
的兆候または放射線学的兆候を有さなかった本研究の数人の被検体の血漿中おいてJCVのD
NAが検出された。これらの結果は、1つの静的な血漿JCVレベルを確立しても、症状を示さ
ない患者におけるPMLの可能性の予測には有用でないことを示唆する。医者及び患者は、P
MLの兆候及び症状に気を配り続けるべきであり、そして治療を中止するためには低い閾値
とすべきであり、そして新しい神経学的衰退を示すナタリズマブ治療患者に対して適切な
診断のための精密検査（MRI、CSF解析）を開始すべきである。
【０１０３】
療法中止の影響
[069] ナタリズマブ療法の中止の影響は、フェーズ2の研究において慎重に評価され、
この研究には、プラセボ、3 mg/kgのナタリズマブ、または6 mg/kgのナタリズマブの注入
を月ごとに6ヶ月間受けるように無作為化された213人の患者が関与した。患者は、最後の
注入の後7ヶ月間追跡された。その間、再発及び他の有害事象が記録され、そしてナタリ
ズマブの最後の投与後4ヶ月目及び7ヶ月目にMRIスキャンを実行した。比較は、プラセボ
群及び2つのナタリズマブ投与群の間で行った。予想通り、再発を経験した患者の割合及
び再発の頻度は、研究薬の中断後、ナタリズマブ群において、プラセボ群のレベルと同程
度まで上昇した。その上、活性MRIスキャンの割合は、療法の中断後、ナタリズマブ群に
おいてプラセボ群のレベルと同程度まで徐々に増えた。よって、ナタリズマブ治療の中断
は有効性を失う結果をもたらすが、もしナタリズマブを用いた治療が無かった場合に予想
される疾患活性を超えて、疾患活性が上昇する証拠はなく、すなわち、リバウンド効果は
観察されなかった。したがって、ナタリズマブ療法を中断するMS患者は、疾患活性が著し
く増加するリスクの上昇を有さない。
【０１０４】
薬物相互作用
[070] プラセボ対照MS研究において、AVONEX（登録商標）の投与は、集中的な薬物動
態のサンプリングを実施した小集団におけるナタリズマブの血清濃度の増加に関与してい
るようであった。しかし、薬物動態解析集団からの平均事後パラメーター推定の比較に基
づいて、定常期クリアランス及び半減期の値は、AVONEX（登録商標）を同時に併用した患
者及びナタリズマブ単剤治療の患者の間で異なったが、それは約5％のみの違いであり、
そして臨床上有意でないと考えられた。加えて、ナタリズマブは、120週までAVONEX（登
録商標）と併用して589人の患者に投与された場合、十分に耐容性であった。同時にAVONE
X（登録商標）を投与された患者において、MSデータベース中にPMLの報告が2例生じたこ
とに注意すべきである。よって、ナタリズマブ治療に伴うPMLのリスクは、インターフェ
ロンβを用いた併用治療によって増加する可能性があるが、これは単なる偶然によって併
用療法における2人の患者において起こったのかもしれない（p = 0.23）。
【０１０５】
[071] 酢酸グラチラマーとの併用におけるナタリズマブの安全性は、毎日20 mgの酢酸
グラチラマーを投与され続けていた患者に、6ヶ月にわたってナタリズマブを投与するこ
とによって評価された。酢酸グラチラマー及びナタリズマブの薬物動態の間の相互作用ま
たはそのα4-インテグリン受容体飽和は無かった。しかし、この研究は、この集団におい
て長期間の安全性または有効性を確立するには十分な大きさまたは期間ではなかった。
【０１０６】
ナタリズマブの有効性
多発性硬化症
[072] MSは脳及び脊髄の慢性疾患である。合衆国のような温帯では、MSの発症率は1年
あたり約1/100000から5/100000であり（US National MS Society; NMSS）、合衆国の患者
数は350000から400000人と推定されている。MSは若年の、主として女性の疾患であり、疾
患の発症が典型的には20から40歳の間に起こる。MSの最初の臨床的兆候は、普通、視神経
（視神経炎）、脊髄（横断性脊髄炎）、または脳幹／小脳に影響するような、臨床上単離
される症状の形態をとる（Runmarker and Anderson, Brain 116:117-134 (1993)）。結果
的にMSを発症し始める患者数の推定値は大きくばらつくが、視神経炎の症例では、発病時
のMRIでのMS様病変の存在は、10年以内に臨床上確実なMSを発症する確率が80％より大き
いことを示す（O'Riordan et al., Brain 121 :495-503 (1998); Sailer et al., Neurol
ogy 52:599-606 (1999)）。
【０１０７】
[073] 脱髄及び神経線維切断は、活性化Tリンパ球が血液脳関門を通過し、そして内皮
細胞の活性化、さらなるリンパ球及び単球の動員、及び前炎症性サイトカインの放出を導
く一連の事象を開始する時に、起こると考えられる。MS病変は、典型的に、免疫細胞、脱
髄化軸索、再ミエリン化を試みる希突起膠細胞、増殖する星状膠細胞、及びさまざまな程
度の軸索切断からなる。腫瘍壊死因子-アルファ（TNF-α）及びインターフェロンガンマ
（IFN-γ）といったサイトカインが免疫細胞と相互作用し、この過程を増幅する。炎症カ
スケードを開始する事象は未知である；しかし、血液脳関門を通過して血流から中枢神経
系（CNS）の中に入る炎症細胞の接着及び経内皮遊走が、この過程の初期のそして決定的
な工程と考えられる。
【０１０８】
[074] 新たなデータにより、非可逆的軸索損傷がMSの経過中の初期に起こることが示
される。切断された軸索はCNS中で再生されないので、MS病変形成を抑制することを目的
とする早期の効果的な治療が決定的に重要である。早ければ疾患の始まりに、軸索は活性
な炎症を伴う病変において切断される（Trapp et al., N. Engl. J. Med. 338:278-285 (
1998); Bjartmar and Trapp, Curr. Opin. Neurol. 14:271-278 (2001); Ferguson et al
., Brain 120 (Pt 3):393-399 (1997)）。脱髄の程度は、炎症の程度、並びに炎症環境及
び非炎症メディエーターへの脱髄化軸索の曝露に関連する（Trapp et al., N. Engl. J.
Med.; 338:278-285 (1998); Kornek et al., Am. J. Pathol. 157:267-276 (2000); Bits
ch et al. Brain 123:1174-1183 (2000)）。また、脱髄病変中には、再ミエリン化が低下
した希突起膠細胞の破壊がある（Peterson et al., J. Neuropathy Exp. Neurol. 61 :53
9-546 (2002); Chang et al., J. Neurovirol 8:447-451 (2002)）。希突起膠細胞の損失
は、再ミエリン化能力の低下を導き、そしてニューロン及び軸索を支持する栄養因子の損
失をもたらす可能性がある（Bjartmar et al., J. Neurocytol. 28:383-395 (1999)）。
【０１０９】
[075] MSの典型的炎症病変は、CNSのあらゆるところで起こる可能性があるが、視神経
、脳幹、脊髄、大脳の脳質周囲といった特定の場所は特に損傷を受けやすいようである。
結果としてもたらされるこれらの領域の髄鞘及び神経線維の損失は、ニューロンの伝導の
低下、並びに衰弱、感覚喪失、視覚喪失、複視、及び平衡失調などの症状を導く。再発寛
解性MSにおいて、これら脱髄の発症は、典型的には数週間の神経学的障害をもたらし、そ
の後部分的または完全に回復する。しかし、より重篤な発病は、永続的な損失をもたらす
。長期にわたる再発性の発病は身体的障害及び認識衰退の蓄積を導く。
【０１１０】
[076] 臨床上の測定値、MRIスキャンに基づく測定値、及び生活の質に基づく測定値を
含む、多くの測定値を用いて、MS治療における製品の有効性を評価することができる。総
合障害度（EDSS）は、MSにおける障害の経過を追跡するためのツールとして幅広く使用さ
れる。EDSSは、最も一般的なMS関連の神経学的機能障害を、0から10の範囲の障害レベル
に分類し、連続する段階が疾患の悪化を記述する。EDSSスケールの低い範囲では、疾患の
進行は、神経学的試験中に測定される特定の機能的システムにおける障害のレベルの上昇
によって主として定義される。1.0から3.5のスコアは、軽度から中程度の機能系における
障害を記述する。4.0以上の範囲のより高いスコアは、歩行に影響するようなますます重
篤な障害を示し、杖（6.0のEDSS）、歩行器（6.5のEDSS）、または車椅子（7.0のEDSS）
といった補助装置の必要性が含まれる。7.0より高いスコアには、寝たきりの患者が分類
される。
【０１１１】
[077] MS機能性複合（MS Functional Composite）（MSFC）（Whitaker et al., Multi
ple Sclerosis 1 :37-47 (1995)）もまた、有効性の評価に使用される。標準的な神経学
的試験に由来する従来のMSの臨床転帰測定とは異なり、MSFCは、脚機能／歩行（25歩の時
間測定）、腕機能（九穴釘試験(Nine-Hole Peg Test)）、及び認知機能（ペース聴覚連続
足し算試験(Paced Auditory Serial Addition Test)(PASAT3)）の定量試験に基づいてお
り、EDSSの測定値から発展させて、そしてこの基準によっては十分に捕らえられない臨床
的特質における効果を評価する。
【０１１２】
[078] MRIは、MS治療における有効性を評価するための別のツールであり、これを単独
で使用するか、またはこれを使用して再発及び障害の評価項目に対する治療効果を評価す
るための臨床的データを支持することができる。MRIは疾患活性をモニタリングするため
の感度の高い手段であり、再発寛解型MS及び二次進行型MSの両方における疾患活性を、臨
床上明らかなものより約5倍から10倍多く検出する（Isaac et al., Neurology 38:1511-1
515 (1988); Willoughby et al., Ann. Neurol. 25:43-44 (1989); Khoury et al., Neur
ology 44:2120-2124 (1994); Thompson et al., Ann. Neurol. 9:53-62 (1991); Thompso
n et al., Neurology 42:60-63 (1992)）。MS患者におけるT2強調のシーケンスは、急性
脱髄の新しい領域、並びに脱髄及び神経膠症のより慢性の領域を検出する。このため、T2
強調MRIは、活性な病変のカウントとしてか、あるいはそのような病変の全体積の変化と
して、長期にわたって病変の蓄積をモニタリングするためのよい手法である。
【０１１３】
[079] T1強調のシーケンス取得中におけるガドリニウム-ジエチレントリアミン五酢酸
（Gd-DPTA）の注入は、急性MS病変の炎症特性に続く血液脳関門の崩壊の可視化を可能に
する。今日までの証拠は、ガドリニウム（Gd）造影が臨床上の再発と相関する疾患活性の
有用なマーカーであることを示唆する（Molyneux et al., Ann. Neurol. 43:332-339 (19
98); Kappos et al., Lancet 353:964-969 (1999); McFarland et al., Multiple Sclero
sis 8:40-51 (2002)）。
【０１１４】
[080] MS患者におけるT1強調のシーケンスでの新しい低信号の病変は、炎症性のGd造
影病変（浮腫、脱髄、軸索損傷、またはこれらの病変の組合せを含む）（Bruck et al.,
Ann. Neurol. 42:783-793 (1997)）または相当な軸索損傷を伴う慢性病変としてのどちら
かに対応する。MRIでの急性T1低信号の約半分は、慢性の“T1ブラックホール”に発展し
、これは障害の進行に相関する（Simon et al., Neurology 55:185-192 (2000)）。
【０１１５】
[081] 実施例１に詳述されるように、2つのフェーズ3研究を実施して、ナタリズマブ
を用いた2年間の治療の効果を研究した。研究のうち1つはナタリズマブを単独で使用し（
単剤治療研究）、他方はAVONEX（登録商標）と併用してナタリズマブを使用した（追加剤
治療研究）。これらのフェーズ3研究は共に、2セットの一次評価項目及び二次評価項目を
考慮して計画された。一次評価項目及び二次評価項目は、それぞれの研究における1年の
追跡調査の中頃の後に、疾患の炎症性側面に対するナタリズマブの影響を測定するために
選択された（単剤治療研究において観測の900患者・年；追加剤治療研究において1200患
者・年）。
【０１１６】
[082] これらの研究の一次評価項目は、臨床上の再発の年率であった。二次評価項目
の2つは、炎症性疾患活性の2つの支持MRI測定値、つまり、新しいまたは新しく拡大したT
2強調病変の平均病変数（長期にわたる病変蓄積の測定）及びGd造影病変の平均病変数（
急性疾患活性の測定）であって、重要性で順位付けされた。再発しないままの患者の比率
は第3の二次評価項目を提供した。
【０１１７】
[083] 別の一連の評価項目を、2年間のナタリズマブ治療後、それぞれの研究の終わり
に評価した。この最後の解析のための評価項目は、MS疾患進行に関する測定値に対するナ
タリズマブの影響を決定するために選択された。2年の時点の一次評価項目は、障害の持
続的進行の開始までの時間であり、EDSSスコアにおける変化によって測定された。1年解
析と同様に、二次評価項目は、一次の解析を支持するような追加のMRI及び臨床上の測定
値であった。重要性で順位付けされた2年の時点での二次評価項目は、MS再発率（1年再発
観察を確認）、T2強調病変の平均体積（全てのMS疾患の負担を測定）、T1低信号病変の平
均病変数（軸索損傷の測定）、及びMSFCにおける変化によって決定される障害の進行（ED
SSによって測定されるような障害の効果を確認しそしてそれから発展される）であった。
【０１１８】
[084] 2つの異なる時点での2つの一次評価項目（1年の時点での年再発率、2年の時点
での障害進行までの時間）を前提として、複数比較のためのHochbergの手順（Hochberg,
Biometrika 75:800-802 (1988)）を使用して、一次評価項目を評価した。二次評価項目の
それぞれのセットは、上に掲げたように重要性の順に優先順位を決めた。それぞれのセッ
トのために閉手順（closed testing procedure）が使用され、あるセットの中で統計的有
意が評価項目について満たなかった場合、そのセットの中のより低い順位の全ての評価項
目（1つまたは複数）は統計的に有意でないと見なされた。第三の評価項目の解析には、
複数比較のための補正が含まれなかった。
【０１１９】
ナタリズマブを用いた単剤治療
[085] これらの単剤治療研究の結果により、ナタリズマブが再発寛解型MSのための単
剤治療として効果的な治療であることが示された。ナタリズマブ治療は、再発率、障害の
進行、及び全てのMRI測定値、研究の一次評価項目及び二次評価項目に対して顕著な影響
をもたらした。カプラン・マイヤー曲線の解析により、再発率及び障害の進行に対する影
響が治療開始後の早期に明らかにみられ、そして患者集団は治療期間の間ずっと維持され
、最終時点で発散し続けた。さらに、これらの結果は、小集団を超えて一致していた。さ
らなる正の作用が、再発の重症度及び生活の質の測定値に対して見られた。
【０１２０】
[086] ナタリズマブのみを用いて治療されたMS患者は、2年での研究の一次評価項目で
あるEDSSにおける変化によって測定されたように、プラセボと比較して障害の進行につい
て42％低いリスクを有した（p < 0.001）。進行が推測された患者の百分率は、ナタリズ
マブ及びプラセボでそれぞれ17％と29％であった。EDSSに加えて、ナタリズマブは、年再
発率がプラセボと比較して68％減少することを含め、2年にわたって研究された全ての再
発の評価項目に対する顕著な影響を有し、プラセボでの患者の41％が再発無しであったの
と比較して67％のナタリズマブ治療患者が再発無しを持続した。MRIスキャンは、これら
の臨床上観測された影響を支持した。また、ナタリズマブ治療は、SF-36の身体的及び精
神的要素により測定される場合に患者の生活の質を改善した。これらの影響は全て、ベー
スラインデモグラフィック及び疾患活性によって定義される小集団を超えて一致しそして
有意であった。
【０１２１】
ナタリズマブ及びAVONEX（登録商標）の併用療法
[087] 現在認可されている療法を受けている非常に多くの患者は、臨床的に及びMRIに
よって測定された場合に、疾患活性を経験し続けた。これは、これらの部分的に有効な認
可医薬の予想された結果であり、それらそれぞれは、再発率について30％の減少を導いた
（IFNB MS Study Group, Neurology 43:655-661 (1993); Jacobs et al., Ann. Neurol 3
9:285-289 (1996); PRISMS Study Group, Lancet 352:1498-1504 (1998); Johnson et al
., Neurology 45:1268-1276 (1995)）。MSの治療のためのβ-インターフェロンのフェー
ズ3試験からのデータは、インターフェロン治療にも関わらず、62％から75％の患者がこ
の2年間の試験中に少なくとも1回の再発を経験していたことを示す（IFNB MS Study Grou
p, Neurology 43:655-661 (1993); Jacobs et al., Ann. Neurol. 39:285-289 (1996); P
RISMS Study Group, Lancet 352:1498-1504 (1998)）。同様に、酢酸グラチラマーのフェ
ーズ3のMS試験において66％の被検体は、2年間に少なくとも1回の再発を経験し、その数
はプラセボとの有意な違いがなかった（Johnson et al., Neurology 45:1268-1276 (1995
)）。さまざまな治療戦略を臨床診療において現在使用して、治療中に治療効果を打破す
る疾患を管理しているが（例えば、切り替え療法、インターフェロンの用量及び頻度の変
化、併用療法）、これらの診療は、これらの取り組みの効果を評価する無作為化比較試験
が存在しないので、概して経験的なものになる。
【０１２２】
[088] 追加剤治療研究は、AVONEX（登録商標）の単剤治療を打破する患者について、
実対照薬と比較したナタリズマブの効果を評価するように計画された。β-インターフェ
ロンの選択は、利用可能な薬の提案された作用機序に関する利用可能なデータによって支
持された。上述のように、ナタリズマブは、α4-インテグリンを介して細胞接着及び経内
皮遊走を特異的に標的化する、明確な作用機序を有する。MSにおいてインターフェロン-
βが有効性を発揮するための正確な機構はわかっていないが、インターフェロン-βはサ
イトカイン分泌及び細胞の表現型変化に関わる多くの細胞過程を誘導する。インターフェ
ロン-βは、インターフェロン-γ誘導性MHCクラスII分子産生を下方制御し、TH1前炎症性
サイトカイン（TNF-α、IL-2、及びインターフェロン-γ）の分泌を減らし、そしてTH2抗
炎症性サイトカイン（IL-4及びIL-10）の分泌を減らす（Rep et al., J. Neuroimmunol.
67:111-118 (1996); Kozovska et al., Neurology 53:1692-1697 (1999); Rudick et al.
, Neurology 50:1266-1272 (1998)）。加えて、インターフェロン-βは、ケモカインRANT
ES及びMIP-1α並びにそれらの受容体CCR5の抑制を通して、白血球輸送に影響を与える可
能性がある（Zang et al., J. Neuroimmunol. 112:174-180 (2001)）。したがって、ナタ
リズマブによるα4-インテグリンの遮断は、インターフェロン-βに追加した際に、イン
ターフェロン-βのみを加えた際の相加効果または相乗効果を有する可能性があると推定
する、科学的論拠がある。
【０１２３】
[089] ナタリズマブはまた、AVONEX（登録商標）を用いて同時に治療を受けている患
者を治療するために用いた場合もまた有効であることを証明した。ナタリズマブを投与す
る前、活性のある治療にも関わらず、これらの患者は疾患活性を経験していた。よって、
AVONEX（登録商標）を実対照薬として与えた。この研究によって、ナタリズマブは、AVON
EX（登録商標）に追加した際、EDSSの変化によって測定されるように、障害の進行のリス
クを24％減少させる結果をもたらしたことが示された（p = 0.024）。進行したと推定さ
れた患者の百分率は、AVONEX（登録商標）のみでの29％と比較して、ナタリズマブとAVON
EX（登録商標）では23％であった。
【０１２４】
[090] ナタリズマブは、2年にわたるAVONEX（登録商標）と比較して、年再発率の55％
の減少を含め、試験された全ての再発の評価項目に対して有意な効果を有し、AVONEX（登
録商標）における患者の32％と比較して、54％のナタリズマブ治療患者が再発無しであっ
た。MRIスキャンは、これらの臨床的に観測された効果を支持した。また、ナタリズマブ
は、AVONEX（登録商標）療法のみと比較した場合、精神的要素の傾向を伴う、SF-36の身
体的要素によって測定される場合に、患者の生活の質を改善した。これらの効果は全て、
ベースラインデモグラフィック及び疾患活性によって定義される小集団を越えて一致しそ
して有意であった。
【０１２５】
進行性多巣性白質脳症
[091] PMLは、希突起膠細胞のJCV感染によって引き起こされる、中枢神経系の感染性
疾患である。JCVは、幼い頃に大部分の健康個体に感染すると考えられているヒトポリオ
ーマウイルスである。健康個体における抗JCV抗体の血清陽性率は、試験手法に依存して2
0％から80％の範囲と推定されている（Knowles et al., J. Med. Virol. 71:115-123 (20
03)); Knowles and Sasnauskas, J. Virol. Methods. 109:47-54 (2003)）。
【０１２６】
[092] PMLはほとんどの場合免疫不全個体において発症し、PMLによる年齢調整死亡率
は100万人あたり3.3人であり（1994年）、そのうち89％はエイズ患者であった（Holman e
t al., Neuroepidemiol. 17:303-309 (1998)）。しかし、稀なPML症例が、免疫抑制療法
を受けていた自己免疫疾患の患者においてもまた報告されており、これらの中で3人の患
者が関節リウマチであり（Sponzilli et al., Neurology 25:664-668 (1975); Rankin et
al., J. Rheumatol 22:777-79 (1995); Durez et al., Arthritis Rheum. 46 (9S):536
(2002)）、そのうちの1人は腫瘍壊死因子（TNF）アンタゴニストを用いて治療されていた
（Durez et al., Arthritis Rheum. 46 (9S):536 (2002)）。クローン病の患者において
もPMLの報告があったが、それに伴う治療は特定されなかった（Garrels et al., Am. J.
Neuroradiol. 17:597-600 (1996)）。
【０１２７】
[093] PMLの病状は独特であり、針先ほどの病変から数センチの領域までさまざまな大
きさの複数の脱髄の病巣を含む。病変はどこにでも生じる可能性があるが、普通は大脳半
球に生じ、頻度は低いものの小脳及び脳幹に生じ、そして稀に脊髄に生じる。脱髄の領域
を囲む周辺区域の希突起膠細胞は極めて異常である。異常な希突起膠細胞の核は、JCビリ
オンで埋め尽くされている。典型的には、PMLは徐々に発症し、精神機能障害及び言語と
視覚の障害を伴う。運動にも影響する可能性がある。疾患は次いで急速に進行し、患者は
重篤な身体障害を患い、最終的に認知症、失明、及び麻痺になり、それに昏睡及び死が続
く。
【０１２８】
[094] PML患者及び健康で免疫正常の個体の血液及び尿中のJCVの存在が述べられてい
る（Kitamura et al., J. Infect. Dis. 161:1128-1133 (1990); Tornatore et al.,Ann.
Neurol. 31:454-462 (1992); Dorries et al., Virology 198:59-70 (1994); Sundsfjor
d et al., J. Infect. Dis. 169:485-490 (1994); Agostini et al., J. Clin. Microbio
l. 34:159-164 (1996); Dubois et al., AIDS 10:353-358 (1996); Knowles et al., J.
Med. Virol. 59:474-479 (1999); Dorries et al., J. Neurovirol. 9(Suppl 1):81-87 (
2003)）。これらの知見は、これらの患者におけるPMLの予測または診断にならず、よって
、血液または尿のウイルス量とPMLとの関係は不明である。
【０１２９】
[095] PMLの臨床所見は、概して、ウイルス感染、脱髄、及びグリア細胞溶解の結果と
して発症する白質病変の大きさまたは分布に依存する。しかし、所見の臨床的特徴は、PM
Lの所見を、MSに関わる脱髄と区別するのを助ける。MSとは対照的に、脊髄または視神経
のPML関与は稀である。そのかわり、約三分の一の患者が視界の喪失または皮質盲を示す
ことになり、別の三分の一は意識障害または挙動変化を示すことになる（Dworkin et al.
, Curr. Clin. Top. Infect. Dis. 22:181-195 (2002)）。同様にMSと異なり、片側不全
麻痺が一般的に示される症状である。これらの症状は、典型的には、発症において準急性
であり、そしてゆっくりした進行経過が続く。しばしば、患者とその家族は、神経学的試
験における変化が現れる前でさえ、日常生活の習慣的活動を行う能力における変化を通し
て、PMLの発症に最初に気付く。
【０１３０】
[096] MRIは、特異性には欠けるかもしれないが、臨床上の兆候または症状の設定にお
けるPML病変の検出のための、感度の高いツールである。典型的なMS病変、他の原因によ
る脱髄（例えば、脳脊髄炎、HIV脳症）、グリオーシス、及び浮腫は、しばしば初期PML病
変と同じ外観を有する。しかし、表１に示されるように、他の病因との区別を助けるPML
病変の特徴がある（Post et al., Am. J. Neuroradiol. 20:1896-1906 (1999); Yousry e
t al. N. Engl. J. Med. in press (2006); (Berger et al.,Ann. Neurol. 44:341-349 (
1998); Hoffmann et al., J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 74:1142-1144 (2003); La
nger-Gould et al., N. Engl. J. Med. 353:375-381 (2005)）。
【０１３１】
【表２】
【０１３２】
[097] MRI解析により、ナタリズマブを投与された患者におけるMS及びPMLの鑑別診断
を提供することができる。PMLが疑われる患者は、MRIによって脱髄を反映する多巣性、非
対称性、白質病変の存在を示す。T2強調及び流体抑制反転回復（fluid-attenuated inver
sion recovery）（FLAIR）MRIは、テント上皮質下白質全体を通した高信号病変を明らか
にする（Post et al., Am. J. Neuroradiol. 20:1896-1906 (1999)）。PMLの白質病変は
、典型的には、浮腫によって囲まれておらず、圧迫所見を引き起こさず、そしてガドリニ
ウム造影剤の存在下でも造影されない（Post et al., Am. J. Neuroradiol. 20:1896-190
6 (1999)）。しかしながら、高信号T2強調及びFLAIR画像は、脱髄に特異的でなく、そし
てグリオーシスまたは浮腫を示す可能性がある。MS、ウイルス感染後の脳炎、HIV脳炎、
及び梗塞症といった、他の脱髄、脳障害または虚血過程は、同様で非特異的な画像化の特
徴を示す可能性がある（Olsen et al., Radiology 169:445-448 (1988), Hurley et al.,
J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 15:1-6 (2003)）。病変の位置及びその形態学的
特徴、T1強調画像におけるガドリニウム造影の非存在または非典型的存在、並びに磁化移
動MRIの実行もまた、PMLの脱髄を、他の脱髄、浮腫またはグリオーシスから区別すること
を補助する（Ernst et al., Radiology 210:439-543 (1999); Hurley et al., J. Neurop
sychiatry Clin. Neurosci. 15:1-6 (2003)）。
【０１３３】
[098] PMLの臨床的診断は、脳生検によってまたは検視において得られる脳物質の組織
学的及びウイルス学的試験によって確かめられる。生検を行う前に、血清及びCSFが共に
、抗JCV抗体について試験されるべきである。陽性の結果はPMLを裏付けないが、陰性の結
果によって、PMLの診断はほとんどありそうにないとされる。CSF中に抗JC抗体を検出する
ことは稀であり、そしてそのような抗体が検出された場合には、CNS中でのJCVの活性な増
殖が示唆される。脳生検または検視の物質は、電子顕微鏡または免疫組織学的電子顕微鏡
によって、試験することができる。試料を、免疫蛍光染色または免疫ペルオキシダーゼ染
色によって、JCV抗原について直接試験することもできる。JCVのウイルス単離は困難であ
ると報告されているが、初期のヒト胎児グリア細胞から試みられるだろう。培地中のウイ
ルスの存在は、電子顕微鏡、免疫蛍光、または血球凝集によって確かめることができる。
【０１３４】
[099] JCウイルスDNAについてのCSFのPCR解析は、PMLの診断のための非常に感度が高
くそして特異的な試験である。この試験の特異性は100％に達し、感度が60〜90％の範囲
である（Henson et al., Neurology 41:1967-1971 (1991); Gibson et al., J. Med. Vir
ol. 39:278-281 (1993); Weber et al., AIDS 8:49-57 (1994a); Weber et al. J. Infec
t. Dis. 169:1138-1141 (1994b); Vago et al., J. Acquir. Imm. Defic. Syndr. Hum. R
etrovirol. 12:139-146 (1996)）。PMLの高い臨床的疑い及び陰性CSFの結果を伴う場合、
繰り返しの試験によって、しばしばJCウイルスDNAの検出が導かれる。そのようにして、J
CウイルスDNAについてのCSFのPCR解析は、PMLの診断を確かめるための好ましい方法とし
て成熟してきた。
【０１３５】
[100] 未処置のPML患者は、最初の三ヶ月中の死亡率が30から50％である（Koralnik,
Curr. Opt. Neurol. 17:365-370 (2004)）。HIVのための高活性抗レトロウイルス治療（H
AART）導入の前は、PMLの患者の約10％が１年以上生存した。しかし、HAARTの登場以降は
、PML患者の約50％が、免疫再構築症候群の結果としてCD4カウントが増加するにつれて免
疫機能が回復することによって、１年以上生存する（Geschwind et al., J. Neurovirol.
7:353-357 (2001); Berger et al., Ann. Neurol. 44:341-349 (1998); Clifford et al
., Neurology 52:623-625 (1999); Tantisiriwat et al., Clin. Infect. Dis. 28:1152-
1154 (1999)）。
【０１３６】
[0101] 現在、PMLための確立された薬物治療はない。アシクロビル、イドクスウリジ
ン、ビダラビン、アマンタジン、アデニンアラビノシド、シトシンアラビノシド（シタラ
ビン）、シドフォビル、インターフェロンα、インターロイキン-2（IL-2）、ジドブジン
、カンプトテシン、及びカプトテンを含む、さまざまな薬剤が試験されてきた（Koralnik
, Curr. Opt. Neurol. 17:365-370 (2004); Dworkin et al., Curr. Clin. Top. Infect.
Dis. 22:181-195 (2002); Seth et al., J. Neurovirol. 9:236-246 (2003); Collazos,
CNS Drugs 17:869-887 (2003); Mamidi et al., J. Neurovirol. 8:158-167 (2002); Pr
zepiorka et al., Bone Marrow Transplant; 20:983-987 (1997); Redington et al., Ar
ch. Neurol. 59:712-718 (2002); Padgett et al., Prog. Clin. Biol. Res. 105:107-11
7 (1983)）。しかし、PMLの患者の生存は、免疫再構築と最も相関しているようである。P
MLの移植患者において、初期投与の削減及び／または免疫抑制療法の中断は、PML診断後
の好ましい臨床転帰に関連した（Crowder et al., Am. J. Transplant 5:1151-1158 (200
5); Shitrit et al., Transpl. Int. 17:658-665 (2005)）。
【０１３７】
JCウイルス（JCV）
[0102] JCVは、ヒトポリオーマウイルスの分類の一員であり、小さく、エンベロープ
を持たず、閉環状二本鎖DNA鎖ゲノムを有する、Papovaviridae科に属す。ポリオーマウイ
ルスは、そのより小さなビリオンサイズ及び異なるゲノムサイズとゲノム構成によって、
パピローマウイルスと区別することができる。ポリオーマウイルスは、自然界のどこにで
も存在し、そして多くの種から単離することができる。JCVは、進行性多巣性白質脳症（P
ML）の患者の脳組織から最初に単離された。JCVは、BKヒトポリオーマウイルス（BKV）と
75％の核酸配列相同性を共有し、BKVは術後尿管狭窄を有する腎臓移植患者の尿から単離
された。BKV及びJCVは、それぞれSV40と70％の相同性を共有する。これら２種は、血清学
的に交差反応性ではなく、抗体についての血清学的試験は、BKVとJCVを区別することがで
きる（Demeter, in Mandell et al., eds., Mandell, Douglas and Bennett's Principle
s and Practice of Infectious Diseases, 4th edition, Vol. 2. New York, NY: Church
ill Livingstone; 1995:1400-1406）。
【０１３８】
[0103] JCV感染は、普通は無症状であり、ほとんど普遍的であり、子供の頃に起こり
、そして一生生存し続ける。欧州及び合衆国の成人の60〜80％が、JCVに対する抗体を有
し、そして30〜39歳の年齢範囲における若年成人の50％がJCVに感染したことがあると、
推定されている。JCV及びBKVは、独立に広まると考えられている。JCVは、一次感染後に
、腎臓及び／またはCNS中への潜伏感染を確立すると提唱されている（Demeter, in Mande
ll et al., eds., Mandell, Douglas and Bennett's Principles and Practice of Infec
tious Diseases, 4th edition, Vol. 2. New York, NY: Churchill Livingstone; 1995:1
400-1406)）。免疫抑制中、潜伏JCVが腎臓中で再活性化し、ウイルス尿症へ導く可能性が
主張されている。ウイルス尿症は、PMLについていくらかの予測を可能にする価値を有す
るが、一方、PML症例の大部分ではウイルス尿症が起こらないので、尿中のJCVの測定のみ
では、JCVの診断に十分でない。
【０１３９】
[0104] JCVが血流を通して脳へ移動する場合、JCVはミエリン産生細胞を攻撃する可能
性がある。結果として生じる脳感染は、運動失調、認知機能の障害、視覚障害、平衡及び
協調の変化、及び感覚の障害が含まれる可能性のある神経学的症状を生む。死は一般に、
診断後２年以内に起こる。
【０１４０】
[0105] JCVに効果的だと証明された特異的抗ウイルス療法は無く、そして免疫不全患
者の現在の治療は、主として対症的でありそして免疫抑制を減らすことを意図している。
シドフォビルは、移植患者に対する治療法の選択肢として現在研究中であり、そしてシタ
ラビンを用いてPMLの治療をすることも可能だが、現在、後者の有効性について相反する
データが存在する（Demeter, in Mandell et al., eds., Mandell, Douglas and Bennett
's Principles and Practice of Infectious Diseases, 4th edition, Vol. 2. New York
, NY: Churchill Livingstone; 1995:1400-1406; Salmaggi, Neurol. Sci. 22:17-20 (20
01))。
【０１４１】
[0106] JCVに対する細胞受容体は、セロトニン5HT2(A)受容体であると報告されている
（Elphick et al., Science 306:1380-1383 (2004)）。in vitroにおいて、抗精神病薬剤
クロルプロマジン及びクロザピンが、セロトニン5HT2(A)受容体をブロックし、そしてJCV
の細胞侵入をブロックしたことが示された。しかし、残念ながら、クロルプロマジン及び
クロザピンは、例えば、錐体外路症状、及び骨髄悪液質の可能性といった臨床上使用する
には問題のある、重大な副作用及び毒性を有する。本発明は、ジプラシドン、リスペリド
ン、及びオランザピンといった、より新しい非定型抗精神病薬剤−より古い抗精神病薬剤
に比べてより良好な副作用プロフィール及び毒性プロフィールを有する薬剤−が、クロプ
ロマジン及びクロザピンと比べてin vitroで有意により強力な5HT2(A)受容体アンタゴニ
ストであることを示す。
【０１４２】
[0107] さまざまな血清学的試験が、JCVを検出するために利用可能であり、例えば、
補体結合（CFT）、血球凝集阻害（HAI）、酵素結合免疫アッセイ（RIA）、放射性免疫ア
ッセイ（RIA）、粒子凝集、免疫蛍光（IF）、一元放射溶血、及びウェスタンブロットが
ある。感受性及び特異性は、異なる手法の間で非常にさまざまである。ほとんどの手法は
、全てのクラスの抗体を検出するだろうが、一方で、例えばRIA, EIA, 及びIFといったい
くつかのアッセイは、例えばIgM、IgG、またはIgAなどの一つの特異的クラスを検出する
ように計画することができる。
【０１４３】
安全性及び有効性に基づいた患者選択
[0108] 適切な患者選択は、ナタリズマブのベネフィット−リスク特性の最大化を助け
る。ナタリズマブは、最近臨床上の疾患活性がある（例えば、研究に入る前の年に一回の
再発）軽度から中程度の障害（EDSS 0から5.0）の未治療患者に対する有効性を示した。
ナタリズマブはまた、β-インターフェロンを用いた治療にも関わらず、疾患活性が続い
ている（例えば、AVONEX（登録商標）を投与されているが、研究に入る前の年に一回の再
発）軽度から中程度の障害の患者に対する有効性も示している。
【０１４４】
[0109] ベネフィット／リスク比は、特定の他の患者集団において変化する。疾患再発
の兆候がない患者、すなわち、比較的“良性”で不活性な疾患、または慢性進行型のMSと
いった、臨床上またはMRIによって炎症活性の兆候がみられない患者は、フェーズ3試験か
ら除外された。よって、ナタリズマブはこれらの集団については完全に評価されていない
。ベネフィット-リスクはまた、MSを示唆する特徴のない単一の臨床兆候を有する患者に
おいても変化する。
【０１４５】
[0110] 現在の治療において臨床的に安定な患者もまた、異なるベネフィット／リスク
比を有する。現在の治療において安全性または忍容性の問題が存在する場合、または画像
化研究によって活性の炎症性の無症状疾患が示された場合、ナタリズマブ治療は適切であ
ろう。ベネフィット-リスク比を考慮して、患者が既に過敏性反応を患ったことがあるか
どうか、またはナタリズマブに対する持続性抗体を発現しているかどうかが考慮されるべ
きである。過敏性反応後のナタリズマブの再投与は、フェーズ3試験において評価されな
かった。ナタリズマブに対する持続性抗体は、有効性の喪失及び注入に関する副作用の増
加を導く。免疫抑制薬剤の使用を含む、何らかの原因によって免疫不全である患者は、PM
L及び他の日和見感染症に関する独立した危険因子を有し、そしてナタリズマブを投与さ
れるべきでない。
【０１４６】
[0111] 患者選択のための別の基準は、注入する看護師によって使用される注入前チェ
ックリストであり、PMLの早期検出を促進し、そしてナタリズマブの不適切な使用を最小
化する。チェックリストは、数日にわたって続く神経学的症状の持続的悪化、例えば新規
または突然の思考、視野、平衡、または力の低下などについて、患者に質問するよう看護
師を促す。チェックリストに記載されている何らかの症状を有すると患者が報告した場合
、看護師は、ナタリズマブを投与しないように、そして患者をその主治医に委ねるように
指示される。
【０１４７】
[0112] このチェックリストはまた、患者が再発MSの治療のためにナタリズマブの投与
を受けていること、PMLと診断されたことがないこと、及び数日にわたって続く持続的症
状悪化を現在全く経験していないことも確かめる。チェックリストはさらに、患者がHIV
または血液悪性腫瘍を患っていると知られていないこと、そしてまた臓器移植をしていな
いことを確かめる。チェックリストは、患者が現在、抗腫瘍性剤、免疫調節剤、または免
疫抑制剤を用いた治療を受けていないこと、及び患者がナタリズマブ患者の資料冊子を読
んでいるかを確認する。
【０１４８】
[0113] 本発明のさらなる対象及び利点は、この後の記載において一部分が説明される
ことになり、そして一部分がその記載から明らかであろうし、または発明の実施によって
知られるであろう。本発明の対象及び利点は、添付の請求の範囲において具体的に指摘さ
れている要素及び組合せによって、理解され、そして達成されるだろう。加えて、明細書
の本文中に記載の利点は、請求の範囲に含まれていなかった場合、請求される発明を本質
的に制限しない。
【０１４９】
[0114] 前述の一般的記載及び以下の詳細な記載は共に、単なる例示及び説明であり、
そして請求の発明を制限するものではないと理解されるだろう。加えて、本発明は、当然
さまざまであり得るので、記載の特定の態様に限定されないと理解されなければならない
。さらに、本発明の範囲はその請求の範囲によってのみ限定されるので、特定の態様を記
載するために使用される専門用語は、限定することを意図しない。請求の範囲には、公知
の態様は含まれない。
【０１５０】
[0115] 値の範囲に関して、文脈上明らかにそうでないと示されていない限り、本発明
には、下限の単位の少なくとも十分の一の範囲を持つ、上限及び下限の間の各中間値が含
まれる。さらに、本発明には、その他いずれかの言及された、間の値が含まれる。加えて
、特に提示された範囲から除外されていない限り、本発明にはまた、範囲の上限または下
限の一方または両方を除外した範囲が含まれる。
【０１５１】
[0116] そうでないと定義されていない限り、本明細書において使用される全ての技術
用語及び科学用語の意味は、この発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解され
る意味である。当業者はまた、本明細書に記載のものと同様または均等ないずれの方法及
び物質を使用して、本発明を実施または試験可能であることも理解するだろう。本明細書
は、本明細書に引用の参考文献を考慮して、最も十分に理解される。
【０１５２】
[0117] 本明細書及び添付の請求の範囲において使用されるように、“ある”、“また
は”及び“その”（"a," "or," and "the"）という単数形には、文脈上そうでないと明ら
かに決定されていない限り、複数の指示対象が含まれる。よって、例えば、“ある対象ポ
リペプチド”（"a subject polypeptide"）についての言及には複数のそのようなポリペ
プチドが含まれ、そして“その薬剤”（"the agent"）についての言及には１以上の薬剤
及び当業者に既知の同等物が含まれる、などである。
【０１５３】
[0118] さらに、本明細書及び請求の範囲において使用されている、成分の量、反応条
件、％純度、ポリペプチドの長さ及びポリヌクレオチドの長さなどを表す全ての数字は、
そうでないと示されていない限り、“約”という用語によって修飾される。したがって、
本明細書及び請求の範囲において説明される数値パラメーターは、本発明の所望の特性に
依存して変化可能であるような近似値である。最低限でも、そして請求の範囲への均等論
の適用を限定する試みとしてでなく、それぞれの数値パラメーターは、普通の数字を丸め
る手法を適用して報告される有効桁の数字を考慮して少なくとも解釈されるべきである。
それでもなお、特定の実施例において説明される数値は、できるだけ正確に報告される。
いずれの数値も、しかし、その実験測定の標準偏差に由来する特定の誤差を本質的に含む
。
【０１５４】
実施例
[0119] 実施例は、発明の単なる例示を意図し、そしてしたがって、どんな形であれ発
明を限定すると解されるべきではなく、また上述の本発明の側面及び態様を記載しそして
詳述する。実施例は、以下の実験が実施された全ての実験または唯一の実験であることを
示すわけではない。使用される数字（例えば、量、温度など）に関して正確性を確かにす
るための努力が払われたが、いくらかの実験誤差及び偏差が含まれているはずである。そ
うでないと示されていない限り、部分は重量部、分子量は重量平均分子量、温度は摂氏、
そして圧力は大気圧またはそれに近い圧力である。
【０１５５】
実施例１：ナタリズマブの有効性
[0120] 2年間にわたるナタリズマブの有効性が、二つのフェーズ3試験において示され
ている（Polman et al., N. Engl. J. Med. in press (2006); Rudick et al. N. Engl.
J. Med. in press (2006)）。一方の研究において、ナタリズマブは未治療のMS患者に対
して単剤治療として投与され、そしてその有効性がプラセボと比較された。他方の研究で
は、ナタリズマブは、併用のAVONEX（登録商標）療法にもかかわらず再発を経験した患者
に投与され、そしてその有効性がAVONEX（インターフェロンβ-1a）にプラセボを加えた
ものの有効性と比較された。2年にわたるデータは利点を裏付け、1年の迅速認可を導いた
。これらのデータは、障害の持続的進行が始まる時期を遅らせること、年再発率を減少さ
せること、MRI病変を緩和すること、及びプラセボ及び活性AVONEX（登録商標）対照群の
両方と比較して患者の生活の質を改善することについて、ナタリズマブは高い効果がある
ことを示す。
【０１５６】
[0121] 両方のフェーズ3研究は、同じように計画された。単剤治療研究において、942
人の未治療の再発寛解性MS患者が、120週間（30回注入）のナタリズマブまたはプラセボ
を投与されるように2:1の配分で無作為化された。追加剤治療研究において、毎週30μgの
AVONEX（登録商標）の筋肉内注入を受けているが、この治療にも関わらず再発した1171人
の患者が、同じく120週間、その患者の投薬計画にナタリズマブまたはプラセボを加える
ように1:1の配分で無作為化された。
【０１５７】
[0122] 有効性パラメーターには、EDSSスコア、MS再発、脳MRIスキャン、MSFCスコア
、視覚機能試験、及び生活の質が含まれた。EDSS及びMSFCは12週ごとに計測され、脳MRI
スキャン及び生活の質アンケートは基準時及び一年ごとに調べられ、そしてMS再発は継続
的に調べられた。
【０１５８】
[0123] 未治療患者において単剤治療としてナタリズマブを用いた治療は、表２に示さ
れるように、障害の持続的進行が始まる時期及び年再発率という二つの主要な評価項目に
対して強い効果を有した。これらの有意な効果は、AVONEX（登録商標）のみと対比して裏
付けられた。
【０１５９】
【表３】
【０１６０】
[0124] 二つのフェーズ3研究における患者集団は、多発性硬化症の診断における国際
パネル（International Panel on the Diagnosis of Multiple Sclerosis）の基準による
再発MS患者であった（McDonald et al., Ann. Neurol. 50: 121-127 (2001)）。その患者
集団には幅広い年齢及び疾患の重症度が含まれ、そして活性な疾患を有する現時点での再
発MS集団に相当し、認可された適応症と一致した。一次進行型MSまたは二次進行型MSの患
者は除外された。
【０１６１】
[0125] 二つの研究の標的とされた患者集団は異なった。単剤治療研究における患者は
、MSのための免疫調節薬剤を用いた治療を原則的に受けていなかった。具体的には、6ヶ
月より長い期間及び研究の開始の6ヶ月以内に、患者は、いずれかの免疫調節剤（β-イン
ターフェロンまたは酢酸グラチラマー）を用いた治療を受けていなかったであろう。その
結果は、基準の疾患活性が中程度である、若年の、ほとんどが女性のMS患者集団（一般的
MS集団の典型）であり、そのうちのごく少数が研究開始前に他の免疫調節剤を試された。
【０１６２】
[0126] 追加剤治療研究における患者は、前年にAVONEX（登録商標）を投与され、そし
てAVONEX（登録商標）治療中のその期間に再発したことが求められた。このことは結果と
して、単剤治療研究よりいくらか高齢で、より長い罹患期間を有する集団をもたらした。
しかし、追加剤治療研究における患者は、AVONEX（登録商標）治療にも関わらず、単剤治
療研究の患者と同程度の疾患活性を有した。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
優先権主張
[001] 本出願は、2006年3月3日に出願された米国特許仮出願第60/779,190号に基づく
優先権を主張し、その全内容がこれによって本明細書に援用される。
【０００２】
技術分野
[002] 本発明は、組換え型抗体を用いて炎症性疾患及び自己免疫疾患を治療する方法
に関する。これらの方法は、患者におけるIgG4抗体に基づいて用量を調節することによっ
て、治療の安全性を改善する。
【０００３】
背景技術
[003] 血液脳関門を越える抹消血からのリンパ球の遊走が、いくつかの中枢神経系（C
NS）炎症性疾患の発症を引き起こすと報告されている。CNS中へのリンパ球の侵入は、細
胞接着分子によって仲介される（O'Neill et al., Immunology 72:520-525 (1991); Rain
e et al., Lab. Invest. 63:476-489 (1990); Yednock et al., Nature 356:63-66 (1992
); Baron et al., J. Exp. Med. 177:57-68 (1993); Steffen et al., Am. J. Path. 145
:189-201 (1994); Christensen et al., J. Immunol. 154:5293-5301 (1995)）。
【０００４】
[004] 細胞表面上に存在する細胞接着分子は、一つの細胞と他の細胞との直接的結合
を仲介する（Long et al., Exp. Hematol. 20:288-301 (1992)）。接着分子であるインテ
グリン及び免疫グロブリンスーパー遺伝子ファミリーが、CNS中へのリンパ球の輸送を制
御する（Hemler et al., Annu. Rev. Immunol. 8:365-400 (1990); Springer et al., Ce
ll 76:301-314 (1994); Issekutz et al., Curr. Opin. Immunol. 4:287-293 (1992)）。
接着分子は、例えば、喘息、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、エイズ認知症
、糖尿病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、関節リウマチ、組織移植拒絶、及び腫瘍転移と
いった炎症性疾患及び自己免疫疾患を仲介すると、広く報告されている。
【０００５】
[005] インテグリンは、α鎖及びβ鎖が非共有結合的に連結されたヘテロ二量体であ
る（Hemler et al., Annu. Rev. Immunol. 8:365-400 (1990)）。α4β1（最晩期活性化
抗原-4（very late activation antigen-4)、VLA-4とも呼ばれる）及びα4β7インテグリ
ンは、ほとんどのタイプの白血球の細胞表面上に存在し、それらは、内皮細胞表面上の、
同種の受容体、血管細胞接着分子-1（VCAM-1）、及び粘膜アドレシン細胞接着分子（MAdC
AM-1）と相互作用することによって、白血球の内皮細胞への結合を仲介する。インテグリ
ンは、血管上の内皮細胞層に対する免疫細胞の接着において重要な役割を果たし、それに
続く免疫細胞の炎症組織中への遊走を促進すると考えられている。いくつかの研究は、VL
A-4、特にα4インテグリンサブユニットが、CNSの炎症に関連しているとみなしている（Y
ednock et al., Nature 356:63-66 (1992); Baron et al., J. Exp. Med. 177:57-68 (19
93); Steffen et al., Am. J. Path. 145:189-201 (1994); Christensen et al., J. Imm
unol. 154:5293-5301 (1995)）。VCMA-1の発現は、正常な脳組織に対して炎症を起こして
いる脳組織で上昇していることも、報告されている（Cannella and Raine, Ann. Neurol.
37:424-435 (1995); Washington et al., Ann. Neurol. 35:89-97 (1994); Dore-Duffy
et al., Frontiers in Cerebral Vascular Biology: Transport and Its Regulation, 24
3-248 (Eds. Drewes & Betz, Plenum, N. Y. 1993)）。
【０００６】
[006] α4β1とその標的との間の相互作用は、多発性硬化症（MS）の患者のCNS内で起
こっている炎症の要素である。正常条件下では、VCAM-1は脳実質の中で発現しない。しか
し、前炎症性サイトカインの存在下では、VCAM-1は炎症部位近くの内皮細胞及びミクログ
リア細胞上でアップレギュレートされる（Elices et al., Cell 60:577-584 (1990); Lob
b and Hemler, J. Clin. Invest. 94:1722-1728 (1994); Peterson et al., J. Neuropat
hy Exp. Neurol. 61:539-546 (2002)）。さらに、前炎症性サイトカインの多くの特性を
示す、オステオポンチンもまた、MS病変においてアップレギュレートされる（Chabas et
al., Science 294:1731-1735 (2001)）。
【０００７】
[007] MSは、重篤であり且つ障害を引き起こす、若年の炎症性疾患及び自己免疫疾患
であり、発病のピークは20代である。ほとんどの個体は、該疾患の再発寛解型を示し、そ
して再発性の発作を経験し、結果として、長期にわたり、永続的な身体的障害及び認識衰
退を蓄積する。これら個体の約70％が、度重なる再発を伴ってまたは伴わずに、進行性の
神経学的衰退（二次進行型MS）の段階に、最終的に入るだろう。現在の治療は、二次進行
型MSに対する有効性が少ない。大部分の患者は、永続的な神経学的機能不全を患い、そし
て平均して発病後6〜7年の余命を有する。
【０００８】
[008] 現在、4つの療法がMSの再発型の治療のために合衆国で認可されている。Betase
ron（登録商標）（インターフェロンβ-1b SC (皮下)）、AVONEX（登録商標）（インター
フェロンβ-1a IM (筋肉内)）、及びRebif（登録商標）（インターフェロンβ-1a SC）と
いったインターフェロンは、抗ウイルス活性、抗増殖活性、及び免疫調節活性を有するサ
イトカインである。コパキソン（Copaxone、（登録商標））（酢酸グラチラマー）は、作
用機序が十分にわかっていない合成ポリペプチドの混合物である。β-インターフェロン
は、重篤な有害事象を生ずる可能性があり、そしていくつかの証拠は、コパキソンが有効
でないことを示唆している（Munari, et al., The Cochrane Library, Issue 1, Chiches
ter, UK: John Wiley & Sons, Ltd. (2004)）。
【０００９】
[009] β-インターフェロンの重篤な有害事象には、過敏性反応、鬱病、及び自殺の稀
な報告、末梢血球数の減少、肝損傷、心筋症、及びさまざまな自己免疫疾患が含まれる（
Betaseronの添付文書, 2003; Rebifの添付文書, 2004; AVONEX（登録商標）の添付文書,
2005）。インターフェロンに対する中和抗体の生成は、有効性の損失と関連する。β-イ
ンターフェロンに対して生じる抗体は、他のインターフェロンと交差反応し、そのような
患者において全ての種類における有効性を失わせる（IFNB MS Study Group, Neurology 4
7:889-894 (1996) ; PRISMS Study Group, Neurology 56:1628-1636 (2001); Kappos et
al., Neurology 65:40-47 (2005)）。結果として、合衆国のみでも、過去に治療されてい
た50000人以上の患者が、もはや療法を受けていない。よって、認可された療法を現在全
く受けていないMS発症患者の大きな集団が存在する。
【００１０】
[010] 治療を受けているそれらの患者の中で、臨床的に及び核磁気共鳴映像法（MRI）
によって観察されるように、多くが疾患活性を経験し続けている。臨床診療において、現
在さまざまな治療上の戦略を使用し、治療中に治療効果を打破する疾患（breakthrough d
isease）を管理しているが（例えば、切り替え療法、インターフェロンの用量及び頻度の
変更、併用療法）、利用可能な薬剤同士で有効性が共通し、そして治療効果を打破された
患者（breakthrough patient）に対するこれらの戦略いずれかの有効性を示す臨床データ
が不足しているため、これらの患者に対して何をすべきかという決断が、主として経験的
なものになる。部分的に有効な認可薬剤のそれぞれは、再発率の約30％の減少及び障害の
進行に対する限定的影響を導く（IFNB MS Study Group, Neurology 43:655-661 (1993);
Jacobs et al., Ann. Neurol. 39:285-289 (1996); PRISMS Study Group, Lancet 352:14
98-1504 (1998)); Johnson et aL, Neurology 45:1268-1276 (1995)）。MSにおけるβ-イ
ンターフェロンのフェーズ3試験からのデータによって、インターフェロン治療をしたに
もかかわらず、この2年の試験の間に、62〜75％の被検体が少なくとも一回の再発を経験
したことが示される（IFNB MS Study Group, Neurology 43:655-661 (1993); Jacobs et
al., Ann. Neurol. 39:285-289 (1996); PRISMS Study Group, Lancet 352:1498-1504 (1
998)）。同様に、酢酸グラチラマーのフェーズ3のMS試験において、66％の被検体が、2年
の期間中に少なくとも一回の再発を経験し、その割合はプラセボと有意な差がなかった（
Johnson et al., Neurology 45:1268-1276 (1995)）。
【００１１】
[011] 進行性多巣性白質脳症（PML）は、神経細胞を保護するミエリン鞘を破壊する、
重篤な急性進行性疾患である。PMLはほぼ例外なく重篤な免疫不全患者において起こり、
そして多くの場合、例えばエイズ、ホジキン病、慢性リンパ性白血病、サルコイドーシス
、結核症、全身性エリテマトーデス、及び臓器移植などといった、リンパ増殖性疾患及び
他の慢性疾患と関連する。JCウイルス（JCV）はPMLの病原因子であり、そして最初の感染
の結果によるか、または潜伏ウイルスの再活性化の後に続く可能性がある。
【００１２】
[012] α4-インテグリンのアンタンゴニストであるナタリズマブを使用して、例えば
、MS、クローン病、及び関節リウマチといった炎症性要素及び／または自己免疫要素を伴
う疾患を治療することに成功している。ナタリズマブは、α4-インテグリンであるα4β1
及びα4β7に対して作られたヒト化IgG4κモノクローナル抗体である。ナタリズマブと他
のIgG4分子との間の鎖交換（chain swapping）は、ナタリズマブの薬物動態に影響を与え
る可能性がある。患者間のIgG4の濃度の差またはある患者内の経時的なIgG4の濃度の差は
、投与期間を通じて輸送される二価ナタリズマブの濃度の違いを導くだろう。このことは
、患者間または連続的投与期間を通じたある患者内における、安全性及び／または有効性
の変化を導くだろう。
【００１３】
[013] IgG4レベルの変化はまた、特定の患者において過剰なナタリズマブ活性を導く
だろう。このことは、それらの患者において感染のリスク増大を導くだろう。例えば、ナ
タリズマブの投与中または投与後に起こったPMLが3症例知られており、2件は死に至り、1
人の患者は回復した。3症例は全て、免疫不全を助長した可能性のある併用投薬で治療中
の患者において起こった。
【００１４】
[014] よって、本技術分野において、IgG4レベルとナタリズマブの薬物動態との関係
を決定すること、及びこの情報を考慮して特定の患者におけるナタリズマブの用量及び投
与間隔を調節し、ナタリズマブ治療の安全性及び／または有効性を改善することが必要と
されている。
【００１５】
概要
[015] 本発明は、ナタリズマブを使用して、炎症性疾患及び自己免疫疾患の患者を治
療する、より安全な方法を提供する。
【００１６】
[016] 第一の側面において、本発明は、第一の投与期間に、ある用量のナタリズマブ
を投与し；第一の投与期間中、患者の血漿または血清中の二価ナタリズマブの量をモニタ
リングし；観測された二価ナタリズマブのレベルに基づいて、ナタリズマブの第二の用量
を決定し；そして、第二の投与期間に、第二の用量のナタリズマブを投与すること；によ
って、ナタリズマブを用いて炎症性疾患または自己免疫疾患の患者を治療する方法であっ
て、第二の用量が第二の投与期間中の治療の安全性及び／または有効性を改善する、前記
方法を提供する。本方法のある態様において、モニタリングにより、第一の投与期間中、
患者の血漿または血清中の二価ナタリズマブの量が既定のレベルより多いままであること
が示され、そして第二の投与期間を通じて投与されるナタリズマブの補正された用量は、
第二の投与期間の少なくとも一期間、第二の投与期間中のナタリズマブ濃度を既定のレベ
ル未満まで減少させることを達成するように計画される。ある態様において、第二の用量
は第一の用量より少ない。ある態様において、第二の投与期間は第一の投与期間より長い
。ある態様において、補正された用量は第一の用量より少なく、そしてその場合において
第二の投与期間は第一の投与期間より長い。ある態様において、第一の用量は静脈内注入
によって投与される300 mgであり、そして第一の投与期間は4週間である。ある態様にお
いて、既定のレベルは約1μg/mlであり、そしてその場合において第二の用量は静脈内注
入によって投与される300 mg未満であり、そして第二の投与期間は4週間より長い。ある
態様において既定のレベルは約0.5μg/mlであり、そしてその場合において第二の用量が
静脈内注入によって投与される300 mg未満であり、そして第二の投与期間は4週間より長
い。ある態様において、既定のレベルは約0.1μg/mlであり、そしてその場合において第
二の用量は静脈内注入によって投与される300 mg未満であり、そして第二の投与期間は4
週間より長い。
【００１７】
[017] 本発明はまた、第一の用量の投与後既定の期間内の第一の投与期間中に、患者
の血漿または血清中の二価ナタリズマブの量が既定のレベル未満に落ち、そしてその場合
において、第二の投与期間を通じて投与されるナタリズマブの第二の用量が、既定のレベ
ルより高くナタリズマブのレベルを維持するように計画される、ナタリズマブを用いて炎
症性疾患または自己免疫疾患の患者を治療する方法を提供する。
【００１８】
[018] 本方法のある態様において、疾患は多発性硬化症である。ある態様において、
多発性硬化症は、再発寛解型、二次進行型、一次進行型、及び慢性進行型の多発性硬化症
から選択される。本方法のある態様において、疾患は炎症性腸疾患または関節リウマチで
ある。ある態様において、炎症性腸疾患はクローン病である。
【００１９】
[019] ある態様において、本方法には、重篤感染症の指標について患者をモニタリン
グする工程、及び／または重篤感染症を発症するリスクを軽減するように計画された予防
法を用いて患者を処置する工程がさらに含まれる。
【００２０】
[020] ある態様において、本方法には、進行性多発性白質脳症の指標について患者を
モニタリングする工程がさらに含まれる。ある態様において、モニタリングにより、患者
の尿、血液、及び／または脳脊髄液中のJCVが検出される。ある態様において、モニタリ
ングには、患者の血液のサンプルを連続的に採取する工程、サンプル中の、JCVに対するI
gG抗体の量を測定する工程、及びサンプル中の抗体の量を比較する工程が含まれる。ある
態様において、モニタリングには、サンプル中の、JCVに対するIgM抗体の量を測定する工
程、及びサンプル中のIgM抗体量及びIgG抗体量を比較する工程がさらに含まれる。ある態
様において、モニタリングにより、セロコンバージョン、及び／または患者の尿及び／ま
たは血液中におけるJCVの力価の増加が検出され、そしてモニタリングには、一連の尿及
び／または血液サンプルの比較によってセロコンバージョン及び／またはJCVの力価の増
加が検出された場合、患者の脳脊髄液のサンプルを採取する工程；及びJCVの存在につい
て脳脊髄液を試験する工程；が含まれる。ある態様において、モニタリングには、進行性
多巣性白質脳症の臨床的症状及び／または放射線学的症状について試験する工程が含まれ
る。ある態様において、臨床的症状について試験する工程には、新しいまたは進行性の神
経学的症状についての試験が含まれる。ある態様において、神経学的症状には、1以上の
中枢盲、精神錯乱、人格変化、及び運動障害が含まれる。ある態様において、放射線学的
症状について試験する工程には、Gd造影核磁気共鳴映像スキャンの実行が含まれる。ある
態様において、本方法には、進行性多巣性白質脳症の指標が存在する場合に、免疫グロブ
リン静注療法、血漿交換、及び抗ウイルス療法から選択される少なくとも一つの治療を行
う工程が含まれる。ある態様において、抗ウイルス療法には、シトシンアラビノシド（シ
タラビン）、シドフォビル、及びセロトニンアンタゴニストから選択される抗ウイルス剤
の少なくとも一つの治療有効量の投与が含まれる。ある態様において、セロトニンアンタ
ゴニストは、5HT2aアンタゴニストである。
【００２１】
[021] 本方法のある態様において、患者は、ナタリズマブ及び、免疫抑制剤または抗
腫瘍剤とにより同時に治療されない。ある態様において、免疫抑制剤または抗腫瘍剤には
、クロラムブシル、メルファラン、6-メルカプトプリン、チオテパ、イホドファミド（if
odfamide）、ダカルバジン、プロカルバジン、テモゾロミド、ヘキサメチルメラミン、ド
キソルビシン、ダウナルビシン（daunarubicine）、イダルビシン、エピルビシン、イリ
ノテカン、メトトレキサート、エトポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレル
ビン、シタラビン、ブスルファン、アモニフィド（amonifide）、5-フルオロウラシル、
トポテカン、マスタージェン（mustargen）、ブレオマイシン、ロムスチン、セムスチン
、マイトマイシンC、ムタマイシン（mutamycin）、シスプラチン、カルボプラチン、オキ
サリプラチン、メトトレキサート、トリメトレキサート、ラルチトレキシド（raltitrexi
d）、フルロロデオキシウリジン、カペシタビン、フトラフール、5-エチニルウラシル、6
-チオグアニン、クラドリビン、ペントスタチン、テニポシド、ミトキサントロン、ロソ
キサントロン（losoxantrone）、アクチノマイシンD、ビンデシン、ドセタキセル、アミ
フォスチン、インターフェロンアルファ、タモキシフェン、メドロキシプロゲステロン、
メゲストロール、ラロキシフェン、レトロゾール、アナストロゾール、フルタミド、ビカ
ルタミド、レチノイン酸、アルセニックトリオキシド、リツキシマブ、CAMPATH-1、マイ
ロターグ、ミコフェノール酸、タクロリムス、糖質コルチコイド、スルファサラジン、グ
ラチラマー、フマル酸塩、ラキニモド（laqunimode）、FTY-720、インターフェロンタウ
、ダクリズマブ、インフリキシマブ、IL10、抗IL-2受容体抗体、抗IL-12抗体、抗IL-6受
容体抗体、CDP-571、アダリムマブ、エンタネラセプト（entaneracept）、レフルノミド
、抗インターフェロンガンマ抗体、アバタセプト、フルダラビン、シクロホスファミド、
アザチオプリン、シクロスポリン、静注免疫グロブリン、5-ASA（メサラミン）、及びβ-
インターフェロンの一つ以上から選択される。
【００２２】
[022] 別の側面において、本発明は、患者の血漿または血清中のIgG4の量を決定し；
患者の血漿または血清中のIgG4の量に基づいて、ナタリズマブの用量及び投与期間を決定
し；そして、該投与期間を通じて、患者に該用量のナタリズマブを投与すること；によっ
て、ナタリズマブを用いて炎症性疾患または自己免疫疾患の患者を治療する方法であって
、該用量及び投与期間が、ナタリズマブの標準的用量及び標準的投与期間によって提供さ
れる安全性及び／または有効性と比べて、治療の安全性及び／または有効性を改善する、
前記方法を提供する。本方法のある態様において、標準的用量は静脈内注入による300 mg
であり、そして標準的投与期間は4週間ごとである。ある態様において、患者の血液中のI
gG4の量は200μg/ml未満であり、そして決定されたナタリズマブの用量は静脈内注入によ
る300 mg未満である。ある態様において、患者の血液中のIgG4の量は200μg/ml未満であ
り、そして決定された投与期間は4週間より長い。ある態様において、患者の血液中のIgG
4の量は200μg/ml未満であり、決定されたナタリズマブの用量は静脈内注入による300 mg
未満であり、そして決定された投与期間は4週間より長い。ある態様において、患者の血
液中のIgG4の量は100μg/ml未満であり、そして決定されたナタリズマブの用量は静脈内
注入による300 mg未満である。ある態様において、患者の血液中のIgG4の量は100μg/ml
未満であり、そして決定された投与期間は4週間より長い。ある態様において、患者の血
液中のIgG4の量は100μg/ml未満であり、決定されたナタリズマブの用量は静脈内注入に
よる300 mg未満であり、そして決定された投与期間は4週間より長い。ある態様において
、患者の血液中のIgG4の量は15μg/ml未満であり、そして決定されたナタリズマブの用量
は静脈内注入による300 mg未満である。ある態様において、患者の血液中のIgG4の量は15
μg/ml未満であり、そして決定された投与期間は4週間より長い。ある態様において、患
者の血液中のIgG4の量は15μg/ml未満であり、決定されたナタリズマブの用量は静脈内注
入による300 mg未満であり、そして決定された投与期間は4週間より長い。ある態様にお
いて、患者の血液中のIgG4の量は200μg/ml未満であり、決定されたナタリズマブの用量
は静脈内注入による300 mg未満であり、そして決定された投与期間は4週間より短い。あ
る態様において、患者の血液中のIgG4の量は100μg/ml未満であり、決定されたナタリズ
マブの用量は静脈内注入による300 mg未満であり、そして決定された投与期間は4週間よ
り短い。ある態様において、患者の血液中のIgG4の量は15μg/ml未満であり、決定された
ナタリズマブの用量は静脈内注入による300 mg未満であり、そして決定された投与期間は
4週間より短い。
【００２３】
[023] 本方法のある態様において、疾患は多発性硬化症である。ある態様において、
多発性硬化症は、再発寛解型、二次進行型、一次進行型、及び慢性進行型の多発性硬化症
から選択される。本方法のある態様において、疾患は炎症性腸疾患または関節リウマチで
ある。ある態様において、炎症性腸疾患はクローン病である。
【００２４】
[024] ある態様において、本方法には、重篤感染症の指標について患者をモニタリン
グする工程、及び／または重篤感染症を発症するリスクを軽減するように計画された予防
法を用いて患者を処置する工程がさらに含まれる。
【００２５】
[025] ある態様において、本方法には、進行性多巣性白質脳症の指標について患者を
モニタリングする工程がさらに含まれる。ある態様において、モニタリングにより、患者
の尿、血液、及び／または脳脊髄液中のJCVが検出される。ある態様において、モニタリ
ングには、患者の血液のサンプルを連続的に採取する工程、サンプル中の、JCVに対するI
gG抗体の量を測定する工程、及びサンプル中の抗体の量を比較する工程が含まれる。ある
態様において、モニタリングには、サンプル中の、JCVに対するIgM抗体の量を測定する工
程、及びサンプル中のIgM抗体量及びIgG抗体量を比較する工程がさらに含まれる。ある態
様において、モニタリングにより、セロコンバージョン、及び／または患者の尿及び／ま
たは血液中におけるJCVの力価の増加が検出され、そしてモニタリングには、一連の尿及
び／または血液サンプルの比較によってセロコンバージョン及び／またはJCVの力価の増
加が検出された場合、患者の脳脊髄液のサンプルを採取する工程；及びJCVの存在につい
て脳脊髄液を試験する工程；が含まれる。ある態様において、モニタリングには、進行性
多巣性白質脳症の臨床的症状及び／または放射線学的症状について試験する工程が含まれ
る。ある態様において、臨床的症状について試験する工程には、新しいまたは進行性の神
経学的症状についての試験が含まれる。ある態様において、神経学的症状には、1以上の
中枢盲、精神錯乱、人格変化、及び運動障害が含まれる。ある態様において、放射線学的
症状について試験する工程には、Gd造影核磁気共鳴映像スキャンの実行が含まれる。ある
態様において、本方法には、進行性多巣性白質脳症の指標が存在する場合に、免疫グロブ
リン静注療法、血漿交換、及び抗ウイルス療法から選択される少なくとも一つの治療を行
う工程が含まれる。ある態様において、抗ウイルス療法には、シトシンアラビノシド（シ
タラビン）、シドフォビル、及びセロトニンアンタゴニストから選択される抗ウイルス剤
の少なくとも一つの治療有効量の投与が含まれる。ある態様において、セロトニンアンタ
ゴニストは、5HT2aアンタゴニストである。
【００２６】
[026] 本方法のある態様において、患者は、ナタリズマブ及び、免疫抑制剤または抗
腫瘍剤とにより同時に治療されない。ある態様において、免疫抑制剤または抗腫瘍剤には
、クロラムブシル、メルファラン、6-メルカプトプリン、チオテパ、イホドファミド（if
odfamide）、ダカルバジン、プロカルバジン、テモゾロミド、ヘキサメチルメラミン、ド
キソルビシン、ダウナルビシン（daunarubicine）、イダルビシン、エピルビシン、イリ
ノテカン、メトトレキサート、エトポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレル
ビン、シタラビン、ブスルファン、アモニフィド（amonifide）、5-フルオロウラシル、
トポテカン、マスタージェン（mustargen）、ブレオマイシン、ロムスチン、セムスチン
、マイトマイシンC、ムタマイシン（mutamycin）、シスプラチン、カルボプラチン、オキ
サリプラチン、メトトレキサート、トリメトレキサート、ラルチトレキシド（raltitrexi
d）、フルロロデオキシウリジン、カペシタビン、フトラフール、5-エチニルウラシル、6
-チオグアニン、クラドリビン、ペントスタチン、テニポシド、ミトキサントロン、ロソ
キサントロン（losoxantrone）、アクチノマイシンD、ビンデシン、ドセタキセル、アミ
フォスチン、インターフェロンアルファ、タモキシフェン、メドロキシプロゲステロン、
メゲストロール、ラロキシフェン、レトロゾール、アナストロゾール、フルタミド、ビカ
ルタミド、レチノイン酸、アルセニックトリオキシド、リツキシマブ、CAMPATH-1、マイ
ロターグ、ミコフェノール酸、タクロリムス、糖質コルチコイド、スルファサラジン、グ
ラチラマー、フマル酸塩、ラキニモド（laqunimode）、FTY-720、インターフェロンタウ
、ダクリズマブ、インフリキシマブ、IL10、抗IL-2受容体抗体、抗IL-12抗体、抗IL-6受
容体抗体、CDP-571、アダリムマブ、エンタネラセプト（entaneracept）、レフルノミド
、抗インターフェロンガンマ抗体、アバタセプト、フルダラビン、シクロホスファミド、
アザチオプリン、シクロスポリン、静注免疫グロブリン、5-ASA（メサラミン）、及びβ-
インターフェロンの一つ以上から選択される。
【００２７】
[027] 別の側面において、本発明は、患者の血漿または血清中のIgG4の量を決定し；
第一の投与期間に、ある用量のナタリズマブを投与し；第一の投与期間中、患者の血漿ま
たは血清中の二価ナタリズマブのレベルをモニタリングし；患者の血漿または血清中のIg
G4の量及び患者の血漿または血清中の二価ナタリズマブのレベルに基づいて、ナタリズマ
ブの第二の用量及び第二の投与期間を決定し；第二の投与期間に、第二の用量のナタリズ
マブを投与すること；によって、炎症性疾患または自己免疫疾患の患者を治療するために
ナタリズマブを使用する方法であって、第二の用量及び第二の投与期間が治療の安全性及
び／または有効性を改善する、前記方法を提供する。本方法のある態様において、モニタ
リングにより、第一の投与期間中、患者の血漿または血清中の二価ナタリズマブ量が既定
のレベルより多いままであることが示され、そして、第二の投与期間を通じて投与される
ナタリズマブの第二の用量は、第二の投与期間の少なくとも一期間、第二の投与期間中の
ナタリズマブ濃度を既定のレベル未満まで減少させることを達成するように計画される。
ある態様において、ナタリズマブの第一の用量は、4週間の第一の投与期間に静脈内注入
によって投与される300 mgである。ある態様において、既定のレベルは約1μg/mlである
。ある態様において、既定のレベルは0.5μg/mlである。ある態様において、既定のレベ
ルは約0.1μg/mlである。ある態様において、患者の血液中のIgG4の量は200μg/ml未満で
あり、そして決定されたナタリズマブの用量は静脈内注入による300 mg未満である。ある
態様において、患者の血液は200μg/mlであり、そして決定された投与期間は4週間より長
い。ある態様において、患者の血液中のIgG4の量は200μg/ml未満であり、決定されたナ
タリズマブの用量は静脈内注入による300 mg未満であり、そして決定された投与期間は4
週間より長い。ある態様において、患者の血液中のIgG4の量は100μg/ml未満であり、そ
して決定されたナタリズマブの用量は静脈内注入による300 mg未満である。ある態様にお
いて、患者の血液中のIgG4の量は100μg/ml未満であり、そして決定された投与期間は4週
間より長い。ある態様において、患者の血液中のIgG4の量は100μg/ml未満であり、決定
されたナタリズマブの用量は静脈内注入による300 mg未満であり、そして決定された投与
期間は4週間より長い。ある態様において、患者の血液中のIgG4の量は15μg/ml未満であ
り、そして決定されたナタリズマブの用量は静脈内注入による300 mg未満である。ある態
様において、患者の血液中のIgG4の量は15μg/ml未満であり、そして決定された投与期間
は4週間より長い。ある態様において、患者の血液中のIgG4の量は15μg/ml未満であり、
決定されたナタリズマブの用量は静脈内注入による300 mg未満であり、そして決定された
投与期間は4週間より長い。ある態様において、ナタリズマブの標準的用量は300 mgの静
脈内注入であり、そして標準的投与期間は4週間である。
【００２８】
[028] 本方法の別の態様において、補正された用量は第一の用量より少ないか、また
は第二の投与期間は第一の投与期間より長いか、または補正された用量が第一の用量より
少なくそして第二の投与期間は第一の投与期間より長い。ある態様において、第一の用量
の投与後既定の期間内の第一の投与期間中に、患者の血漿または血清中の二価ナタリズマ
ブの量は既定のレベル未満に落ち、そして第二の投与期間を通じて投与されるナタリズマ
ブの第二の用量は、第二の投与期間中の第二の用量の投与後、少なくとも既定の期間まで
、既定のレベルより高くナタリズマブのレベルを維持するように計画される。
【００２９】
[029] 別の態様において、本方法には、重篤感染症の指標について患者をモニタリン
グする工程がさらに含まれる。ある態様において、重篤感染症は進行性多巣性白質脳症で
ある。ある態様において、本方法には、重篤感染症を発症するリスクを軽減するように計
画された予防法を用いて患者を処置する工程がさらに含まれる。ある態様において、重篤
感染症は進行性多巣性白質脳症である。
【００３０】
[030] 別の側面において、本発明は、治療を開始する前に、患者の血漿または血清中
のIgG4の量を決定し；患者の血漿または血清中のIgG4の量が所定の閾値より多い場合に、
ナタリズマブを用いた患者の治療を開始し；そして、患者の血漿または血清中のIgG4の量
が所定の閾値であるかまたは所定の閾値未満の場合に、進行性多巣性白質脳症及び／また
は日和見感染症の指標のモニタリングを増やしてナタリズマブを用いた患者の治療を開始
すること；によって、炎症性疾患または自己免疫疾患の患者を治療するためにナタリズマ
ブを使用する方法であって、患者の血漿または血清中のIgG4の量を決定することが治療の
安全性及び／または有効性を改善する、前記方法を提供する。本方法のある態様において
、患者の血漿または血清中のIgG4の量が第二の所定の閾値であるかまたは第二の所定の閾
値未満の場合に、治療は開始されない。ある態様において、患者の血液中のIgG4の量が約
200μg/ml以上の場合、治療が開始される。ある態様において、患者の血液中のIgG4の量
が約100μg/ml以上の場合、治療が開始される。ある態様において、患者の血液中のIgG4
の量が約15μg/ml以上の場合、治療が開始される。
【００３１】
[031] ある態様において、本方法には、治療中に患者の血漿または血清中のIgG4の量
を決定する工程；及び、患者の血漿中のIgG4の量が所定の閾値未満の場合に、治療を終了
する工程；がさらに含まれる。ある態様において、患者の血漿または血清中のIgG4の量が
約200μg/ml以下の場合、治療が終了される。ある態様において、患者の血漿または血清
中のIgG4の量が約100μg/ml以下の場合、治療が終了される。ある態様において、患者の
血漿または血清中のIgG4の量が約15μg/ml以下の場合、治療が終了される。
【００３２】
[032] ある態様において、本方法には、治療中に患者の血漿または血清中の二価ナタ
リズマブの量をモニタリングする工程；及び、二価ナタリズマブの量が所定の閾値より多
い場合に治療を終了する工程；がさらに含まれる。ある態様において、患者の血漿または
血清中の二価ナタリズマブの量が約1μg/ml以上の場合、治療が終了される。ある態様に
おいて、患者の血漿または血清中の二価ナタリズマブの量が約0.5μg/ml以上の場合、治
療が終了される。ある態様において、患者の血漿または血液中の二価ナタリズマブの量が
0.1μg/ml以上の場合、治療が終了される。
【００３３】
[033] ある態様において、本方法には、治療中に患者の血漿または血清中の二価ナタ
リズマブの量をモニタリングする工程；及び、二価ナタリズマブの量が所定の閾値より多
い場合に治療を終了する工程；がさらに含まれる。ある態様において、患者の血漿または
血清中の二価ナタリズマブの量が約1μg/ml以上の場合、治療が終了される。ある態様に
おいて、患者の血漿または血清中の二価ナタリズマブの量が約0.5μg/ml以上の場合、治
療が終了される。ある態様において、患者の血漿または血液中の二価ナタリズマブの量が
0.1μg/ml以上の場合、治療が終了される。ある態様において、患者の血漿または血清中
の二価ナタリズマブのレベルを減少させるために、患者に静注免疫グロブリンが投与され
る。ある態様において、患者の血漿または血清中の二価ナタリズマブのレベルを減少させ
るために、患者に血漿交換療法が施される。
【００３４】
[034] 別の側面において、本発明は、第一の投与期間に、ある用量のナタリズマブを
投与し；第一の投与期間中、患者の血漿または血清中の二価ナタリズマブの量をモニタリ
ングし；観測された二価ナタリズマブのレベルに基づいて、ナタリズマブの第二の用量を
決定し；第二の投与期間に、第二の用量のナタリズマブを投与し；そして、1以上のそれ
に続く第二の投与期間に、第二の用量のナタリズマブを投与すること；によって、ナタリ
ズマブを用いて炎症性疾患または自己免疫疾患の患者を治療する方法であって、第二の用
量が第二の投与期間中の治療の安全性及び／または有効性を改善する、前記方法を提供す
る。
【００３５】
[035] 別の側面において、本発明は、患者の血漿または血清中のIgG4の量を決定し；
患者の血漿または血清中のIgG4の量に基づいて、ナタリズマブの用量及び投与期間を決定
し；該投与期間を通じて、患者に該用量のナタリズマブを投与し；そして、1以上のそれ
に続く投与期間を通じて、患者に該用量のナタリズマブを投与すること；によって、ナタ
リズマブを用いて炎症性疾患または自己免疫疾患の患者を治療する方法であって、該用量
及び投与期間が、ナタリズマブの標準的用量及び標準的投与期間によって提供される安全
性及び／または有効性と比べて、治療の安全性及び／または有効性を改善する、前記方法
を提供する。
【００３６】
[036] 別の側面において、本発明は、患者の血漿または血清中のIgG4の量を決定し；
第一の投与期間に、ある用量のナタリズマブを投与し；第一の投与期間中、患者の血漿ま
たは血清中の二価ナタリズマブのレベルをモニタリングし；患者の血漿または血清中のIg
G4の量及び患者の血漿または血清中の二価ナタリズマブのレベルに基づいて、ナタリズマ
ブの第二の用量及び第二の投与期間を決定し；第二の投与期間に、第二の用量のナタリズ
マブを投与し；そして、1以上のそれに続く第二の投与期間に、第二の用量のナタリズマ
ブを投与すること；によって、炎症性疾患または自己免疫疾患の患者を治療するためにナ
タリズマブを使用する方法であって、第二の用量及び第二の投与期間が治療の安全性及び
／または有効性を改善する、前記方法を提供する。
【００３７】
発明の詳細な説明
定義
[037] 本明細書において使用される用語は、以下に説明するような一般的な意味を有
し、そして本明細書の文脈の中でさらに理解することができる。
【００３８】
[038] 本明細書において同じ意味で使用される“患者”または“被検体”は、そうで
ないという明示がない限りヒトである。
[039] “治療”とは、疾患のための医療のあらゆる施しまたは適用を意味し、そして
、例えば、回復をもたらすこと、若しくは、失われた機能、損なわれた機能、若しくは障
害のある機能を修復若しくは直すことによって、または非効率な工程を刺激することによ
って、疾患を妨げること、疾患の発症を阻止すること、及び疾患を軽減することが含まれ
る。
【００３９】
[001] “終了する”とは、一時的中止または永続的中止のどちらかを意味する。
[002] “用量”とは、患者に投与されるナタリズマブの量を意味する。
[003] “投与期間”とは、ある用量の投与と次に続くある用量の投与との間の期間を
意味する。投与期間は、1以上のさらに続く用量（単数または複数）とともに変えること
ができ、または一定のままにすることができる。
【００４０】
[004] “ナタリズマブ”または“ナタリズマブ（登録商標）”は、米国特許第5,840,2
99号及び第6,033,665号に記載の、VLA-4に対するヒト化抗体であり、その全内容は本明細
書に参照として援用される。同様に本明細書において意図されるのは、VLA-4に対して特
異的な他の抗体であって、限定はされないが、米個特許第6,602,503号及び6,551,593号並
びにReltonらによる公開米国出願第20020197233号に記載の免疫グロブリンが含まれる。
これらの抗体は、これらの文書中に開示された方法によって、哺乳類細胞の発現系によっ
て、及び、例えばトランスジェニックヤギといった、トランスジェニック動物の発現系に
よって、調製することができる。
【００４１】
[005] “薬学的有効量”または“治療有効量”は、同じ意味で使用され、疾患の症状
及び／または疾患の合併症を治すかまたは少なくとも部分的に阻止するために十分な量で
ある。
【００４２】
[006] “セロトニンアンタゴニスト”は、セロトニンの1以上の効果を減少させるあら
ゆる物質である。
[007] “セロコンバージョン”は、陰性から陽性への血清学試験の変化であり、抗体
の生成を表す。
【００４３】
[008] “力価”は、溶液中の抗体の濃度である。
IgG4抗体
[009] 抗体は免疫系によって用いられるタンパク質であり、そして細菌やウイルスの
ような外来物を同定または中和する。それぞれの抗体は、その標的に特有な特定の抗原を
認識する。
免疫グロブリンは、抗体として機能する、免疫グロブリンスーパーファミリーの中の糖タ
ンパク質である。それらは、免疫系のB細胞に由来する形質細胞によって、合成及び分泌
される。B細胞はその特異的抗原に結合する際に活性化され、そして形質細胞に分化する
。いくつかの場合、B細胞とヘルパーT細胞の相互作用もまた必要である。
【００４４】
[010] 免疫グロブリンは、重い血漿タンパク質であり、しばしば、アミノ酸残基のN末
端（全抗体）及び場合によってO末端（IgA1及びIGD）に糖鎖が付加される。それぞれの抗
体の基本単位は単量体である。抗体は、単量体、二量体、三量体、四量体、五量体、など
になることがある。単量体は、ジスルフィド結合によって連結された2つの同一の重鎖及
び2つの同一の軽鎖からなるY字型の分子である。
【００４５】
[011] 重鎖には5つのタイプ：γ、δ、α、μ、及びεがある。それらは免疫グロブリ
ンのクラスを定義する。重鎖α及びγは約450アミノ酸を有し、一方μ及びεは約550アミ
ノ酸を有する。それぞれの重鎖は、同じクラスの全ての免疫グロブリンで同一である、定
常領域、及び、異なるB細胞の免疫グロブリンの間では異なるが、同じB細胞によって産生
される全ての免疫グロブリンで同一である可変領域を有する。重鎖γ、α及びδは、3つ
のドメインから構成される定常領域、それと別にヒンジ領域を有し；重鎖μ及びεの定常
領域は、4つのドメインから構成される。いずれの重鎖の可変領域も、1つのドメインから
構成される。これらのドメインは約110アミノ酸の長さである。定常ドメインの間にもい
くつかのアミノ酸がある。軽鎖には2つのタイプのみ：λ及びκがある。ヒトでは、それ
らは類似しているが、それぞれの抗体には一方のタイプしか存在しない。それぞれの軽鎖
は、2つの連続するドメイン：1つの定常領域及び1つの可変領域を有する。軽鎖のおよそ
の長さは、211から217アミノ酸である。
【００４６】
[012] 単量体は、2つの重鎖と2つの軽鎖から構成される。合わせて、単量体は6つから
8つの定常領域及び4つの可変領域を生ずる。パパインによる酵素的切断は、2つのFab（フ
ラグメント酵素結合）フラグメント及び1つのFc（フラグメント結晶化可能）フラグメン
トを生成し、一方、ペプシンはヒンジ領域の下を切断し、よってF(ab)2フラグメント及び
fcフラグメントが形成される。よって、Y字型単量体の分岐した末端の半分それぞれは、F
abフラグメントと呼ばれる。Fabフラグメントは、重鎖及び軽鎖それぞれの1つの定常領域
及び1つの可変領域から構成され、合わせて、単量体のアミノ末端での抗原結合部位を形
成する。その２つの可変領域は、特異的であり且つその産生を誘導する抗原に結合する。
【００４７】
[013] Fcフラグメントは、（抗体のクラスによって）2つから3つの定常ドメインをそ
れぞれ提供する、2つの重鎖から構成される。Fcフラグメントは、さまざまな細胞受容体
及び補体タンパク質に結合する。これによって、Fcフラグメントは抗体の異なる生理学的
効果（オプソニン化、細胞溶解、肥満細胞脱顆粒、好塩基球脱顆粒、及び好酸球脱顆粒、
並びに他の工程）を仲介する。重鎖及び軽鎖の可変領域は一緒に融合して、一本鎖可変領
域（scFv）を形成することができ、その領域は元となる免疫グロブリンの元来の特異性を
保持する。
【００４８】
[014] 免疫グロブリンは、重鎖の定常領域の違いに基づいて5つのクラスまたはアイソ
タイプ：IgG、IgA、IgM、IgD，及びIgEに分類される。（アイソタイプはまた、軽鎖によ
っても定義される。）他の免疫細胞は、どのIgG、IgA、IgM、IgD及びIgEの定常結合ドメ
イン受容体をその表面に発現することができるかに依存して抗体と組になり、病原体を排
除する。
【００４９】
[015] 単一のB細胞が産生する抗体は、それらの重鎖において異なっていてもよく、そ
してB細胞は、しばしば同時に異なるクラスの抗体を発現する。しかし、可変領域によっ
て与えられる、抗原に対する特異性に関してそれらは同一である。多くの異なる外来抗原
に対して自らを守るために身体が必要とする多くの特異性を実現するためには、何百万も
のB細胞を産生しなければならない。
【００５０】
[016] IgGは単量体免疫グロブリンであり、2つの重鎖γ及び2つの軽鎖で構築される。
それぞれの分子は、2つの抗原結合部位を有する。IgGは、最も豊富な免疫グロブリンであ
り、そして血液中及び組織液中にほぼ等しく分布している。IgGは、胎盤を通過すること
ができる唯一のアイソタイプであり、これによって、自身の免疫系が発達する前の生後一
週間の胎児に保護を与える。IgGは、例えば、ウイルス、細菌、及びカビといった多くの
種類の病原体に結合することができ、そして、補体活性化（古典経路）、食作用のための
オプソニン化、及び毒性の中和によって、それら病原体から身体を守る。４つのサブクラ
ス：IgG1（66％）、IgG2（23％）、IgG3（７％）、IgG（4％）がある。IgG1、IgG3、及び
IgG4は胎盤を容易に通過できる。IgG3は最も効果的な補体活性化因子であり、次がIgG1そ
して次にIgG2が続く。IgG4は補体を活性化しない。IgG1及びIgG3は、食細胞上のFc受容体
と強い親和性で結合する。IgG4は中程度の親和性を有し、そしてIgG2の親和性は非常に低
い。
【００５１】
[017] 免疫グロブリンG4（IgG4）抗体は、しばらくの間、機能的に一価であると考え
られていた。最近、この一価性の構造的基盤が解明された：すなわち、in vivoでの、IgG
4間におけるIgG半分子（half-molecule）（1つH鎖と1つのL鎖を合わせたもの）の交換で
ある。この工程は、ほとんどの条件下で機能的に一価の抗体として振る舞うであろう二重
特異性抗体をもたらす。IgG4の普通と異なる振る舞いの構造的基盤は、主に、ヒトIgG1と
比較した一アミノ酸の変化：すなわち、IgG1のコアヒンジ中のプロリンの、セリンへの変
化の結果のようである。これは、鎖間のジスルフィド架橋及び鎖内のジスルフィド架橋の
間にある平衡の著しい変化をもたらし、それがIgG4において、H鎖の間の共有結合性相互
作用が25〜75％存在しないことをもたらす。CH3ドメイン間の（及びおそらくはまた、CH1
ドメインとtrans-CH2ドメインとの間の）強い非共有結合性相互作用のために、IgG4は安
定な4鎖分子であり、in vitroの標準的な生理条件下では半分子の交換が簡単には行われ
ない。この交換は、内皮細胞中のエンドソーム経路におけるIgG4の輸送中に、タンパク質
ジスルフィドイソメラーゼ（PDI）及び／またはFcRn（主要組織適合複合体（MHC）関連Fc
受容体）によって、または未知の機構によって、in vivoで触媒されている可能性がある
。IgG4は、慢性的抗原曝露の条件下で主に発現されるので、この半分子の交換の生物学的
意義は、この交換によって巨大免疫複合体を形成できず、そしてしたがって免疫性炎症を
誘導する能力が低い抗体を生成するということである。一価の免疫グロブリンフラグメン
トとは対照的に、これらの混合された免疫グロブリンは標準的半減期を有する。その後の
二重特異性の重要性は、さらなる評価を必要とする。というのも、高いIgG4の応答が体内
で同時に同じ場所に偶然存在する2つの無関係な抗原に対して見いだされるような状況に
おいてのみ関連性があるためである。この文脈で、IgG4の自己反応性の重要性は再評価さ
れるべきかもしれない。しかし、IgG4の主たる機能は、補体結合性抗体によって誘導され
る免疫性炎症、または蠕虫感染若しくはアレルギーの場合のIgE抗体によって誘導される
免疫性炎症を干渉すると推定される。
【００５２】
[018] ほとんどのモノクローナル抗体は、1つのタイプのL鎖及びH鎖からなり、そして
2つの同一の抗原結合部位を有し、これによってそれぞれのモノクローナル抗体は二価性
になる。しかし、IgG4の場合は、in vivoでの半分子の交換によって二重特異性で一価の
抗体が生じる。in vivoのIgG4の構造のこのような見方を支持する実験的証拠には、ポリ
クローナルIgG4抗体が2つの抗原と交差結合しないこと、すなわち、機能的に一価である
こと；ポリクローナルIgG4抗体とは対照的に、モノクローナル（キメラ）IgG4抗体は2つ
の抗原と交差結合すること；（モノクローナル及びポリクローナル両方の）IgG4の実質的
部分は重鎖同士の共有結合的相互作用を欠いているが、非共有結合のみを介して4鎖構造
が維持されていること；そして、二重特異性の抗体は血漿中に見いだすことができ、全て
というわけではないにしても、そのほとんどがIgG4タイプであること；という観察が含ま
れる。定量的に、二重特異性の反応レベルは、抗原特異的IgG4抗体のレベルから予測する
ことができる。
【００５３】
ナタリズマブ
[019] ナタリズマブは、α4-インテグリンであるα4β1及びα4β7に対して作られた
、組換え型ヒト化IgG4κモノクローナル抗体である。ナタリズマブは、ヒト骨格領域及び
a4-インテグリンに結合するマウス抗体の相補性決定領域を含む。ナタリズマブの分子量
は149キロダルトンである。
【００５４】
[020] Yednock及びその他の者による研究により、MSの動物モデルである、実験的アレ
ルギー性脳脊髄炎（EAE）における、α4-インテグリン遮断の臨床的有効性が示された（Y
ednock et al., Nature 1992; 356:63-66 (1992); Baron et al., J. Exp. Med. 177:57-
68 (1993); Kent et al., J. Neuroimmunol. 58:1-10 (1995); Brocke et al., Proc. Na
tl. Acad. Sci. 96:6896-6901 (1999)）。これらのデータは、結合抗体によるα4-インテ
グリン遮断が、白血球の脳内への遊走を防ぐことができることを示し、そしてしたがって
、α4-インテグリンがMS治療のための標的であるという仮説を支持する。加えて、これら
の観測は、脳内の白血球集積を遮断することで、MS病変の特徴である、神経線維を覆う絶
縁鞘であるミエリン、及びニューロンの局所的破壊を防ぐであろうという仮説を支持する
。ナタリズマブはこの標的に対して作られた最初の抗体であり、臨床データはこの治療戦
略の関連性を示す。
【００５５】
[021] ナタリズマブは、選択的接着分子（SAM）阻害剤として知られる新興薬剤の一種
である。α4β1（VLA-4とも呼ばれる）及びα4β7インテグリンへ結合するナタリズマブ
は、内皮細胞上の対応するインテグリン受容体である、VCAM-1及びMAdCAM-1との分子間相
互作用をそれぞれ阻害する。これらの分子間相互作用を阻害することによって、ナタリズ
マブは、炎症部位の中への白血球の動員及び放出を妨げる。ナタリズマブの作用のさらな
る機構は、α4発現白血球と細胞外マトリックス中の他のリガンド（オステオポンチン及
びフィブロネクチン）及びミクログリア細胞といった柔細胞上の他のリガンド（VCAM-1）
との相互作用を阻害することによって、疾患組織内で進行中の炎症反応を抑制することで
あろう。そのようなものとして、ナタリズマブは、疾患部位での進行中の炎症活動を抑制
することができ、そして炎症を起こした組織中への免疫細胞のさらなる動員を阻害するこ
とができる。よって、ナタリズマブを用いたMS患者の治療は、CNS中への単核白血球の侵
入をブロックし、そして脱髄及び軸索損傷を引き起こす炎症過程を緩和し、そして、究極
的には運動機能、視覚機能、認識機能を含む障害の臨床的再発及び障害の進行の数を減ら
すことによって臨床的有益性をもたらすことができる。
【００５６】
ナタリズマブの薬物動態
[022] 多発性硬化症患者へ300 mg用量のナタリズマブを繰り返し静脈内投与した後の
、平均の最大観測血清濃度は98±34μg/mLであった。投与期間を通じた平均の定常状態ナ
タリズマブ濃度は、約30μg/mLであった。16±5 mL/hのクリアランスにおいて、11±4日
の平均半減期が観測された。5.7±1.9 Lの分布容積は、血漿容積と一致した。
【００５７】
[023] in vitroの受容体飽和アッセイにおいて測定されるように、バイアルから直接
取ったナタリズマブは、0.3から1μg/mlで全血中のリンパ球を飽和する。この結果は、緊
密な接着には1μg/mlのナタリズマブが必要であるという細胞接着での観測と一致する。
しかし、同じアッセイを使用して患者の血清サンプルにおけるナタリズマブを試験するこ
とにより、受容体飽和には10μg/mlより高い濃度が必要とされるようであった。この効果
は、ナタリズマブがin vivoの血清中で、自身のIgG4の腕の1つを他のIgG4抗体と交換する
ことによって引き起こされる可能性があり、結合力及び有効性の喪失をもたらす。他の単
鎖抗体を用いた研究に基づけば、この交換は有効性へ100倍の影響を優に与えるであろう
。したがって、血液中における意味のあるナタリズマブ活性はいずれも、内因性IgG4との
平衡が築かれた後に循環中に残っている二価分子にほぼ由来するであろう。データは、こ
の過程が比較的短期間（数時間から数日）にわたって化学量論的様式で起こるようである
ことを示す。よって、数時間または数日内は、存在する二価ナタリズマブのレベルが内因
性IgG4の初期レベルに依存する。
【００５８】
[024] 内因性IgG4の典型的な範囲は、ヒトにおいて200から1000μg/mlである。化学両
論の計算に基づけば、ナタリズマブが10μg/ml存在する場合（4週間の投与期間を通じて3
00 mg用量を静脈内投与した後の、典型的な最低血中レベル）、二価ナタリズマブのレベ
ルは、最低レベルで0.02から0.24μg/mlの範囲であろう（平均0.12μg/ml）。これらの値
は、最低レベルでの患者サンプル中のナタリズマブにより観察された75〜85％の受容体飽
和レベルと非常によく一致する。二価ナタリズマブによる機能的飽和は、1μg/mlで起こ
る。しかし、二価ナタリズマブのレベルは、より低いレベルの内因性IgG4により顕著に増
える。例えば、ナタリズマブの最低レベルが10μg/mlと仮定すると、内因性IgG4が50μg/
mlの患者においては、二価ナタリズマブのレベルは〜1μg/ml（または飽和）になるだろ
う。よって、例えば、内因性IgG4のレベルが約50μg/ml未満の患者は、投与期間を通して
慢性的に飽和レベルのナタリズマブを有することになるだろう。約15μg/mlのIgG4濃度で
は、最低レベルでの十分に機能的な二価ナタリズマブが2.5μg/mlとなり、受容体飽和を
十分に上まわるだろう。個体がIgG4を完全に欠いている場合、ナタリズマブの機能的レベ
ルは、測定される最低レベルと同一であるか、または4週間の投与期間を通じて静脈内注
入によって300 mg用量を投与された患者において約10μg/mlであるだろう。
【００５９】
[025] 上記の例示的計算が明らかにするように、内因性IgG4のレベルが、例えば約200
μg/ml、約100μg/ml、約50μg/ml、約15μg/ml、または約0といった、特定のレベルと等
しいかまたは特定レベル未満の患者は、正常レベルの内因性IgG4を有する患者と比べて、
ナタリズマブについて非常に異なる臨床プロフィールをおそらく有するだろう（0.12μg/
mlに対して、約1μg/mlより多い機能的抗体）。
【００６０】
[026] これらの計算は、4週間の投与期間を通じて静脈内注入による300 mgの標準的用
量を投与されている典型的な患者において、毎月1週間または2週間、濃度が完全占有レベ
ル未満に落ちたとしても、ナタリズマブは強い有効性を示すことを表す。この観測は、典
型的患者のCNS中への細胞輸送が、それぞれの投与期間の一部の間、部分的にのみ阻害さ
れることを示唆する。しかし、患者のうち少数、特に内因性IgG4のレベルが低い患者では
、二価ナタリズマブのより高い最低レベルは、ナタリズマブによる受容体飽和の長期化を
もたらし、投与期間中のα4インテグリンα4β1及びα4β7の完全な阻害及び細胞輸送の
より根元的な阻害をもたらすだろう。この条件の１つの結果は、これらの患者が、ナタリ
ズマブを用いて治療されている一方で、重篤感染症のより高いリスクにさらされているこ
とである。
【００６１】
[027] 投与間隔の間の全ナタリズマブの最低レベルを変化させるいずれの要素もまた
、二価で十分に活性なナタリズマブ抗体の最低レベルに影響するだろう。例えば、内因性
IgG4が100μg/mlの患者において、最低ナタリズマブレベルが10μg/mlから20μg/mlへ2倍
にされた場合、二価ナタリズマブ抗体のレベルは0.5μg/ml（飽和未満）から1.8μg/ml(
飽和を上まわる）へ増加して、3倍になるだろう。IgG4に加えて、投与期間中に存在する
二価で十分に活性なナタリズマブ抗体のレベルに影響を与える可能性のある要素には、体
重、併用薬、及び治療期間が含まれる。固定した用量のナタリズマブを使用した場合、体
重における違いはナタリズマブのレベルに３倍まで、例えば3μg/mlに対して9μg/mlまた
は6μg/mlに対して16μg/ml、影響する可能性がある。
【００６２】
[028] AVONEX（登録商標）の薬物動態への影響が議論されたが、患者の小集団に由来
するデータは、ナタリズマブの最低レベルが、ナタリズマブのみで12μg/mlである（これ
は他の全ての調査と一致する）のに対してナタリズマブがAVONEX（登録商標）と同時投与
された場合には25μg/mlであることを示す。これは、二価ナタリズマブ分子のレベルをや
はり3倍にする可能性のある差異である。この影響が母集団全体に対して統計的に有意で
ないとしても−AVONEXが少数の個体に対してでもナタリズマブの範囲の上限または最低濃
度に影響するのであれば、患者の母集団全体にわたって、リスク因子の有意な変化を引き
起こすであろう。
【００６３】
[029] ナタリズマブは、4週間おきといったように、繰り返し投与されてもよい。ナタ
リズマブの先行する投与の回数は、それぞれの次の投与間隔の間に経験される最低レベル
に影響するであろう。例えば、濃度レベルは、繰り返し投与することによって、第2回投
与の前で5μg/mlに対して第15回で12μg/mlに増えるようである。よって、タイサブリ（
ナタリズマブ）は繰り返される投与によって蓄積する可能性がある。
【００６４】
治療の方法
[030] ナタリズマブの医薬組成物は、静脈内に投与されるだろう。投与されるナタリ
ズマブの用量及び投与期間は、全ての患者またはあるクラスの患者にわたって固定されて
もよいし、または患者の体重に基づいて決定されてもよい。例えば、ある態様において、
ナタリズマブは、静脈内注入によって体重1 kgあたり1から5 mgの用量で投与される。あ
るいは、固定された用量のナタリズマブが、患者の体重とは無関係に、全ての患者または
あるクラスの患者に対して投与されてもよい。例えば、ある態様において、ナタリズマブ
静脈内注入による300 mgの用量で投与される。
【００６５】
[031] ある態様において、体重を基礎にした用量または固定された用量のいずれかは
、患者の血漿または血清中の二価ナタリズマブの量及び／または患者の血漿または血清中
のIgG4の量に基づいて決定または補正される。
【００６６】
[032] ある態様において、患者の血漿または血清中の二価ナタリズマブの量及び／ま
たは患者の血漿または血清中のIgG4の量を、投与期間中に決定する。二価ナタリズマブの
量は、直接決定してもよいし、または、患者の血漿または血清中のIgG4及び／または全ナ
タリズマブの量を測定し、そしてそれらの測定値に基づいて二価ナタリズマブの量を計算
または推定することによるなどして、間接的に決定または推定してもよい。
【００６７】
[033] ある態様において、患者の血漿または血清中のIgG4の量を使用して、治療の開
始前及び／または治療の開始後のいずれかに、ナタリズマブの投与のための適切な容量及
び投与期間を決定することができる。患者の血中のIgG4の量が200μg/ml未満、100μg/ml
未満、15μg/ml未満、または検出不能などのより低い量の場合、患者の血漿または血清中
のIgG4の量に基づいて決定されたナタリズマブの用量は、標準的用量より低くてもよいし
、または患者に以前に与えられた用量より低くてもよい。同様に、決定された投与期間は
、標準的投与期間より長くてもよいし、または以前に計画された1以上の投与期間より長
くてもよい。例えば、決定された用量が静脈内注入による300 mg未満でもよいし、決定さ
れた投与期間が４週間より長くてもよいし、または決定された用量が静脈内注入による30
0 mg未満でありそして決定された投与期間が４週間より長くてもよい。
【００６８】
[034] ある態様において、第一の投与期間中の患者の血漿または血清中の二価ナタリ
ズマブの量を使用して、第二の投与期間における投与のためのナタリズマブの第二の用量
を決定することができる。例えば、モニタリングにより、第一の投与期間中、患者の血漿
または血清中の二価ナタリズマブの量が既定のレベルより多いままであることが示される
場合、第二の投与期間を通じて投与されるナタリズマブの補正された用量が、第二の投与
期間の少なくとも一期間、第二の投与期間中のナタリズマブ濃度を既定のレベル未満まで
減少させることを達成するように計画することができる。これは、例えば、第二の用量を
第一の用量より少なく、第二の投与期間を第一の投与期間より長く、または第二の用量を
第一の用量より少なくそして第二の投与期間を第一の投与期間より長く決定することによ
って、達成することができる。例えば、既定のレベルは、約1μg/ml、約0.5μg/ml、約0.
1μg/mlであってよい。ナタリズマブの第二の用量は標準的用量より少なくてもよく、及
び／または決定された投与期間は標準的投与期間より長くてもよい。例えば、決定された
用量は静脈内注入による300 mg未満であってもよく、決定された投与期間は4週間より長
くてもよいか、または決定された用量は静脈内注入による300 mg未満であってもよくそし
て決定された投与期間は4週間より長くてもよい。
全ナタリズマブ及び二価ナタリズマブのELISAアッセイ
[035] 例えば血漿または血清などの生体液といった、溶液中の全ナタリズマブの量は
、酵素結合免疫吸着アッセイ（ELISA）を用いて測定することができる。本発明は、一価
及び二価ナタリズマブの両方を測定するELISAアッセイを提供する。具体的には、本発明
は、全ナタリズマブの濃度及び二価ナタリズマブの濃度を測定するための、固相サンドイ
ッチELISAを提供する。大まかにいうと、本明細書で説明するELISAアッセイは、ナタリズ
マブに特異的な抗イディオタイプ抗体及びIgG4抗体のFc領域に対する酵素結合抗体を利用
する。
【００６９】
[036] 全ナタリズマブ及び二価ナタリズマブのELISAの両方において、抗イディオタイ
プ抗体は固相表面に結合する。ナタリズマブに特異的ないずれの抗イディオタイプ抗体で
も、ELISAにおいて使用するために適している。抗体12C4はナタリズマブの可変領域に対
して特異的な抗イディオタイプ抗体の例であり、本アッセイにおいて使用するために適し
ている。適切な固相表面は、本技術分野においてよく知られており、そしてそれにはマイ
クロタイタープレートが含まれる。
【００７０】
[037] 全ナタリズマブのELISAアッセイにおいて、抗イディオタイプ抗体は高密度で表
面に結合される。ある態様において、12C4は、約2μg/mlの密度で結合される。未知量の
ナタリズマブを含む溶液が添加され、そして、溶液中のナタリズマブが抗イディオタイプ
抗体に結合するために適した条件下で、表面に結合した抗イディオタイプ抗体と相互作用
させる。表面を洗うことによって、溶液の結合しなかった分を取り除く。抗イディオタイ
プ抗体に結合したナタリズマブは、次いでIgG4抗体のFc領域に対して特異的でありそして
酵素と直接または間接的に結合した抗体を用いて検出される。表面は再び洗われ、結合し
ていない酵素結合IgG4を取り除く。酵素の基質が添加され、そして反応産物が測定される
。反応産物の量を、溶液中のナタリズマブと量に相関させる。適切な酵素、基質、及び測
定装置は本技術分野においてよく知られている。ある態様において、アルカリホスファタ
ーゼと結合した市販のIgG4に対する抗体を用いて、結合したナタリズマブを検出する。
【００７１】
[038] 二価ナタリズマブの量も、本明細書で提供される方法を用いて、固相サンドイ
ッチELISAによって測定することができる。抗イディオタイプ抗体は、低い密度で固相表
面に結合される。ある態様において、12C4は、約0.3μg/mlの密度で表面に結合される。
未知量のナタリズマブを含む溶液は、全ナタリズマブELISAについて上述したように、相
互作用させる。ナタリズマブは次いで、二価ナタリズマブに対して特異的な抗イディオタ
イプ抗体で検出されるが、この抗体は、溶液中のナタリズマブ単量体も、内因性IgG4とIg
G4の重鎖を交換しそして内因性IgG4と結合したままのナタリズマブ単量体も認識しない。
検出工程で使用される抗イディオタイプ抗体は、検出可能な酵素と結合される。抗イディ
オタイプ抗体12C4は、固相結合抗体として及び／または検出用抗体として共に、二価ナタ
リズマブアッセイにおいて使用するために適している。検出用抗体として使用される場合
、12C4は検出可能な酵素と結合される。
【００７２】
[039] さまざまな酵素検出系が、本技術分野において知られている。それらには、ア
ルカリホスファターゼ複合体、アビジン及びストレプトアビジン複合体、西洋ワサビペル
オキシダーゼ複合体、ベータ-ガラクトシダーゼ複合体などが含まれる。さまざまな基質
も、本技術分野において周知であり、そしてそれらには4-ニトロフェニルリン酸、2-ニト
ロフェニル-b-D-ガラクトピラノシド、2,2'-アジノ-ジ-[3-エチルベンズチアゾリンスル
ホン酸]が含まれる。
【００７３】
[040] ナタリズマブを用いて治療したサルの血清中の全ナタリズマブ及び二価ナタリ
ズマブの両方の濃度を、本発明のELISAアッセイを用いて決定した。3 mg/kgを投与した4
、24、及び72時間後にナタリズマブを測定した。4時間目及び24時間目の測定の結果を表
１に示す。"blq"という頭字語を用いて、結果が定量の限界を下回っていたことを示す。1
0μg/mlのナタリズマブを加えた血清を陽性対照として使用した。
【００７４】
【表１】
【００７５】
ナタリズマブの安全性
[041] ナタリズマブの安全性は、MS、クローン病、及び関節リウマチについての臨床
試験におけるナタリズマブを用いた3919の被検体の治療の結果に基づき、本明細書におい
て示されるものであり、結果として5505患者・年（patient-years）のナタリズマブ曝露
を行った。ナタリズマブを用いた治療は、概して十分に耐容性であった。全てのナタリズ
マブのプログラムの中で、治療により発生した死が18例起こった。試験中に直面した一般
的及び重篤な有害事象は、ナタリズマブ治療患者及び対照において同様であった。ナタリ
ズマブの中断に至った有害事象は、5.8％のナタリズマブ治療MS患者及び4.8％のプラセボ
治療MS患者において起こり、ナタリズマブ治療患者において最も一般的な中断の原因はじ
んましんであった（1.2％）。
【００７６】
[042] 自己免疫疾患を治療するために使用される他の高活性薬物のように、ナタリズ
マブはリスクが無いわけではない。残念ながら、ナタリズマブなどの免疫調節薬剤の臨床
的有効性には、作用機序に基づく重大な副作用のリスクが伴う。重篤な慢性疾患を治療す
るために免疫機能を調節する医薬のリスクは、過去数年にわたってよく認識されてきた。
TNFαアンタゴニスト（例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ及びエタネルセプト）
などの医薬は免疫機能の強力な調節剤であり、そして関節リウマチ、クローン病、乾癬、
乾癬性関節炎、及び強直性脊椎炎などの、多くの重篤な自己免疫疾患のために承認されて
いる。非常に有効であるが、これらの薬剤は、重篤な有害事象、特に著しい罹患率と死亡
率を伴う感染症を伴う。
【００７７】
[043] 本発明は、稀ではあるが重大なナタリズマブ治療のリスクとして、詳細な安全
性解析を介したPMLの同定を提供する。加えて、免疫抑制剤の同時使用または他の重大な
併存症と関連して、多くの場合クローン病患者において、ナタリズマブ治療患者における
重篤な非PML日和見感染症が観察された。加えて、利益-リスクのプロファイルを十分に定
義できない患者集団を同定した。これらの感染症の発生は、適切な使用条件、並びにPML
及び他の重篤な日和見感染症のリスクを評価及び最小化することに照準を絞った、市場流
通後における包括的なリスク管理プログラムの必要性を際だたせる。
【００７８】
死
[044] 臨床試験中におきた18例の死のうち、5例がプラセボ対照のMS試験において起こ
り、それらには患者のうちナタリズマブを投与されていた2例及びプラセボを投与されて
いた3例が含まれた。ナタリズマブを投与されていた患者は、アルコール依存症及び転移
性悪性メラノーマで死亡した。プラセボを投与されていた患者は、心不全、呼吸不全、及
び急性の胸膜癌腫症で死亡した。4例の死が盲検MS試験において起こり、それらは呼吸窮
迫症、PML、自殺、及びMSによる発作を原因とした。
【００７９】
[045] ナタリズマブ治療クローン病患者の6例の死が試験中に観察された。ナタリズマ
ブへの曝露は、これらの試験においてプラセボへの曝露より約３倍強かった。死因は、急
性心筋梗塞、急性腎不全、二酸化炭素窒息、PML、ニューモシスチス・カリニ肺炎、及び
気管支肺アスペルギルス症であった。
【００８０】
[046] 3例の死が関節リウマチ試験において起こり、2例はナタリズマブ治療患者にお
いてそして1例はプラセボを投与されていた患者においてであった。ナタリズマブ治療患
者は、呼吸不全による喀血及び末期リウマチの肺炎で死亡した。プラセボ治療患者は、循
環不全及び呼吸不全で死亡した。
【００８１】
[047] MSの研究においては、PMLを除いて、他の安全性のシグナルは実験中の死から見
られなかった。クローン病の研究において、1人の患者がPMLで死亡した。クローン病にお
けるさらなる2例の死は、日和見感染症、すなわち気管支肺アスペルギルス症及びニュー
モシスチス・カリニ肺炎に関連した。これらの患者は重大な併存症を有し、これらの感染
症の発症の一因となった可能性があった。
【００８２】
有害事象
[048] プラセボ対照試験において、1617人のナタリズマブ治療MS患者のうち251人（1
5.5％）が、そして1135人のプラセボ治療患者のうち214人（18.9％）が、少なくとも１つ
の重篤な有害事象に直面した。器官系と分類される、最も一般的な重篤な有害事象は、神
経系障害であった（5.9％ナタリズマブ、10.2％プラセボ）。MSの再発は、この発生率に
顕著に寄与した（4.7％ナタリズマブ、9.0％プラセボ）。二番目に一般的な重篤な有害事
象は、感染及び侵入であり（2.4％ナタリズマブ、2.2％プラセボ）、虫垂炎及び尿路感染
症（両集団で＜1％）が最も一般的であった。
【００８３】
[049] 治療用タンパク質を用いた治療によってもたらされると予測される事象である
、過敏症反応の発生率は約4％であり、重篤な全身性反応が1％未満の発生率で起こった。
反応は、治療過程の初期に起こる傾向があったが、投薬の過程を通してずっと観察された
。反応の具体的な機構は決定されていないが、臨床的には、反応は、典型的なIgE仲介性
またはIgG仲介性の即時型過敏症反応のように見られた。全ての患者は、後遺症無しに回
復した。
【００８４】
[050] ナタリズマブ治療中の悪性腫瘍の発生は稀であった。悪性腫瘍の発生率は、ナ
タリズマブ群及び対照群の間で均衡していた。ナタリズマブ治療中に観察された悪性腫瘍
の率は、国立癌研究所の監視、疫学、及び最終結果（Surveillance, Epidemiology and E
nd Results）などの、既存の癌登録と比較して予想される範囲内の率であった。
【００８５】
PML症例の評価
[051] PMLの3つの確定症例が同定され、そのうち2例は致死であった。2つの症例はMS
患者において起こり、そして1つはクローン病の患者において起こった。両MS患者は、AVO
NEX（登録商標）に加え、2年間に渡ってナタリズマブを投与されていた。クローン病患者
は、18ヶ月間に渡って8用量のナタリズマブを投与され、そして持続性白血球減少によっ
て認められた通り、慢性的アザチオプリンの使用によって免疫抑制された。3人のPML患者
は全て、その疾患過程の初期にわずかな臨床上の変化を示しており、それらは患者または
患者の家族によって気づかれていた。
【００８６】
[052] PMLの致死症例に罹った最初の患者は、46歳のMSの女性であり、右半身の知覚異
常及び感覚異常並びに右上肢の不器用さを彼女の神経科医に示した。MRI脳スキャンによ
り、両方の放線冠中に4つの非造影T2強調病変が示された。6週間後、彼女は右目に新しい
視界のぼやけを示した。視力は左目で20/15、そして右目で20/100であった。脳脊髄液解
析により、1つの白血球、正常タンパク質、及びグルコースが得られ、そしてオリゴクロ
ーナルバンドは得られなかった。追跡的なMRI脳スキャンは、FLAIR画像での強調及びT1で
の強調によって、右頭頂領域における新しい皮質下の病変を明らかにした。
【００８７】
[053] AVONEX（登録商標）治療が開始されたが、彼女はその後に3回の再発を経験し、
そのうち一番最近のものは腹部周辺の帯状の痛み、下肢衰弱、及びメチルプレドニゾロン
を用いた治療を必要とする痙縮を伴った。プラセボ対照MS研究に入る前の、彼女の総合障
害度（EDSS）のスコアは、以下に詳述するように、2.5であった。彼女は、非盲検の延長
研究に入る前に30回のナタリズマブの投与を受けており、そしてさらに7回の投与を受け
た。彼女は、プラセボ対照研究の期間中に、悪化または疑わしい再発が全く無かった。彼
女は、プラセボ対照研究の一年目の間に5つの新しいまたは拡大するT2強調病変を発症し
、そして二年目の間に1つを発症した。彼女は抗ナタリズマブ抗体について陰性であり、
そして彼女のナタリズマブの血清濃度は彼女の参加中ずっと研究集団の平均と同様であっ
た。
【００８８】
[054] 2004年11月、彼女は運動機能障害並びに認知障害及び言語障害を患い始め、翌
月までに右不全麻痺まで進行した。2004年12月に行われたMRI脳スキャンにより、Gd造影
無しで、半卵円中心及び放線冠の中への伸長を伴う左前頭のT2強調病変及びT1強調病変が
明らかにされた。彼女は、次の数ヶ月にわたって2コースの高用量ステロイドを投与され
たが、衰え続けた。彼女は2005年1月18日にナタリズマブの最後の用量を投与された。彼
女は、臨床状態を悪化させて2005年2月12日に再入院した。2005年2月のMRI脳スキャンの
繰り返しにより、以前見られた病変の進展が示された。翌週にわたる広範囲の精密検査は
、CSF中のJCウイルスDNAを明らかにし、PMLの診断という結果をもたらした。彼女は2005
年2月24日に死亡した。死後の検査により、日和見感染の証拠のない正常な器官が明らか
にされた。脳の検査により、主に左半球に広範囲に及ぶ重度の空洞化、及び膨張した過色
素性の核を持つ反応性アストロサイトを有する、PMLに典型的な両半球の白質全体にわた
る複数の非空洞化卵形領域が明らかにされた（Kleinschmidt-DeMasters and Tyler, N. E
ngl. J. Med. 353:369-374 (2005)）。
【００８９】
[055] 二番目の患者は46歳の男性で、1983年に再発寛解型MSの症状を初めて経験した
。彼の過去の病歴は、耳性帯状疱疹、ラムゼ・ハント症候群、及びメラノーマについて重
要である。彼の家系は、MSの姉妹について注目すべきである。彼は1998年からAVONEX（登
録商標）を用いて治療され、プラセボ対照MS研究に加わる前年に3回の再発を経験し、そ
のプラセボ対照MS研究の間、彼は再発または進行の兆候を全く経験しなかった。彼は抗ナ
タリズマブ抗体について陰性であり、彼のナタリズマブの血清濃度は彼の参加中ずっと研
究集団の平均と同様であった。
【００９０】
[056] 2004年10月、彼のMRIスキャンにより、右側に小さな脳室周囲Gd造影病変が、そ
して右前頭皮質下の小さな非造影T2強調病変が示された。2004年11月、行動変化を示し、
その後、片側不全麻痺及び認知機能障害を示した。彼の最後のナタリズマブの投薬は2004
年12月であった。2005年2月、高用量の静脈内メチルプレドニゾロンを用いた治療にも関
わらず、彼は悪化し続けた。2005年2月の脳MRIスキャンによって、以前に同定された病変
の進行が示された。彼は、CSF解析及び脳生検を含む広範囲の精密検査を受け、それによ
ってPMLの診断がもたらされた。シドフォビル治療が始められたが、臨床的効果はなかっ
た。次の数ヶ月にわたって、JCウイルス量は彼の血漿及びCSFにおいて減少した。これは
、彼の臨床過程のさらなる悪化及びMRIにおけるGd造影病変の発症に対応し、免疫再構築
症候群と一致した。彼は、シドフォビルを用いた治療を受け続け、そしてシタラビンが加
えられた。ナタリズマブの中断の約3ヶ月後、彼は回復し始めた。彼は会話ができ、そし
て彼の病歴及び治療について高度の会話をすることができるが、左の片側不全麻痺及び運
動失調を伴う認知機能障害が顕著に残っている（Langer-Gould et al., N. Eng. J. Med.
353:375-381(2005)）。
【００９１】
[057] 最後の患者は、クローン病の病歴を28年持つ60歳の男性であった。彼の病気の
間にわたって、彼はアザチオプリン、経口ブデソニド、副腎皮質ステロイド及び4用量の
インフリキシマブを用いて治療されていた。彼は、1996年から既存の造血機能障害の兆候
、主にリンパ球減少及び貧血を示し、そして1999年にアザチオプリンの投与を開始した。
彼は、2002年3月に活性クローン病の患者におけるナタリズマブのフェーズ3研究に加わり
、そしてフェーズ3維持研究においてプラセボに無作為抽出される前にアザチオプリンと
併用して3用量を投与された。彼は、難治性汎血球減少症のためにアザチオプリンを中断
した2002年11月まで、アザチオプリン及びプラセボを維持した。2003年2月、彼はナタリ
ズマブを用いた非盲検治療を始めた。彼は抗ナタリズマブ抗体について陰性であり、彼の
ナタリズマブの血清濃度は彼の参加中ずっと研究集団の平均と同様であった。
【００９２】
[058] 2003年7月、ナタリズマブの5回目の投与の1ヶ月後、彼は1週間の認識衰退を示
した。脳MRIスキャンにより、右前頭葉に大きなT2強調病変が示され、そしてガドリニウ
ムで造影されていないさらなる強調病変が左前頭葉及び左側頭葉に示された。彼は病変を
一部切除され、その病状はその時点でWHOグレードIIIの悪性星状細胞腫と見なされた。彼
は副腎皮質ステロイド及び抗痙攣剤を用いて治療されたが、放射線療法を行うには病気が
重すぎた。手術の6週間後の追加のMRIにより、腫瘍の拡大が示された。彼は臨床的に悪化
し、そして2003年12月に死亡した。本症例は、最後の病理学報告に基づき、治療した医師
によって悪性星状細胞腫として報告された。2月に、前述の１つの確定PMLの症例及び1つ
の推定PMLの症例を受けて、彼の症例は再検討され、独立した2人のPML専門の神経病理学
者による診察後、PMLであると決定された（Van Assche et al., N. Engl. J. Med. 353:3
62-368 (2005))。
【００９３】
[059] ナタリズマブに曝露された臨床試験患者は、初期PMLまたは他の日和見感染症の
証拠について系統的に評価された。患者は、診断でPMLを除外できない何らかの活性な神
経学的悪化を有するかどうか、PMLを除外できないMRIの異常を示すかどうか、またはCSF
が検出可能なJCVのDNA力価を有するかどうか、評価された。
【００９４】
[060] PMLの診断のための神経放射線学的兆候について及び実験用アッセイについて、
基準があらかじめ確立された。“確定PML”の診断は、進行性臨床疾患の存在、PMLに典型
的なMRIの兆候、CSF中にあるJCVのDNAの検出、または病理学的確認によって定義された。
PMLを除外するに十分な兆候は、進行性の神経学的疾患の欠如、PMLに典型的でない若しく
は長期にわたって安定なMRI病変、またはMRIが疑わしい場合にそのCSF中に検出可能なJCV
のDNAがないこと、として定義された。症例は、PMLの臨床的またはMRIでの疑いがあり、
後の臨床データ、MRIデータまたはCSFデータが得られなかった場合に、“確定できない”
と見なされた。
【００９５】
[061] 全3826人のふさわしい研究参加者（2248人のMS患者及び1578人のクローン病／
関節リウマチ患者）は、評価のための治療医師／調査員へ報告するために通知された。調
査員は、病歴、神経学的試験、脳MRI、及びCSF採取を含む評価手順を実行することが求め
られた。診査の補助として、JCVのDNAのPCR解析のために血液サンプルも集められた。MRI
スキャンは、神経学的疾患の専門家を擁する中央読み取りセンター（Central Reader Cen
ter）によって評価され、これには元のフェーズ3のMS研究のための2つの中央読み取りセ
ンターが含まれる。MSの白質異常をPMLの白質異常と区別することを補助するために、基
準を標準化する共通のガイドラインがあらかじめ作成された。
【００９６】
[062]全部で3389人（89％）のMS、クローン病、または関節リウマチの研究患者が、そ
れぞれの治療医師によって評価され、そのうち3116人はナタリズマブを投与された。残り
の273人の患者は、臨床試験の一環として、プラセボを投与され、そして対照群に含まれ
た。評価されなかった437人のうち、60人（22人のMS患者、38人のクローン病／関節リウ
マチ患者）は追跡から漏れてしまった。参加した3389人の患者の中で、2046人がMS研究の
患者であり、そのうち97％より多くが最後のナタリズマブ投与の3ヶ月以内に調べられた
。6人のMS患者はさらなる評価を照会された。これらの臨床試験患者のうち、5人は神経学
的悪化のために、1人はMRI所見に基づく推定PMLのために照会された。MRIスキャン検査に
より、臨床上の疑いに基づいて照会された5人の患者においてPMLの診断が有効に除外され
た。MRI及びCSF解析の繰り返しにより、MRI所見に基づいて照会された症例においてPMLが
除外された。
【００９７】
[063] 安全性評価に参加した1349人のクローン病／関節リウマチ患者のうち、21％が
最後の投与の3ヶ月以内に調べられ、91％が6ヶ月以内に調べられた。35人の患者が評価さ
れ、そこには、臨床学的症状または神経学的症状による1人、MRIにおける疑わしい変化に
基づく32人、高い血漿JCVコピー数による1人、及び普通の神経学的試験では患者において
MRIを実施できないことによる1人が含まれた。MSと比較してクローン病の試験の比率が高
いのは、主に、クローン病個体群において比較するためのベースラインMRIスキャンを欠
いていることによる。ほとんどの症例は、神経学的試験、MRI、及び可能であればCSF試験
の検査に基づいてPMLでないと見なされた。疑いがまだ残った10の症例については、MRIの
評価が繰り返し実施され、臨床上の進行がないこと、調査に持ち込まれることになった最
初のMRIの後2ヶ月にわたるMRIでの進行がないこと、及びいくつかの症例においてはCSF試
験の結果、に基づいて、“PMLでない”と診断された。
【００９８】
[064] Gd造影及びFLAIRシーケンスを伴う及び伴わない脳のMRIスキャンは、MSの症例
においてPMLの診断を除外するために時々有用な手段であった。治療前MRIスキャン及び治
療中MRIスキャンの存在は、特異性を増強し、そしてさまざまな時点で、特に患者の神経
学的症状が悪化している場合において得られる追跡のMRIスキャンの解釈を助けた。安全
性評価過程の間、PMLを確実に除外できなかった病変の存在によって、約35％のMS症例に
おいて以前のスキャンとの比較が必要となった。前のスキャンとの比較後、99％より多く
のMS症例において、神経学者はPMLを除外することができた。
【００９９】
[065] ナタリズマブを用いてMSまたはクローン病を治療された396人の患者における試
験のために、CSFが利用可能であった。臨床的基準またはMRIの基準に基づいて評価された
19人の患者を含む、これらの症例のいずれにおいても、JCVは検出されなかった。MS及び
他の神経学的疾患の患者411人に由来するサンプルがCSF対照及び血漿対照として供給され
、そしてカロリンスカ研究所（Karolinska Institute）及び国立衛生研究所の共同によっ
て評価された（Yousry et al., N. Engl. J. Med. 2006年3月2日に公開予定）。これらの
CSFサンプル中に検出可能なJCVは全く見いだされず、PMLの活性症例のみに対するCSFアッ
セイの特異性が確認された。確定PMLの3患者それぞれは、検出可能なJCVのDNAを有してい
た。以前の研究によって、試験した121人のMS患者の生物学的試料のうち11％においてJCV
が見いだされたことが示されていた（Ferrante et al., Multiple Sclerosis 4:49-54 (1
998)）。
【０１００】
[066] 診査測定として、JCVのDNAの存在について血漿を試験した。全ての同意した研
究集団（2370人の患者）は、DNA抽出及びPCR解析の高処理能力自動化系を用いて評価され
た。加えて、無作為小集団のサンプルが、手動低処理能力法を用いて評価された。手動法
は高処理能力系より感度の高い指標で実行されたが、関与する技術を考慮して、この方法
を用いた試験は全集団の約10％（209人の患者）にだけ可能であった。JCウイルス血症に
ついて試験された安全性評価に由来する2370人の患者のうち、5人（0.2％）の患者のみが
検出可能なJCVのDNAを有し、そのうち3人は一度もナタリズマブを投与されてなかった。
加えて、治療を受けていないMS患者及び他の神経学的疾患の患者に由来する411サンプル
のいずれにおいてもJCVのDNAは検出されなかった。これらの結果は、手動の抽出法を使用
しても確認された。加えて、手動法によって試験された無作為小集団の209人の患者のう
ち、さらに5サンプル（2.4％）が検出可能なJCVのDNAを有していた。いずれかの方法によ
って血漿中に検出可能なJCVのDNAを有する患者は、PMLを示唆する臨床上の特徴またはMRI
の所見を有していなかった。
【０１０１】
[067] 3人の確定PMLの患者から、診断の前後両方で得られた、血清サンプルが利用可
能であった。クローン病の患者であった、ただ1人の患者が、症状が始まる前の血清中に
検出可能なJCVのDNAを有していた。他の2人の患者は、疾患の臨床上の症状を示し、そし
て脳MRIスキャンにおいて変化を示していたにもかかわらず、検出可能なJCVのDNAを有し
ていなかった。これらの患者の集団における観察は、血漿中のJCVのDNAの単なる存在では
PMLの予測にも診断にもならないことを示した文献のデータと一致する。
【０１０２】
[068] 要約すれば、ナタリズマブ治療患者におけるPMLの同定後に実施された包括的な
安全性評価は、試験した3000人を超える患者においてさらなるPMLの確定症例を見いださ
なかった。最近のMS、クローン病、及び関節リウマチの研究においてナタリズマブを投与
された患者のほぼ全ては評価の間に証明がなされ、PMLのあらゆる症例が見逃される、と
いうことは起こりそうもないこととなった。PMLの発生は、最初に記載したように2つのMS
症例と1つのクローン病症例に限定された。MS及びクローン病の臨床試験においてナタリ
ズマブを用いて治療された被検体におけるPMLの発生率は、したがって約1/1000であり、0
.2から2.8/1000の範囲の95％の信頼区間を有する。血漿試験は、PMLの予測にも診断にも
ならないことを証明しており、公知文献と一致した（Kitamura et al., J. Infect. Dis.
161:1128-1133 (1990); Tornatore et al., Ann. Neurol. 31:454-462 (1992); Dorries
et al., Virology 198:59-70 (1994); Agostini et al., J. Clin. Microbiol. 34:159-
164 (1996); Dubois et al., AIDS 10:353-358 (1996); Knowles et al., J. Med. Virol
. 59:474-479 (1999); Dorries et al., J. Neurovirol. 9 (Suppl 1):81-87 (2003)）。
血漿中にJCVのDNAが検出される前に、PMLの患者の3人のうち2人で、臨床上の異常及びMRI
の異常が存在した。加えて、ナタリズマブを投与されたことのない3人を含む、PMLの臨床
的兆候または放射線学的兆候を有さなかった本研究の数人の被検体の血漿中おいてJCVのD
NAが検出された。これらの結果は、1つの静的な血漿JCVレベルを確立しても、症状を示さ
ない患者におけるPMLの可能性の予測には有用でないことを示唆する。医者及び患者は、P
MLの兆候及び症状に気を配り続けるべきであり、そして治療を中止するためには低い閾値
とすべきであり、そして新しい神経学的衰退を示すナタリズマブ治療患者に対して適切な
診断のための精密検査（MRI、CSF解析）を開始すべきである。
【０１０３】
療法中止の影響
[069] ナタリズマブ療法の中止の影響は、フェーズ2の研究において慎重に評価され、
この研究には、プラセボ、3 mg/kgのナタリズマブ、または6 mg/kgのナタリズマブの注入
を月ごとに6ヶ月間受けるように無作為化された213人の患者が関与した。患者は、最後の
注入の後7ヶ月間追跡された。その間、再発及び他の有害事象が記録され、そしてナタリ
ズマブの最後の投与後4ヶ月目及び7ヶ月目にMRIスキャンを実行した。比較は、プラセボ
群及び2つのナタリズマブ投与群の間で行った。予想通り、再発を経験した患者の割合及
び再発の頻度は、研究薬の中断後、ナタリズマブ群において、プラセボ群のレベルと同程
度まで上昇した。その上、活性MRIスキャンの割合は、療法の中断後、ナタリズマブ群に
おいてプラセボ群のレベルと同程度まで徐々に増えた。よって、ナタリズマブ治療の中断
は有効性を失う結果をもたらすが、もしナタリズマブを用いた治療が無かった場合に予想
される疾患活性を超えて、疾患活性が上昇する証拠はなく、すなわち、リバウンド効果は
観察されなかった。したがって、ナタリズマブ療法を中断するMS患者は、疾患活性が著し
く増加するリスクの上昇を有さない。
【０１０４】
薬物相互作用
[070] プラセボ対照MS研究において、AVONEX（登録商標）の投与は、集中的な薬物動
態のサンプリングを実施した小集団におけるナタリズマブの血清濃度の増加に関与してい
るようであった。しかし、薬物動態解析集団からの平均事後パラメーター推定の比較に基
づいて、定常期クリアランス及び半減期の値は、AVONEX（登録商標）を同時に併用した患
者及びナタリズマブ単剤治療の患者の間で異なったが、それは約5％のみの違いであり、
そして臨床上有意でないと考えられた。加えて、ナタリズマブは、120週までAVONEX（登
録商標）と併用して589人の患者に投与された場合、十分に耐容性であった。同時にAVONE
X（登録商標）を投与された患者において、MSデータベース中にPMLの報告が2例生じたこ
とに注意すべきである。よって、ナタリズマブ治療に伴うPMLのリスクは、インターフェ
ロンβを用いた併用治療によって増加する可能性があるが、これは単なる偶然によって併
用療法における2人の患者において起こったのかもしれない（p = 0.23）。
【０１０５】
[071] 酢酸グラチラマーとの併用におけるナタリズマブの安全性は、毎日20 mgの酢酸
グラチラマーを投与され続けていた患者に、6ヶ月にわたってナタリズマブを投与するこ
とによって評価された。酢酸グラチラマー及びナタリズマブの薬物動態の間の相互作用ま
たはそのα4-インテグリン受容体飽和は無かった。しかし、この研究は、この集団におい
て長期間の安全性または有効性を確立するには十分な大きさまたは期間ではなかった。
【０１０６】
ナタリズマブの有効性
多発性硬化症
[072] MSは脳及び脊髄の慢性疾患である。合衆国のような温帯では、MSの発症率は1年
あたり約1/100000から5/100000であり（US National MS Society; NMSS）、合衆国の患者
数は350000から400000人と推定されている。MSは若年の、主として女性の疾患であり、疾
患の発症が典型的には20から40歳の間に起こる。MSの最初の臨床的兆候は、普通、視神経
（視神経炎）、脊髄（横断性脊髄炎）、または脳幹／小脳に影響するような、臨床上単離
される症状の形態をとる（Runmarker and Anderson, Brain 116:117-134 (1993)）。結果
的にMSを発症し始める患者数の推定値は大きくばらつくが、視神経炎の症例では、発病時
のMRIでのMS様病変の存在は、10年以内に臨床上確実なMSを発症する確率が80％より大き
いことを示す（O'Riordan et al., Brain 121 :495-503 (1998); Sailer et al., Neurol
ogy 52:599-606 (1999)）。
【０１０７】
[073] 脱髄及び神経線維切断は、活性化Tリンパ球が血液脳関門を通過し、そして内皮
細胞の活性化、さらなるリンパ球及び単球の動員、及び前炎症性サイトカインの放出を導
く一連の事象を開始する時に、起こると考えられる。MS病変は、典型的に、免疫細胞、脱
髄化軸索、再ミエリン化を試みる希突起膠細胞、増殖する星状膠細胞、及びさまざまな程
度の軸索切断からなる。腫瘍壊死因子-アルファ（TNF-α）及びインターフェロンガンマ
（IFN-γ）といったサイトカインが免疫細胞と相互作用し、この過程を増幅する。炎症カ
スケードを開始する事象は未知である；しかし、血液脳関門を通過して血流から中枢神経
系（CNS）の中に入る炎症細胞の接着及び経内皮遊走が、この過程の初期のそして決定的
な工程と考えられる。
【０１０８】
[074] 新たなデータにより、非可逆的軸索損傷がMSの経過中の初期に起こることが示
される。切断された軸索はCNS中で再生されないので、MS病変形成を抑制することを目的
とする早期の効果的な治療が決定的に重要である。早ければ疾患の始まりに、軸索は活性
な炎症を伴う病変において切断される（Trapp et al., N. Engl. J. Med. 338:278-285 (
1998); Bjartmar and Trapp, Curr. Opin. Neurol. 14:271-278 (2001); Ferguson et al
., Brain 120 (Pt 3):393-399 (1997)）。脱髄の程度は、炎症の程度、並びに炎症環境及
び非炎症メディエーターへの脱髄化軸索の曝露に関連する（Trapp et al., N. Engl. J.
Med.; 338:278-285 (1998); Kornek et al., Am. J. Pathol. 157:267-276 (2000); Bits
ch et al. Brain 123:1174-1183 (2000)）。また、脱髄病変中には、再ミエリン化が低下
した希突起膠細胞の破壊がある（Peterson et al., J. Neuropathy Exp. Neurol. 61 :53
9-546 (2002); Chang et al., J. Neurovirol 8:447-451 (2002)）。希突起膠細胞の損失
は、再ミエリン化能力の低下を導き、そしてニューロン及び軸索を支持する栄養因子の損
失をもたらす可能性がある（Bjartmar et al., J. Neurocytol. 28:383-395 (1999)）。
【０１０９】
[075] MSの典型的炎症病変は、CNSのあらゆるところで起こる可能性があるが、視神経
、脳幹、脊髄、大脳の脳質周囲といった特定の場所は特に損傷を受けやすいようである。
結果としてもたらされるこれらの領域の髄鞘及び神経線維の損失は、ニューロンの伝導の
低下、並びに衰弱、感覚喪失、視覚喪失、複視、及び平衡失調などの症状を導く。再発寛
解性MSにおいて、これら脱髄の発症は、典型的には数週間の神経学的障害をもたらし、そ
の後部分的または完全に回復する。しかし、より重篤な発病は、永続的な損失をもたらす
。長期にわたる再発性の発病は身体的障害及び認識衰退の蓄積を導く。
【０１１０】
[076] 臨床上の測定値、MRIスキャンに基づく測定値、及び生活の質に基づく測定値を
含む、多くの測定値を用いて、MS治療における製品の有効性を評価することができる。総
合障害度（EDSS）は、MSにおける障害の経過を追跡するためのツールとして幅広く使用さ
れる。EDSSは、最も一般的なMS関連の神経学的機能障害を、0から10の範囲の障害レベル
に分類し、連続する段階が疾患の悪化を記述する。EDSSスケールの低い範囲では、疾患の
進行は、神経学的試験中に測定される特定の機能的システムにおける障害のレベルの上昇
によって主として定義される。1.0から3.5のスコアは、軽度から中程度の機能系における
障害を記述する。4.0以上の範囲のより高いスコアは、歩行に影響するようなますます重
篤な障害を示し、杖（6.0のEDSS）、歩行器（6.5のEDSS）、または車椅子（7.0のEDSS）
といった補助装置の必要性が含まれる。7.0より高いスコアには、寝たきりの患者が分類
される。
【０１１１】
[077] MS機能性複合（MS Functional Composite）（MSFC）（Whitaker et al., Multi
ple Sclerosis 1 :37-47 (1995)）もまた、有効性の評価に使用される。標準的な神経学
的試験に由来する従来のMSの臨床転帰測定とは異なり、MSFCは、脚機能／歩行（25歩の時
間測定）、腕機能（九穴釘試験(Nine-Hole Peg Test)）、及び認知機能（ペース聴覚連続
足し算試験(Paced Auditory Serial Addition Test)(PASAT3)）の定量試験に基づいてお
り、EDSSの測定値から発展させて、そしてこの基準によっては十分に捕らえられない臨床
的特質における効果を評価する。
【０１１２】
[078] MRIは、MS治療における有効性を評価するための別のツールであり、これを単独
で使用するか、またはこれを使用して再発及び障害の評価項目に対する治療効果を評価す
るための臨床的データを支持することができる。MRIは疾患活性をモニタリングするため
の感度の高い手段であり、再発寛解型MS及び二次進行型MSの両方における疾患活性を、臨
床上明らかなものより約5倍から10倍多く検出する（Isaac et al., Neurology 38:1511-1
515 (1988); Willoughby et al., Ann. Neurol. 25:43-44 (1989); Khoury et al., Neur
ology 44:2120-2124 (1994); Thompson et al., Ann. Neurol. 9:53-62 (1991); Thompso
n et al., Neurology 42:60-63 (1992)）。MS患者におけるT2強調のシーケンスは、急性
脱髄の新しい領域、並びに脱髄及び神経膠症のより慢性の領域を検出する。このため、T2
強調MRIは、活性な病変のカウントとしてか、あるいはそのような病変の全体積の変化と
して、長期にわたって病変の蓄積をモニタリングするためのよい手法である。
【０１１３】
[079] T1強調のシーケンス取得中におけるガドリニウム-ジエチレントリアミン五酢酸
（Gd-DPTA）の注入は、急性MS病変の炎症特性に続く血液脳関門の崩壊の可視化を可能に
する。今日までの証拠は、ガドリニウム（Gd）造影が臨床上の再発と相関する疾患活性の
有用なマーカーであることを示唆する（Molyneux et al., Ann. Neurol. 43:332-339 (19
98); Kappos et al., Lancet 353:964-969 (1999); McFarland et al., Multiple Sclero
sis 8:40-51 (2002)）。
【０１１４】
[080] MS患者におけるT1強調のシーケンスでの新しい低信号の病変は、炎症性のGd造
影病変（浮腫、脱髄、軸索損傷、またはこれらの病変の組合せを含む）（Bruck et al.,
Ann. Neurol. 42:783-793 (1997)）または相当な軸索損傷を伴う慢性病変としてのどちら
かに対応する。MRIでの急性T1低信号の約半分は、慢性の“T1ブラックホール”に発展し
、これは障害の進行に相関する（Simon et al., Neurology 55:185-192 (2000)）。
【０１１５】
[081] 実施例１に詳述されるように、2つのフェーズ3研究を実施して、ナタリズマブ
を用いた2年間の治療の効果を研究した。研究のうち1つはナタリズマブを単独で使用し（
単剤治療研究）、他方はAVONEX（登録商標）と併用してナタリズマブを使用した（追加剤
治療研究）。これらのフェーズ3研究は共に、2セットの一次評価項目及び二次評価項目を
考慮して計画された。一次評価項目及び二次評価項目は、それぞれの研究における1年の
追跡調査の中頃の後に、疾患の炎症性側面に対するナタリズマブの影響を測定するために
選択された（単剤治療研究において観測の900患者・年；追加剤治療研究において1200患
者・年）。
【０１１６】
[082] これらの研究の一次評価項目は、臨床上の再発の年率であった。二次評価項目
の2つは、炎症性疾患活性の2つの支持MRI測定値、つまり、新しいまたは新しく拡大したT
2強調病変の平均病変数（長期にわたる病変蓄積の測定）及びGd造影病変の平均病変数（
急性疾患活性の測定）であって、重要性で順位付けされた。再発しないままの患者の比率
は第3の二次評価項目を提供した。
【０１１７】
[083] 別の一連の評価項目を、2年間のナタリズマブ治療後、それぞれの研究の終わり
に評価した。この最後の解析のための評価項目は、MS疾患進行に関する測定値に対するナ
タリズマブの影響を決定するために選択された。2年の時点の一次評価項目は、障害の持
続的進行の開始までの時間であり、EDSSスコアにおける変化によって測定された。1年解
析と同様に、二次評価項目は、一次の解析を支持するような追加のMRI及び臨床上の測定
値であった。重要性で順位付けされた2年の時点での二次評価項目は、MS再発率（1年再発
観察を確認）、T2強調病変の平均体積（全てのMS疾患の負担を測定）、T1低信号病変の平
均病変数（軸索損傷の測定）、及びMSFCにおける変化によって決定される障害の進行（ED
SSによって測定されるような障害の効果を確認しそしてそれから発展される）であった。
【０１１８】
[084] 2つの異なる時点での2つの一次評価項目（1年の時点での年再発率、2年の時点
での障害進行までの時間）を前提として、複数比較のためのHochbergの手順（Hochberg,
Biometrika 75:800-802 (1988)）を使用して、一次評価項目を評価した。二次評価項目の
それぞれのセットは、上に掲げたように重要性の順に優先順位を決めた。それぞれのセッ
トのために閉手順（closed testing procedure）が使用され、あるセットの中で統計的有
意が評価項目について満たなかった場合、そのセットの中のより低い順位の全ての評価項
目（1つまたは複数）は統計的に有意でないと見なされた。第三の評価項目の解析には、
複数比較のための補正が含まれなかった。
【０１１９】
ナタリズマブを用いた単剤治療
[085] これらの単剤治療研究の結果により、ナタリズマブが再発寛解型MSのための単
剤治療として効果的な治療であることが示された。ナタリズマブ治療は、再発率、障害の
進行、及び全てのMRI測定値、研究の一次評価項目及び二次評価項目に対して顕著な影響
をもたらした。カプラン・マイヤー曲線の解析により、再発率及び障害の進行に対する影
響が治療開始後の早期に明らかにみられ、そして患者集団は治療期間の間ずっと維持され
、最終時点で発散し続けた。さらに、これらの結果は、小集団を超えて一致していた。さ
らなる正の作用が、再発の重症度及び生活の質の測定値に対して見られた。
【０１２０】
[086] ナタリズマブのみを用いて治療されたMS患者は、2年での研究の一次評価項目で
あるEDSSにおける変化によって測定されたように、プラセボと比較して障害の進行につい
て42％低いリスクを有した（p < 0.001）。進行が推測された患者の百分率は、ナタリズ
マブ及びプラセボでそれぞれ17％と29％であった。EDSSに加えて、ナタリズマブは、年再
発率がプラセボと比較して68％減少することを含め、2年にわたって研究された全ての再
発の評価項目に対する顕著な影響を有し、プラセボでの患者の41％が再発無しであったの
と比較して67％のナタリズマブ治療患者が再発無しを持続した。MRIスキャンは、これら
の臨床上観測された影響を支持した。また、ナタリズマブ治療は、SF-36の身体的及び精
神的要素により測定される場合に患者の生活の質を改善した。これらの影響は全て、ベー
スラインデモグラフィック及び疾患活性によって定義される小集団を超えて一致しそして
有意であった。
【０１２１】
ナタリズマブ及びAVONEX（登録商標）の併用療法
[087] 現在認可されている療法を受けている非常に多くの患者は、臨床的に及びMRIに
よって測定された場合に、疾患活性を経験し続けた。これは、これらの部分的に有効な認
可医薬の予想された結果であり、それらそれぞれは、再発率について30％の減少を導いた
（IFNB MS Study Group, Neurology 43:655-661 (1993); Jacobs et al., Ann. Neurol 3
9:285-289 (1996); PRISMS Study Group, Lancet 352:1498-1504 (1998); Johnson et al
., Neurology 45:1268-1276 (1995)）。MSの治療のためのβ-インターフェロンのフェー
ズ3試験からのデータは、インターフェロン治療にも関わらず、62％から75％の患者がこ
の2年間の試験中に少なくとも1回の再発を経験していたことを示す（IFNB MS Study Grou
p, Neurology 43:655-661 (1993); Jacobs et al., Ann. Neurol. 39:285-289 (1996); P
RISMS Study Group, Lancet 352:1498-1504 (1998)）。同様に、酢酸グラチラマーのフェ
ーズ3のMS試験において66％の被検体は、2年間に少なくとも1回の再発を経験し、その数
はプラセボとの有意な違いがなかった（Johnson et al., Neurology 45:1268-1276 (1995
)）。さまざまな治療戦略を臨床診療において現在使用して、治療中に治療効果を打破す
る疾患を管理しているが（例えば、切り替え療法、インターフェロンの用量及び頻度の変
化、併用療法）、これらの診療は、これらの取り組みの効果を評価する無作為化比較試験
が存在しないので、概して経験的なものになる。
【０１２２】
[088] 追加剤治療研究は、AVONEX（登録商標）の単剤治療を打破する患者について、
実対照薬と比較したナタリズマブの効果を評価するように計画された。β-インターフェ
ロンの選択は、利用可能な薬の提案された作用機序に関する利用可能なデータによって支
持された。上述のように、ナタリズマブは、α4-インテグリンを介して細胞接着及び経内
皮遊走を特異的に標的化する、明確な作用機序を有する。MSにおいてインターフェロン-
βが有効性を発揮するための正確な機構はわかっていないが、インターフェロン-βはサ
イトカイン分泌及び細胞の表現型変化に関わる多くの細胞過程を誘導する。インターフェ
ロン-βは、インターフェロン-γ誘導性MHCクラスII分子産生を下方制御し、TH1前炎症性
サイトカイン（TNF-α、IL-2、及びインターフェロン-γ）の分泌を減らし、そしてTH2抗
炎症性サイトカイン（IL-4及びIL-10）の分泌を減らす（Rep et al., J. Neuroimmunol.
67:111-118 (1996); Kozovska et al., Neurology 53:1692-1697 (1999); Rudick et al.
, Neurology 50:1266-1272 (1998)）。加えて、インターフェロン-βは、ケモカインRANT
ES及びMIP-1α並びにそれらの受容体CCR5の抑制を通して、白血球輸送に影響を与える可
能性がある（Zang et al., J. Neuroimmunol. 112:174-180 (2001)）。したがって、ナタ
リズマブによるα4-インテグリンの遮断は、インターフェロン-βに追加した際に、イン
ターフェロン-βのみを加えた際の相加効果または相乗効果を有する可能性があると推定
する、科学的論拠がある。
【０１２３】
[089] ナタリズマブはまた、AVONEX（登録商標）を用いて同時に治療を受けている患
者を治療するために用いた場合もまた有効であることを証明した。ナタリズマブを投与す
る前、活性のある治療にも関わらず、これらの患者は疾患活性を経験していた。よって、
AVONEX（登録商標）を実対照薬として与えた。この研究によって、ナタリズマブは、AVON
EX（登録商標）に追加した際、EDSSの変化によって測定されるように、障害の進行のリス
クを24％減少させる結果をもたらしたことが示された（p = 0.024）。進行したと推定さ
れた患者の百分率は、AVONEX（登録商標）のみでの29％と比較して、ナタリズマブとAVON
EX（登録商標）では23％であった。
【０１２４】
[090] ナタリズマブは、2年にわたるAVONEX（登録商標）と比較して、年再発率の55％
の減少を含め、試験された全ての再発の評価項目に対して有意な効果を有し、AVONEX（登
録商標）における患者の32％と比較して、54％のナタリズマブ治療患者が再発無しであっ
た。MRIスキャンは、これらの臨床的に観測された効果を支持した。また、ナタリズマブ
は、AVONEX（登録商標）療法のみと比較した場合、精神的要素の傾向を伴う、SF-36の身
体的要素によって測定される場合に、患者の生活の質を改善した。これらの効果は全て、
ベースラインデモグラフィック及び疾患活性によって定義される小集団を越えて一致しそ
して有意であった。
【０１２５】
進行性多巣性白質脳症
[091] PMLは、希突起膠細胞のJCV感染によって引き起こされる、中枢神経系の感染性
疾患である。JCVは、幼い頃に大部分の健康個体に感染すると考えられているヒトポリオ
ーマウイルスである。健康個体における抗JCV抗体の血清陽性率は、試験手法に依存して2
0％から80％の範囲と推定されている（Knowles et al., J. Med. Virol. 71:115-123 (20
03)); Knowles and Sasnauskas, J. Virol. Methods. 109:47-54 (2003)）。
【０１２６】
[092] PMLはほとんどの場合免疫不全個体において発症し、PMLによる年齢調整死亡率
は100万人あたり3.3人であり（1994年）、そのうち89％はエイズ患者であった（Holman e
t al., Neuroepidemiol. 17:303-309 (1998)）。しかし、稀なPML症例が、免疫抑制療法
を受けていた自己免疫疾患の患者においてもまた報告されており、これらの中で3人の患
者が関節リウマチであり（Sponzilli et al., Neurology 25:664-668 (1975); Rankin et
al., J. Rheumatol 22:777-79 (1995); Durez et al., Arthritis Rheum. 46 (9S):536
(2002)）、そのうちの1人は腫瘍壊死因子（TNF）アンタゴニストを用いて治療されていた
（Durez et al., Arthritis Rheum. 46 (9S):536 (2002)）。クローン病の患者において
もPMLの報告があったが、それに伴う治療は特定されなかった（Garrels et al., Am. J.
Neuroradiol. 17:597-600 (1996)）。
【０１２７】
[093] PMLの病状は独特であり、針先ほどの病変から数センチの領域までさまざまな大
きさの複数の脱髄の病巣を含む。病変はどこにでも生じる可能性があるが、普通は大脳半
球に生じ、頻度は低いものの小脳及び脳幹に生じ、そして稀に脊髄に生じる。脱髄の領域
を囲む周辺区域の希突起膠細胞は極めて異常である。異常な希突起膠細胞の核は、JCビリ
オンで埋め尽くされている。典型的には、PMLは徐々に発症し、精神機能障害及び言語と
視覚の障害を伴う。運動にも影響する可能性がある。疾患は次いで急速に進行し、患者は
重篤な身体障害を患い、最終的に認知症、失明、及び麻痺になり、それに昏睡及び死が続
く。
【０１２８】
[094] PML患者及び健康で免疫正常の個体の血液及び尿中のJCVの存在が述べられてい
る（Kitamura et al., J. Infect. Dis. 161:1128-1133 (1990); Tornatore et al.,Ann.
Neurol. 31:454-462 (1992); Dorries et al., Virology 198:59-70 (1994); Sundsfjor
d et al., J. Infect. Dis. 169:485-490 (1994); Agostini et al., J. Clin. Microbio
l. 34:159-164 (1996); Dubois et al., AIDS 10:353-358 (1996); Knowles et al., J.
Med. Virol. 59:474-479 (1999); Dorries et al., J. Neurovirol. 9(Suppl 1):81-87 (
2003)）。これらの知見は、これらの患者におけるPMLの予測または診断にならず、よって
、血液または尿のウイルス量とPMLとの関係は不明である。
【０１２９】
[095] PMLの臨床所見は、概して、ウイルス感染、脱髄、及びグリア細胞溶解の結果と
して発症する白質病変の大きさまたは分布に依存する。しかし、所見の臨床的特徴は、PM
Lの所見を、MSに関わる脱髄と区別するのを助ける。MSとは対照的に、脊髄または視神経
のPML関与は稀である。そのかわり、約三分の一の患者が視界の喪失または皮質盲を示す
ことになり、別の三分の一は意識障害または挙動変化を示すことになる（Dworkin et al.
, Curr. Clin. Top. Infect. Dis. 22:181-195 (2002)）。同様にMSと異なり、片側不全
麻痺が一般的に示される症状である。これらの症状は、典型的には、発症において準急性
であり、そしてゆっくりした進行経過が続く。しばしば、患者とその家族は、神経学的試
験における変化が現れる前でさえ、日常生活の習慣的活動を行う能力における変化を通し
て、PMLの発症に最初に気付く。
【０１３０】
[096] MRIは、特異性には欠けるかもしれないが、臨床上の兆候または症状の設定にお
けるPML病変の検出のための、感度の高いツールである。典型的なMS病変、他の原因によ
る脱髄（例えば、脳脊髄炎、HIV脳症）、グリオーシス、及び浮腫は、しばしば初期PML病
変と同じ外観を有する。しかし、表１に示されるように、他の病因との区別を助けるPML
病変の特徴がある（Post et al., Am. J. Neuroradiol. 20:1896-1906 (1999); Yousry e
t al. N. Engl. J. Med. in press (2006); (Berger et al.,Ann. Neurol. 44:341-349 (
1998); Hoffmann et al., J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 74:1142-1144 (2003); La
nger-Gould et al., N. Engl. J. Med. 353:375-381 (2005)）。
【０１３１】
【表２】
【０１３２】
[097] MRI解析により、ナタリズマブを投与された患者におけるMS及びPMLの鑑別診断
を提供することができる。PMLが疑われる患者は、MRIによって脱髄を反映する多巣性、非
対称性、白質病変の存在を示す。T2強調及び流体抑制反転回復（fluid-attenuated inver
sion recovery）（FLAIR）MRIは、テント上皮質下白質全体を通した高信号病変を明らか
にする（Post et al., Am. J. Neuroradiol. 20:1896-1906 (1999)）。PMLの白質病変は
、典型的には、浮腫によって囲まれておらず、圧迫所見を引き起こさず、そしてガドリニ
ウム造影剤の存在下でも造影されない（Post et al., Am. J. Neuroradiol. 20:1896-190
6 (1999)）。しかしながら、高信号T2強調及びFLAIR画像は、脱髄に特異的でなく、そし
てグリオーシスまたは浮腫を示す可能性がある。MS、ウイルス感染後の脳炎、HIV脳炎、
及び梗塞症といった、他の脱髄、脳障害または虚血過程は、同様で非特異的な画像化の特
徴を示す可能性がある（Olsen et al., Radiology 169:445-448 (1988), Hurley et al.,
J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 15:1-6 (2003)）。病変の位置及びその形態学的
特徴、T1強調画像におけるガドリニウム造影の非存在または非典型的存在、並びに磁化移
動MRIの実行もまた、PMLの脱髄を、他の脱髄、浮腫またはグリオーシスから区別すること
を補助する（Ernst et al., Radiology 210:439-543 (1999); Hurley et al., J. Neurop
sychiatry Clin. Neurosci. 15:1-6 (2003)）。
【０１３３】
[098] PMLの臨床的診断は、脳生検によってまたは検視において得られる脳物質の組織
学的及びウイルス学的試験によって確かめられる。生検を行う前に、血清及びCSFが共に
、抗JCV抗体について試験されるべきである。陽性の結果はPMLを裏付けないが、陰性の結
果によって、PMLの診断はほとんどありそうにないとされる。CSF中に抗JC抗体を検出する
ことは稀であり、そしてそのような抗体が検出された場合には、CNS中でのJCVの活性な増
殖が示唆される。脳生検または検視の物質は、電子顕微鏡または免疫組織学的電子顕微鏡
によって、試験することができる。試料を、免疫蛍光染色または免疫ペルオキシダーゼ染
色によって、JCV抗原について直接試験することもできる。JCVのウイルス単離は困難であ
ると報告されているが、初期のヒト胎児グリア細胞から試みられるだろう。培地中のウイ
ルスの存在は、電子顕微鏡、免疫蛍光、または血球凝集によって確かめることができる。
【０１３４】
[099] JCウイルスDNAについてのCSFのPCR解析は、PMLの診断のための非常に感度が高
くそして特異的な試験である。この試験の特異性は100％に達し、感度が60〜90％の範囲
である（Henson et al., Neurology 41:1967-1971 (1991); Gibson et al., J. Med. Vir
ol. 39:278-281 (1993); Weber et al., AIDS 8:49-57 (1994a); Weber et al. J. Infec
t. Dis. 169:1138-1141 (1994b); Vago et al., J. Acquir. Imm. Defic. Syndr. Hum. R
etrovirol. 12:139-146 (1996)）。PMLの高い臨床的疑い及び陰性CSFの結果を伴う場合、
繰り返しの試験によって、しばしばJCウイルスDNAの検出が導かれる。そのようにして、J
CウイルスDNAについてのCSFのPCR解析は、PMLの診断を確かめるための好ましい方法とし
て成熟してきた。
【０１３５】
[100] 未処置のPML患者は、最初の三ヶ月中の死亡率が30から50％である（Koralnik,
Curr. Opt. Neurol. 17:365-370 (2004)）。HIVのための高活性抗レトロウイルス治療（H
AART）導入の前は、PMLの患者の約10％が１年以上生存した。しかし、HAARTの登場以降は
、PML患者の約50％が、免疫再構築症候群の結果としてCD4カウントが増加するにつれて免
疫機能が回復することによって、１年以上生存する（Geschwind et al., J. Neurovirol.
7:353-357 (2001); Berger et al., Ann. Neurol. 44:341-349 (1998); Clifford et al
., Neurology 52:623-625 (1999); Tantisiriwat et al., Clin. Infect. Dis. 28:1152-
1154 (1999)）。
【０１３６】
[0101] 現在、PMLための確立された薬物治療はない。アシクロビル、イドクスウリジ
ン、ビダラビン、アマンタジン、アデニンアラビノシド、シトシンアラビノシド（シタラ
ビン）、シドフォビル、インターフェロンα、インターロイキン-2（IL-2）、ジドブジン
、カンプトテシン、及びカプトテンを含む、さまざまな薬剤が試験されてきた（Koralnik
, Curr. Opt. Neurol. 17:365-370 (2004); Dworkin et al., Curr. Clin. Top. Infect.
Dis. 22:181-195 (2002); Seth et al., J. Neurovirol. 9:236-246 (2003); Collazos,
CNS Drugs 17:869-887 (2003); Mamidi et al., J. Neurovirol. 8:158-167 (2002); Pr
zepiorka et al., Bone Marrow Transplant; 20:983-987 (1997); Redington et al., Ar
ch. Neurol. 59:712-718 (2002); Padgett et al., Prog. Clin. Biol. Res. 105:107-11
7 (1983)）。しかし、PMLの患者の生存は、免疫再構築と最も相関しているようである。P
MLの移植患者において、初期投与の削減及び／または免疫抑制療法の中断は、PML診断後
の好ましい臨床転帰に関連した（Crowder et al., Am. J. Transplant 5:1151-1158 (200
5); Shitrit et al., Transpl. Int. 17:658-665 (2005)）。
【０１３７】
JCウイルス（JCV）
[0102] JCVは、ヒトポリオーマウイルスの分類の一員であり、小さく、エンベロープ
を持たず、閉環状二本鎖DNA鎖ゲノムを有する、Papovaviridae科に属す。ポリオーマウイ
ルスは、そのより小さなビリオンサイズ及び異なるゲノムサイズとゲノム構成によって、
パピローマウイルスと区別することができる。ポリオーマウイルスは、自然界のどこにで
も存在し、そして多くの種から単離することができる。JCVは、進行性多巣性白質脳症（P
ML）の患者の脳組織から最初に単離された。JCVは、BKヒトポリオーマウイルス（BKV）と
75％の核酸配列相同性を共有し、BKVは術後尿管狭窄を有する腎臓移植患者の尿から単離
された。BKV及びJCVは、それぞれSV40と70％の相同性を共有する。これら２種は、血清学
的に交差反応性ではなく、抗体についての血清学的試験は、BKVとJCVを区別することがで
きる（Demeter, in Mandell et al., eds., Mandell, Douglas and Bennett's Principle
s and Practice of Infectious Diseases, 4th edition, Vol. 2. New York, NY: Church
ill Livingstone; 1995:1400-1406）。
【０１３８】
[0103] JCV感染は、普通は無症状であり、ほとんど普遍的であり、子供の頃に起こり
、そして一生生存し続ける。欧州及び合衆国の成人の60〜80％が、JCVに対する抗体を有
し、そして30〜39歳の年齢範囲における若年成人の50％がJCVに感染したことがあると、
推定されている。JCV及びBKVは、独立に広まると考えられている。JCVは、一次感染後に
、腎臓及び／またはCNS中への潜伏感染を確立すると提唱されている（Demeter, in Mande
ll et al., eds., Mandell, Douglas and Bennett's Principles and Practice of Infec
tious Diseases, 4th edition, Vol. 2. New York, NY: Churchill Livingstone; 1995:1
400-1406)）。免疫抑制中、潜伏JCVが腎臓中で再活性化し、ウイルス尿症へ導く可能性が
主張されている。ウイルス尿症は、PMLについていくらかの予測を可能にする価値を有す
るが、一方、PML症例の大部分ではウイルス尿症が起こらないので、尿中のJCVの測定のみ
では、JCVの診断に十分でない。
【０１３９】
[0104] JCVが血流を通して脳へ移動する場合、JCVはミエリン産生細胞を攻撃する可能
性がある。結果として生じる脳感染は、運動失調、認知機能の障害、視覚障害、平衡及び
協調の変化、及び感覚の障害が含まれる可能性のある神経学的症状を生む。死は一般に、
診断後２年以内に起こる。
【０１４０】
[0105] JCVに効果的だと証明された特異的抗ウイルス療法は無く、そして免疫不全患
者の現在の治療は、主として対症的でありそして免疫抑制を減らすことを意図している。
シドフォビルは、移植患者に対する治療法の選択肢として現在研究中であり、そしてシタ
ラビンを用いてPMLの治療をすることも可能だが、現在、後者の有効性について相反する
データが存在する（Demeter, in Mandell et al., eds., Mandell, Douglas and Bennett
's Principles and Practice of Infectious Diseases, 4th edition, Vol. 2. New York
, NY: Churchill Livingstone; 1995:1400-1406; Salmaggi, Neurol. Sci. 22:17-20 (20
01))。
【０１４１】
[0106] JCVに対する細胞受容体は、セロトニン5HT2(A)受容体であると報告されている
（Elphick et al., Science 306:1380-1383 (2004)）。in vitroにおいて、抗精神病薬剤
クロルプロマジン及びクロザピンが、セロトニン5HT2(A)受容体をブロックし、そしてJCV
の細胞侵入をブロックしたことが示された。しかし、残念ながら、クロルプロマジン及び
クロザピンは、例えば、錐体外路症状、及び骨髄悪液質の可能性といった臨床上使用する
には問題のある、重大な副作用及び毒性を有する。本発明は、ジプラシドン、リスペリド
ン、及びオランザピンといった、より新しい非定型抗精神病薬剤−より古い抗精神病薬剤
に比べてより良好な副作用プロフィール及び毒性プロフィールを有する薬剤−が、クロプ
ロマジン及びクロザピンと比べてin vitroで有意により強力な5HT2(A)受容体アンタゴニ
ストであることを示す。
【０１４２】
[0107] さまざまな血清学的試験が、JCVを検出するために利用可能であり、例えば、
補体結合（CFT）、血球凝集阻害（HAI）、酵素結合免疫アッセイ（RIA）、放射性免疫ア
ッセイ（RIA）、粒子凝集、免疫蛍光（IF）、一元放射溶血、及びウェスタンブロットが
ある。感受性及び特異性は、異なる手法の間で非常にさまざまである。ほとんどの手法は
、全てのクラスの抗体を検出するだろうが、一方で、例えばRIA, EIA, 及びIFといったい
くつかのアッセイは、例えばIgM、IgG、またはIgAなどの一つの特異的クラスを検出する
ように計画することができる。
【０１４３】
安全性及び有効性に基づいた患者選択
[0108] 適切な患者選択は、ナタリズマブのベネフィット−リスク特性の最大化を助け
る。ナタリズマブは、最近臨床上の疾患活性がある（例えば、研究に入る前の年に一回の
再発）軽度から中程度の障害（EDSS 0から5.0）の未治療患者に対する有効性を示した。
ナタリズマブはまた、β-インターフェロンを用いた治療にも関わらず、疾患活性が続い
ている（例えば、AVONEX（登録商標）を投与されているが、研究に入る前の年に一回の再
発）軽度から中程度の障害の患者に対する有効性も示している。
【０１４４】
[0109] ベネフィット／リスク比は、特定の他の患者集団において変化する。疾患再発
の兆候がない患者、すなわち、比較的“良性”で不活性な疾患、または慢性進行型のMSと
いった、臨床上またはMRIによって炎症活性の兆候がみられない患者は、フェーズ3試験か
ら除外された。よって、ナタリズマブはこれらの集団については完全に評価されていない
。ベネフィット-リスクはまた、MSを示唆する特徴のない単一の臨床兆候を有する患者に
おいても変化する。
【０１４５】
[0110] 現在の治療において臨床的に安定な患者もまた、異なるベネフィット／リスク
比を有する。現在の治療において安全性または忍容性の問題が存在する場合、または画像
化研究によって活性の炎症性の無症状疾患が示された場合、ナタリズマブ治療は適切であ
ろう。ベネフィット-リスク比を考慮して、患者が既に過敏性反応を患ったことがあるか
どうか、またはナタリズマブに対する持続性抗体を発現しているかどうかが考慮されるべ
きである。過敏性反応後のナタリズマブの再投与は、フェーズ3試験において評価されな
かった。ナタリズマブに対する持続性抗体は、有効性の喪失及び注入に関する副作用の増
加を導く。免疫抑制薬剤の使用を含む、何らかの原因によって免疫不全である患者は、PM
L及び他の日和見感染症に関する独立した危険因子を有し、そしてナタリズマブを投与さ
れるべきでない。
【０１４６】
[0111] 患者選択のための別の基準は、注入する看護師によって使用される注入前チェ
ックリストであり、PMLの早期検出を促進し、そしてナタリズマブの不適切な使用を最小
化する。チェックリストは、数日にわたって続く神経学的症状の持続的悪化、例えば新規
または突然の思考、視野、平衡、または力の低下などについて、患者に質問するよう看護
師を促す。チェックリストに記載されている何らかの症状を有すると患者が報告した場合
、看護師は、ナタリズマブを投与しないように、そして患者をその主治医に委ねるように
指示される。
【０１４７】
[0112] このチェックリストはまた、患者が再発MSの治療のためにナタリズマブの投与
を受けていること、PMLと診断されたことがないこと、及び数日にわたって続く持続的症
状悪化を現在全く経験していないことも確かめる。チェックリストはさらに、患者がHIV
または血液悪性腫瘍を患っていると知られていないこと、そしてまた臓器移植をしていな
いことを確かめる。チェックリストは、患者が現在、抗腫瘍性剤、免疫調節剤、または免
疫抑制剤を用いた治療を受けていないこと、及び患者がナタリズマブ患者の資料冊子を読
んでいるかを確認する。
【０１４８】
[0113] 本発明のさらなる対象及び利点は、この後の記載において一部分が説明される
ことになり、そして一部分がその記載から明らかであろうし、または発明の実施によって
知られるであろう。本発明の対象及び利点は、添付の請求の範囲において具体的に指摘さ
れている要素及び組合せによって、理解され、そして達成されるだろう。加えて、明細書
の本文中に記載の利点は、請求の範囲に含まれていなかった場合、請求される発明を本質
的に制限しない。
【０１４９】
[0114] 前述の一般的記載及び以下の詳細な記載は共に、単なる例示及び説明であり、
そして請求の発明を制限するものではないと理解されるだろう。加えて、本発明は、当然
さまざまであり得るので、記載の特定の態様に限定されないと理解されなければならない
。さらに、本発明の範囲はその請求の範囲によってのみ限定されるので、特定の態様を記
載するために使用される専門用語は、限定することを意図しない。請求の範囲には、公知
の態様は含まれない。
【０１５０】
[0115] 値の範囲に関して、文脈上明らかにそうでないと示されていない限り、本発明
には、下限の単位の少なくとも十分の一の範囲を持つ、上限及び下限の間の各中間値が含
まれる。さらに、本発明には、その他いずれかの言及された、間の値が含まれる。加えて
、特に提示された範囲から除外されていない限り、本発明にはまた、範囲の上限または下
限の一方または両方を除外した範囲が含まれる。
【０１５１】
[0116] そうでないと定義されていない限り、本明細書において使用される全ての技術
用語及び科学用語の意味は、この発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解され
る意味である。当業者はまた、本明細書に記載のものと同様または均等ないずれの方法及
び物質を使用して、本発明を実施または試験可能であることも理解するだろう。本明細書
は、本明細書に引用の参考文献を考慮して、最も十分に理解される。
【０１５２】
[0117] 本明細書及び添付の請求の範囲において使用されるように、“ある”、“また
は”及び“その”（"a," "or," and "the"）という単数形には、文脈上そうでないと明ら
かに決定されていない限り、複数の指示対象が含まれる。よって、例えば、“ある対象ポ
リペプチド”（"a subject polypeptide"）についての言及には複数のそのようなポリペ
プチドが含まれ、そして“その薬剤”（"the agent"）についての言及には１以上の薬剤
及び当業者に既知の同等物が含まれる、などである。
【０１５３】
[0118] さらに、本明細書及び請求の範囲において使用されている、成分の量、反応条
件、％純度、ポリペプチドの長さ及びポリヌクレオチドの長さなどを表す全ての数字は、
そうでないと示されていない限り、“約”という用語によって修飾される。したがって、
本明細書及び請求の範囲において説明される数値パラメーターは、本発明の所望の特性に
依存して変化可能であるような近似値である。最低限でも、そして請求の範囲への均等論
の適用を限定する試みとしてでなく、それぞれの数値パラメーターは、普通の数字を丸め
る手法を適用して報告される有効桁の数字を考慮して少なくとも解釈されるべきである。
それでもなお、特定の実施例において説明される数値は、できるだけ正確に報告される。
いずれの数値も、しかし、その実験測定の標準偏差に由来する特定の誤差を本質的に含む
。
【０１５４】
実施例
[0119] 実施例は、発明の単なる例示を意図し、そしてしたがって、どんな形であれ発
明を限定すると解されるべきではなく、また上述の本発明の側面及び態様を記載しそして
詳述する。実施例は、以下の実験が実施された全ての実験または唯一の実験であることを
示すわけではない。使用される数字（例えば、量、温度など）に関して正確性を確かにす
るための努力が払われたが、いくらかの実験誤差及び偏差が含まれているはずである。そ
うでないと示されていない限り、部分は重量部、分子量は重量平均分子量、温度は摂氏、
そして圧力は大気圧またはそれに近い圧力である。
【０１５５】
実施例１：ナタリズマブの有効性
[0120] 2年間にわたるナタリズマブの有効性が、二つのフェーズ3試験において示され
ている（Polman et al., N. Engl. J. Med. in press (2006); Rudick et al. N. Engl.
J. Med. in press (2006)）。一方の研究において、ナタリズマブは未治療のMS患者に対
して単剤治療として投与され、そしてその有効性がプラセボと比較された。他方の研究で
は、ナタリズマブは、併用のAVONEX（登録商標）療法にもかかわらず再発を経験した患者
に投与され、そしてその有効性がAVONEX（インターフェロンβ-1a）にプラセボを加えた
ものの有効性と比較された。2年にわたるデータは利点を裏付け、1年の迅速認可を導いた
。これらのデータは、障害の持続的進行が始まる時期を遅らせること、年再発率を減少さ
せること、MRI病変を緩和すること、及びプラセボ及び活性AVONEX（登録商標）対照群の
両方と比較して患者の生活の質を改善することについて、ナタリズマブは高い効果がある
ことを示す。
【０１５６】
[0121] 両方のフェーズ3研究は、同じように計画された。単剤治療研究において、942
人の未治療の再発寛解性MS患者が、120週間（30回注入）のナタリズマブまたはプラセボ
を投与されるように2:1の配分で無作為化された。追加剤治療研究において、毎週30μgの
AVONEX（登録商標）の筋肉内注入を受けているが、この治療にも関わらず再発した1171人
の患者が、同じく120週間、その患者の投薬計画にナタリズマブまたはプラセボを加える
ように1:1の配分で無作為化された。
【０１５７】
[0122] 有効性パラメーターには、EDSSスコア、MS再発、脳MRIスキャン、MSFCスコア
、視覚機能試験、及び生活の質が含まれた。EDSS及びMSFCは12週ごとに計測され、脳MRI
スキャン及び生活の質アンケートは基準時及び一年ごとに調べられ、そしてMS再発は継続
的に調べられた。
【０１５８】
[0123] 未治療患者において単剤治療としてナタリズマブを用いた治療は、表２に示さ
れるように、障害の持続的進行が始まる時期及び年再発率という二つの主要な評価項目に
対して強い効果を有した。これらの有意な効果は、AVONEX（登録商標）のみと対比して裏
付けられた。
【０１５９】
【表３】
【０１６０】
[0124] 二つのフェーズ3研究における患者集団は、多発性硬化症の診断における国際
パネル（International Panel on the Diagnosis of Multiple Sclerosis）の基準による
再発MS患者であった（McDonald et al., Ann. Neurol. 50: 121-127 (2001)）。その患者
集団には幅広い年齢及び疾患の重症度が含まれ、そして活性な疾患を有する現時点での再
発MS集団に相当し、認可された適応症と一致した。一次進行型MSまたは二次進行型MSの患
者は除外された。
【０１６１】
[0125] 二つの研究の標的とされた患者集団は異なった。単剤治療研究における患者は
、MSのための免疫調節薬剤を用いた治療を原則的に受けていなかった。具体的には、6ヶ
月より長い期間及び研究の開始の6ヶ月以内に、患者は、いずれかの免疫調節剤（β-イン
ターフェロンまたは酢酸グラチラマー）を用いた治療を受けていなかったであろう。その
結果は、基準の疾患活性が中程度である、若年の、ほとんどが女性のMS患者集団（一般的
MS集団の典型）であり、そのうちのごく少数が研究開始前に他の免疫調節剤を試された。
【０１６２】
[0126] 追加剤治療研究における患者は、前年にAVONEX（登録商標）を投与され、そし
てAVONEX（登録商標）治療中のその期間に再発したことが求められた。このことは結果と
して、単剤治療研究よりいくらか高齢で、より長い罹患期間を有する集団をもたらした。
しかし、追加剤治療研究における患者は、AVONEX（登録商標）治療にも関わらず、単剤治
療研究の患者と同程度の疾患活性を有した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a) 第一の投与期間に、ある用量のナタリズマブを投与する工程；
(b) 第一の投与期間中、患者の血漿または血清中の二価ナタリズマブの量をモニタリ
ングする工程；
(c) 観測された二価ナタリズマブのレベルに基づいて、ナタリズマブの第二の用量を
決定する工程；及び
(d) 第二の投与期間に、第二の用量のナタリズマブを投与する工程；
を含む、ナタリズマブを用いて炎症性疾患または自己免疫疾患の患者を治療する方法であ
って、第二の用量が第二の投与期間中の治療の安全性及び／または有効性を改善する、前
記方法。
【請求項２】
モニタリングにより、第一の投与期間中、患者の血漿または血清中の二価ナタリズマブ
の量が既定のレベルより多いままであることが示される場合、第二の投与期間を通じて投
与されるナタリズマブの補正された用量が、第二の投与期間の少なくとも一期間、第二の
投与期間中のナタリズマブ濃度を既定のレベル未満まで減少させることを達成するように
計画される、請求項１の方法。
【請求項３】
第二の用量が第一の用量より少ない、請求項２の方法。
【請求項４】
第二の投与期間が第一の投与期間より長い、請求項２の方法。
【請求項５】
補正された用量が第一の用量より少なく、そして第二の投与期間が第一の投与期間より
長い、請求項２の方法。
【請求項６】
第一の用量が静脈内注入よって投与される300 mgであり、そして第一の投与期間が４週
間である、請求項２の方法。
【請求項７】
既定のレベルが約1μg/mlであって、そして第二の用量が静脈内注入によって投与され
る300 mg未満であり、第二の投与期間が４週間より長い、請求項６の方法。
【請求項８】
既定のレベルが約0.5μg/mlであって、そして第二の用量が静脈内注入によって投与さ
れる300 mg未満であり、第二の投与期間が４週間より長い、請求項６の方法。
【請求項９】
既定のレベルが約0.1μg/mlであって、そして第二の用量が静脈内注入によって投与さ
れる300 mg未満であり、第二の投与期間が４週間より長い、請求項６の方法。
【請求項１０】
第一の用量の投与後既定の期間内の第一の投与期間中に、患者の血漿または血清中の二
価ナタリズマブの量が既定のレベル未満に落ち、そして第二の投与期間を通じて投与され
るナタリズマブの第二の用量が、既定のレベルより高くナタリズマブのレベルを維持する
ように計画される、請求項１の方法。
【請求項１１】
疾患が多発性硬化症である、請求項１の方法。
【請求項１２】
疾患が炎症性腸疾患または関節リウマチである、請求項１の方法。
【請求項１３】
重篤感染症の指標について患者をモニタリングする工程、及び／または重篤感染症を発
症するリスクを軽減するように計画された予防法を用いて患者を処置する工程をさらに含
む、請求項１の方法。
【請求項１４】
進行性多巣性白質脳症の指標について患者をモニタリングする工程をさらに含む、請求
項１の方法。
【請求項１５】
モニタリングにより、患者の尿、血液、及び／または脳脊髄液中のJCVを検出する、請
求項１４の方法。
【請求項１６】
モニタリングにより、進行性多巣性白質脳症の臨床的症状及び／または放射線学的症状
について検査する工程を含む、請求項１４の方法。
【請求項１７】
進行性多巣性白質脳症の指標が存在する場合に、免疫グロブリン静注療法、血漿交換、
及び抗ウイルス療法から選択される少なくとも一つの治療を行う工程をさらに含む、請求
項１４の方法。
【請求項１８】
患者が、ナタリズマブ及び、免疫抑制剤または抗腫瘍剤とにより同時に治療されていな
い、請求項１４の方法。
【請求項１９】
(a) 患者の血漿または血清中のIgG4の量を決定する工程；
(b) 患者の血漿または血清中のIgG4の量に基づいて、ナタリズマブの用量及び投与期
間を決定する工程；及び
(c) 該投与期間を通じて、患者に該用量のナタリズマブを投与する工程；
を含む、ナタリズマブを用いて炎症性疾患または自己免疫疾患の患者を治療する方法であ
って、該用量及び投与期間が、ナタリズマブの標準的用量及び標準的投与期間によって提
供される安全性及び／または有効性と比べて、治療の安全性及び／または有効性を改善す
る、前記方法。
【請求項２０】
標準的用量が静脈内注入による300 mgであり、そして標準的投与期間が４週間ごとであ
る、請求項１９の方法。
【請求項２１】
患者の血液中のIgG4の量が200μg/ml未満であり、そして決定されたナタリズマブの用
量が静脈内注入による300 mg未満である、請求項２０の方法。
【請求項２２】
患者の血液中のIgG4の量が200μg/ml未満であり、そして決定された投与期間が４週間
より長い、請求項２０の方法。
【請求項２３】
患者の血液中のIgG4の量が200μg/ml未満であり、決定されたナタリズマブの用量が静
脈内注入による300 mg未満であり、そして決定された投与期間が４週間より長い、請求項
２０の方法。
【請求項２４】
患者の血液中のIgG4の量が100μg/ml未満であり、そして決定されたナタリズマブの用
量が静脈内注入による300 mg未満である、請求項２０の方法。
【請求項２５】
患者の血液中のIgG4の量が100μg/ml未満であり、そして決定された投与期間が４週間
より長い、請求項２０の方法。
【請求項２６】
患者の血液中のIgG4の量が100μg/ml未満であり、決定されたナタリズマブの用量が静
脈内注入による300 mg未満であり、そして決定された投与期間が４週間より長い、請求項
２０の方法。
【請求項２７】
疾患が多発性硬化症である、請求項１９の方法。
【請求項２８】
疾患が炎症性腸疾患または関節リウマチである、請求項１９の方法。
【請求項２９】
重篤感染症の指標について患者をモニタリングする工程、及び／または重篤感染症を発
症するリスクを軽減するように計画された予防法を用いて患者を処置する工程をさらに含
む、請求項１９の方法。
【請求項３０】
進行性多巣性白質脳症の指標について患者をモニタリングする工程をさらに含む、請求
項１９の方法。
【請求項３１】
モニタリングにより、患者の尿、血液、及び／または脳脊髄液中のJCVを検出する、請
求項３０の方法。
【請求項３２】
モニタリングにより、進行性多巣性白質脳症の臨床的症状及び／または放射線学的症状
について検査する工程を含む、請求項３０の方法。
【請求項３３】
進行性多巣性白質脳症の指標が存在する場合に、免疫グロブリン静注療法、血漿交換、
及び抗ウイルス療法から選択される少なくとも一つの治療を行う工程をさらに含む、請求
項３０の方法。
【請求項３４】
患者が、ナタリズマブ及び、免疫抑制剤または抗腫瘍剤とにより同時に治療されていな
い、請求項３０の方法。
【請求項３５】
(a) 患者の血漿または血清中のIgG4の量を決定する工程；
(b) 第一の投与期間に、ある用量のナタリズマブを投与する工程；
(c) 第一の投与期間中、患者の血漿または血清中の二価ナタリズマブのレベルをモニ
タリングする工程；
(d) 患者の血漿または血清中のIgG4の量及び患者の血漿または血清中の二価ナタリズ
マブのレベルに基づいて、ナタリズマブの第二の用量及び第二の投与期間を決定する工程
；及び
(e) 第二の投与期間に、第二の用量のナタリズマブを投与する工程；
を含む、炎症性疾患または自己免疫疾患の患者を治療するためにナタリズマブを使用する
方法であって、第二の用量及び第二の投与期間が治療の安全性及び／または有効性を改善
する、前記方法。
【請求項３６】
モニタリングにより、第一の投与期間中、患者の血漿または血清中の二価ナタリズマブ
の量が既定のレベルより多いままであることが示される場合、第二の投与期間を通じて投
与されるナタリズマブの第二の用量が、第二の投与期間の少なくとも一期間、第二の投与
期間中のナタリズマブ濃度を既定のレベル未満まで減少させることを達成するように計画
される、請求項３５の方法。
【請求項３７】
ナタリズマブの第一の用量が、４週間の第一の投与期間に静脈内注入によって投与され
る300 mgである、請求項３６の方法。
【請求項３８】
既定のレベルが約1μg/mlである、請求項３７の方法。
【請求項３９】
既定のレベルが約0.5μg/mlである、請求項３７の方法。
【請求項４０】
既定のレベルが約0.1μg/mlである、請求項３７の方法。
【請求項４１】
補正された用量が第一の用量より少ないか、または第二の投与期間が第一の投与期間よ
り長いか、または補正された用量が第一の用量より少なくそして第二の投与期間が第一の
投与期間より長い、請求項３７の方法。
【請求項４２】
第一の用量の投与後既定の期間内の第一の投与期間中に、患者の血漿または血清中の二
価ナタリズマブの量が既定のレベル未満に落ち、そして第二の投与期間を通じて投与され
るナタリズマブの第二の用量が、第二の投与期間中の第二の用量の投与後、少なくとも既
定の期間まで、既定のレベルより高くナタリズマブのレベルを維持するように計画される
、請求項３５の方法。
【請求項４３】
重篤感染症の指標について患者をモニタリングする工程をさらに含む、請求項３６の方
法。
【請求項４４】
重篤感染症が進行性多巣性白質脳症である、請求項４３の方法。
【請求項４５】
重篤感染症を発症するリスクを軽減するように計画された予防法を用いて患者を処置す
る工程をさらに含む、請求項３６の方法。
【請求項４６】
重篤感染症が進行性多巣性白質脳症である、請求項４５の方法。
【請求項４７】
患者の血液中のIgG4の量が200μg/ml未満であり、そして決定されたナタリズマブの用
量が静脈内注入による300 mg未満である、請求項３７の方法。
【請求項４８】
患者の血液中のIgG4の量が200μg/ml未満であり、そして決定された投与期間が４週間
より長い、請求項３７の方法。
【請求項４９】
患者の血液中のIgG4の量が200μg/ml未満であり、決定されたナタリズマブの用量が静
脈内注入による300 mg未満であり、そして決定された投与期間が４週間より長い、請求項
３７の方法。
【請求項５０】
患者の血液中のIgG4の量が100μg/ml未満であり、そして決定されたナタリズマブの用
量が静脈内注入による300 mg未満である、請求項３７の方法。
【請求項５１】
患者の血液中のIgG4の量が100μg/ml未満であり、そして決定された投与期間が４週間
より長い、請求項３７の方法。
【請求項５２】
患者の血液中のIgG4の量が100μg/ml未満であり、決定されたナタリズマブの用量が静
脈内注入による300 mg未満であり、そして決定された投与期間が４週間より長い、請求項
３７の方法。
【請求項５３】
ナタリズマブの標準的用量が300 mgの静脈内注入であり、そして標準的投与期間が４週
間である、請求項３７の方法。
【請求項５４】
(a) 治療を開始する前に、患者の血漿または血清中のIgG4の量を決定する工程；
(b) 患者の血漿または血清中のIgG4の量が所定の閾値より多い場合に、ナタリズマブ
を用いた患者の治療を開始する工程；及び
(c) 患者の血漿または血清中のIgG4の量が所定の閾値であるかまたは所定の閾値未満
の場合に、進行性多巣性白質脳症及び／または日和見感染症の指標のモニタリングを増や
してナタリズマブを用いた患者の治療を開始する工程；
を含む、炎症性疾患または自己免疫疾患の患者を治療するためにナタリズマブを使用する
方法であって、患者の血漿または血清中のIgG4の量を決定することが治療の安全性及び／
または有効性を改善する、前記方法。
【請求項５５】
患者の血漿または血清中のIgG4の量が第二の所定の閾値であるかまたは第二の所定の閾
値未満の場合に、治療を開始しない、請求項５４の方法。
【請求項５６】
患者の血液中のIgG4の量が約200μg/ml以上の場合、治療を開始する、請求項５４の方
法。
【請求項５７】
患者の血液中のIgG4の量が約100μg/ml以上の場合、治療を開始する、請求項５４の方
法。
【請求項５８】
(d) 治療中に患者の血漿または血清中のIgG4の量を決定する工程；及び
(e) 患者の血漿または血清中のIgG4の量が所定の閾値未満の場合に、治療を終了する
工程；
をさらに含む、請求項５４の方法。
【請求項５９】
(d) 治療中に患者の血漿または血清中の二価ナタリズマブの量をモニタリングする工
程；及び
(e) 二価ナタリズマブの量が所定の閾値より多い場合に、治療を終了する工程；
をさらに含む、請求項５４の方法。
【請求項６０】
(f) 治療中に患者の血漿または血清中の二価ナタリズマブの量をモニタリングする工
程；及び
(g) 二価ナタリズマブの量が所定の閾値より多い場合に、治療を終了する工程；
をさらに含む、請求項５８の方法。
【請求項６１】
(a) 第一の投与期間に、ある用量のナタリズマブを投与する工程；
(b) 第一の投与期間中、患者の血漿または血清中の二価ナタリズマブの量をモニタリ
ングする工程；
(c) 観測された二価ナタリズマブのレベルに基づいて、ナタリズマブの第二の用量を
決定する工程；
(d) 第二の投与期間に、第二の用量のナタリズマブを投与する工程；及び
(e) １以上のそれに続く第二の投与期間に、第二の用量のナタリズマブを投与する工
程；
を含む、ナタリズマブを用いて炎症性疾患または自己免疫疾患の患者を治療する方法で
あって、第二の用量が第二の投与期間中の治療の安全性及び／または有効性を改善する、
前記方法。
【請求項６２】
(a) 患者の血漿または血清中のIgG4の量を決定する工程；
(b) 患者の血漿または血清中のIgG4の量に基づいて、ナタリズマブの用量及び投与期
間を決定する工程；
(c) 該投与期間を通じて、患者に該用量のナタリズマブを投与する工程；及び
(d) １以上のそれに続く投与期間を通じて、患者に該用量のナタリズマブを投与する
工程；
を含む、ナタリズマブを用いて炎症性疾患または自己免疫疾患の患者を治療する方法であ
って、該用量及び投与期間が、ナタリズマブの標準的用量及び標準的投与期間によって提
供される安全性及び／または有効性と比べて、治療の安全性及び／または有効性を改善す
る、前記方法。
【請求項６３】
(a) 患者の血漿または血清中のIgG4の量を決定する工程；
(b) 第一の投与期間に、ある用量のナタリズマブを投与する工程；
(c) 第一の投与期間中、患者の血漿または血清中の二価ナタリズマブのレベルをモニ
タリングする工程；
(d) 患者の血漿または血清中のIgG4の量及び患者の血漿または血清中の二価ナタリズ
マブのレベルに基づいて、ナタリズマブの第二の用量及び第二の投与期間を決定する工程
；
(e) 第二の投与期間に、第二の用量のナタリズマブを投与する工程；及び
(f) １以上のそれに続く第二の投与期間に、第二の用量のナタリズマブを投与する工
程；
を含む、炎症性疾患または自己免疫疾患の患者を治療するためにナタリズマブを使用する
方法であって、第二の用量及び第二の投与期間が治療の安全性及び／または有効性を改善
する、前記方法。
【請求項１】
(a) 第一の投与期間に、ある用量のナタリズマブを投与する工程；
(b) 第一の投与期間中、患者の血漿または血清中の二価ナタリズマブの量をモニタリ
ングする工程；
(c) 観測された二価ナタリズマブのレベルに基づいて、ナタリズマブの第二の用量を
決定する工程；及び
(d) 第二の投与期間に、第二の用量のナタリズマブを投与する工程；
を含む、ナタリズマブを用いて炎症性疾患または自己免疫疾患の患者を治療する方法であ
って、第二の用量が第二の投与期間中の治療の安全性及び／または有効性を改善する、前
記方法。
【請求項２】
モニタリングにより、第一の投与期間中、患者の血漿または血清中の二価ナタリズマブ
の量が既定のレベルより多いままであることが示される場合、第二の投与期間を通じて投
与されるナタリズマブの補正された用量が、第二の投与期間の少なくとも一期間、第二の
投与期間中のナタリズマブ濃度を既定のレベル未満まで減少させることを達成するように
計画される、請求項１の方法。
【請求項３】
第二の用量が第一の用量より少ない、請求項２の方法。
【請求項４】
第二の投与期間が第一の投与期間より長い、請求項２の方法。
【請求項５】
補正された用量が第一の用量より少なく、そして第二の投与期間が第一の投与期間より
長い、請求項２の方法。
【請求項６】
第一の用量が静脈内注入よって投与される300 mgであり、そして第一の投与期間が４週
間である、請求項２の方法。
【請求項７】
既定のレベルが約1μg/mlであって、そして第二の用量が静脈内注入によって投与され
る300 mg未満であり、第二の投与期間が４週間より長い、請求項６の方法。
【請求項８】
既定のレベルが約0.5μg/mlであって、そして第二の用量が静脈内注入によって投与さ
れる300 mg未満であり、第二の投与期間が４週間より長い、請求項６の方法。
【請求項９】
既定のレベルが約0.1μg/mlであって、そして第二の用量が静脈内注入によって投与さ
れる300 mg未満であり、第二の投与期間が４週間より長い、請求項６の方法。
【請求項１０】
第一の用量の投与後既定の期間内の第一の投与期間中に、患者の血漿または血清中の二
価ナタリズマブの量が既定のレベル未満に落ち、そして第二の投与期間を通じて投与され
るナタリズマブの第二の用量が、既定のレベルより高くナタリズマブのレベルを維持する
ように計画される、請求項１の方法。
【請求項１１】
疾患が多発性硬化症である、請求項１の方法。
【請求項１２】
疾患が炎症性腸疾患または関節リウマチである、請求項１の方法。
【請求項１３】
重篤感染症の指標について患者をモニタリングする工程、及び／または重篤感染症を発
症するリスクを軽減するように計画された予防法を用いて患者を処置する工程をさらに含
む、請求項１の方法。
【請求項１４】
進行性多巣性白質脳症の指標について患者をモニタリングする工程をさらに含む、請求
項１の方法。
【請求項１５】
モニタリングにより、患者の尿、血液、及び／または脳脊髄液中のJCVを検出する、請
求項１４の方法。
【請求項１６】
モニタリングにより、進行性多巣性白質脳症の臨床的症状及び／または放射線学的症状
について検査する工程を含む、請求項１４の方法。
【請求項１７】
進行性多巣性白質脳症の指標が存在する場合に、免疫グロブリン静注療法、血漿交換、
及び抗ウイルス療法から選択される少なくとも一つの治療を行う工程をさらに含む、請求
項１４の方法。
【請求項１８】
患者が、ナタリズマブ及び、免疫抑制剤または抗腫瘍剤とにより同時に治療されていな
い、請求項１４の方法。
【請求項１９】
(a) 患者の血漿または血清中のIgG4の量を決定する工程；
(b) 患者の血漿または血清中のIgG4の量に基づいて、ナタリズマブの用量及び投与期
間を決定する工程；及び
(c) 該投与期間を通じて、患者に該用量のナタリズマブを投与する工程；
を含む、ナタリズマブを用いて炎症性疾患または自己免疫疾患の患者を治療する方法であ
って、該用量及び投与期間が、ナタリズマブの標準的用量及び標準的投与期間によって提
供される安全性及び／または有効性と比べて、治療の安全性及び／または有効性を改善す
る、前記方法。
【請求項２０】
標準的用量が静脈内注入による300 mgであり、そして標準的投与期間が４週間ごとであ
る、請求項１９の方法。
【請求項２１】
患者の血液中のIgG4の量が200μg/ml未満であり、そして決定されたナタリズマブの用
量が静脈内注入による300 mg未満である、請求項２０の方法。
【請求項２２】
患者の血液中のIgG4の量が200μg/ml未満であり、そして決定された投与期間が４週間
より長い、請求項２０の方法。
【請求項２３】
患者の血液中のIgG4の量が200μg/ml未満であり、決定されたナタリズマブの用量が静
脈内注入による300 mg未満であり、そして決定された投与期間が４週間より長い、請求項
２０の方法。
【請求項２４】
患者の血液中のIgG4の量が100μg/ml未満であり、そして決定されたナタリズマブの用
量が静脈内注入による300 mg未満である、請求項２０の方法。
【請求項２５】
患者の血液中のIgG4の量が100μg/ml未満であり、そして決定された投与期間が４週間
より長い、請求項２０の方法。
【請求項２６】
患者の血液中のIgG4の量が100μg/ml未満であり、決定されたナタリズマブの用量が静
脈内注入による300 mg未満であり、そして決定された投与期間が４週間より長い、請求項
２０の方法。
【請求項２７】
疾患が多発性硬化症である、請求項１９の方法。
【請求項２８】
疾患が炎症性腸疾患または関節リウマチである、請求項１９の方法。
【請求項２９】
重篤感染症の指標について患者をモニタリングする工程、及び／または重篤感染症を発
症するリスクを軽減するように計画された予防法を用いて患者を処置する工程をさらに含
む、請求項１９の方法。
【請求項３０】
進行性多巣性白質脳症の指標について患者をモニタリングする工程をさらに含む、請求
項１９の方法。
【請求項３１】
モニタリングにより、患者の尿、血液、及び／または脳脊髄液中のJCVを検出する、請
求項３０の方法。
【請求項３２】
モニタリングにより、進行性多巣性白質脳症の臨床的症状及び／または放射線学的症状
について検査する工程を含む、請求項３０の方法。
【請求項３３】
進行性多巣性白質脳症の指標が存在する場合に、免疫グロブリン静注療法、血漿交換、
及び抗ウイルス療法から選択される少なくとも一つの治療を行う工程をさらに含む、請求
項３０の方法。
【請求項３４】
患者が、ナタリズマブ及び、免疫抑制剤または抗腫瘍剤とにより同時に治療されていな
い、請求項３０の方法。
【請求項３５】
(a) 患者の血漿または血清中のIgG4の量を決定する工程；
(b) 第一の投与期間に、ある用量のナタリズマブを投与する工程；
(c) 第一の投与期間中、患者の血漿または血清中の二価ナタリズマブのレベルをモニ
タリングする工程；
(d) 患者の血漿または血清中のIgG4の量及び患者の血漿または血清中の二価ナタリズ
マブのレベルに基づいて、ナタリズマブの第二の用量及び第二の投与期間を決定する工程
；及び
(e) 第二の投与期間に、第二の用量のナタリズマブを投与する工程；
を含む、炎症性疾患または自己免疫疾患の患者を治療するためにナタリズマブを使用する
方法であって、第二の用量及び第二の投与期間が治療の安全性及び／または有効性を改善
する、前記方法。
【請求項３６】
モニタリングにより、第一の投与期間中、患者の血漿または血清中の二価ナタリズマブ
の量が既定のレベルより多いままであることが示される場合、第二の投与期間を通じて投
与されるナタリズマブの第二の用量が、第二の投与期間の少なくとも一期間、第二の投与
期間中のナタリズマブ濃度を既定のレベル未満まで減少させることを達成するように計画
される、請求項３５の方法。
【請求項３７】
ナタリズマブの第一の用量が、４週間の第一の投与期間に静脈内注入によって投与され
る300 mgである、請求項３６の方法。
【請求項３８】
既定のレベルが約1μg/mlである、請求項３７の方法。
【請求項３９】
既定のレベルが約0.5μg/mlである、請求項３７の方法。
【請求項４０】
既定のレベルが約0.1μg/mlである、請求項３７の方法。
【請求項４１】
補正された用量が第一の用量より少ないか、または第二の投与期間が第一の投与期間よ
り長いか、または補正された用量が第一の用量より少なくそして第二の投与期間が第一の
投与期間より長い、請求項３７の方法。
【請求項４２】
第一の用量の投与後既定の期間内の第一の投与期間中に、患者の血漿または血清中の二
価ナタリズマブの量が既定のレベル未満に落ち、そして第二の投与期間を通じて投与され
るナタリズマブの第二の用量が、第二の投与期間中の第二の用量の投与後、少なくとも既
定の期間まで、既定のレベルより高くナタリズマブのレベルを維持するように計画される
、請求項３５の方法。
【請求項４３】
重篤感染症の指標について患者をモニタリングする工程をさらに含む、請求項３６の方
法。
【請求項４４】
重篤感染症が進行性多巣性白質脳症である、請求項４３の方法。
【請求項４５】
重篤感染症を発症するリスクを軽減するように計画された予防法を用いて患者を処置す
る工程をさらに含む、請求項３６の方法。
【請求項４６】
重篤感染症が進行性多巣性白質脳症である、請求項４５の方法。
【請求項４７】
患者の血液中のIgG4の量が200μg/ml未満であり、そして決定されたナタリズマブの用
量が静脈内注入による300 mg未満である、請求項３７の方法。
【請求項４８】
患者の血液中のIgG4の量が200μg/ml未満であり、そして決定された投与期間が４週間
より長い、請求項３７の方法。
【請求項４９】
患者の血液中のIgG4の量が200μg/ml未満であり、決定されたナタリズマブの用量が静
脈内注入による300 mg未満であり、そして決定された投与期間が４週間より長い、請求項
３７の方法。
【請求項５０】
患者の血液中のIgG4の量が100μg/ml未満であり、そして決定されたナタリズマブの用
量が静脈内注入による300 mg未満である、請求項３７の方法。
【請求項５１】
患者の血液中のIgG4の量が100μg/ml未満であり、そして決定された投与期間が４週間
より長い、請求項３７の方法。
【請求項５２】
患者の血液中のIgG4の量が100μg/ml未満であり、決定されたナタリズマブの用量が静
脈内注入による300 mg未満であり、そして決定された投与期間が４週間より長い、請求項
３７の方法。
【請求項５３】
ナタリズマブの標準的用量が300 mgの静脈内注入であり、そして標準的投与期間が４週
間である、請求項３７の方法。
【請求項５４】
(a) 治療を開始する前に、患者の血漿または血清中のIgG4の量を決定する工程；
(b) 患者の血漿または血清中のIgG4の量が所定の閾値より多い場合に、ナタリズマブ
を用いた患者の治療を開始する工程；及び
(c) 患者の血漿または血清中のIgG4の量が所定の閾値であるかまたは所定の閾値未満
の場合に、進行性多巣性白質脳症及び／または日和見感染症の指標のモニタリングを増や
してナタリズマブを用いた患者の治療を開始する工程；
を含む、炎症性疾患または自己免疫疾患の患者を治療するためにナタリズマブを使用する
方法であって、患者の血漿または血清中のIgG4の量を決定することが治療の安全性及び／
または有効性を改善する、前記方法。
【請求項５５】
患者の血漿または血清中のIgG4の量が第二の所定の閾値であるかまたは第二の所定の閾
値未満の場合に、治療を開始しない、請求項５４の方法。
【請求項５６】
患者の血液中のIgG4の量が約200μg/ml以上の場合、治療を開始する、請求項５４の方
法。
【請求項５７】
患者の血液中のIgG4の量が約100μg/ml以上の場合、治療を開始する、請求項５４の方
法。
【請求項５８】
(d) 治療中に患者の血漿または血清中のIgG4の量を決定する工程；及び
(e) 患者の血漿または血清中のIgG4の量が所定の閾値未満の場合に、治療を終了する
工程；
をさらに含む、請求項５４の方法。
【請求項５９】
(d) 治療中に患者の血漿または血清中の二価ナタリズマブの量をモニタリングする工
程；及び
(e) 二価ナタリズマブの量が所定の閾値より多い場合に、治療を終了する工程；
をさらに含む、請求項５４の方法。
【請求項６０】
(f) 治療中に患者の血漿または血清中の二価ナタリズマブの量をモニタリングする工
程；及び
(g) 二価ナタリズマブの量が所定の閾値より多い場合に、治療を終了する工程；
をさらに含む、請求項５８の方法。
【請求項６１】
(a) 第一の投与期間に、ある用量のナタリズマブを投与する工程；
(b) 第一の投与期間中、患者の血漿または血清中の二価ナタリズマブの量をモニタリ
ングする工程；
(c) 観測された二価ナタリズマブのレベルに基づいて、ナタリズマブの第二の用量を
決定する工程；
(d) 第二の投与期間に、第二の用量のナタリズマブを投与する工程；及び
(e) １以上のそれに続く第二の投与期間に、第二の用量のナタリズマブを投与する工
程；
を含む、ナタリズマブを用いて炎症性疾患または自己免疫疾患の患者を治療する方法で
あって、第二の用量が第二の投与期間中の治療の安全性及び／または有効性を改善する、
前記方法。
【請求項６２】
(a) 患者の血漿または血清中のIgG4の量を決定する工程；
(b) 患者の血漿または血清中のIgG4の量に基づいて、ナタリズマブの用量及び投与期
間を決定する工程；
(c) 該投与期間を通じて、患者に該用量のナタリズマブを投与する工程；及び
(d) １以上のそれに続く投与期間を通じて、患者に該用量のナタリズマブを投与する
工程；
を含む、ナタリズマブを用いて炎症性疾患または自己免疫疾患の患者を治療する方法であ
って、該用量及び投与期間が、ナタリズマブの標準的用量及び標準的投与期間によって提
供される安全性及び／または有効性と比べて、治療の安全性及び／または有効性を改善す
る、前記方法。
【請求項６３】
(a) 患者の血漿または血清中のIgG4の量を決定する工程；
(b) 第一の投与期間に、ある用量のナタリズマブを投与する工程；
(c) 第一の投与期間中、患者の血漿または血清中の二価ナタリズマブのレベルをモニ
タリングする工程；
(d) 患者の血漿または血清中のIgG4の量及び患者の血漿または血清中の二価ナタリズ
マブのレベルに基づいて、ナタリズマブの第二の用量及び第二の投与期間を決定する工程
；
(e) 第二の投与期間に、第二の用量のナタリズマブを投与する工程；及び
(f) １以上のそれに続く第二の投与期間に、第二の用量のナタリズマブを投与する工
程；
を含む、炎症性疾患または自己免疫疾患の患者を治療するためにナタリズマブを使用する
方法であって、第二の用量及び第二の投与期間が治療の安全性及び／または有効性を改善
する、前記方法。
【公開番号】特開２０１３−６７６４０（Ｐ２０１３−６７６４０Ａ）
【公開日】平成２５年４月１８日（２０１３．４．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−２６４１３５（Ｐ２０１２−２６４１３５）
【出願日】平成２４年１２月３日（２０１２．１２．３）
【分割の表示】特願２００８−５５８３０７（Ｐ２００８−５５８３０７）の分割
【原出願日】平成１９年３月２日（２００７．３．２）
【出願人】（３９９０１３９７１）エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド (75)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年４月１８日（２０１３．４．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年１２月３日（２０１２．１２．３）
【分割の表示】特願２００８−５５８３０７（Ｐ２００８−５５８３０７）の分割
【原出願日】平成１９年３月２日（２００７．３．２）
【出願人】（３９９０１３９７１）エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド (75)
【Ｆターム（参考）】
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