ニューロキニン受容体拮抗剤と抗コリン剤の併用
【課題】呼吸器疾患等の予防若しくは治療方法、及びその方法に用いられる医薬を提供する。
【解決手段】ニューロキニン受容体拮抗剤と抗コリン剤を併用することを特徴とする、呼吸器疾患等の予防若しくは治療方法、及びその方法に用いられる医薬。
【解決手段】ニューロキニン受容体拮抗剤と抗コリン剤を併用することを特徴とする、呼吸器疾患等の予防若しくは治療方法、及びその方法に用いられる医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニューロキニン受容体拮抗剤と抗コリン剤を併用することを特徴とする、呼吸器疾患等の予防若しくは治療方法、及びその方法に用いられる医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の一般式（１）を有する化合物は公知であり、ニューロキニン受容体拮抗作用を有することが知られている（特許文献１乃至４参照）。しかしながら、これらの化合物と抗コリン剤との併用による効果は知られていない。
【特許文献１】米国特許第６１５９９６７号明細書
【特許文献２】米国特許第６３６２１７９号明細書
【特許文献３】米国特許第６５１１９７５号明細書
【特許文献４】特開２０００−３４２８８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明者らは、モルホリン誘導体の薬理効果について鋭意検討を行った結果、抗コリン剤とを併用することによりモルホリン誘導体が優れた薬理効果を発揮することを見出し、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、
（１） 下記一般式（１）
【０００５】
【化１】
【０００６】
（式中、Ａｒ１は、置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基を示し、Ａｒ２は、１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示し、Ｘは、ＣＨ（ＯＨ）、ＳＯ又はＳＯ２を示し、ｎは１又は２を示し、置換基群αは、水酸基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基及びテトラゾリルからなる群を示す。）
を有する化合物又はその薬理上許容される塩と、抗コリン剤とを有効成分として含有する医薬に関する。
【０００７】
上記のうち、好適なものは、
（２）Ａｒ１が、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル又は２−メトキシ−５−（１−テトラゾリル）フェニルである医薬、
（３）Ａｒ１が、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル又は２−メトキシ−５−（１−テトラゾリル）フェニルである医薬、
（４）Ａｒ１が、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル又は３，４，５−トリメトキシフェニルである医薬、
（５）Ａｒ２が、１又は２個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル基である医薬、
（６）Ａｒ２が、３，４−ジフルオロフェニル又は３，４−ジクロロフェニルである医薬、
（７）Ａｒ２が、３，４−ジクロロフェニルである医薬、
（８）Ｘが、ＣＨ（ＯＨ）又はＳＯである医薬、
（９）ｎが、２である医薬、
（１０）抗コリン剤が、臭化チオトロピウム、臭化イプラトロピウム又は臭化オキシトロピウムである医薬、及び
（１１）抗コリン剤が、臭化チオトロピウム又は臭化イプラトロピウムである医薬、
である。
【０００８】
これらのうち、特に好適なものは、
（１２）一般式（１）を有する化合物が、下記から選択されるいずれか１つの化合物である医薬：
・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］、
・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］、
・１−{２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル］エチル}スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド、及び
・１−{２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル}スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド
であり、最も好適なものは、
（１３）一般式（１）を有する化合物又はその薬理上許容される塩が下記から選択されるいずれか１つの化合物である医薬：
・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］ 塩酸塩、
・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］ 塩酸塩、
・１−{２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル］エチル}スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド 塩酸塩、及び
・１−{２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル}スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド 塩酸塩。
【０００９】
（１）乃至（１３）に記載された医薬は、好適には、呼吸器疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎及び喘息等）又は鼻炎を予防若しくは治療するための医薬、鎮咳薬或いは去痰薬として用いられ、特に好適には、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎又は喘息の予防又は治療のための医薬として用いられる。
【００１０】
（１）乃至（１３）に記載された医薬の剤型は、好適には、吸入剤である。
更に、本発明は、
（１４）有効量の下記一般式（１）
【００１１】
【化２】
【００１２】
（式中、Ａｒ１は、置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基を示し、Ａｒ２は、１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示し、Ｘは、ＣＨ（ＯＨ）、ＳＯ又はＳＯ２を示し、ｎは１又は２を示し、置換基群αは、水酸基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基及びテトラゾリルからなる群を示す。）
を有する化合物又はその薬理上許容される塩を、抗コリン剤と同時に、別々に又は連続的に哺乳動物（特に、ヒト）に投与することを特徴とする、呼吸器疾患（特に、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎又は喘息）又は鼻炎の予防若しくは治療方法に関する。
【００１３】
（１４）に記載された方法において、好適には、一般式（１）を有する化合物又はその薬理上許容される塩及び抗コリン剤は、同時に、別々に又は連続的に、吸入剤の形式で投与される。
更に、本発明は、
（１５）有効量の下記一般式（１）
【００１４】
【化３】
【００１５】
（式中、Ａｒ１は、置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基を示し、Ａｒ２は、１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示し、Ｘは、ＣＨ（ＯＨ）、ＳＯ又はＳＯ２を示し、ｎは１又は２を示し、置換基群αは、水酸基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基及びテトラゾリルからなる群を示す。）
を有する化合物又はその薬理上許容される塩を、抗コリン剤と同時に、別々に又は連続的に哺乳動物（特に、ヒト）に投与することを特徴とする呼吸器疾患（特に、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎又は喘息）又は鼻炎の予防若しくは治療方法に用いられる医薬を製造するための、上記一般式（１）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の使用に関する。
【００１６】
（１５）に記載された医薬は、好適には、吸入剤である。
上記一般式中、
Ａｒ２の定義における「１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基」のハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり得、好適には、フッ素原子又は塩素原子であり、特に好適には、塩素原子である。
【００１７】
置換基群αの定義における「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ又はブトキシのような直鎖状若しくは分枝鎖状のアルコキシ基であり得、好適には、メトキシ、エトキシ又はプロポキシであり、更に好適には、メトキシ又はエトキシであり、特に好適には、メトキシである。
【００１８】
置換基群αの定義における「Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基」は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基の１個若しくは２個以上の水素原子が前記「ハロゲン原子」で置換された基であり、好適には、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル又は２，２−ジブロモエチルであり、更に好適には、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル又はフルオロメチルであり、特に好適には、トリフルオロメチルである。
【００１９】
Ａｒ１の定義における「置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基」は、好適には、水酸基、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル及びテトラゾリルからなる群から選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基であり、更に好適には、水酸基、メトキシ、トリフルオロメチル、及びテトラゾリルからなる群から選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基（例えば、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル又は２−メトキシ−５−（１−テトラゾリル）フェニル）であり、より更に好適には、メトキシ、トリフルオロメチル、及びテトラゾリルからなる群から選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基（例えば、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル又は２−メトキシ−５−（１−テトラゾリル）フェニル）であり、特に好適には、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル又は３，４，５−トリメトキシフェニルである。
【００２０】
Ａｒ２の定義における「１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基」は、好適には、１又は２個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル基であり、更に好適には、２個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル基であり、より更に好適には、３，４−ジフルオロフェニル又は３，４−ジクロロフェニルであり、特に好適には、３，４−ジクロロフェニルである。
「その薬理上許容される塩」とは、前記一般式（１）で表される化合物はその分子内にアミン構造を含み、酸と反応させることにより酸付加塩にすることができるので、そのような塩を示す。例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩若しくは沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩又は燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩若しくはエタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩若しくはｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩又は酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩若しくはマレイン酸塩のようなカルボン酸塩等の有機酸塩；或いは、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩又はアスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり得、好適には、ハロゲン化水素酸塩又はカルボン酸塩であり、更に好適には、塩酸塩又はコハク酸塩である。
【００２１】
前記一般式（１）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明に包含される。
抗コリン剤は、例えば、硫酸アトロピン、臭化ブチルスコポラミン、臭化チオトロピウム、臭化イプラトロピウム又は臭化オキシトロピウムであり得る。好適には、臭化チオトロピウム、臭化イプラトロピウム又は臭化オキシトロピウムのような通常気管支拡張薬として用いられる抗コリン剤であり、特に好適には、臭化チオトロピウム又は臭化イプラトロピウムである。
［発明の実施の形態］
前記一般式（１）を有する化合物及びその薬理上許容される塩は、例えば、米国特許第６１５９９６７号、米国特許第６３６２１７９号、米国特許第６５１１９７５号及び特開２０００−３４２８８号に記載されている方法にしたがって製造することができる。
【００２２】
本発明に用いられる抗コリン剤は、商業的に入手可能なものを用いることができる。
前記一般式（１）を有する化合物及びその薬理上許容される塩、並びに抗コリン薬の投与形態は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又はシロップ剤等による経口投与、或いは、注射剤又は座剤等による非経口投与であり得、そのための製剤は賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【００２３】
賦形剤は、例えば、乳糖、白糖、ぶどう糖、マンニット若しくはソルビットのような糖誘導体、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−デンプン、デキストリン若しくはカルボキシメチルデンプンのような澱粉誘導体、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体、アラビアゴム、デキストラン、又は、プルラン等の有機系賦形剤；或いは、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム若しくはメタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体、燐酸カルシウムのような燐酸塩、炭酸カルシウムのような炭酸塩、又は、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤であり得る。
【００２４】
滑沢剤は、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム若しくはゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸若しくは珪酸水和物のような珪酸類；又は、上記澱粉誘導体であり得る。
【００２５】
結合剤は、例えば、ポリビニルピロリドン若しくはマクロゴール、或いは、前記賦形剤と同様の化合物であり得る。
【００２６】
崩壊剤は、例えば、前記賦形剤と同様の化合物、又は、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム若しくは架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類であり得る。
【００２７】
安定剤は、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール若しくはクレゾールのようなフェエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又は、ソルビン酸であり得る。
【００２８】
矯味矯臭剤は、通常使用される甘味料、酸味料若しくは香料等であり得る。
更に、一般式（１）を有する化合物及びその薬理上許容される塩、並びに抗コリン薬は、これらを受容者の気管、気管支、肺等へ到達させるため吸入剤とすることもできる。その吸入剤は、粉末、溶液又は懸濁液の形態として製造することができる。吸入剤を粉末として製造する場合には、前記一般式（１）を有する化合物又はその薬理上許容される塩、或いは抗コリン薬をそのまま、若しくは上記賦形剤等の添加剤を加えて微細化することにより製造することができる。吸入剤を溶液又は懸濁液として製造する場合には、例えば、前記一般式（１）を有する化合物又はその薬理上許容される塩、或いは抗コリン薬を、水又は水と補助溶媒（例えば、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）の混合物に溶解若しくは懸濁させることにより製造することができる。そのような溶液又は懸濁液は、更に、防腐剤（例えば、塩化ベンザウコニウム）、可溶化剤（例えば、Tween 80若しくはSpan 80のようなポリソルベート、又は塩化ベンザルコニウムのような表面活性剤）、緩衝剤、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム）、吸収促進剤及び／又は増粘剤を含有していてもよい。また、懸濁液は、懸濁化剤（例えば、微結晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）を更に含有していてもよい。
【００２９】
上記のように製造した吸入剤は、吸入剤の分野で一般的な手段（例えばスポイト、ピペット、カニューレ又は噴霧器を用いて）により鼻腔又は口腔に直接投与される。噴霧器を用いる場合は、前記一般式（１）を有する化合物及びその薬理上許容される塩を、適当な噴射剤（例えば、ジクロロフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタンのようなクロロフルオロカーボン、又は二酸化炭素等のガス等）と共に加圧パックの形にされたエアロゾールとして噴霧するか、ネブライザーを用いて投与することができる。
【００３０】
尚、抗コリン剤を、一般式（１）を有する化合物及びその薬理上許容される塩と別々に又は連続的に投与する場合、市販されている吸入用抗コリン剤を用いることもできる。
前記一般式（１）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の使用量は症状、年齢、投与方法等によって異なるが、例えば経口投与の場合には、成人に対して１日あたり、下限として０．１ｍｇ（好ましくは１ｍｇ）、上限として、１０００ｍｇ（好ましくは１００ｍｇ）を１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。静脈内投与の場合には、成人に対して１日当たり、下限として０．０１ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇ）、上限として、１００ｍｇ（好ましくは１０ｍｇ）を１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。吸入剤の形態で投与する場合には、成人に対して１日あたり、下限として０．０１μｇ／ｋｇ（好ましくは０．０５μｇ／ｋｇ）、上限として、１０００μｇ／ｋｇ（好ましくは１００μｇ／ｋｇ、より好ましくは２０μｇ／ｋｇ）を１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。
抗コリン剤の成人への投与量については、臭化チオトロピウム（吸入）の場合、５μｇ乃至２５μｇ（好適には１０μｇ乃至２０μｇ、特に好適には１８μｇ）が１日１回投与され；臭化イプラトロピウム（吸入）の場合、５μｇ乃至６０μｇ（好適には１０μｇ乃至５０μｇ、特に好適には２０μｇ乃至４０μｇ）が１日４回投与され；臭化イプラトロピウム（経口）の場合、２００μｇ乃至８００μｇ（好適には４００μｇ乃至６００μｇ
、特に好適にはμｇ）が１日４回投与され；臭化オキシトロピウム（吸入）の場合、０．０１ｍｇ乃至１．０ｍｇ（好適には０．０５ｍｇ乃至０．５ｍｇ、特に好適には０．１ｍｇ乃至０．２ｍｇ）が１日３回投与される。その他の抗コリン剤については、好適には、気管支拡張剤として臨床で用いられる通常の用量が用いられる。
【発明の効果】
【００３１】
前記一般式（１）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、抗コリン薬と併用することにより優れた薬理効果を発揮するので、本発明は、呼吸器疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎及び喘息等）又は鼻炎を予防若しくは治療する方法、或いは鎮咳薬又は去痰薬の製造に適用可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
以下に、実施例、製造例及び製剤例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
［実施例］
［実施例１］ 気道収縮の抑制作用（静脈内投与）
健常モルモット（体重５００ｇ前後、ハートレー系雄性モルモット）を用い、迷走神経刺激誘発性気道収縮に対する被験物質の抑制作用をKonzett-Roessler（Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. pharmakol. 195, 71(1940)）の変法を用いて、気道内圧を指標として調べた。
【００３３】
ペントバルビタール（pentobarbital sodium、５０ｍｇ／ｍｌ液、０．４０−０．５０ｍｌ／ｂｏｄｙ、ｓ．ｃ．）で麻酔したモルモットに気管カニューレ、静脈カニューレを装着した。また、ヘパリン含生理食塩水（１００Ｕ／ｍｌ）を充たした動脈カニューレを装着して、増幅器および瞬時心拍計を介して血圧・心拍数をモニターした。次いで、ガラミン（gallamine triethiodide ２０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）を投与し、自発呼吸を停止した後、速やかに１０ｍｌ／ｋｇ、６０回／分の陽圧呼吸を施した。さらに、右または左迷走神経に刺激用白金電極を接続した。人工呼吸時の気道内圧は、気管カニューレの側枝に装着した圧力トランスデューサーにより検出し、増幅して、レコーダーに記録した。気道内圧および血圧・心拍数が安定した後、白金電極より迷走神経を低頻度で短時間刺激（２Hz、２０秒、5V、duration 5 msec）し、気道反応性を確認した。気道反応性確認５分後に迷走神経を本刺激（２０Hz、６０秒、5V、duration 5 msec）し、気道収縮を誘発させ、以後１０分間の気道内圧を測定した。
【００３４】
被験物質は試験当日にＳＢＥ−７−ＣＤ（０．１Ｍ）に溶解し、０．１０ｍｌ／ｋｇの容量で、迷走神経本刺激の５分前に投与（ｉ．ｖ．）した。
【００３５】
迷走神経本刺激後１０分間の増加気道内圧面積値を迷走神経刺激誘発気道収縮の強度とし、ｃｏｎｔｒｏｌ（０．１ＭＳＢＥ−７−ＣＤ投与群）に対する抑制率を算出した。
【００３６】
本試験において、１−{２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル}スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド 塩酸塩（以下「化合物Ａ」という。）単独投与、硫酸アトロピン単独投与、並びに、化合物Ａと硫酸アトロピンとの併用による抑制率は、それぞれ、下記表１に示す通りであった。
【００３７】
（表１）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
被験物質（投与量［ｍｇ／ｋｇ］） 抑制率［％］
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
化合物Ａ （１．０） ５１
硫酸アトロピン（１．０） ２５
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
化合物Ａ（１．０）＋硫酸アトロピン（１．０） ９４
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
表１に示された結果から明らかなように、化合物Ａ（ニューロキニン受容体拮抗剤）と硫酸アトロピン（抗コリン剤）とを併用することにより、相乗的な薬理効果が観察された。
［実施例２］ 気道収縮の抑制作用（気管内投与）
被験物質の投与方法を除いて、上記実施例１に記載されたものと同様の実験を行った。
【００３８】
被験物質は試験当日に５％グルコース液に溶解し、０．５ｍｌ／ｋｇの溶液を気管内投与器具（1A-1B、penn-century.Inc製）を用いて、迷走神経本刺激の３０分前に気管内投与した。
【００３９】
迷走神経本刺激後１０分間の増加気道内圧面積値を迷走神経刺激誘発気道収縮の強度とし、ｃｏｎｔｒｏｌ（５％グルコース液投与群）に対する抑制率を算出した。
【００４０】
本試験において、化合物Ａ単独投与、臭化チオトロピウム単独投与、並びに、化合物Ａと臭化チオトロピウムとの併用による抑制率は、それぞれ、下記表２に示す通りであった。
【００４１】
（表２）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
被験物質（投与量［μｇ／ｋｇ］） 抑制率［％］
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
化合物Ａ （１０） ５１
臭化チオトロピウム（１０） ２５
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
化合物Ａ（１０）＋臭化チオトロピウム（１０） ９４
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
表２に示された結果から明らかなように、化合物Ａと臭化チオトロピウムとを併用することにより、相乗的な薬理効果が観察された。
［製造例］
［製造例１］１−｛２−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ］インダン−１，４’−ピペリジン］塩酸塩 （化合物B）
（１ａ）２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エタノール メタンスルフォネート
【００４２】
【化４】
【００４３】
２−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エタノール（米国特許第６１５９９６７号明細書、EXAMPLE 51(d)）5.60g(20.3mmol)を塩化メチレン(60mL)に溶解し、トリエチルアミン2.83mL(24.3mmol)を加えた。氷冷下３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド5.60g(20.3mmol)及び、４−ジメチルアミノピリジン248mg(2.03mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレン層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝1／1)により精製して、２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エタノール5.68g(54％)を得た。
【００４４】
得られたアルコール体5.68g(11mmol)を塩化メチレン(60mL)に溶解し、窒素雰囲気下、トリエチルアミン2.3mL(16.5mmol)を加え、氷冷下メタンスルホニルクロリド1.02ml(13．2mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温にて30分間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレン層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２)により精製して、標記化合物6.09g(93%)を得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CDCl3） δppm : 8.05-7.71 (3H, m), 7.70-7.29 (3H, m), 4.56-4.19 (2H, m), 4.08-3.23 (6H, m), 2.95 (3H, s), 2.52-2.16 (2H, m).
マススペクトル（FAB＋），m/z：594((M+H)＋)
（１ｂ）１−｛２−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ］インダン−１，４’−ピペリジン］塩酸塩
【００４５】
【化５】
【００４６】
（１ａ）で得られた２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エタノール メタンスルフォネート126g(212mmol)をジメチルアセトアミド1300mLに溶解し、炭酸水素ナトリウム26.7g(318mmol)、ヨウ化カリウム52.8g(318mmol)及びスピロ［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ］インダン−１，４’−ピペリジン］43.1g(212mmol)を加え、80℃にて8時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、酢酸エチル層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール＝100/１)により精製して、１−｛２−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ］インダン−１，４’−ピペリジン］129g(87%)を得た。
【００４７】
得られたフリー体2.01g(2.85mmol)をエタノール20mlに溶解し、窒素雰囲気下、氷冷にて4N-塩酸ジオキサン3.58ml(14.3mmol)を加えた。氷冷下で10分間撹拌後、減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルにて共沸した。得られた残渣をn−ヘキサンで結晶化を行い、標記化合物1.92g(91%)を白色結晶として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（500MHz、CD3OD） δppm: 8.18-8.10 (1H, m), 7.98-7.91 (2H, m), 7.83-7.29 (3H, m), 7.26-7.11 (4H, m), 4.52-4.42 (1H, m), 4.30-3.62 (5H, m), 3.61-3.39 (4H, m), 3.38-3.09 (3H, m), 3.01-2.79 (2H, m), 2.71-2.52 (1H, m), 2.40-2.21 (2H, m), 2.17-1.93(2H, m), 1.81-1.68 (1H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr):3378.2927.1645.1281.1138.
マススペクトル(FAB) m/z 701 ((M + H )+、 フリー体)
元素分析値 (C34H33Cl3F6N2O3・H2Oとして)
計算値 ： C： 54.02; H： 4.67; Cl： 14.07; F： 15.08; N： 3.71
実測値 ： C： 54.20; H： 4.45; Cl： 14.13; F： 14.82; N： 3.66
旋光度：[α]D27＝+36.84(c=1.00、メタノール)。
［製造例２］１−｛２−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド 塩酸塩
【００４８】
【化６】
【００４９】
（１ａ）で得られた２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エタノール メタンスルフォネート400mg(0.67mmol)をジメチルアセトアミド4mLに溶解し、炭酸水素ナトリウム170mg(2.02mmol)、ヨウ化カリウム168mg(1.01mmol)及びスピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド 塩酸塩（米国特許第６１５９９６７号明細書、PREPARATION 6）191mg(0.74mmol)を加え、80℃にて8時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、酢酸エチル層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：塩化メチレン/メタノール＝５０/１)により精製して、１−｛２−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド408mg(84%)を得た。
【００５０】
得られたフリー体408mg(0.57mmol)をエタノール8mlに溶解し、窒素雰囲気下、氷冷にて4N-塩酸ジオキサン0.71ml(2.84mmol)を加えた。氷冷下で10分間撹拌後、減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルにて共沸した。得られた残渣をジエチルエーテルで結晶化を行い、標記化合物363mg(85%)を白色結晶として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（500MHz、CD3OD） δppm: 8.18-7.48 (6H, m), 7.47-7.36 (4H, m), 4.86 (1H, d, J = 17.2Hz), 4.15 (1H, d, J = 17.2Hz), 4.11-3.38 (8H, m), 3.35-3.16 (3H, m), 3.10-2.91 (1H, m), 2.67-2.81 (2H, m), 2.57-2.47 (1H, m), 2.42-2.27(2H, m), 2.12-2.03 (1H, m).
マススペクトル（FAB＋），m/z：719((M+H)＋ 、フリー体)
［製剤例］
本発明の前記一般式（１）を有する化合物又はその薬理上許容される塩及び／又は抗コリン剤を有効成分として含有する医薬は、例えば次の方法により製造することができる。
［製剤例１］ 散剤
−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］ 塩酸塩 ５ｇ、硫酸アトロピン ０．２ｇ、乳糖 ８９５ｇおよびトウモロコシデンプン １００ｇをブレンダーで混合すると、散剤が得られる。
［製剤例２］ 顆粒剤
１−{２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル］エチル}スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド 塩酸塩 ５ｇ、乳糖 ８６５ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １００ｇを混合した後、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液３００ｇを加えて練合する。これを押し出し造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。得られた顆粒剤は、商業的に入手可能な抗コリン剤（例えば、スピリーバ（商品名））と組合わせて用いることができる。
［製剤例３］ カプセル剤
１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］ 塩酸塩 ５ｇ、乳糖 １１５ｇ、トウモロコシデンプン ５８ｇおよびステアリン酸マグネシウム ２ｇをＶ型混合機を用いて混合した後、３号カプセルに１８０ｍｇずつ充填するとカプセル剤が得られる。得られたカプセル剤は、商業的に入手可能な抗コリン剤（例えば、アトロベント（商品名））と組合わせて用いることができる。
［製剤例４］ 錠剤
化合物Ａ ５ｇ、乳糖 ９０ｇ、トウモロコシデンプン ３４ｇ、結晶セルロース ２０ｇおよびステアリン酸マグネシウム １ｇをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠すると錠剤が得られる。得られた錠剤は、商業的に入手可能な抗コリン剤（例えば、ブスコパン（商品名））と組合わせて用いることができる。
［製剤例５］吸入用液剤
１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］ 塩酸塩が１０％（Ｗ／Ｗ）、塩化ベンザルコニウムが０．０４％（Ｗ／Ｗ）、ポリエチレングリコールが１０％（Ｗ／Ｗ）、プロピレングリコールが３０％（Ｗ／Ｗ）、精製水が３９．９６％（Ｗ／Ｗ）となるように液剤を調製する。得られた吸入用液剤は、商業的に入手可能な抗コリン剤（例えば、パルシガン（商品名））と組合わせて用いることができる。
［製剤例６］吸入用散剤
化合物Ａが４０％（Ｗ／Ｗ）、ラクトースが６０％（Ｗ／Ｗ）となるように散剤を調製する。得られた吸入用散剤は、商業的に入手可能な抗コリン剤（例えば、スピリーバ（商品名））と組合わせて用いることができる。
【産業上の利用可能性】
【００５１】
前記一般式（１）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、抗コリン薬と併用することにより優れた薬理効果を発揮するので、本発明は、呼吸器疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎及び喘息等）又は鼻炎を予防若しくは治療する方法、或いは鎮咳薬又は去痰薬の製造に適用可能である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニューロキニン受容体拮抗剤と抗コリン剤を併用することを特徴とする、呼吸器疾患等の予防若しくは治療方法、及びその方法に用いられる医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の一般式（１）を有する化合物は公知であり、ニューロキニン受容体拮抗作用を有することが知られている（特許文献１乃至４参照）。しかしながら、これらの化合物と抗コリン剤との併用による効果は知られていない。
【特許文献１】米国特許第６１５９９６７号明細書
【特許文献２】米国特許第６３６２１７９号明細書
【特許文献３】米国特許第６５１１９７５号明細書
【特許文献４】特開２０００−３４２８８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明者らは、モルホリン誘導体の薬理効果について鋭意検討を行った結果、抗コリン剤とを併用することによりモルホリン誘導体が優れた薬理効果を発揮することを見出し、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、
（１） 下記一般式（１）
【０００５】
【化１】
【０００６】
（式中、Ａｒ１は、置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基を示し、Ａｒ２は、１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示し、Ｘは、ＣＨ（ＯＨ）、ＳＯ又はＳＯ２を示し、ｎは１又は２を示し、置換基群αは、水酸基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基及びテトラゾリルからなる群を示す。）
を有する化合物又はその薬理上許容される塩と、抗コリン剤とを有効成分として含有する医薬に関する。
【０００７】
上記のうち、好適なものは、
（２）Ａｒ１が、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル又は２−メトキシ−５−（１−テトラゾリル）フェニルである医薬、
（３）Ａｒ１が、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル又は２−メトキシ−５−（１−テトラゾリル）フェニルである医薬、
（４）Ａｒ１が、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル又は３，４，５−トリメトキシフェニルである医薬、
（５）Ａｒ２が、１又は２個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル基である医薬、
（６）Ａｒ２が、３，４−ジフルオロフェニル又は３，４−ジクロロフェニルである医薬、
（７）Ａｒ２が、３，４−ジクロロフェニルである医薬、
（８）Ｘが、ＣＨ（ＯＨ）又はＳＯである医薬、
（９）ｎが、２である医薬、
（１０）抗コリン剤が、臭化チオトロピウム、臭化イプラトロピウム又は臭化オキシトロピウムである医薬、及び
（１１）抗コリン剤が、臭化チオトロピウム又は臭化イプラトロピウムである医薬、
である。
【０００８】
これらのうち、特に好適なものは、
（１２）一般式（１）を有する化合物が、下記から選択されるいずれか１つの化合物である医薬：
・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］、
・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］、
・１−{２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル］エチル}スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド、及び
・１−{２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル}スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド
であり、最も好適なものは、
（１３）一般式（１）を有する化合物又はその薬理上許容される塩が下記から選択されるいずれか１つの化合物である医薬：
・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］ 塩酸塩、
・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］ 塩酸塩、
・１−{２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル］エチル}スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド 塩酸塩、及び
・１−{２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル}スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド 塩酸塩。
【０００９】
（１）乃至（１３）に記載された医薬は、好適には、呼吸器疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎及び喘息等）又は鼻炎を予防若しくは治療するための医薬、鎮咳薬或いは去痰薬として用いられ、特に好適には、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎又は喘息の予防又は治療のための医薬として用いられる。
【００１０】
（１）乃至（１３）に記載された医薬の剤型は、好適には、吸入剤である。
更に、本発明は、
（１４）有効量の下記一般式（１）
【００１１】
【化２】
【００１２】
（式中、Ａｒ１は、置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基を示し、Ａｒ２は、１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示し、Ｘは、ＣＨ（ＯＨ）、ＳＯ又はＳＯ２を示し、ｎは１又は２を示し、置換基群αは、水酸基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基及びテトラゾリルからなる群を示す。）
を有する化合物又はその薬理上許容される塩を、抗コリン剤と同時に、別々に又は連続的に哺乳動物（特に、ヒト）に投与することを特徴とする、呼吸器疾患（特に、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎又は喘息）又は鼻炎の予防若しくは治療方法に関する。
【００１３】
（１４）に記載された方法において、好適には、一般式（１）を有する化合物又はその薬理上許容される塩及び抗コリン剤は、同時に、別々に又は連続的に、吸入剤の形式で投与される。
更に、本発明は、
（１５）有効量の下記一般式（１）
【００１４】
【化３】
【００１５】
（式中、Ａｒ１は、置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基を示し、Ａｒ２は、１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示し、Ｘは、ＣＨ（ＯＨ）、ＳＯ又はＳＯ２を示し、ｎは１又は２を示し、置換基群αは、水酸基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基及びテトラゾリルからなる群を示す。）
を有する化合物又はその薬理上許容される塩を、抗コリン剤と同時に、別々に又は連続的に哺乳動物（特に、ヒト）に投与することを特徴とする呼吸器疾患（特に、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎又は喘息）又は鼻炎の予防若しくは治療方法に用いられる医薬を製造するための、上記一般式（１）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の使用に関する。
【００１６】
（１５）に記載された医薬は、好適には、吸入剤である。
上記一般式中、
Ａｒ２の定義における「１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基」のハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり得、好適には、フッ素原子又は塩素原子であり、特に好適には、塩素原子である。
【００１７】
置換基群αの定義における「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ又はブトキシのような直鎖状若しくは分枝鎖状のアルコキシ基であり得、好適には、メトキシ、エトキシ又はプロポキシであり、更に好適には、メトキシ又はエトキシであり、特に好適には、メトキシである。
【００１８】
置換基群αの定義における「Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基」は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基の１個若しくは２個以上の水素原子が前記「ハロゲン原子」で置換された基であり、好適には、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル又は２，２−ジブロモエチルであり、更に好適には、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル又はフルオロメチルであり、特に好適には、トリフルオロメチルである。
【００１９】
Ａｒ１の定義における「置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基」は、好適には、水酸基、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル及びテトラゾリルからなる群から選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基であり、更に好適には、水酸基、メトキシ、トリフルオロメチル、及びテトラゾリルからなる群から選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基（例えば、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル又は２−メトキシ−５−（１−テトラゾリル）フェニル）であり、より更に好適には、メトキシ、トリフルオロメチル、及びテトラゾリルからなる群から選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基（例えば、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル又は２−メトキシ−５−（１−テトラゾリル）フェニル）であり、特に好適には、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル又は３，４，５−トリメトキシフェニルである。
【００２０】
Ａｒ２の定義における「１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基」は、好適には、１又は２個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル基であり、更に好適には、２個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル基であり、より更に好適には、３，４−ジフルオロフェニル又は３，４−ジクロロフェニルであり、特に好適には、３，４−ジクロロフェニルである。
「その薬理上許容される塩」とは、前記一般式（１）で表される化合物はその分子内にアミン構造を含み、酸と反応させることにより酸付加塩にすることができるので、そのような塩を示す。例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩若しくは沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩又は燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩若しくはエタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩若しくはｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩又は酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩若しくはマレイン酸塩のようなカルボン酸塩等の有機酸塩；或いは、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩又はアスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり得、好適には、ハロゲン化水素酸塩又はカルボン酸塩であり、更に好適には、塩酸塩又はコハク酸塩である。
【００２１】
前記一般式（１）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明に包含される。
抗コリン剤は、例えば、硫酸アトロピン、臭化ブチルスコポラミン、臭化チオトロピウム、臭化イプラトロピウム又は臭化オキシトロピウムであり得る。好適には、臭化チオトロピウム、臭化イプラトロピウム又は臭化オキシトロピウムのような通常気管支拡張薬として用いられる抗コリン剤であり、特に好適には、臭化チオトロピウム又は臭化イプラトロピウムである。
［発明の実施の形態］
前記一般式（１）を有する化合物及びその薬理上許容される塩は、例えば、米国特許第６１５９９６７号、米国特許第６３６２１７９号、米国特許第６５１１９７５号及び特開２０００−３４２８８号に記載されている方法にしたがって製造することができる。
【００２２】
本発明に用いられる抗コリン剤は、商業的に入手可能なものを用いることができる。
前記一般式（１）を有する化合物及びその薬理上許容される塩、並びに抗コリン薬の投与形態は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又はシロップ剤等による経口投与、或いは、注射剤又は座剤等による非経口投与であり得、そのための製剤は賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【００２３】
賦形剤は、例えば、乳糖、白糖、ぶどう糖、マンニット若しくはソルビットのような糖誘導体、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−デンプン、デキストリン若しくはカルボキシメチルデンプンのような澱粉誘導体、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体、アラビアゴム、デキストラン、又は、プルラン等の有機系賦形剤；或いは、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム若しくはメタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体、燐酸カルシウムのような燐酸塩、炭酸カルシウムのような炭酸塩、又は、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤であり得る。
【００２４】
滑沢剤は、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム若しくはゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸若しくは珪酸水和物のような珪酸類；又は、上記澱粉誘導体であり得る。
【００２５】
結合剤は、例えば、ポリビニルピロリドン若しくはマクロゴール、或いは、前記賦形剤と同様の化合物であり得る。
【００２６】
崩壊剤は、例えば、前記賦形剤と同様の化合物、又は、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム若しくは架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類であり得る。
【００２７】
安定剤は、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール若しくはクレゾールのようなフェエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又は、ソルビン酸であり得る。
【００２８】
矯味矯臭剤は、通常使用される甘味料、酸味料若しくは香料等であり得る。
更に、一般式（１）を有する化合物及びその薬理上許容される塩、並びに抗コリン薬は、これらを受容者の気管、気管支、肺等へ到達させるため吸入剤とすることもできる。その吸入剤は、粉末、溶液又は懸濁液の形態として製造することができる。吸入剤を粉末として製造する場合には、前記一般式（１）を有する化合物又はその薬理上許容される塩、或いは抗コリン薬をそのまま、若しくは上記賦形剤等の添加剤を加えて微細化することにより製造することができる。吸入剤を溶液又は懸濁液として製造する場合には、例えば、前記一般式（１）を有する化合物又はその薬理上許容される塩、或いは抗コリン薬を、水又は水と補助溶媒（例えば、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）の混合物に溶解若しくは懸濁させることにより製造することができる。そのような溶液又は懸濁液は、更に、防腐剤（例えば、塩化ベンザウコニウム）、可溶化剤（例えば、Tween 80若しくはSpan 80のようなポリソルベート、又は塩化ベンザルコニウムのような表面活性剤）、緩衝剤、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム）、吸収促進剤及び／又は増粘剤を含有していてもよい。また、懸濁液は、懸濁化剤（例えば、微結晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）を更に含有していてもよい。
【００２９】
上記のように製造した吸入剤は、吸入剤の分野で一般的な手段（例えばスポイト、ピペット、カニューレ又は噴霧器を用いて）により鼻腔又は口腔に直接投与される。噴霧器を用いる場合は、前記一般式（１）を有する化合物及びその薬理上許容される塩を、適当な噴射剤（例えば、ジクロロフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタンのようなクロロフルオロカーボン、又は二酸化炭素等のガス等）と共に加圧パックの形にされたエアロゾールとして噴霧するか、ネブライザーを用いて投与することができる。
【００３０】
尚、抗コリン剤を、一般式（１）を有する化合物及びその薬理上許容される塩と別々に又は連続的に投与する場合、市販されている吸入用抗コリン剤を用いることもできる。
前記一般式（１）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の使用量は症状、年齢、投与方法等によって異なるが、例えば経口投与の場合には、成人に対して１日あたり、下限として０．１ｍｇ（好ましくは１ｍｇ）、上限として、１０００ｍｇ（好ましくは１００ｍｇ）を１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。静脈内投与の場合には、成人に対して１日当たり、下限として０．０１ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇ）、上限として、１００ｍｇ（好ましくは１０ｍｇ）を１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。吸入剤の形態で投与する場合には、成人に対して１日あたり、下限として０．０１μｇ／ｋｇ（好ましくは０．０５μｇ／ｋｇ）、上限として、１０００μｇ／ｋｇ（好ましくは１００μｇ／ｋｇ、より好ましくは２０μｇ／ｋｇ）を１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。
抗コリン剤の成人への投与量については、臭化チオトロピウム（吸入）の場合、５μｇ乃至２５μｇ（好適には１０μｇ乃至２０μｇ、特に好適には１８μｇ）が１日１回投与され；臭化イプラトロピウム（吸入）の場合、５μｇ乃至６０μｇ（好適には１０μｇ乃至５０μｇ、特に好適には２０μｇ乃至４０μｇ）が１日４回投与され；臭化イプラトロピウム（経口）の場合、２００μｇ乃至８００μｇ（好適には４００μｇ乃至６００μｇ
、特に好適にはμｇ）が１日４回投与され；臭化オキシトロピウム（吸入）の場合、０．０１ｍｇ乃至１．０ｍｇ（好適には０．０５ｍｇ乃至０．５ｍｇ、特に好適には０．１ｍｇ乃至０．２ｍｇ）が１日３回投与される。その他の抗コリン剤については、好適には、気管支拡張剤として臨床で用いられる通常の用量が用いられる。
【発明の効果】
【００３１】
前記一般式（１）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、抗コリン薬と併用することにより優れた薬理効果を発揮するので、本発明は、呼吸器疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎及び喘息等）又は鼻炎を予防若しくは治療する方法、或いは鎮咳薬又は去痰薬の製造に適用可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
以下に、実施例、製造例及び製剤例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
［実施例］
［実施例１］ 気道収縮の抑制作用（静脈内投与）
健常モルモット（体重５００ｇ前後、ハートレー系雄性モルモット）を用い、迷走神経刺激誘発性気道収縮に対する被験物質の抑制作用をKonzett-Roessler（Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. pharmakol. 195, 71(1940)）の変法を用いて、気道内圧を指標として調べた。
【００３３】
ペントバルビタール（pentobarbital sodium、５０ｍｇ／ｍｌ液、０．４０−０．５０ｍｌ／ｂｏｄｙ、ｓ．ｃ．）で麻酔したモルモットに気管カニューレ、静脈カニューレを装着した。また、ヘパリン含生理食塩水（１００Ｕ／ｍｌ）を充たした動脈カニューレを装着して、増幅器および瞬時心拍計を介して血圧・心拍数をモニターした。次いで、ガラミン（gallamine triethiodide ２０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）を投与し、自発呼吸を停止した後、速やかに１０ｍｌ／ｋｇ、６０回／分の陽圧呼吸を施した。さらに、右または左迷走神経に刺激用白金電極を接続した。人工呼吸時の気道内圧は、気管カニューレの側枝に装着した圧力トランスデューサーにより検出し、増幅して、レコーダーに記録した。気道内圧および血圧・心拍数が安定した後、白金電極より迷走神経を低頻度で短時間刺激（２Hz、２０秒、5V、duration 5 msec）し、気道反応性を確認した。気道反応性確認５分後に迷走神経を本刺激（２０Hz、６０秒、5V、duration 5 msec）し、気道収縮を誘発させ、以後１０分間の気道内圧を測定した。
【００３４】
被験物質は試験当日にＳＢＥ−７−ＣＤ（０．１Ｍ）に溶解し、０．１０ｍｌ／ｋｇの容量で、迷走神経本刺激の５分前に投与（ｉ．ｖ．）した。
【００３５】
迷走神経本刺激後１０分間の増加気道内圧面積値を迷走神経刺激誘発気道収縮の強度とし、ｃｏｎｔｒｏｌ（０．１ＭＳＢＥ−７−ＣＤ投与群）に対する抑制率を算出した。
【００３６】
本試験において、１−{２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル}スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド 塩酸塩（以下「化合物Ａ」という。）単独投与、硫酸アトロピン単独投与、並びに、化合物Ａと硫酸アトロピンとの併用による抑制率は、それぞれ、下記表１に示す通りであった。
【００３７】
（表１）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
被験物質（投与量［ｍｇ／ｋｇ］） 抑制率［％］
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
化合物Ａ （１．０） ５１
硫酸アトロピン（１．０） ２５
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
化合物Ａ（１．０）＋硫酸アトロピン（１．０） ９４
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
表１に示された結果から明らかなように、化合物Ａ（ニューロキニン受容体拮抗剤）と硫酸アトロピン（抗コリン剤）とを併用することにより、相乗的な薬理効果が観察された。
［実施例２］ 気道収縮の抑制作用（気管内投与）
被験物質の投与方法を除いて、上記実施例１に記載されたものと同様の実験を行った。
【００３８】
被験物質は試験当日に５％グルコース液に溶解し、０．５ｍｌ／ｋｇの溶液を気管内投与器具（1A-1B、penn-century.Inc製）を用いて、迷走神経本刺激の３０分前に気管内投与した。
【００３９】
迷走神経本刺激後１０分間の増加気道内圧面積値を迷走神経刺激誘発気道収縮の強度とし、ｃｏｎｔｒｏｌ（５％グルコース液投与群）に対する抑制率を算出した。
【００４０】
本試験において、化合物Ａ単独投与、臭化チオトロピウム単独投与、並びに、化合物Ａと臭化チオトロピウムとの併用による抑制率は、それぞれ、下記表２に示す通りであった。
【００４１】
（表２）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
被験物質（投与量［μｇ／ｋｇ］） 抑制率［％］
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
化合物Ａ （１０） ５１
臭化チオトロピウム（１０） ２５
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
化合物Ａ（１０）＋臭化チオトロピウム（１０） ９４
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
表２に示された結果から明らかなように、化合物Ａと臭化チオトロピウムとを併用することにより、相乗的な薬理効果が観察された。
［製造例］
［製造例１］１−｛２−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ］インダン−１，４’−ピペリジン］塩酸塩 （化合物B）
（１ａ）２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エタノール メタンスルフォネート
【００４２】
【化４】
【００４３】
２−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エタノール（米国特許第６１５９９６７号明細書、EXAMPLE 51(d)）5.60g(20.3mmol)を塩化メチレン(60mL)に溶解し、トリエチルアミン2.83mL(24.3mmol)を加えた。氷冷下３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド5.60g(20.3mmol)及び、４−ジメチルアミノピリジン248mg(2.03mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレン層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝1／1)により精製して、２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エタノール5.68g(54％)を得た。
【００４４】
得られたアルコール体5.68g(11mmol)を塩化メチレン(60mL)に溶解し、窒素雰囲気下、トリエチルアミン2.3mL(16.5mmol)を加え、氷冷下メタンスルホニルクロリド1.02ml(13．2mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温にて30分間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレン層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２)により精製して、標記化合物6.09g(93%)を得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CDCl3） δppm : 8.05-7.71 (3H, m), 7.70-7.29 (3H, m), 4.56-4.19 (2H, m), 4.08-3.23 (6H, m), 2.95 (3H, s), 2.52-2.16 (2H, m).
マススペクトル（FAB＋），m/z：594((M+H)＋)
（１ｂ）１−｛２−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ］インダン−１，４’−ピペリジン］塩酸塩
【００４５】
【化５】
【００４６】
（１ａ）で得られた２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エタノール メタンスルフォネート126g(212mmol)をジメチルアセトアミド1300mLに溶解し、炭酸水素ナトリウム26.7g(318mmol)、ヨウ化カリウム52.8g(318mmol)及びスピロ［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ］インダン−１，４’−ピペリジン］43.1g(212mmol)を加え、80℃にて8時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、酢酸エチル層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール＝100/１)により精製して、１−｛２−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ］インダン−１，４’−ピペリジン］129g(87%)を得た。
【００４７】
得られたフリー体2.01g(2.85mmol)をエタノール20mlに溶解し、窒素雰囲気下、氷冷にて4N-塩酸ジオキサン3.58ml(14.3mmol)を加えた。氷冷下で10分間撹拌後、減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルにて共沸した。得られた残渣をn−ヘキサンで結晶化を行い、標記化合物1.92g(91%)を白色結晶として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（500MHz、CD3OD） δppm: 8.18-8.10 (1H, m), 7.98-7.91 (2H, m), 7.83-7.29 (3H, m), 7.26-7.11 (4H, m), 4.52-4.42 (1H, m), 4.30-3.62 (5H, m), 3.61-3.39 (4H, m), 3.38-3.09 (3H, m), 3.01-2.79 (2H, m), 2.71-2.52 (1H, m), 2.40-2.21 (2H, m), 2.17-1.93(2H, m), 1.81-1.68 (1H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr):3378.2927.1645.1281.1138.
マススペクトル(FAB) m/z 701 ((M + H )+、 フリー体)
元素分析値 (C34H33Cl3F6N2O3・H2Oとして)
計算値 ： C： 54.02; H： 4.67; Cl： 14.07; F： 15.08; N： 3.71
実測値 ： C： 54.20; H： 4.45; Cl： 14.13; F： 14.82; N： 3.66
旋光度：[α]D27＝+36.84(c=1.00、メタノール)。
［製造例２］１−｛２−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド 塩酸塩
【００４８】
【化６】
【００４９】
（１ａ）で得られた２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エタノール メタンスルフォネート400mg(0.67mmol)をジメチルアセトアミド4mLに溶解し、炭酸水素ナトリウム170mg(2.02mmol)、ヨウ化カリウム168mg(1.01mmol)及びスピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド 塩酸塩（米国特許第６１５９９６７号明細書、PREPARATION 6）191mg(0.74mmol)を加え、80℃にて8時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、酢酸エチル層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：塩化メチレン/メタノール＝５０/１)により精製して、１−｛２−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド408mg(84%)を得た。
【００５０】
得られたフリー体408mg(0.57mmol)をエタノール8mlに溶解し、窒素雰囲気下、氷冷にて4N-塩酸ジオキサン0.71ml(2.84mmol)を加えた。氷冷下で10分間撹拌後、減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルにて共沸した。得られた残渣をジエチルエーテルで結晶化を行い、標記化合物363mg(85%)を白色結晶として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（500MHz、CD3OD） δppm: 8.18-7.48 (6H, m), 7.47-7.36 (4H, m), 4.86 (1H, d, J = 17.2Hz), 4.15 (1H, d, J = 17.2Hz), 4.11-3.38 (8H, m), 3.35-3.16 (3H, m), 3.10-2.91 (1H, m), 2.67-2.81 (2H, m), 2.57-2.47 (1H, m), 2.42-2.27(2H, m), 2.12-2.03 (1H, m).
マススペクトル（FAB＋），m/z：719((M+H)＋ 、フリー体)
［製剤例］
本発明の前記一般式（１）を有する化合物又はその薬理上許容される塩及び／又は抗コリン剤を有効成分として含有する医薬は、例えば次の方法により製造することができる。
［製剤例１］ 散剤
−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］ 塩酸塩 ５ｇ、硫酸アトロピン ０．２ｇ、乳糖 ８９５ｇおよびトウモロコシデンプン １００ｇをブレンダーで混合すると、散剤が得られる。
［製剤例２］ 顆粒剤
１−{２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル］エチル}スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド 塩酸塩 ５ｇ、乳糖 ８６５ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １００ｇを混合した後、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液３００ｇを加えて練合する。これを押し出し造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。得られた顆粒剤は、商業的に入手可能な抗コリン剤（例えば、スピリーバ（商品名））と組合わせて用いることができる。
［製剤例３］ カプセル剤
１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］ 塩酸塩 ５ｇ、乳糖 １１５ｇ、トウモロコシデンプン ５８ｇおよびステアリン酸マグネシウム ２ｇをＶ型混合機を用いて混合した後、３号カプセルに１８０ｍｇずつ充填するとカプセル剤が得られる。得られたカプセル剤は、商業的に入手可能な抗コリン剤（例えば、アトロベント（商品名））と組合わせて用いることができる。
［製剤例４］ 錠剤
化合物Ａ ５ｇ、乳糖 ９０ｇ、トウモロコシデンプン ３４ｇ、結晶セルロース ２０ｇおよびステアリン酸マグネシウム １ｇをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠すると錠剤が得られる。得られた錠剤は、商業的に入手可能な抗コリン剤（例えば、ブスコパン（商品名））と組合わせて用いることができる。
［製剤例５］吸入用液剤
１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］ 塩酸塩が１０％（Ｗ／Ｗ）、塩化ベンザルコニウムが０．０４％（Ｗ／Ｗ）、ポリエチレングリコールが１０％（Ｗ／Ｗ）、プロピレングリコールが３０％（Ｗ／Ｗ）、精製水が３９．９６％（Ｗ／Ｗ）となるように液剤を調製する。得られた吸入用液剤は、商業的に入手可能な抗コリン剤（例えば、パルシガン（商品名））と組合わせて用いることができる。
［製剤例６］吸入用散剤
化合物Ａが４０％（Ｗ／Ｗ）、ラクトースが６０％（Ｗ／Ｗ）となるように散剤を調製する。得られた吸入用散剤は、商業的に入手可能な抗コリン剤（例えば、スピリーバ（商品名））と組合わせて用いることができる。
【産業上の利用可能性】
【００５１】
前記一般式（１）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、抗コリン薬と併用することにより優れた薬理効果を発揮するので、本発明は、呼吸器疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎及び喘息等）又は鼻炎を予防若しくは治療する方法、或いは鎮咳薬又は去痰薬の製造に適用可能である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
（式中、Ａｒ１は、置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基を示し、Ａｒ２は、１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示し、Ｘは、ＣＨ（ＯＨ）、ＳＯ又はＳＯ２を示し、ｎは１又は２を示し、置換基群αは、水酸基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基及びテトラゾリルからなる群を示す。）
を有する化合物又はその薬理上許容される塩と、抗コリン剤とを有効成分として含有する医薬。
【請求項２】
Ａｒ１が、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル又は２−メトキシ−５−（１−テトラゾリル）フェニルである、請求項１に記載された医薬。
【請求項３】
Ａｒ１が、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル又は２−メトキシ−５−（１−テトラゾリル）フェニルである、請求項１に記載された医薬。
【請求項４】
Ａｒ１が、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル又は３，４，５−トリメトキシフェニルである、請求項１に記載された医薬。
【請求項５】
Ａｒ２が、１又は２個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル基である、請求項１乃至請求項４のいずれか１項に記載された医薬。
【請求項６】
Ａｒ２が、３，４−ジフルオロフェニル又は３，４−ジクロロフェニルである、請求項１乃至請求項４のいずれか１項に記載された医薬。
【請求項７】
Ａｒ２が、３，４−ジクロロフェニルである、請求項１乃至請求項４のいずれか１項に記載された医薬。
【請求項８】
Ｘが、ＣＨ（ＯＨ）又はＳＯである、請求項１乃至請求項７のいずれか１項に記載された医薬。
【請求項９】
ｎが、２である、請求項１乃至請求項８のいずれか１項に記載された医薬。
【請求項１０】
抗コリン剤が、臭化チオトロピウム、臭化イプラトロピウム又は臭化オキシトロピウムである、請求項１乃至請求項９のいずれか１項に記載された医薬。
【請求項１１】
抗コリン剤が、臭化チオトロピウム又は臭化イプラトロピウムである、請求項１乃至請求項９のいずれか１項に記載された医薬。
【請求項１２】
一般式（１）を有する化合物が、下記から選択されるいずれか１つの化合物である、請求項１に記載された医薬：
・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］、
・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］、
・１−{２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル］エチル}スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド、及び
・１−{２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル}スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド。
【請求項１３】
一般式（１）を有する化合物又はその薬理上許容される塩が下記から選択されるいずれか１つの化合物である、請求項１に記載された医薬：
・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］ 塩酸塩、
・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］ 塩酸塩、
・１−{２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル］エチル}スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド 塩酸塩、及び
・１−{２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル}スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド 塩酸塩。
【請求項１４】
呼吸器疾患又は鼻炎を予防若しくは治療するために用いられる、請求項１乃至請求項１３のいずれか１項に記載された医薬。
【請求項１５】
鎮咳薬或いは去痰薬として用いられる、請求項１乃至請求項１３のいずれか１項に記載された医薬。
【請求項１６】
慢性閉塞性肺疾患、気管支炎又は喘息の予防又は治療のために用いられる、請求項１乃至請求項１３のいずれか１項に記載された医薬。
【請求項１７】
吸入剤であることを特徴とする、請求項１乃至請求項１３のいずれか１項に記載された医薬。
【請求項１８】
有効量の下記一般式（１）
【化２】
（式中、Ａｒ１は、置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基を示し、Ａｒ２は、１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示し、Ｘは、ＣＨ（ＯＨ）、ＳＯ又はＳＯ２を示し、ｎは１又は２を示し、置換基群αは、水酸基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基及びテトラゾリルからなる群を示す。）
を有する化合物又はその薬理上許容される塩を、抗コリン剤と同時に、別々に又は連続的に哺乳動物に投与することを特徴とする、呼吸器疾患又は鼻炎の予防若しくは治療方法。
【請求項１９】
一般式（１）を有する化合物又はその薬理上許容される塩及び抗コリン剤を、同時に、別々に又は連続的に、吸入剤の形式で投与することを特徴とする、請求項１８に記載された方法。
【請求項２０】
有効量の下記一般式（１）
【化３】
（式中、Ａｒ１は、置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基を示し、Ａｒ２は、１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示し、Ｘは、ＣＨ（ＯＨ）、ＳＯ又はＳＯ２を示し、ｎは１又は２を示し、置換基群αは、水酸基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基及びテトラゾリルからなる群を示す。）
を有する化合物又はその薬理上許容される塩を、抗コリン剤と同時に、別々に又は連続的に哺乳動物に投与することを特徴とする呼吸器疾患又は鼻炎の予防若しくは治療方法に用いられる医薬を製造するための、上記一般式（１）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
【請求項２１】
当該医薬が吸入剤である、請求項２０に記載された使用。
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
（式中、Ａｒ１は、置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基を示し、Ａｒ２は、１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示し、Ｘは、ＣＨ（ＯＨ）、ＳＯ又はＳＯ２を示し、ｎは１又は２を示し、置換基群αは、水酸基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基及びテトラゾリルからなる群を示す。）
を有する化合物又はその薬理上許容される塩と、抗コリン剤とを有効成分として含有する医薬。
【請求項２】
Ａｒ１が、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル又は２−メトキシ−５−（１−テトラゾリル）フェニルである、請求項１に記載された医薬。
【請求項３】
Ａｒ１が、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル又は２−メトキシ−５−（１−テトラゾリル）フェニルである、請求項１に記載された医薬。
【請求項４】
Ａｒ１が、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル又は３，４，５−トリメトキシフェニルである、請求項１に記載された医薬。
【請求項５】
Ａｒ２が、１又は２個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル基である、請求項１乃至請求項４のいずれか１項に記載された医薬。
【請求項６】
Ａｒ２が、３，４−ジフルオロフェニル又は３，４−ジクロロフェニルである、請求項１乃至請求項４のいずれか１項に記載された医薬。
【請求項７】
Ａｒ２が、３，４−ジクロロフェニルである、請求項１乃至請求項４のいずれか１項に記載された医薬。
【請求項８】
Ｘが、ＣＨ（ＯＨ）又はＳＯである、請求項１乃至請求項７のいずれか１項に記載された医薬。
【請求項９】
ｎが、２である、請求項１乃至請求項８のいずれか１項に記載された医薬。
【請求項１０】
抗コリン剤が、臭化チオトロピウム、臭化イプラトロピウム又は臭化オキシトロピウムである、請求項１乃至請求項９のいずれか１項に記載された医薬。
【請求項１１】
抗コリン剤が、臭化チオトロピウム又は臭化イプラトロピウムである、請求項１乃至請求項９のいずれか１項に記載された医薬。
【請求項１２】
一般式（１）を有する化合物が、下記から選択されるいずれか１つの化合物である、請求項１に記載された医薬：
・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］、
・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］、
・１−{２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル］エチル}スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド、及び
・１−{２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル}スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド。
【請求項１３】
一般式（１）を有する化合物又はその薬理上許容される塩が下記から選択されるいずれか１つの化合物である、請求項１に記載された医薬：
・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］ 塩酸塩、
・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］ 塩酸塩、
・１−{２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル］エチル}スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド 塩酸塩、及び
・１−{２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル}スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド 塩酸塩。
【請求項１４】
呼吸器疾患又は鼻炎を予防若しくは治療するために用いられる、請求項１乃至請求項１３のいずれか１項に記載された医薬。
【請求項１５】
鎮咳薬或いは去痰薬として用いられる、請求項１乃至請求項１３のいずれか１項に記載された医薬。
【請求項１６】
慢性閉塞性肺疾患、気管支炎又は喘息の予防又は治療のために用いられる、請求項１乃至請求項１３のいずれか１項に記載された医薬。
【請求項１７】
吸入剤であることを特徴とする、請求項１乃至請求項１３のいずれか１項に記載された医薬。
【請求項１８】
有効量の下記一般式（１）
【化２】
（式中、Ａｒ１は、置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基を示し、Ａｒ２は、１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示し、Ｘは、ＣＨ（ＯＨ）、ＳＯ又はＳＯ２を示し、ｎは１又は２を示し、置換基群αは、水酸基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基及びテトラゾリルからなる群を示す。）
を有する化合物又はその薬理上許容される塩を、抗コリン剤と同時に、別々に又は連続的に哺乳動物に投与することを特徴とする、呼吸器疾患又は鼻炎の予防若しくは治療方法。
【請求項１９】
一般式（１）を有する化合物又はその薬理上許容される塩及び抗コリン剤を、同時に、別々に又は連続的に、吸入剤の形式で投与することを特徴とする、請求項１８に記載された方法。
【請求項２０】
有効量の下記一般式（１）
【化３】
（式中、Ａｒ１は、置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基を示し、Ａｒ２は、１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示し、Ｘは、ＣＨ（ＯＨ）、ＳＯ又はＳＯ２を示し、ｎは１又は２を示し、置換基群αは、水酸基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基及びテトラゾリルからなる群を示す。）
を有する化合物又はその薬理上許容される塩を、抗コリン剤と同時に、別々に又は連続的に哺乳動物に投与することを特徴とする呼吸器疾患又は鼻炎の予防若しくは治療方法に用いられる医薬を製造するための、上記一般式（１）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
【請求項２１】
当該医薬が吸入剤である、請求項２０に記載された使用。
【公開番号】特開２００６−１６０６３９（Ｐ２００６−１６０６３９Ａ）
【公開日】平成１８年６月２２日（２００６．６．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−３５２２９２（Ｐ２００４−３５２２９２）
【出願日】平成１６年１２月６日（２００４．１２．６）
【出願人】（０００００１８５６）三共株式会社 (98)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年６月２２日（２００６．６．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１２月６日（２００４．１２．６）
【出願人】（０００００１８５６）三共株式会社 (98)
【Ｆターム（参考）】
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