【課題】ヒダントサイジンの新規製造法の提供。
【解決手段】１，９−ジアザ−２，１１−ジオキサ−５，６−イソプロピリデンジオキシトリシクロウンデカン−８，９−ジオン誘導体に、酸存在下、ラネー触媒を用いて水素添加することにより、一般式（Ｖ）


で表わされる化合物を製造する［Ｒ¹ 、Ｒ² ＝Ｈ、アルキリデン基］。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた除草活性を有する下記式
【０００２】
【化９】

【０００３】
で表されるヒダントサイジン（［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−２−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロキシ−１−オキサ−６，８−ジアザスピロ［４，４］ノナン−７，９−ジオン）の新規な製造中間体及び製造法に関する。
【背景技術】
【０００４】
放線菌の代謝産物として得られるヒダントサイジンは、単子葉、双子葉の一年生雑草のみならず、多年生雑草に対しても強力な殺草及び生育抑制活性を有する化合物として知られている（特許文献１、非特許文献１及び２）。
【０００５】
ヒダントサイジンは、動物、魚類及び微生物に対して際立った安全性を示し、又、土壌中で速やかに分解されることから、環境上望ましい性質を有しており、優れた除草剤として有用である化合物である。
【０００６】
又、ヒダントサイジンの化学的な製造法としては、従来、上記の他に特許文献２及び非特許文献３〜８の方法が知られている。
【特許文献１】特開昭６２−１２７８９号公報
【特許文献２】特開平２−８５２８７号公報
【非特許文献１】M. Nakajima et al., J. Antibiot., 44, 293 (1991)
【非特許文献２】H. Haruyama et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I., 1637 (1991)
【非特許文献３】S. Mio et al., Tetrahedron 47, 2111 (1991)
【非特許文献４】S. Mio et al., Tetrahedron 47, 2133 (1991)
【非特許文献５】S. Mirza, DE 4,129,728A1(1991)
【非特許文献６】G. W. J. Fleet et al., Tetrahedron Lett., 34, 3327 (1993)
【非特許文献７】S. Terashima et al., Tetrahedron Lett., 34, 6289 (1993)
【非特許文献８】Philippe Chemla, Tetrahedron Lett., 34, 7391 (1993)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
このヒダントサイジンを、工業的に製造する場合、放線菌からの醗酵によって行うには生産量が余りに少ないため困難である（上記特許文献１）。
【０００８】
又、特許文献２、非特許文献３〜７の方法を工業的に行うには、種々の困難な問題を含んでいる。
【０００９】
例えば、特許文献２及び非特許文献３の方法では、原料又は試薬として高価な酒石酸や四酸化オスミウムを用いることとなる。非特許文献４では、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルフォン酸やトリメチルシリルアジド等の高価な試薬を用いることとなる。非特許文献５では、無水トリフルオロメタンスルフォン酸や四酸化オスミウム等の高価な試薬を用い、かつ目的物の収率が低い。非特許文献６では、テトラプロピルパールテネートや無水トリフルオロメタンスルフォン酸等をはじめとする多くの高価な試薬を使用することとなる。又、非特許文献５、６及び７の方法では、ヒダントサイジンに比べて除草活性が大きく劣る、ヒダントサイジンのスピロ部分の立体異性体が優先して得られるため、ヒダントサイジン自身の効率的な製造法とはなっていない。
【００１０】
非特許文献８の方法中の多くの反応は、試薬が高価であったり毒性が高かったりするため、実験室レベルにおいてのみ用いることのできる反応であり、工業的には不利なため、この方法で実生産（工業的生産）することは不可能である。
【００１１】
本発明者等は、ヒダントサイジンの工業的製造法について永年に亘り鋭意研究を行なった結果、新規な中間体を経由する製造方法によって、ヒダントサイジンが立体異性体に比して極めて優先的に、高収率で、安価かつ簡便・安全に製造できることを見出し、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、一般式（Ｉ）
【００１３】
【化１０】

【００１４】
［式中、Ｒ¹ 及びＲ² は水素原子を示すか又はＲ¹ とＲ² が一緒になって置換されていてもよいアルキリデン基を示し、Ｒ³ 及びＲ⁴ は水素原子を示すか又はＲ³ とＲ⁴ が一緒になって置換されていてもよいアルキリデン基を示し、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は同一又は異なって、水素原子、式−ＣＯＲ¹⁰（Ｒ¹⁰は低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、１乃至２個の低級アルキルで置換されていてもよいアミノ基又は低級アルケニルオキシ基を示す。）で表される基（但し、Ｒ⁵ とＲ⁶ がともに水素原子の場合を除く）又は式−ＳＯ₂ Ｒ¹¹（Ｒ¹¹は低級アルキル基、アリール基又は１乃至２個の低級アルキルで置換されていてもよいアミノ基を示す。）で表される基を示し、
好適には、式中、Ｒ¹ とＲ² は一緒になってアルキリデン基を示し、Ｒ³ とＲ⁴は一緒になってアルキリデン基を示し、Ｒ⁵ は水素原子を示し、Ｒ⁶ は式−ＣＯＲ¹⁰（Ｒ¹⁰は低級アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基又は低級アルケニルオキシ基を示す。）で表される基を示し、
更に好適には、式中、Ｒ¹ とＲ² は一緒になってイソプロピリデン基を示し、Ｒ³ とＲ⁴ は一緒になってイソプロピリデン基を示し、Ｒ⁵ は水素原子を示し、Ｒ⁶ は式−ＣＯＲ¹⁰（Ｒ¹⁰は低級アルコキシ基を示す。）で表される基を示す。］で表わされる化合物及びその塩、
一般式（ＩＩ）
【００１５】
【化１１】

【００１６】
［式中、Ｒ¹ 及びＲ² は水素原子を示すか又はＲ¹ とＲ² が一緒になって置換されていてもよいアルキリデン基を示し、Ｒ⁶ は水素原子、式−ＣＯＲ¹⁰（Ｒ¹⁰は低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、１乃至２個の低級アルキルで置換されていてもよいアミノ基又は低級アルケニルオキシ基を示す。）で表される基又は式−ＳＯ₂ Ｒ¹¹（Ｒ¹¹は低級アルキル基、アリール基又は１乃至２個の低級アルキルで置換されていてもよいアミノ基を示す。）で表される基を示し、Ｒ⁷ は式−ＣＨ₂ ＯＨで表される基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基又は式ＣＯＮＨＲ¹⁴｛Ｒ¹⁴は水素原子、低級アルキル基、フェニル基又はアラルキル基（当該フェニル基及びアラルキル基はハロゲン原子、低級アルコキシ基又はニトロ基で置換されていてもよい）を示す。｝で表される基を示し、
好適には、式中、Ｒ¹ とＲ² は一緒になってアルキリデン基を示し、Ｒ⁶ は水素原子又は式−ＣＯＲ¹⁰（Ｒ¹⁰は低級アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基又は低級アルケニルオキシ基を示す。）で表される基を示し、Ｒ⁷ は式−ＣＨ₂ ＯＨで表される基、ホルミル基、カルボキシル基又は式ＣＯＮＨ₂ で表される基を示し、
更に好適には、式中、Ｒ¹ とＲ² は一緒になってイソプロピリデン基を示し、Ｒ⁶ は水素原子又は式−ＣＯＲ¹⁰（Ｒ¹⁰は低級アルコキシ基を示す。）で表される基を示し、Ｒ⁷ は式−ＣＨ₂ ＯＨで表される基、ホルミル基、カルボキシル基又は式ＣＯＮＨ₂ で表される基を示し、
より更に好適には、式中、Ｒ¹ とＲ² は一緒になってイソプロピリデン基を示し、Ｒ⁶ は式−ＣＯＲ¹⁰（Ｒ¹⁰は低級アルコキシ基を示す。）で表される基を示し、Ｒ⁷ は式−ＣＨ₂ ＯＨで表される基、ホルミル基、カルボキシル基又は式ＣＯＮＨ₂ で表される基を示す。］で表わされる化合物及びその塩、及び、
一般式（ＩＩＩ）
【００１７】
【化１２】

【００１８】
［式中、Ｒ¹ 及びＲ² は水素原子を示すか又はＲ¹ とＲ² が一緒になって置換されていてもよいアルキリデン基を示し、
好適には、式中、Ｒ¹ とＲ² は一緒になってイソプロピリデン基を示す。］で表わされる化合物及びその塩、並びに、
一般式（ＩＶ）
【００１９】
【化１３】

【００２０】
［式中、Ｒ¹ 及びＲ² は水素原子を示すか又はＲ¹ とＲ² が一緒になって置換されていてもよいアルキリデン基を示し、
好適には、式中、Ｒ¹ 及びＲ² は水素原子を示すか又はＲ¹ 及びＲ² は一緒になってイソプロピリデン基を示す。］で表わされる化合物に、ラネー触媒を用いて、好適には酸の存在下、更に好適には酢酸の存在下、水素添加することを特徴とする、一般式（Ｖ）
【００２１】
【化１４】

【００２２】
［式中、Ｒ¹ 及びＲ² は、前記と同意義を示す。］で表わされる化合物の製造法、
一般式（ＶＩ）
【００２３】
【化１５】

【００２４】
［式中、Ｘは、脱離基を示し、Ｒ¹ 及びＲ² は水素原子を示すか又はＲ¹ とＲ²が一緒になって置換されていてもよいアルキリデン基を示し、Ｒ³ 及びＲ⁴ は水素原子を示すか又はＲ³ とＲ⁴ が一緒になって置換されていてもよいアルキリデン基を示し、
好適には、式中、Ｘは、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、塩素原子、臭素原子又は沃素原子を示し、Ｒ¹ とＲ² は一緒になってアルキリデン基を示し、Ｒ³ とＲ⁴ は一緒になってアルキリデン基を示し、
更に好適には、式中、Ｘは、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、塩素原子、臭素原子又は沃素原子を示し、Ｒ¹ とＲ² は一緒になってイソプロピリデン基を示し、Ｒ³ とＲ⁴ は一緒になってイソプロピリデン基を示す。］で表わされる化合物に、一般式ＨＯＮＲ⁵ Ｒ⁶ ［式中、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は同一又は異なって、水素原子、式−ＣＯＲ¹⁰（Ｒ¹⁰は低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、１乃至２個の低級アルキルで置換されていてもよいアミノ基又は低級アルケニルオキシ基を示す。）で表される基又は式−ＳＯ₂ Ｒ¹¹（Ｒ¹¹は低級アルキル基、アリール基又は１乃至２個の低級アルキルで置換されていてもよいアミノ基を示す。）で表される基を示し
好適には、式中、Ｒ⁵ は水素原子を示し、Ｒ⁶ は式−ＣＯＲ¹⁰（Ｒ¹⁰は低級アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基又は低級アルケニルオキシ基を示す。）で表される基を示し、
更に好適には、式中、Ｒ⁵ は水素原子を示し、Ｒ⁶ は式−ＣＯＲ¹⁰（Ｒ¹⁰は低級アルコキシ基を示す。）で表される基を示す。］で表される化合物を反応することを特徴とする、一般式（Ｉ）
【００２５】
【化１６】

【００２６】
［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は、前記と同意義を示す。］で表わされる化合物の製造法、
一般式（Ｉ）
【００２７】
【化１７】

【００２８】
［式中、Ｒ¹ 及びＲ² は水素原子を示すか又はＲ¹ とＲ² が一緒になって置換されていてもよいアルキリデン基を示し、Ｒ³ 及びＲ⁴ は水素原子を示すか又はＲ³ とＲ⁴ が一緒になって置換されていてもよいアルキリデン基を示し、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は同一又は異なって、水素原子、式−ＣＯＲ¹⁰（Ｒ¹⁰は低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、１乃至２個の低級アルキルで置換されていてもよいアミノ基又は低級アルケニルオキシ基を示す。）で表される基又は式−ＳＯ₂ Ｒ¹¹（Ｒ¹¹は低級アルキル基、アリール基又は１乃至２個の低級アルキルで置換されていてもよいアミノ基を示す。）で表される基を示し、
好適には、式中、Ｒ¹ とＲ² は一緒になってアルキリデン基を示し、Ｒ³ とＲ⁴は一緒になってアルキリデン基を示し、Ｒ⁵ は水素原子を示し、Ｒ⁶ は式−ＣＯＲ¹⁰（Ｒ¹⁰は低級アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基又は低級アルケニルオキシ基を示す。）で表される基を示し、
更に好適には、式中、Ｒ¹ とＲ² は一緒になってイソプロピリデン基を示し、Ｒ³ とＲ⁴ は一緒になってイソプロピリデン基を示し、Ｒ⁵ は水素原子を示し、Ｒ⁶ は式−ＣＯＲ¹⁰（Ｒ¹⁰は低級アルコキシ基を示す。）で表される基を示す。］で表される化合物を、酸触媒の存在下、好適には触媒としてスルホン酸類又は鉱酸類の存在下、更に好適には触媒として硫酸又はメタンスルホン酸の存在下反応することを特徴とする、一般式（ＩＩａ）
【００２９】
【化１８】

【００３０】
［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ⁶ は、前記と同意義を示す。］で表わされる化合物の製造法、
一般式（ＩＩｃ）
【００３１】
【化１９】

【００３２】
［式中、Ｒ¹ 及びＲ² は水素原子を示すか又はＲ¹ とＲ² が一緒になって置換されていてもよいアルキリデン基を示し、Ｒ⁶ は式−ＣＯＲ¹⁰（Ｒ¹⁰は低級アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、１乃至２個の低級アルキルで置換されていてもよいアミノ基又は低級アルケニルオキシ基を示す。）で表される基を示し、Ｒ¹⁴は水素原子を示し、
好適には、式中、Ｒ¹ とＲ² は一緒になってアルキリデン基を示し、Ｒ⁶ は式−ＣＯＲ¹⁰（Ｒ¹⁰は低級アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基又は低級アルケニルオキシ基を示す。）で表される基を示し、Ｒ¹⁴は水素原子を示し、
更に好適には、式中、Ｒ¹ とＲ² は一緒になってイソプロピリデン基を示し、Ｒ⁶ は式−ＣＯＲ¹⁰（Ｒ¹⁰は低級アルコキシ基を示す。）で表される基を示し、Ｒ¹⁴は水素原子を示す。］で表される化合物を、溶媒の存在下、塩基で、好適にはアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物又は低級アルコールのアルカリ金属塩で、更に好適には水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムで処理することを特徴とする、一般式（ＩＶ）
【００３３】
【化２０】

【００３４】
［式中、Ｒ¹ 及びＲ² は前記と同意義を示す。］で表される化合物の製造法、
一般式（ＩＩｂ）
【００３５】
【化２１】

【００３６】
［式中、Ｒ¹ 及びＲ² は水素原子を示すか又はＲ¹ とＲ² が一緒になって置換されていてもよいアルキリデン基を示し、Ｒ⁶ は式−ＣＯＲ¹⁰（Ｒ¹⁰は低級アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、１乃至２個の低級アルキルで置換されていてもよいアミノ基又は低級アルケニルオキシ基を示す。）で表される基を示し、
好適には、式中、Ｒ¹ とＲ² は一緒になってアルキリデン基を示し、Ｒ⁶ は式−ＣＯＲ¹⁰（Ｒ¹⁰は低級アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基又は低級アルケニルオキシ基を示す。）で表される基を示し、
更に好適には、式中、Ｒ¹ とＲ² は一緒になってイソプロピリデン基を示し、Ｒ⁶ は式−ＣＯＲ¹⁰（Ｒ¹⁰は低級アルコキシ基を示す。）で表される基を示す。］で表される化合物を、溶媒の存在下アンモニアで処理することを特徴とする、一般式（ＩＩＩ）
【００３７】
【化２２】

【００３８】
［式中、Ｒ¹ 及びＲ² は前記と同意義を示す。］で表される化合物の製造法、及び、
一般式（ＩＩＩ）
【００３９】
【化２３】

【００４０】
［式中、Ｒ¹ 及びＲ² は水素原子を示すか又はＲ¹ とＲ² が一緒になって置換されていてもよいアルキリデン基を示し、
好適には、式中、Ｒ¹ とＲ² は一緒になってアルキリデン基を示し、
更に好適には、式中、Ｒ¹ とＲ² は一緒になってイソプロピリデン基を示す。］で表される化合物を酸化、好適には次亜塩素酸塩類、クロム酸又はクロム酸塩を用いて酸化、更に好適にはクロム酸塩を用いて酸化することを特徴とする、一般式（ＩＶ）
【００４１】
【化２４】

【００４２】
［式中、Ｒ¹ 及びＲ² は前記と同意義を示す。］で表される化合物の製造法である。
【００４３】
Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ において、「置換されていてもよいアルキリデン基」とは、メチリデン、エチリデン、ｎ−プロピリデン、イソプロピリデン、ｎ−ブチリデン、イソブチリデン、ｓ−ブチリデン、ｔ−ブチリデン、ｎ−ペンチリデン、イソペンチリデン、２−メチルブチリデン、ネオペンチリデン、１−エチルプロピリデン、ｎ−ヘキシリデン、１−ｔ−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデン、２，２，２−トリクロロエチリデンのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキリデン基、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデンのような環状アルキリデン基、ベンジリデン、４−メトキシベンジリデン、２，４−ジメトキシベンジリデン、３，４−ジメトキシベンジリデン、２−ニトロベンジリデン、α−メトキシベンジリデンのような芳香族置換アルキリデン基及び、メトキシメチレン、エトキシメチレン、１−メトキシエチリデン、１−エトキシエチリデンのようなアルコキシ置換アルキリデン基であり、好適には炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキリデン基、環状アルキリデン基、芳香族置換アルキリデン基であり、更に好適にはメチリデン、エチリデン、イソプロピリデン、ｎ−ブチリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、ベンジリデンであり、最も好適にはイソプロピリデン基である。
【００４４】
Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹⁴において、「低級アルキル基」とは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、好適にはメチル又はエチル基であり、最も好適には、メチル基である。
【００４５】
Ｒ¹⁰及びＲ¹⁴において、「低級アルコキシ基」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、２−メチルブトキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、３，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチルブトキシのような、前記「低級アルキル基」が酸素原子に結合した基、すなわち炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であり、好適には炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であり、更に好適には、メトキシ基又はエトキシ基であり、最も好適にはエトキシ基である。
【００４６】
Ｒ¹⁰及びＲ¹¹において、「アリール基」とは、例えば、フェニル、インデニル、ナフチル、フェナンスレニル、アントラセニルのような炭素数５乃至１４個の芳香族炭化水素基であり、好適にはフェニル基である。
【００４７】
又、該アリール基は、アリ−ル環上に、１乃至３個の置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、前記「低級アルキル基」、前記「低級アルコキシ基」、後記「ハロゲン原子」を挙げることができ、好適には低級アルキル基であり、そのような置換基を有するアリール基として最も好適にはｐ−トルイル基である。
【００４８】
Ｒ¹⁰において、「アリールオキシ基」とは、例えば、フェニルオキシ、インデニルオキシ、ナフチルオキシ、フェナンスレニルオキシ、アントラセニルオキシのような、前記「アリール基」に酸素原子が結合した基、すなわち炭素数５乃至１４個の芳香族炭化水素オキシ基であり、好適にはフェニルオキシ基である。
【００４９】
又、該アリールオキシ基も、前記「アリール基」と同様の置換基を有していてもよい。
【００５０】
Ｒ¹⁴において、「アラルキル基」とは、例えば、ベンジル基、フェネチル基、α，α−ジメチルベンジル基のような、前記「低級アルキル基」に前記「アリール基」が置換した基であり、好適にはベンジル基である。
【００５１】
Ｒ¹⁰において、「アラルキルオキシ基」とは、例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、α，α−ジメチルベンジルオキシのような、前記「アラルキル基」に酸素原子が結合した基であり、好適にはベンジルオキシ基である。
【００５２】
Ｒ¹⁰及びＲ¹¹において、「１乃至２個の低級アルキルで置換されていてもよいアミノ基」とは、無置換のアミノ基又は、前記「低級アルキル基」が１乃至２個置換したアミノ基であり、好適には無置換のアミノ基又はジメチルアミノ基である。
【００５３】
Ｒ¹⁰において、「低級アルケニルオキシ基」とは、例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、３−メチル−２−ブテニルオキシ、２−メチル−２−ブテニルオキシのような炭素数２乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルケニルオキシ基であり、好適にはアリルオキシ基である。
【００５４】
Ｒ⁷ において、「低級アルコキシカルボニル基」とは、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基のような、前記「低級アルコキシ基」がカルボニル基と結合した基であり、好適にはメトキシカルボニル基である。
【００５５】
Ｒ¹⁴の定義において、「ハロゲン原子」とは、弗素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子であり、好適には塩素原子である。
【００５６】
Ｒ¹⁴において、「ハロゲン原子、低級アルコキシ基又はニトロ基で置換されていてもよいフェニル基」とは、無置換フェニル基又は、例えば、４−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−クロロフェニル、４−ニトロフェニルのような、前記「ハロゲン原子」、前記「低級アルコキシ基」又はニトロ基が１乃至３個置換したフェニル基であり、好適には無置換フェニル基である。
【００５７】
Ｒ¹⁴において、「ハロゲン原子、低級アルコキシ基又はニトロ基で置換されていてもよいアラルキル基」とは、無置換の前記「アラルキル基」又は、例えば、４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、４−クロロベンジル、４−ニトロベンジルのような、前記「ハロゲン原子」、前記「低級アルコキシ基」又はニトロ基が１乃至３個置換したアラルキル基であり、好適にはｐ−メトキシベンジル基である。
【００５８】
本発明の化合物（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）は、塩にすることができる。そのような塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩等の金属塩、及びグアニジン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩のような有機塩基であり、好適にはアルカリ金属塩であり、最も好適にはナトリウム塩である。
【００５９】
本発明の化合物（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）は、その分子内に不斉炭素を有し、各々がＳ配位、Ｒ配位である立体異性体が存在するが、その各々或いはそれらの混合物のいずれも、本発明に包含されうる。
【００６０】
上記において、Ｒ¹ 及びＲ² は、好適にはＲ¹ とＲ² が一緒になって置換されていてもよいアルキリデン基であり、更に好適にはＲ¹ とＲ² が一緒になってアルキリデン基であり、最も好適にはＲ¹ とＲ² が一緒になってイソプロピリデン基である。
【００６１】
Ｒ³ 及びＲ⁴ は、好適にはＲ³ とＲ⁴ が一緒になって置換されていてもよいアルキリデン基であり、更に好適にはＲ³ とＲ⁴ が一緒になってアルキリデン基であり、最も好適にはＲ³ とＲ⁴ が一緒になってイソプロピリデン基である。
【００６２】
Ｒ⁵ は、好適には水素原子である。
【００６３】
Ｒ⁶ は、好適には、水素原子又は式−ＣＯＲ¹⁰で表される基であり、更に好適には、式−ＣＯＲ¹⁰で表される基である。
【００６４】
Ｒ¹⁰は、好適には、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基又は低級アルケニルオキシ基であり、更に好適には、低級アルコキシ基であり、より更に好適にはメトキシ基又はエトキシ基である。
【００６５】
Ｒ⁷ は、好適には、式−ＣＨ₂ ＯＨで表される基、ホルミル基、カルボキシル基、式−ＣＯＮＨ₂ で表される基である。
【００６６】
以下に、ヒダントサイジンの製造法を示す。
【００６７】
【化２５】

【００６８】
［上記式中、Ｘは、脱離基を示し、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ¹⁴は前記と同意義を示す。］
上記において、Ｘの定義における脱離基とは、通常、求核残基として脱離する基であれば特に限定はないが、好適には、塩素原子、臭素原子、沃素原子のようなハロゲン原子；メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシのような低級アルカンスルホニルオキシ基；トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエタンスルホニルオキシのようなハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシのようなアリ−ルスルホニルオキシ基であり、更に好適には、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、塩素原子、臭素原子、沃素原子である。
【００６９】
次に、各工程を更に詳しく説明する。
【００７０】
尚、以下の工程及び反応において、水酸基の保護基（Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ を含む）及び窒素原子の保護基（Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 及びＲ¹⁴を含む）は、その後の反応に支障のない限り、適宜、保護及び脱保護を行うことができる。すなわち、保護基の変換をすることができることはもちろん、保護された状態又は保護されていない状態で各反応に供することができる。
【００７１】
そのような水酸基及び窒素原子の保護基並びに保護及び脱保護の方法は、T. W. Green,"Protective groups in Organic Synthesis" A Wiley-Interscience Publication, New York, 1981,の記載に準じて選び、行うことができる。
【００７２】
（工程Ａ）
本工程は、フルクトースを出発原料として、一般式（ＶＩ）で表される化合物を製造する工程である。以下に、本工程を更に詳しく示す。
【００７３】
【化２６】

【００７４】
［上記式中、Ｒ²⁰及びＲ²¹は、置換されていてもよいアルキリデン基を示し、Ｘ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ は、前記と同意義を示す。］ 工程Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３及びＡ−４は、公知の方法、例えば、J. G. Moffatt et. al., J. Org.Chem., 41, 1836 (1976) に記載の方法に準じて行うことができる。
【００７５】
工程Ａ−５は、工程Ａ−１〜４で得られる一般式（Ｘ）で表される化合物から、一般式（ＶＩ）で表される化合物を製造する工程である。
【００７６】
本工程は、前記J. G. Moffatt et. al., J. Org. Chem., 41, 1836 (1976) に記載の方法に準じて、又は、これまでに知られている水酸基から脱離基を製造する通常の方法に従って、製造することができる。
【００７７】
（工程Ｂ）
本工程は、一般式（ＶＩ）で表される化合物から、Ｎ−Ｏ結合を有する一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する工程である。
【００７８】
溶媒の存在下、塩基を用いて、一般式ＨＯＮＲ⁵ Ｒ⁶（Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ は前記と同意義を示す。）で表される化合物と反応することによって、Ｘが置換され、化合物（Ｉ）が製造される。
【００７９】
一般式ＨＯＮＲ⁵ Ｒ⁶ で表される化合物において、好適には、Ｒ⁵ が水素原子であり、Ｒ⁶ が低級アルコキシカルボニル基である化合物である。
【００８０】
使用される塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムのようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドのような低級アルコールのアルカリ金属塩類、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような水素化アルカリ金属、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属、ナトリウム（ビストリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミドのようなアルカリ金属アミド類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのような炭酸アルカリ金属塩類であり、好適には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムのようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドのような低級アルコールのアルカリ金属塩類、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような水素化アルカリ金属、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属である。塩基は、原料に対して１当量乃至１０当量使用する。
【００８１】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブチルアルコールのような低級アルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、アセトニトリルのようなニトリル類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エーテル、ジメトキシエタンのようなエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドのような極性溶媒、塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類であり、更に好適には、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブチルアルコールのような低級アルコール類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エーテル、ジメトキシエタンのようなエーテル類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドのような極性溶剤である。
【００８２】
反応温度は、通常−５０℃乃至２００℃で行われ、好適には、０℃乃至１５０℃である。
【００８３】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常１時間乃至１２０時間である。
【００８４】
一般式（Ｉ）において、Ｒ⁵ が水素原子であり、Ｒ⁶ が式−ＣＯＲ¹⁰（Ｒ¹⁰は前記と同意義を示す。）又は、式−ＳＯ₂ Ｒ¹¹（Ｒ¹¹は前記を同意義を示す。）である化合物は、化合物（Ｉ）においてＲ⁵ 及びＲ⁶ が共に水素原子である化合物（Philippe Chemla, Tetrahedron Lett., 34, 7391 (1993) に記載の公知化合物）と、アシル化剤又はスルホニル化剤を適当な溶媒中、塩基存在下、反応させることによっても製造される。
【００８５】
使用されるアシル化剤は、塩化アセチル、塩化プロピオニル、塩化ベンゾイルのような酸ハライド類、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水安息香酸のような酸無水物類、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸フェニル、クロロ炭酸ベンジル、クロロ炭酸イソブチル、炭酸ジメチルのような炭酸エステル類、ジメチルカルバミン酸クロリド、ジエチルカルバミン酸クロリドのようなカルバミン酸ハライド類、メチルイソシアネート、トリメチルシリルイソシアネートのようなイソシアネート類である。
【００８６】
使用されるスルホニル化剤は、塩化メタンスルホニル、塩化パラトルエンスルホニルのような塩化スルホニル類、無水メタンスルホン酸、無水ベンゼンスルホニルのような無水スルホン酸類、ジメチルアミノスルホニルクロリド、ジエチルアミノスルホニルクロリドのようなアミノスルホニルクロリド類である。
【００８７】
使用される塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムのようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドのような低級アルコールのアルカリ金属塩類、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような水素化アルカリ金属、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属、ナトリウム（ビストリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミドのようなアルカリ金属アミド類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのような炭酸アルカリ金属塩類、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンのようなトリ低級アルキルアミン類、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような複素芳香族３級アミン類、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯのような脂環式環状アミン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのような芳香族アミン類であり、好適には、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンのようなトリ低級アルキルアミン類、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような複素芳香族３級アミン類である。
【００８８】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、アセトニトリルのようなニトリル類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エーテル、ジメトキシエタンのようなエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドのような極性溶媒、塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類であり、更に好適には、塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル類である。
【００８９】
反応温度は、通常−６０℃乃至１６０℃で行われ、好適には、０℃乃至１００℃である。
【００９０】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常０．６時間乃至２４時間である。
【００９１】
（工程Ｃ）
本工程は、工程Ｂにより製造される一般式（Ｉ）で表される化合物を原料として、酸触媒の存在下、溶媒中で反応し、二環性化合物（ＩＩａ）を製造する工程である。
【００９２】
原料である化合物（Ｉ）において、好適にはＲ⁵ は水素原子である。
【００９３】
使用される酸触媒とは、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、カンファースルホン酸のようなスルホン酸類、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸のようなカルボン酸類、塩酸、硫酸、過塩素酸のような鉱酸類、塩化アルミニウム、塩化亜鉛のようなルイス酸類、燐酸類等であり、好適には、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、カンファースルホン酸のようなスルホン酸類、塩酸、硫酸、過塩素酸のような鉱酸類であり、更に好適には、硫酸及びメタンスルホン酸である。酸触媒は、原料に対して０．００１当量乃至１００当量使用し、好適には、０．１当量から５０当量である。
【００９４】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ヘキサン、ペンタンのような脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、アセトニトリルのようなニトリル類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エーテル、ジメトキシエタンのようなエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドのような極性溶媒、塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類であり、更に好適には、塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル類、アセトニトリルのようなニトリル類である。
【００９５】
反応温度は、通常−５０℃乃至１５０℃で行われ、好適には、０℃乃至５０℃である。
【００９６】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常０．５時間乃至２４時間である。
【００９７】
本反応は、原料である化合物（Ｉ）においてＲ³ とＲ⁴ が一緒になって置換されていてもよいアルキリデン基を示す場合、脱保護と環化反応が同時に行うことができるため、好都合である。
【００９８】
更に、オキサゾリジノン環を有する三環性化合物を経由して、化合物（ＩＩａ）を製造することもできる。
【００９９】
【化２７】

【０１００】
工程Ｃ−２は、上記の酸触媒を用いた工程Ｃに準じて行うことができる。
【０１０１】
工程Ｃ−３は、溶媒の存在下、アルカリを用いて、オキサゾリジノン環を開環する工程である。
【０１０２】
使用されるアルカリは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムのようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドのような低級アルコールのアルカリ金属塩類であり、好適には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムである。
【０１０３】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、水及びその混合溶媒を使用することができ、その混合相手の溶媒としては、好適には、メタノール、エタノール、プロパノールのようなアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、アセトニトリルのようなニトリル類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エーテル、ジメトキシエタンのようなエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドのような極性溶媒であり、更に好適には、メタノール、エタノール、プロパノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エーテル、ジメトキシエタンのようなエーテル類であり、より更に好適には、メタノール、テトラヒドロフランである。
【０１０４】
反応温度は、通常−５０℃乃至１５０℃で行われ、好適には、０℃乃至１００℃である。
【０１０５】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常０．５時間乃至２４時間である。
【０１０６】
一般式（ＩＩａ）において、Ｒ⁶ が水素原子の場合、それを原料として、アシル化剤又はスルホニル化剤を適当な溶媒中、塩基存在下又は非存在下、反応することにより、更にＲ⁶ が−ＣＯＲ¹⁰又は−ＳＯ₂ Ｒ¹¹である化合物（Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹は前記と同意義を示す。）を製造することができる。
【０１０７】
使用されるアシル化剤としては、好適には、塩化アセチル、塩化プロピオニル、塩化ベンゾイルのような酸ハライド類、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水安息香酸のような酸無水物類、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸フェニル、クロロ炭酸ベンジル、クロロ炭酸イソブチル、炭酸ジメチルのような炭酸エステル類、ジメチルカルバミン酸クロリド、ジエチルカルバミン酸クロリドのようなカルバミン酸ハライド類、メチルイソシアネート、トリメチルシリルイソシアネートのようなイソシアネート類である。
【０１０８】
使用されるスルホニル化剤としては、好適には、塩化メタンスルホニル、塩化パラトルエンスルホニルのような塩化スルホニル類、無水メタンスルホン酸、無水ベンゼンスルホニルのような無水スルホン酸類、ジメチルアミノスルホニルクロリド、ジエチルアミノスルホニルクロリドのようなアミノスルホニルクロリド類である。
【０１０９】
使用される塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムのようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドのような低級アルコールのアルカリ金属塩類、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような水素化アルカリ金属、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属、ナトリウム（ビストリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミドのようなアルカリ金属アミド類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのような炭酸アルカリ金属塩類、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンのようなトリ低級アルキルアミン類、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような複素芳香族三級アミン類、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯのような脂環式環状アミン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのような芳香族アミン類であり、好適には、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンのようなトリ低級アルキルアミン類、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような複素芳香族三級アミン類である。
【０１１０】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ヘキサン、ペンタンのような脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、アセトニトリルのようなニトリル類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エーテル、ジメトキシエタンのようなエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドのような極性溶媒、塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類であり、更に好適には、アセトニトリルのようなニトリル類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エーテル、ジメトキシエタンのようなエーテル類である。
【０１１１】
反応温度は、通常−５０℃乃至１５０℃で行われ、好適には、０℃乃至５０℃である。
【０１１２】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常０．５時間乃至２４時間である。
【０１１３】
（工程Ｄ）
本工程は、工程Ｃにより製造される一般式（ＩＩａ）で表される化合物の一級水酸基をアルデヒドに酸化して、一般式（ＩＩｂ）で表される化合物を製造する工程である。
【０１１４】
使用される酸化剤は、一級水酸基をアルデヒドに酸化することのできる比較的温和な酸化剤であれば特に限定はないが、好適には、ジメチルスルホキシド酸化（ＤＭＳＯ酸化）に使用される試薬（ジメチルスルホキシドに対し、ジシクロヘキシルアミド、オキザリルクロリド、ホスゲン、クロロ蟻酸エステル、無水酢酸、五酸化リン、ピリジン−無水硫酸との錯体、メチルスルフィドとＮ−クロロこはく酸イミド、塩素等の塩素化剤とから生じるスルホニウム塩）、クロム酸のようなクロム酸塩、プラチナのような金属触媒存在下の酸素、過マンガン酸カリウムのような過マンガン酸塩類、次亜塩素酸ナトリウム、ｔ−ブチルハイポクロライトのような次亜塩素酸化合物、オキソンのようなパーオキシサルフェート、四酸化ルテニウム及び反応系中でそれを発生させ得るルテニウム塩類、次亜塩素酸ナトリウムとＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル）の組み合わせからなるオキソアンモニウム塩類である。酸化剤の当量は、用いる条件によって大きく変り、例えば、ＤＭＳＯ酸化であればオキザリルクロリド１当量から５当量及びＤＭＳＯ１当量から１０当量使用する。
【０１１５】
反応は、溶媒の存在下行われる。使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル類、エーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類、アセトニトリルのようなニトリル類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類である。
【０１１６】
反応温度は、通常−７０℃乃至１５０℃で行われ、好適には、−６０℃乃至５０℃である。
【０１１７】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常０．５時間乃至２４時間である。
【０１１８】
（工程Ｅ）
本工程は、一般式（ＩＩｂ）で表される化合物のアルデヒド基を、カルボン酸又はエステルに酸化後、アミド化することにより、一般式（ＩＩｃ）で表される化合物を製造する工程である。
【０１１９】
本工程の原料としては、Ｒ⁶ が−ＣＯＲ¹⁰又は−ＳＯ₂ Ｒ¹¹（Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は前記と同意義を示す。）である化合物が好ましく、更に好適にはＲ⁶ が−ＣＯＲ¹⁰である化合物である。
【０１２０】
酸化反応に使用される酸化剤は、アルデヒドをカルボン酸に酸化することのできる酸化剤であれば特に限定はないが、好適には、酸化銀、酸化銅、酢酸銅又は酢酸ニッケル存在下の酸素、プラチナのような金属触媒存在下の酸素、クロム酸のようなクロム酸塩、硝酸銀、酸化銀のような銀塩類、亜塩素酸ナトリウムのような亜塩素酸類、過マンガン酸カリウムのような過マンガン酸塩、四酸化ルテニウム及び反応系中でそれを発生させ得るルテニウム塩類、次亜塩素酸ナトリウムとＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル）の組み合わせからなるオキソアンモニウム塩、ニッケルオキシドであり、更に好適には、酸化銀、酸化銅、酢酸銅又は酢酸ニッケル存在下の酸素、プラチナのような金属触媒存在下の酸素、亜塩素酸ナトリウムのような亜塩素酸類、四酸化ルテニウム及び反応系中でそれを発生させ得るルテニウム塩類、次亜塩素酸ナトリウムとＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル）の組み合わせからなるオキソアンモニウム塩であり、より更に好適には、亜塩素酸ナトリウムである。酸化剤は、原料に対して１当量乃至１０当量使用する。
【０１２１】
反応は、溶媒の存在下又は非存在下行われる。使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ｔ−ブチルアルコールのような３級アルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、アセトニトリルのようなニトリル類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エーテル、ジメトキシエタンのようなエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドのような極性溶媒、塩化メチレン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、水であり、更に好適には、ｔ−ブチルアルコールのような３級アルコール類、アセトニトリルのようなニトリル類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エーテル、ジメトキシエタンのようなエーテル類、水であり、更に好適には、１，４−ジオキサン、ｔ−ブチルアルコール及び水である。
【０１２２】
反応温度は、通常−２０℃乃至１５０℃で行われ、好適には、２０℃乃至１００℃である。
【０１２３】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常０．５時間乃至２４時間である。
【０１２４】
エステルは、上記の方法によりアルデヒドを酸化して生成したカルボン酸を、対応するアルコールと酸等で処理することにより得ることができる。
【０１２５】
以上により得られたカルボン酸又はエステルは、アンモニアを反応させることにより、アミド（ＩＩｃ）に変換される。
【０１２６】
本反応に使用されるアンモニアは、エーテル類、ニトリル類、アルコール類、水等の溶媒に溶かしたアンモニア又はアンモニアガスであり、好適にはアンモニアガスである。
【０１２７】
本反応は、エステルに直接アンモニアを反応させるか、アンモニアを反応させる前にカルボン酸を活性化しておくことが望ましい。
【０１２８】
そのような活性化の方法としては、トリエチルアミンのような塩基存在下に、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチルのようなクロロ炭酸エステル類と処理し、酸無水物とする方法、塩化チオニル、オキシ塩化リン等と処理して酸ハライドとする方法、１−メチル−２−クロロピリジウムヨーダイドと処理する方法、ジエチル燐酸シアニドのような燐酸エステル類と処理する方法等があり、好適には、塩化チオニル、オキシ塩化リン等と処理して酸ハライドとする方法である。
【０１２９】
反応は、溶媒の存在下又は非存在下行われる。使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ヘキサン、ペンタンのような脂肪属炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル類、エーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類、アセトニトリルのようなニトリル類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類であり、更に好適には、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル類であり、より更に好適には、ハロゲン化炭化水素である。
【０１３０】
反応温度は、通常−５０℃乃至１５０℃で行われ、好適には、０℃乃至５０℃である。
【０１３１】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常０．５時間乃至２４時間である。
【０１３２】
（工程Ｆ）
本工程は、工程Ｅにより製造される一般式（ＩＩｃ）で表される化合物の内、Ｒ⁶ が−ＣＯＲ¹⁰（Ｒ¹⁰は前記と同意義を示す。）である化合物を、溶媒の存在下、塩基で処理することにより、環化してヒダントイン環を形成し、一般式（ＩＶ）で表される三環性化合物を製造する工程である。
【０１３３】
本工程の原料である化合物（ＩＩｃ）において、Ｒ¹ 及びＲ² は、水素原子であっても置換されていてもよいアルキリデン基であってもよい。
【０１３４】
使用される塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムのようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドのような低級アルコールのアルカリ金属塩類、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような水素化アルカリ金属、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属、ナトリウム（ビストリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミドのようなアルカリ金属アミド類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのような炭酸アルカリ金属塩類、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンのようなトリ低級アルキルアミン類、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような複素芳香族３級アミン類、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカン−７−エン（ＤＢＵ），１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−５−エン（ＤＢＮ），１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）のような脂環式環状アミン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのような芳香族アミン類であり、好適には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムのようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド等の低級アルコールのアルカリ金属塩である。塩基は、原料に対して１当量乃至１０当量使用する。
【０１３５】
反応は、溶媒の存在下又は非存在下行われる。使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｔ−ブチルアルコールのような低級アルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、アセトニトリルのようなニトリル類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エーテル、ジメトキシエタンのようなエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドのような極性溶媒、塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、水であり、更に好適には、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｔ−ブチルアルコールのような低級アルコール類、水である。
【０１３６】
反応温度は、通常−５０℃乃至１００℃で行われ、好適には、０℃乃至７０℃である。
【０１３７】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常０．１時間乃至２４時間である。
【０１３８】
（工程Ｇ）
本工程は、工程Ｄにより製造される一般式（ＩＩｂ）で表される化合物の内、Ｒ⁶ が−ＣＯＲ¹⁰（Ｒ¹⁰は前記と同意義を示す。）である化合物を、溶媒の存在下アンモニアで処理することにより、アルデヒド基にアミンを付加してアミノアルコールに変換し且つ環化して、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
【０１３９】
本発明の原料化合物（ＩＩｂ）としては、好適には、Ｒ⁶ が低級アルコキシカルボニル基である化合物である。
【０１４０】
本反応に使用されるアンモニアは、エーテル類、ニトリル類、アルコール類、水等の溶媒に溶かしたアンモニア又はアンモニアガスであり、好適には、アンモニア水である。アンモニアは、化合物（ＩＩｂ）に対して１当量乃至大過剰量使用する。
【０１４１】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｔ−ブチルアルコールのような低級アルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、アセトニトリルのようなニトリル類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エーテル、ジメトキシエタンのようなエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドのような極性溶媒、塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、水であり、更に好適には、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｔ−ブチルアルコールのような低級アルコール類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エーテル、ジメトキシエタンのようなエーテル類、水である。
【０１４２】
反応温度は、通常−５０℃乃至１００℃で行われ、好適には、０℃乃至５０℃である。
【０１４３】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常０．１時間乃至２４時間である。
【０１４４】
（工程Ｈ）
本工程は、工程Ｇにより製造される一般式（ＩＩＩ）で表される化合物のジヒドロヒダントイン環の二級水酸基を酸化することにより、一般式（ＩＶ）で表される化合物を製造する工程である。
【０１４５】
使用される酸化剤としては、二級水酸基を酸化してカルボニル基に変換するものであれば特に限定はないが、好適には、ＤＭＳＯ酸化に使用される試薬（ジメチルスルホキシドに対し、ジシクロヘキシルアミド、オキザリルクロリド、ホスゲン、クロロ蟻酸エステル、無水酢酸、五酸化リン、ピリジン−無水硫酸との錯体、メチルスルフィドとＮ−クロロこはく酸イミド、塩素のような塩素化剤とから生じるスルホニウム塩）、二酸化マンガンのようなマンガン類、過マンガン酸カリウムのような過マンガン酸塩類、酸化銀、酸化銅、酢酸銅又は酢酸ニッケル存在下の酸素、プラチナのような金属触媒存在下の酸素、クロム酸等のクロム酸塩、硝酸銀、酸化銀のような銀塩類、四酸化ルテニウム及び反応系中でそれを発生させ得るルテニウム塩類、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウムのような次亜塩素酸塩類、塩素、臭素のような分子状ハロゲン類であり、更に好適には、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウム等の次亜塩素酸塩類、クロム酸であり、より更に好適には、クロム酸である。酸化剤は、化合物（ＩＩＩ）に対して１当量乃至１０当量使用する。
【０１４６】
反応は、溶媒の存在下又は非存在下行われる。使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、アセトニトリルのようなニトリル類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エーテル、ジメトキシエタンのようなエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドのような極性溶媒、塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、水であり、更に好適には、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、水である。
【０１４７】
反応温度は、通常−５０℃乃至１００℃で行われ、好適には、０℃乃至７０℃である。
【０１４８】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常０．１時間乃至２４時間である。
【０１４９】
（工程Ｉ）
本工程は、工程Ｆ及び工程Ｈにより製造される一般式（ＩＶ）で表される三環性化合物のＮ−Ｏ結合を切断し、所望により水酸基の保護基であるＲ¹ 及びＲ²を除去してヒダントサイジンを製造する工程である。
【０１５０】
Ｒ¹ 及びＲ² が共に水素原子の場合は、保護基除去の反応は不要である。
【０１５１】
Ｎ−Ｏ結合の切断と保護基の除去の順序は、適宜変えることができる。
【０１５２】
Ｎ−Ｏ結合の切断は、ラネー触媒（Ｎａ−Ｎｉ）を使用して、溶媒存在下、水素添加する反応によって行なう。
【０１５３】
ラネー触媒は、化合物（ＩＶ）の重量に対して０．０１倍から１０倍量使用する。
【０１５４】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノールのような低級アルコール類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、アセトニトリルのようなニトリル類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エーテル、ジメトキシエタンのようなエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドのような極性溶媒、水、及びそれらの混合溶媒であり、更に好適には、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エーテル、ジメトキシエタンのようなエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノールのような低級アルコール類、水、及びそれらの混合溶媒であり、より更に好適には、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノールのような低級アルコール類、水、及びそれらの混合溶媒である。
【０１５５】
本反応は、常圧下よりも加圧下で行なう方が好ましい。加圧する場合、好適には１〜１００ｋｇ／ｃｍ² 、更に好適には３〜６ｋｇ／ｃｍ² である。
【０１５６】
常温では反応が進行しないため、加熱することが望ましい。反応温度は、通常３０℃乃至１５０℃で行われ、好適には、４０℃乃至１００℃、更に好適には４５℃乃至７０℃である。
【０１５７】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常０．５時間乃至７２時間である。
【０１５８】
Ｒ¹ 及びＲ² が共に水素原子の場合には、反応系中のｐＨを下げるために、さらに、添加物を加えることが望ましい。添加物を加えないと、生成物であるヒダントサイジンが反応系中で分解して収率が低下するので、その原因と考えられる反応系中の極端なアルカリ性を防止するためである。しかし、その一方、ラネー触媒は、ややアルカリ性でのみ触媒活性を有するので、触媒活性を失わせない範囲で、添加物を加えることが必要となる。この添加物によって、収率が劇的に向上し、かつ、スピロ部の異性化も極力おさえることができる。
【０１５９】
そのような添加物としては、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、カンファースルホン酸のようなスルホン酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸のようなカルボン酸、塩酸、硫酸、過塩素酸のような鉱酸、塩化アルミニウム、塩化亜鉛のようなルイス酸、燐酸等であり、好適には、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、カンファースルホン酸のようなスルホン酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸のようなカルボン酸等の有機酸であり、更に好適には、メタンスルホン酸又は酢酸である。
【０１６０】
この添加物は、化合物（ＩＶ）に対して０．０１当量乃至０．２当量、好ましくは０．１当量乃至０．２当量使用する。
【０１６１】
本工程において、Ｎ−Ｏ結合の切断反応後に水酸基の保護基を脱保護する場合、ヒダントサイジン７位の窒素原子が保護されていないとスピロ炭素の立体異性体が混じる場合がある。従って、Ｎ−Ｏ結合の切断反応後水酸基の保護基を脱保護する前に窒素原子を保護するのが好ましい。この窒素原子の保護基は、水酸基の保護基を脱保護した後、脱保護される。
【０１６２】
そのような窒素原子の保護基としては、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、メトキシカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基のようなアシル基、メチルスルホニル基、パラトルエンスルホニル基のようなスルホニル基等であり、好適には、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基のようなアシル基、メトキシカルボニル基のようなアルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基のようなアリールオキシカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基のような（置換）アミノカルボニル基であり、更に好適には、アセチル基である。
【０１６３】
上記各工程及び反応は、それぞれ段階的に行うことができるのはもちろん、場合によっては、相前後する各工程及び反応と組み合わせて、一度に行うこともできる。この場合、単に精製過程のみをまとめて一度に行うこともできれば、各反応を１つの反応容器内で行うこともできる。
【０１６４】
上記、各反応終了後、反応の目的物は常法に従って、反応混合物から採取される。
【０１６５】
例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
【０１６６】
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【実施例】
【０１６７】
以下に、実施例を示して、本発明を更に詳しく説明する。
【０１６８】
【化２８】

【０１６９】
【化２９】

【０１７０】
【化３０】

【０１７１】
【化３１】

【０１７２】
【化３２】

【０１７３】
【化３３】

【０１７４】
【化３４】

【０１７５】
【化３５】

【０１７６】
【化３６】

【０１７７】
【化３７】

【０１７８】
【化３８】

【０１７９】
【化３９】

【０１８０】
【化４０】

【０１８１】
【化４１】

【０１８２】
【化４２】

【０１８３】
【化４３】

【０１８４】
【化４４】

【０１８５】
【化４５】

【０１８６】
【化４６】

【０１８７】
【化４７】

【０１８８】
実施例１
フルクトース(573.96g,3.19mol) を、アセトン(5.74L) に懸濁させ、濃硫酸(28.7ml)を加え、室温で2.5 時間撹伴した。反応液に２８％アンモニア水（６０ml）を加え、生じた沈澱をセライトにてろ別した。ろ液を濃縮し、濃縮物を塩化メチレンに溶かし、水、及び半飽和食塩水で洗浄した。有機層を濃縮後、ヘキサン−塩化メチレン混合溶媒から結晶化させ、目的物１，２：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−フルクトピラノースを371.70ｇ（収率４５％）得た。
【０１８９】
実施例２
実施例１で得た１，２：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−フルクトピラノース(352.14g,1.35mol) ，テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド(12.65g,45.5mol)および三塩化ルテニウム(10.00g)を塩化メチレン(1.5L)に溶かし、室温で次亜塩素酸ナトリウム水溶液[1.2M,1.3L] を徐々に加えた。反応温度は上昇し、還流温度となった。反応終了後、反応液をセライトにてろ過し、ろ液から塩化メチレンにて３回抽出した。抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。生じた結晶をエーテル−ヘキサン（１：１）で洗浄し、乾燥後、目的物１，２：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−エリスロ−２，３−ヘキソジウロ−２，６−ピラノースを313.76ｇ（収率９０％）得た。
【０１９０】
実施例３
実施例２で得た１，２：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−エリスロ−２，３−ヘキソジウロ−２，６−ピラノース(313.76g,1.21mol) をエタノール(2.75L) に溶かし、氷冷下、ナトリウムボロヒドリド(13.79g,0.364mol) を加え、１時間撹伴した。反応液を濃縮し、飽和塩化アンモン水溶液を加え、３０分撹伴した。その水層より酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下、濃縮して、目的物１，２：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−プシコピラノースを312.91ｇ（収率９９％）得た。
【０１９１】
実施例４
実施例３で得た１，２：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−プシコピラノース(312.91g,1.20mol) をアセトン(3.0L)に溶かし、濃硫酸(16.6ml)を室温で加え、１０時間撹伴した。反応液にアンモニア水（４０ml）を加えた後、生じた硫酸アンモンをセライトでろ別した。ろ液を減圧下、濃縮し、得られた濃縮物を水−酢酸エチルに分配した。水層より、さらに２回酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル：ヘキサン１：３）、目的物１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−プシコフラノースを195.93ｇ（収率６３％）得た。
【０１９２】
実施例５
実施例４で得た１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−プシコフラノース(17.4g,66.9mmol)の塩化メチレン溶液（２００ml）に０℃でトリエチルアミン(20.5ml,147mmol)及び塩化メタンスルホニル(5.7ml,74mmol)を順次滴下し、２０分間撹伴した。水を注いで反応を停止し、塩化メチレンで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で１回洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製して、目的物１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−メタンスルホニル−Ｄ−プシコフラノース20.9ｇ（収率92％）を得た。
【０１９３】
¹H-NMR (200MHz,CDCl₃)δ:4.76(d,1H,J=5.8Hz),4.62(d,1H,J=5.8Hz),4.31(d,1H,J=9.9Hz),4.39-4.23(m,3H),4.06(d,1H,J=9.9Hz),3.07(s,3H),1.45(s,6H),1.38(s,3H),1.33(s,3H).
MS(m/z) 338(M⁺),323,279,263,229,205,149,113.
【０１９４】
実施例６
実施例５と同様の操作で、１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−プシコフラノース(133mg,511μmol)、トリエチルアミン(0.36ml,2.6mmol)及びトシルクロリド(244mg,1.28mmol)から、目的物１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｄ−プシコフラノース１９３mg（収率91％）を得た。
【０１９５】
¹H-NMR (200MHz,CDCl₃)δ:7.80(d,2H,J=8.4Hz),7.36(d,2H,J=8.4Hz),4.68(d,1H,J=5.8Hz),4.56(d,1H,J=5.8Hz),4.26(d,1H,J=9.9Hz),4.21(q,1H,J=8.0Hz),4.10(dd,1H,J=10.0,8.0Hz),4.05(dd,1H,J=10.0,8.0Hz),4.01(d,1H,J=9.9Hz),2.45(s,3H),1.40(s,3H),1.36(s,3H),1.35(s,3H),1.29(s,3H).
MS(m/z) 414(M⁺),399,356,298,240,229,205,155.
【０１９６】
実施例７
実施例４で得た１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−プシコフラノース(1.02g,3.92mmol)のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液２０mlに、トリフェニルホスフィン(1.23g,4.70mmol)とＮ−クロロこはく酸イミド（ＮＣＳ）(628mg,4.70mmol)を順次加え、室温で４０分間撹伴した。水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で１回洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）で精製して、目的物６−クロロ−６−デオキシ−１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−プシコフラノース９３０mg（収率85.1％）を得た。
【０１９７】
¹H-NMR (200MHz,CDCl₃)δ:4.80(dd,1H,J=5.8,1.0Hz),4.61(d,1H,J=5.8Hz),4.28(dd,1H,J=9.8Hz),4.23(ddd,1H,J=9.3,6.4,1.0Hz),4.04(d,1H,J=9.8Hz),3.59(dd,1H,J=9.8,6.4Hz),3.54(dd,1H,J=9.8,9.3Hz),1.44(s,6H),1.37(s,3H),1.32(s,3H).
MS(m/z) 279(M+1),263,221,203,185,162,147.
【０１９８】
実施例８
実施例７と同様に、１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−プシコフラノース(1.02g,3.92mmol)とトリフェニルホスフィン(1.23g,4.70mmol)とＮ−ブロモこはく酸イミド（ＮＢＳ）(837mg,4.70mmol)から目的物６−ブロモ−６−デオキシ−１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−プシコフラノース９０３mg（収率71％）を得た。
【０１９９】
¹H-NMR (200MHz,CDCl₃)δ:4.82(d,1H,J=5.8Hz),4.62(d,1H,J=5.8Hz),4.30(dd,1H,J=9.6,6.4Hz),4.27(d,1H,J=10.2Hz),4.04(d,1H,J=10.2Hz),3.44(dd,1H,J=10.2,6.4Hz),3.38(dd,1H,J=10.2,9.6Hz),1.45(s,3H),1.44(s,3H),1.37(s,3H),1.32(s,3H).
MS(m/z) 323(M⁺),309,265,249,206,191,163.
【０２００】
実施例９
実施例４で得た１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−プシコフラノース(1.06g,4.07mmol)、クロロジフェニルホスフィン(1.17g,5.29mmol)及びイミダゾール(610mg,8.96mmol)のトルエン溶液１０mlに沃素(1.34g,5.29mmol)を少しずつ加え、室温で１０分間撹伴した。1N水酸化ナトリウム(NaOH)水溶液１０mlを加え反応を停止し、よくかきまぜた後に水層を分離した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、沃素の色が消えたのを確認して、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）で精製して、目的物６−デオキシ−１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−ヨード−Ｄ−プシコフラノース1.14ｇ（収率75％）を得た。
【０２０１】
¹H-NMR (200MHz,CDCl₃)δ:4.82(dd,1H,J=5.8,1.0Hz),4.64(d,1H,J=5.8Hz),4.37(ddd,1H,J=9.8,6.4,1.0Hz),4.28(d,1H,J=9.8Hz),4.04(d,1H,J=9.8Hz),3.30(dd,1H,J=10.0,6.4Hz),3.22(dd,1H,J=10.0,9.8Hz),1.48(s,3H),1.44(s,3H),1.38(s,3H),1.33(s,3H).
MS(m/z) 371(M+1),355,313,295,255,237,170.
【０２０２】
実施例１０
メチル Ｎ−ヒドロキシカーバメート(2.89g,31.7mmol)を、ジメチルホルムアミド３０mlに溶かし、室温でカリウムｔ−ブトキシド(3.56g,31.7mmol)及び、実施例５で得た１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−メタンスルホニル−Ｄ−プシコフラノース(3.50g,10.3mmol)のジメチルホルムアミド溶液（6.5ml）を加えた。８０℃で７時間撹伴後、氷水中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)、濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製し、目的物１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−メトキシカルボニルアミノ−Ｄ−プシコフラノース1.4553ｇ（収率４２％）を得た。
【０２０３】
¹H-NMR (200MHz,CDCl₃)δ:7.86(1H,br.s),4.81(1H,dd,J=1.1,5.8Hz),4.61(1H,d,J=5.8Hz),4.31(1H,dt,J=1.1,5.8Hz),4.28(1H,d,J=9.8Hz),4.03(1H,d,J=9.8Hz),4.05-3.88(2H,m),3.75(3H,s),1.44(3H,s),1.43(3H,s),1.36(3H,s),1.31(3H,s).
MS(m/z) 333(M⁺),316,275,260,229,217,200,159,109,69,59,44.
【０２０４】
実施例１１
メチル Ｎ−ヒドロキシカルバメート(245mg,2.69mmol)、及び水素化ナトリウム(108mg,2.69mmol)のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液３mlに、０℃で、実施例５で得た１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−メタンスルホニル−Ｄ−プシコフラノース(607mg,1.79mmol)のＤＭＦ溶液３mlを加え、６０℃で３時間半撹伴した。室温で空冷した後に、さらに、メチル Ｎ−ヒドロキシカルバメート(817mg,8.95mmol)のＤＭＦ溶液２mlと水素化ナトリウム(358mg,8.95mmol)を順次加え、６０℃で３時間撹伴した。水を注いで反応を停止し、ジエチルエーテルで３回抽出して、有機層を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５）で精製して、目的物１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−メトキシカルボニルアミノ−Ｄ−プシコフラノース３０１mg（収率50％）を得た。
【０２０５】
機器データは、実施例１０のものと一致した。
【０２０６】
実施例１２
実施例５で得た１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−メタンスルホニル−Ｄ−プシコフラノース(1.15g,3.40mmol)をｔ−ブタノール２０mlに溶かし、室温で、エチル Ｎ−ヒドロキシカーバメート(0.71g,6.80mmol)、及び水酸化カリウム（８５％）(0.67g,10.2mmol)を加え、３時間還流した。反応液を冷却後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)、濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）にて精製し、目的物１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−エトキシカルボニルアミノ−Ｄ−プシコフラノースを865.5mg（収率７３％）得た。
【０２０７】
¹H-NMR (200MHz,CDCl₃)δ:7.69(1H,br.s),4.83(1H,d,J=5.9Hz),4.62(1H,d,J=5.9Hz),4.33(1H,t,J=6.4Hz),4.30(1H,d,J=10.0Hz),4.21(2H,ABq,J=7.5Hz),4.04(1H,d,J=10.0Hz),4.02(1H,dd,J=5.8,11.4Hz),3.95(1H,dd,J=7.4,11.4Hz),1.46(3H,s),1.44(3H,s),1.37(3H,s),1.32(3H,s),1.29(3H,t,J=7.3Hz).
MS(m/z) 347(M⁺),332,289,126,109,69,59,44.
【０２０８】
実施例１３
実施例５で得た１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−メタンスルホニル−Ｄ−プシコフラノース(1.27g,3.75mmol)を、ｔ−ブタノール(25.0ml)に溶かし、エチル Ｎ−ヒドロキシカルバメート(0.79g,7.50mmol)、及びカリウムｔ−ブトキシド(1.26g,11.25mmol) を加え、５時間加熱還流した。反応液を冷却後、水を加え、酢酸エチルにて３回抽出した。合わせた有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)、濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）にて精製し、目的物１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−エトキシカルボニルアミノ−Ｄ−プシコフラノースを1.08ｇ（収率８３％）得た。
【０２０９】
機器データは、実施例１２のものと一致した。
【０２１０】
実施例１４
実施例５で得た１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−メタンスルホニル−Ｄ−プシコフラノース(9.70g,28.7mmol)を、イソプロパノール（２００ml）に溶かし、エチル Ｎ−ヒドロキシカルバメート(6.00g,57.3mmol)、及びカリウムｔ−ブトキシド(9.65g,86.0mmol)を加え、４時間加熱還流した。反応液を冷却後、水を加え、酢酸エチルにて３回抽出した。合わせた有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)、濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）にて精製し、１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−エトキシカルボニルアミノ−Ｄ−プシコフラノース(6.62g, 収率67％）及び１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−イソプロピルオキシカルボニルアミノ−Ｄ−プシコフラノース(2.67g,26％）得た。
【０２１１】
１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−エトキシカルボニルアミノ−Ｄ−プシコフラノースの機器データは、実施例１２のものと一致した。
【０２１２】
１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−イソプロピルオキシカルボニルアミノ−Ｄ−プシコフラノース
¹H-NMR (200MHz,CDCl₃)δ:7.62(1H,br.s),4.99(1H,qq,J=6.3,6.3Hz),4.83(1H,dd,J=1.1,5.8Hz),4.62(1H,d,J=5.8Hz),4.33(1H,dt,J=1.1,6.0Hz),4.29(1H,d,J=9.7Hz),4.04(1H,d,J=9.7Hz),4.05-3.89(2H,m),1.46(3H,s),1.44(3H,s),1.37(3H,s),1.31(3H,s),1.27(3H,d,J=6.3Hz).
MS(m/z) 361(M⁺),346,332,303,268,260,244,229,186,159,142,126,69,59,44.
【０２１３】
実施例１５
実施例５で得た１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−メタンスルホニル−Ｄ−プシコフラノース(1.25g,3.81mmol)及びエチル Ｎ−ヒドロキシカーバメート(0.80g,7.6mmol) を、ｔ−ブタノール16.0ml及びジメチルスルホキシド8.0mlの混合溶媒に溶かし、カリウムｔ−ブトキシド(1.28g,11.4mmol)を加え、２時間還流した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)、濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）にて精製し、目的物１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−エトキシカルボニルアミノ−Ｄ−プシコフラノースを841.8mg（収率６４％）得た。
【０２１４】
機器データは、実施例１２のものと一致した。
【０２１５】
実施例１６
実施例５で得た１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−メタンスルホニル−Ｄ−プシコフラノース(296.2mg,0.8753mmol)をイソプロパノール６mlに溶かし、室温にて、イソブチル Ｎ−ヒドロキシカーバメート350mg、水酸化カリウム（ＫＯＨ）１７３mgを加え、同温で３０分間撹伴後、７０〜８０℃に加熱し、２時間撹伴した。反応溶液に水を加え、酢酸エチル抽出後食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１→４：１）にて精製し目的物１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−イソブチルオキシカルボニルアミノ−Ｄ−プシコフラノースを167.6mg（収率51％）得、原料を92.7mg（３１％）回収した。
【０２１６】
¹H-NMR (200MHz,CDCl₃)δ:7.74(1H,s),4.83(1H,dd,J=1.1,5.8Hz),4.62(1H,d,J=5.8Hz),4.33(1H,td,J=1.1,6.8Hz),4.30(1H,d,J=9.8Hz),4.04(1H,d,J=9.8Hz),4.05-3.90(4H,m),1.95(1H,qq,J=6.7,6.7Hz),1.46(3H,s),1.44(3H,s),1.37(3H,s),1.32(3H,s),0.93(6H,d,J=6.7Hz).
MS(m/z) 375(M⁺),360,317,186,126,109,69,57,44.
【０２１７】
実施例１７
実施例６で得た１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｄ−プシコフラノース(516mg,1.25mmol)のｔ−ブタノール溶液６mlに、エチル Ｎ−ヒドロキシカルバメート(262mg,2.49mmol)の^tBuOH 溶液４mlとカリウムｔ−ブトキシド(419mg,3.74mmol)を順次加え、６時間還流した。水を注いで反応を停止し、酢酸エチルで３回抽出して、有機層を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製して、目的物１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−エトキシカルボニルアミノ−Ｄ−プシコフラノース３２６mg（収率75％）を得た。
【０２１８】
機器データは、実施例１２のものと一致した。
【０２１９】
実施例１８
実施例８で得た６−ブロモ−６−デオキシ−１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−プシコフラノース(528mg,1.63mmol)のエタノール溶液１０mlに、エチル Ｎ−ヒドロキシカルバメート(343mg,3.26mmol)及び水酸化カリウム(183mg,3.26mmol)を加え、９時間還流した。水を注いで反応を停止し、酢酸エチルで３回抽出して、有機層を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、目的物１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−エトキシカルボニルアミノ−Ｄ−プシコフラノース61.2mg（収率11％）を得た。
【０２２０】
機器データは、実施例１２のものと一致した。
【０２２１】
実施例１９
実施例１８と同様の操作で、実施例９で得た６−デオキシ−１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−ヨード−Ｄ−プシコフラノース(557mg,1.50mmol)、エチル Ｎ−ヒドロキシカルバメート(474mg,4.51mmol)及び水酸化カリウム(253mg,4.51mmol)から、目的物１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−エトキシカルボニルアミノ−Ｄ−プシコフラノース54.1mg（収率10％）を得た。
【０２２２】
機器データは、実施例１２のものと一致した。
【０２２３】
実施例２０
アセトキシム(163mg,2.22mmol)と水素化ナトリウム（NaH）（６０％）(89.0mg,2.22mmol) のＤＭＦ溶液５mlに、０℃で実施例５で得た１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−メタンスルホニル−Ｄ−プシコフラノース(503mg,1.49mmol)を加え、６０℃で３時間撹伴した。反応溶液に０℃で水を注いで反応を停止し、ジエチルエーテルで３回抽出して、有機層を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製して、目的物１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−イソプロピリデンアミノ−Ｄ−プシコフラノース３５３mg（収率75％）及び副生成物として７，７−ジメチル−３，４−イソプロピリデンジオキシ−２−メチリデン−１，６，８−トリオキサスピロ［４．４］ノナン30.3mg（収率8.4％）を得た。
【０２２４】
１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−イソプロピリデンアミノ−Ｄ−プシコフラノース
¹HNMR(200MHz,CDCl₃) δ:4.80(d,1H,J=5.9Hz),4.63(d,1H,J=5.9Hz),4.35(dd,1H,J=8.6,6.1Hz),4.26(d,1H,J=9.6Hz),4.12(dd,1H,J=11.2,6.1Hz),4.05(dd,1H,J=11.2,8.6Hz),4.05(d,1H,J=9.6Hz),1.86(s,6H),1.44(s,6H),1.36(s,3H),1.32(s,3H).
MS(m/z) 315(M⁺),300,257,242,229,200,171,141.
７，７−ジメチル−３，４−イソプロピリデンジオキシ−２−メチリデン−１，６，８−トリオキサスピロ［４．４］ノナン
¹HNMR(200MHz,CDCl₃) δ:5.12(d,1H,J=5.6Hz),4.58(d,1H,J=1.9Hz),4.56(d,1H,J=5.6Hz),4.36(d,1H,J=1.9Hz),4.36(d,1H,J=9.9Hz),4.16(d,1H,J=9.9Hz),1.51(s,3H),1.44(s,3H),1.41(s,3H),1.36(s,3H).
MS(m/z) 242(M⁺),227,203,184,169,141,113.
【０２２５】
実施例２１
実施例４で得た１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−プシコフラノース（24.0g,92.3mmol）、トリフェニルホスフィン(29.1g,111mmol) 、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド(18.1g,111mmol) のＴＨＦ溶液５００mlに、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）(17.4ml,111mmol)を滴下し、３０分間室温で撹伴した。溶媒を減圧留去した後に、ヘキサン−ジエチルエーテル混合溶媒（１：１）を注いで結晶を析出させ、その結晶をセライトを用いて濾別し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製して、目的物１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−フタルイミド−Ｄ−プシコフラノース35.4ｇ（収率95％）を得た。
【０２２６】
¹H-NMR (200MHz,CDCl₃)δ:7.88-7.74(m,4H),5.04(d,1H,J=5.8Hz),4.65(d,1H,J=5.8Hz),4.51-4.14(m,3H),4.29(d,1H,J=9.8Hz),4.05(d,1H,J=9.8Hz),1.46(s,3H),1.40(s,3H),1.36(s,6H).
MS(m/z) 405(M⁺),390,347,332,289,272,231,202,185,163.
【０２２７】
実施例２２
実施例２１で得た１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−フタルイミド−Ｄ−プシコフラノース(35.4g,87.4mmol)のエタノール溶液３５０mlに、ヒドラジン−水和物(4.5ml,92mmol)を加え、９０分間加熱還流した。反応溶液が室温まで冷えた後に、反応中に生じた白色結晶をセライトを用いて濾別し、濾液を濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルと水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で１回洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製して、目的物１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−アミノ−Ｄ−プシコフラノース22.1ｇ（収率92％）を得た。
【０２２８】
¹H-NMR (200MHz,CDCl₃)δ:5.50(br.s,2H),4.73(d,1H,J=5.8Hz),4.53(d,1H,J=5.8Hz),4.31(dd,1H,J=7.6,5.4Hz),4.25(d,1H,J=9.6Hz),4.02(d,1H,J=9.6Hz),3.76(dd,1H,J=10.2,5.4Hz),3.67(dd,1H,J=10.2,7.6Hz),1.43(s,6H),1.35(s,3H),1.30(s,3H).
MS(m/z) 318(M⁺),303,279,260,243,229,217,159.
【０２２９】
実施例２３
実施例２２で得た１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−アミノ−Ｄ−プシコフラノース(1.34g,4.87mmol)のトルエン溶液１３mlに、オルト酢酸トリエチル２mlを加え、２時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、目的物１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−（１−エトキシエチリデン）−Ｄ−プシコフラノース1.55ｇ（収率92％）を得た。
【０２３０】
¹H-NMR (200MHz,CDCl₃)δ:4.80(d,1H,J=5.8Hz),4.63(d,1H,J=5.8Hz),4.39(dd,1H,J=8.4,7.2Hz),4.28(d,1H,J=9.7Hz),4.05(d,1H,J=9.7Hz),4.06-3.88(m,3H),4.00(q,2H,J=7.1Hz),1.94(s,3H),1.45(s,6H),1.38(s,3H),1.33(s,3H),1.26(t,3H,J=7.1Hz).
MS(m/z) 345(M⁺),330,287,272,243,230,216,171.
【０２３１】
実施例２４
実施例２２で得た１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−アミノ−Ｄ−プシコフラノース(5.00g,18.2mmol)をジクロロエタン１００mlに溶かし、０℃にてピリジン(1.33ml,18.16mmol)、クロル炭酸メチル(1.47ml,19.1mmol)を加え、同温で１時間撹伴した。この反応溶液に水、食塩水を加え、ジクロロメタン抽出し、乾燥、濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：２→１：１）にて精製し、目的物１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−メトキシカルボニルアミノ−Ｄ−プシコフラノースを5.75ｇ（収率94％）得た。
【０２３２】
機器データは、実施例１０のものと一致した。
【０２３３】
実施例２５
実施例２２で得た１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−アミノ−Ｄ−プシコフラノース(0.71g,2.6mmol) を、塩化メチレン（14ml）に溶かし、０℃でピリジン(0.25ml,3.1mmol)、及びクロロ炭酸フェニル(0.36ml,2.8mmol)を加え、１時間撹伴した。反応液に水を加え、塩化メチレンにて３回抽出した。合わせた有機層を、希塩酸、及び半飽和食塩水で洗浄後、乾燥（Na₂SO₄)、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、目的物１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−フェノキシカルボニルアミノ−Ｄ−プシコフラノースを979.4mg（収率９６％）得た。
【０２３４】
¹H-NMR (200MHz,CDCl₃)δ:8.27(1H,br.s),7.41-7.33(2H,m),7.26-7.13(3H,m),4.87(1H,dd,J=1.0,5.8Hz),4.65(1H,d,J=5.8Hz),4.38(1H,br.t,J=5.6Hz),4.32(1H,d,J=9.8Hz),4.18-4.00(3H,m),1.49(3H,s),1.46(3H,s),1.39(3H,s),1.32(3H,s).
MS(m/z) 395(M⁺),360,337,262,244,109,94,59,44.
【０２３５】
実施例２６
実施例２２で得た１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−アミノ−Ｄ−プシコフラノース(4.62g,16.8mmol)を、塩化メチレン（60ml）に溶かし、０℃でピリジン(1.5ml,18mmol)、及びクロロ炭酸ベンジル(2.6ml,18mmol)を加えた。室温にし、１時間撹伴した。水を加え、塩化メチレンで３回抽出した。有機層を合わせ、希塩酸、飽和食塩水で洗浄後、乾燥（Na₂SO₄)、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）にて精製し、目的物６−Ｏ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−プシコフラノースを6.18ｇ（収率９０％）得た。
【０２３６】
¹H-NMR (200MHz,CDCl₃)δ:7.81(1H,br.s),7.36(5H,br.s),5.19(2H,s),4.80(1H,d,J=5.8Hz),4.60(1H,d,J=5.8Hz),4.35-4.26(2H,m),4.08-3.91(3H,m),1.44(6H,s),1.36(3H,s),1.30(3H,s).
MS(m/z) 409(M⁺),394,350,307,229,149,127,113,91,69,59,44.
【０２３７】
実施例２７
実施例２２で得た１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−アミノ−Ｄ−プシコフラノース(1.69g,6.14mmol)を、ジクロロエタン溶液１７mlに、０℃でピリジン(0.52ml,6.4mmol)及び無水酢酸(0.61ml,6.4mmol)を順次加え、同温で３０分間撹伴した。水を加えて反応を停止し、塩化メチレンで３回抽出して、有機層を１回水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：７）で精製し、目的物６−Ｏ−アセトアミド−１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−プシコフラノース1.71ｇ（収率88％）を得た。
【０２３８】
¹H-NMR (200MHz,DHSO-d₆)δ:11.08(br.s,1H),4.86(d,1H,J=5.8Hz),4.64(d,1H,J=5.8Hz),4.19(dd,1H,J=8.2,5.7Hz),4.15(d,1H,J=9.6Hz),3.94(d,1H,J=9.6Hz),3.83(dd,1H,J=9.8,5.7Hz),3.77(dd,1H,J=9.8,8.2Hz),1.74(s,3H),1.38(s,3H),1.33(s,3H),1.29(s,3H).
MS(m/z) 317(M⁺),302,259,229,202,184,159,127.
【０２３９】
実施例２８
実施例２７と同様の操作で、実施例２２で得た１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−アミノ−Ｄ−プシコフラノース(1.12g,4.07mmol)、ピリジン(0.35ml,4.3mmol)及びベンゾイルクロライド(0.50ml,4.3mmol)から、目的物６−Ｏ−ベンズアミド−１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−プシコフラノース1.50ｇ（収率97％）を得た。
【０２４０】
¹H-NMR (200MHz,CDCl₃)δ:9.19(br.s,1H),7.77-7.73(m,2H),7.56-7.39(m,3H),4.93(d,1H,J=5.8Hz),4.70(d,1H,J=5.8Hz),4.41(dd,1H,J=7.2,5.1Hz),4.34(d,1H,J=9.7Hz),4.25(dd,1H,J=11.4,5.1Hz),4.12(dd,1H,J=11.4,7.2Hz),4.04(d,1H,J=9.7Hz),1.47(s,3H),1.41(s,3H),1.39(s,3H),1.34(s,3H).
MS(m/z) 379(M⁺),364,321,306,263,229,205,163.
【０２４１】
実施例２９
実施例２２で得た１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−アミノ−Ｄ−プシコフラノース(3.00g,10.9mmol)のＴＨＦ溶液３０mlに、トリメチルシリルイソシアネート(4.4ml,33mmol)とトリエチルアミン１滴を加え、室温で３０分間撹伴した。水を注いで反応を停止し、酢酸エチルで３回抽出して、有機層を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）で精製して、目的物１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−ウレイド−Ｄ−プシコフラノース3.02ｇ（収率87％）を得た。
【０２４２】
¹H-NMR (200MHz,CDCl₃)δ:7.34(br.s,1H),5.67(br.s,2H),4.68(dd,1H,J=5.8,1.1Hz),4.62(d,1H,J=5.8Hz),4.41(ddd,1H,J=7.8,4.5,1.1Hz),4.32(d,1H,J=9.8Hz),4.05(d,1H,J=9.8Hz),4.00(dd,1H,J=11.4,7.8Hz),3.89(dd,1H,J=11.4,4.5Hz),1.47(s,3H),1.46(s,3H),1.38(s,3H),1.32(s,3H).
MS(m/z) 318(M⁺),303,279,260,217,202,185,159.
【０２４３】
実施例３０
実施例２２で得た１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−アミノ−Ｄ−プシコフラノース(1.07g,3.89mmol)のジクロロエタン溶液１０mlに、０℃でピリジン(0.38ml,4.7mmol)及びジメチルカルバモイルクロリド(0.43ml,4.7mmol)を加え、５０℃で１２時間加熱撹伴した。水を注いで反応を停止し、塩化メチレンで３回抽出して、有機層を水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）で精製して、目的物１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−（３，３−ジメチルウレイド）−Ｄ−プシコフラノース1.18ｇ（収率87％）を得た。
【０２４４】
¹H-NMR (200MHz,CDCl₃)δ:7.31(br.s,1H),4.85(d,1H,J=5.8Hz),4.63(d,1H,J=5.8Hz),4.37(dd,1H,J=7.7,5.8Hz),4.29(d,1H,J=9.7Hz),4.03(d,1H,J=9.7Hz),3.99(dd,1H,J=11.2,5.8Hz),3.93(dd,1H,J=11.2,7.7Hz),2.89(s,6H),1.44(s,6H),1.36(s,3H),1.32(s,3H).
MS(m/z) 346(M⁺),331,273,229,213,172,147.
【０２４５】
実施例３１
実施例２２で得た１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−アミノ−Ｄ−プシコフラノース(1.14g,4.14mmol)の塩化メチレンン溶液１１mlに、０℃でトリエチルアミン(0.61ml,4.3mmol)と塩化メタンスルホニル(0.34ml,4.3mmol)を加え、室温で終夜撹伴した。水を注いで反応を停止し、塩化メチレンで３回抽出して、有機層を１回水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製して、１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−メタンスルホニルアミノ−Ｄ−プシコフラノース1.29ｇ（収率88％）及び１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−ジメタンスルホニルアミノ−Ｄ−プシコフラノース94.1mg（収率5.3％）を得た。
【０２４６】
１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−メタンスルホニルアミノ−Ｄ−プシコフラノース
¹H-NMR (200MHz,CDCl₃)δ:7.19(br.s,1H),4.75(d,1H,J=5.8Hz),4.62(d,1H,J=5.8Hz),4.35(dd,1H,J=7.0,5.2Hz),4.30(d,1H,J=9.7Hz),4.14(dd,1H,J=12.0,5.2Hz),4.10(dd,1H,J=12.0,7.0Hz),4.06(d,1H,J=9.7Hz),3.08(s,3H),1.46(s,6H),1.38(s,3H),1.33(s,3H).
MS(m/z) 353(M⁺),338,295,229,208,166.
１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−ジメタンスルホニルアミノ−Ｄ−プシコフラノース
¹H-NMR (200MHz,CDCl₃)δ:4.87(d,1H,J=5.8Hz),4.62(d,1H,J=5.8Hz),4.40-4.16(m,3H),4.30(d,1H,J=9.4Hz),4.04(d,1H,J=9.4Hz),3.35(s,6H),1.45(s,6H),1.38(s,3H),1.33(s,3H).
MS(m/z) 432(M+1),416,373,338,315,298,257,229,185.
【０２４７】
実施例３２
実施例３１と同様の操作で、実施例２２で得た１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−アミノ−Ｄ−プシコフラノース(1.03g,3.74mmol)及びトリエチルアミン(0.57ml,4.1mmol)、塩化ｐ−トルエンスルホニル(785mg,4.11mol)から、１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニルアミノ−Ｄ−プシコフラノース775mｇ（収率48％）及び６−Ｏ−［ビス（ｐ−トルエンスルホニル）アミノ］−１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−プシコフラノース741mg（収率34％）を得た。
【０２４８】
１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニルアミノ−Ｄ−プシコフラノース
¹H-NMR (200MHz,CDCl₃)δ:7.81(d,2H,J=8.3Hz),7.35(d,2H,J=8.3Hz),7.24(br.s,1H),4.72(dd,1H,J=5.8,1.1Hz),4.56(d,1H,J=5.8Hz),4.52(ddd,1H,J=7.6,5.8,1.1Hz),4.27(d,1H,J=9.8Hz),4.12(dd,1H,J=11.2,5.8Hz),4.05(dd,1H,J=11.2,7.6Hz),4.02(d,1H,J=9.8Hz),2.45(s,3H),1.43(s,3H),1.42(s,3H),1.36(s,3H),1.30(s,3H).
MS(m/z) 429(M⁺),414,371,356,313,296,242,216,198,171.
６−Ｏ−［ビス（ｐ−トルエンスルホニル）アミノ］−１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−プシコフラノース
¹H-NMR (200MHz,CDCl₃)δ:7.66(d,4H,J=8.4Hz),7.19(d,4H,J=8.4Hz),4.84(d,1H,J=5.8Hz),4.62(d,1H,J=5.8Hz),4.29(d,1H,J=9.8Hz),4.32-4.21(m,3H),4.05(d,1H,J=9.8Hz),2.42(s,6H),1.46(s,3H),1.42(s,3H),1.38(s,3H),1.34(s,3H).
MS(m/z) 583(M⁺),568,525,411,370,299,270,238,185.
【０２４９】
実施例３３
実施例２２で得た１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−アミノ−Ｄ−プシコフラノース(1.22g,4.43mmol)のジクロロエタン溶液１２mlに、０℃でピリジン(0.43ml,5.3mmol)及びジメチルスルファモイルクロリド(0.57ml,5.3mmol)を加え、７０℃に加熱し９時間撹伴した。水を注いで反応を停止し、塩化メチレンで３回抽出して、有機層を１回水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製して、目的物１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−ジメチルアミノスルホニルアミノ−Ｄ−プシコフラノース1.18ｇ（収率７０％）を得た。
【０２５０】
¹H-NMR (200MHz,CDCl₃)δ:7.45(br.s,1H),4.75(d,1H,J=5.8Hz),4.61(d,1H,J=5.8Hz),4.30(dd,1H,J=7.2,5.9Hz),4.30(d,1H,J=9.9Hz),4.08(dd,1H,J=11.2,5.9Hz),4.04(d,1H,J=9.9Hz),4.02(dd,1H,J=11.2,7.2Hz),2.99(s,6H),1.45(s,6H),1.38(s,3H),1.32(s,3H).
MS(m/z) 382(M⁺),367,324,309,266,229,208,168.
【０２５１】
実施例３４
実施例２２で得た１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−アミノ−Ｄ−プシコフラノース(121.4mg,0.441mmol) を、アセトニトリル（4.0ml)に溶かし、メタンスルホン酸(14 μl,0.22mmol) を加え、室温で１４時間撹伴した。反応液に希アンモニア水を加え、その水層より、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄)、濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製し、目的物［１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ］−２−アザ−３，８−ジオキサ−１−ヒドロキシメチル−６，７−イソプロピリデンジオキシビシクロ［３．２．１］オクタンを6.5mg（収率７％）得た。
【０２５２】
¹H-NMR (200MHz,CDCl₃)δ:4.94(d,1H,J=5.8Hz),4.92(d,1H,J=5.8Hz),4.35(s,1H),3.95(d,1H,J=11.0Hz),3.82(d,1H,J=11.8Hz),3.76(d,1H,J=11.8Hz),3.70(d,1H,J=11.0Hz),3.02(br.s,2H),1.50(s,3H),1.37(s,3H).
MS(m/z) 217(M⁺),202,159,149,126.
【０２５３】
実施例３５
実施例３４で得た［１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ］−２−アザ−３，８−ジオキサ−１−ヒドロキシメチル−６，７−イソプロピリデンジオキシビシクロ［３．２．１］オクタン(115mg,530μmol)のアセトニトリル溶液１mlに、０℃でクロロ蟻酸メチル１mlを加え、室温で２４時間撹伴した。水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで３回抽出して、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、目的物［１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ］−２−アザ−３，８−ジオキサ−１−ヒドロキシメチル−６，７−イソプロピリデンジオキシ−２−Ｎ−メトキシカルボニルビシクロ［３．２．１］オクタン65.7mg（収率45％）を得た。
【０２５４】
¹H-NMR (200MHz,CDCl₃)δ:4.97(1H,d,J=5.6Hz),4.91(1H,d,J=5.6Hz),4.39(1H,m),4.26(1H,dd,J=6.5,12.6Hz),4.19(1H,dd,J=1.4,11.5Hz),4.03(1H,dd,J=9.7,12.6Hz),3.84(3H,s),3.72(1H,dd,J=1.2,11.5Hz),3.32(1H,dd,J=6.5,9.7Hz),1.51(3H,s),1.40(3H,s).
¹H-NMR (200MHz,CDCl₃+D₂O)δ:4.96(1H,d,J=5.6Hz),4.91(1H,d,J=5.6Hz),4.39(1H,m),4.25(1H,d,J=12.6Hz),4.19(1H,dd,J=1.4,11.5Hz),4.02(1H,d,J=12.6Hz),3.84(3H,s),3.72(1H,dd,J=1.2,11.5Hz),1.51(3H,s),1.39(3H,s).
MS(m/z) 275(M⁺),260,217,159,126,69,59,44.
【０２５５】
実施例３６
実施例２５で得た１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−フェノキシカルボニルアミノ−Ｄ−プシコフラノース（481.0mg,1.216mmol） をアセトニトリル５mlに溶かし、室温にて濃硫酸（７μl,10mmol) を加え、同温にて、2.5 時間撹伴した。この反応溶液に水を加え酢酸エチルで抽出後、食塩水で洗浄、乾燥、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、目的物［４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ］−１−アザ−５，６−イソプロピリデンジオキシ−２，９，１１−トリオキサトリシクロ［５．３．０．１^4,7 ］ウンデカン−１０−オンを243.4mg（収率82.3％）得た。
【０２５６】
¹H-NMR (200MHz,CDCl₃)δ:5.07(d,1H,J=5.3Hz),4.95(d,1H,J=5.3Hz),4.46(d,1H,J=10.3Hz),4.33(t,1H,J=1.8Hz),4.31(d,1H,J=10.3Hz),4.30(dd,1H,J=12.2,1.8Hz),3.81(dd,1H,J=12.2,1.8Hz),1.48(s,3H),1.38(s,3H).
MS(m/z) 244(M+1),228,205,185,175,149,126.
【０２５７】
実施例３７
実施例３０で得た１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−（３，３−ジメチルウレイド）−Ｄ−プシコフラノース(188mg,542μmol)のジクロロエタン溶液５mlに、メタンスルホン酸(18μl,0.27mmol) を加え、７０℃で７時間半撹伴した。水を注いで反応を停止し、塩化メチレンで３回抽出して、有機層を１回水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、目的物［４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ］−１−アザ−５，６−イソプロピリデンジオキシ−２，９，１１−トリオキサトリシクロ［５．３．０．１^4,7 ］ウンデカン−１０−オン43.4mg（収率３３％）を得た。
【０２５８】
機器データは、実施例３６のものと一致した。
【０２５９】
実施例３８
実施例３６で得た［４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ］−１−アザ−５，６−イソプロピリデンジオキシ−２，９，１１−トリオキサトリシクロ［５．３．０．１^4,7］ウンデカン−１０−オン(1.14g,4.70mol)のメタノール(MeOH)溶液（１０ml)に、1N NaOH 水溶液１０mlを加え、５０℃で１時間半撹伴した。1N塩酸（HCl）水溶液を加え反応溶液を中和し、酢酸エチルで５回抽出して、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）で精製して、目的物［１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ］−２−アザ−３，８−ジオキサ−１−ヒドロキシメチル−６，７−イソプロピリデンジオキシビシクロ［３．２．１］オクタン８７３mg（収率８６％）を得た。
【０２６０】
機器データは、実施例３４のものと一致した。
【０２６１】
実施例３９
実施例１０で得た１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−メトキシカルボニルアミノ−Ｄ−プシコフラノース(4.33g,13.0mmol)をジクロロエタンに溶かし、室温にてメタンスルホン酸(0.42ml)を加え、３０分間撹伴した。この反応溶液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、食塩水にて洗浄後、乾燥、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→２：３）にて精製し、目的物［１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ］−２−アザ−３，８−ジオキサ−１−ヒドロキシメチル−６，７−イソプロピリデンジオキシ−２−Ｎ−メトキシカルボニルビシクロ［３．２．１］オクタンを3.215g（収率９０％）得た。
【０２６２】
機器データは、実施例３５のものと一致した。
【０２６３】
実施例４０
実施例１２で得た１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−エトキシカルボニルアミノ−Ｄ−プシコフラノース(5.26g,15.1mmol)をアセトニトリル（５０ml）に溶かし、室温で、濃硫酸0.04mlを加え、４時間撹伴した。反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)、濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）にて精製し、目的物［１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ］−２−アザ−３，８−ジオキサ−２−Ｎ−エトキシカルボニル−１−ヒドロキシメチル−６，７−イソプロピリデンジオキシビシクロ［３．２．１］オクタンを3.00ｇ（収率６８％）得た。
【０２６４】
¹H-NMR (200MHz,CDCl₃)δ:4.97(1H,d,J=5.6Hz),4.91(1H,d,J=5.6Hz),4.39(1H,m),4.29(2H,q,J=7.1Hz),4.25(1H,dd,J=6.4,12.6Hz),4.20(1H,dd,J=1.4,11.6Hz),4.03(1H,dd,J=9.7,12.6Hz),3.72(1H,dd,J=1.2,11.6Hz),3.35(1H,dd,J=6.4,9.7Hz),1.52(3H,s),1.40(3H,s),1.35(3H,t,J=7.1Hz).
¹H-NMR (200MHz,CDCl₃+D₂O)δ:4.96(1H,d,J=5.6Hz),4.91(1H,d,J=5.6Hz),4.39(1H,m),4.29(2H,q,J=7.1Hz),4.24(1H,d,J=12.6Hz),4.20(1H,dd,J=1.4,11.5Hz),4.02(1H,d,J=12.6Hz),3.72(1H,dd,J=1.2,11.5Hz),1.51(3H,s),1.40(3H,s),1.35(3H,t,J=7.1Hz).
MS(m/z) 289(M⁺),274,231,173,126,69,59,44.
【０２６５】
実施例４１
実施例１４で得た１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−イソプロピルオキシカルボニルアミノ−Ｄ−プシコフラノース(1.58g,4.37mmol)をアセトニトリル(16.0mL)に溶かし、室温にて、濃硫酸(0.02ml,0.9mmol)を加え、２時間撹伴した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(Na₂SO₄)、濃縮し、その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製後（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）、目的物［１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ］−２−アザ−３，８−ジオキサ−１−ヒドロキシメチル−６，７−イソプロピリデンジオキシ−２−Ｎ−イソプロピルオキシカルボニルビシクロ［３．２．１］オクタンを0.93ｇ（収率７０％）得た。
【０２６６】
¹H-NMR (200MHz,CDCl₃+D₂O)δ:5.06(1H,qq,J=6.3,6.3Hz),4.95(1H,d,J=5.6Hz),4.90(1H,d,J=5.6Hz),4.38(1H,brd.s),4.23(1H,d,J=12.5Hz),4.17(1H,dd,J=1.3,12.6Hz),4.01(1H,d,J=12.6Hz),3.70(1H,dd,J=1.3,12.6Hz),1.51(3H,s),1.40(3H,s),1.34(3H,d,J=6.3Hz),1.32(3H,d,J=6.3Hz).
MS(m/z) 303(M⁺),288,244,217,159,149,126,69,59,44.
【０２６７】
実施例４２
実施例１６で得た１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−イソブチルオキシカルボニルアミノ−Ｄ−プシコフラノース(147.9mg,0.394mmol)を溶かしたジクロロエタン（５ml）溶液に、室温にてメタンスルホン酸(13 μl,0.20mmol)を加え、同温で１時間撹伴した。この反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、食塩水洗浄後、乾燥、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：１）にて精製し、目的物［１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ］−２−アザ−３，８−ジオキサ−１−ヒドロキシメチル−２−Ｎ−イソブチルオキシカルボニル−６，７−イソプロピリデンジオキシビシクロ［３．２．１］オクタンを77.0mg（収率６２％）得た。
【０２６８】
¹H-NMR (200MHz,CDCl₃)δ:4.97(1H,d,J=5.6Hz),4.91(1H,d,J=5.6Hz),4.39(1H,br.s),4.29-4.16(2H,m),4.08-3.93(3H,m),3.72(1H,br.d,J=11.6Hz),3.34(1H,dd,J=6.5,9.8Hz),2.02(1H,qq,J=6.6Hz),1.51(3H,s),1.40(3H,s),0.97(6H,d,J=6.6Hz).
¹H-NMR (200MHz,CDCl₃+D₂O)δ:4.97(1H,d,J=5.6Hz),4.91(1H,d,J=5.6Hz),4.39(1H,br.s),4.23(1H,d,J=12.5Hz),4.19(1H,br.d,J=11.7Hz),4.06-3.93(2H,m),4.01(1H,d,J=12.5Hz),3.72(1H,br.d,J=11.7Hz),2.02(1H,qq,J=6.6Hz),1.51(3H,s),1.40(3H,s),0.96(6H,d,J=6.6Hz).
MS(m/z) 317(M⁺),302,259,167,149,126,69,57,42.
【０２６９】
実施例４３
実施例２６で得た６−Ｏ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−プシコフラノース(6.18g,15.1mmol)をアセトニトリル（１００ml）に溶かし、室温で濃硫酸(0.20mL)を加え、５時間撹伴した。反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）にて精製し、目的物［１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ］−２−アザ−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３，８−ジオキサ−１−ヒドロキシメチル−６，７−イソプロピリデンジオキシビシクロ［３．２．１］オクタンを4.59ｇ（収率８０％）得た。
【０２７０】
¹H-NMR (200MHz,CDCl₃+D₂O)δ:7.38(5H,s),5.32-5.17(2H,m),4.97(1H,d,J=5.5Hz),4.90(1H,d,J=5.5Hz),4.38(1H,m),4.26(1H,d,J=12.5Hz),4.18(1H,d,J=11.6Hz),4.02(1H,d,J=12.5Hz),3.71(1H,d,J=11.6Hz),1.51(3H,s),1.39(3H,s).
MS(m/z) 349(M⁺),334,290,260,216,113,92,69,59,44.
【０２７１】
実施例４４
実施例３９と同様の操作で、実施例２７で得た６−Ｏ−アセトアミド−１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−プシコフラノース(192mg,604μmol)から、目的物［１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ］−２−アザ−２−Ｎ−アセチル−３，８−ジオキサ−１−ヒドロキシメチル−６，７−イソプロピリデンジオキシビシクロ［３．２．１］オクタン8.6mg（収率5.5 ％）を得た。
【０２７２】
¹H-NMR (200MHz,CDCl₃)δ:4.93(d,1H,J=5.6Hz),4.91(d,1H,J=5.6Hz),4.36(t,1H,J=0.7Hz),4.35(d,1H,J=8.1Hz),4.21(d,1H,J=8.1Hz),3.96(dd,1H,J=11.0,0.7Hz),3.69(dd,1H,J=11.0,0.7Hz),2.11(s,3H),1.88(1H,br.s),1.49(s,3H),1.37(s,3H).
MS(m/z) 259(M⁺),244,219,201,175,149,126.
【０２７３】
実施例４５
実施例３９と同様の操作で、実施例２８で得た６−Ｏ−ベンズアミド−１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−プシコフラノース(241mg,635μmol)から、目的物［１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ］−２−アザ−２−Ｎ−ベンゾイル−３，８−ジオキサ−１−ヒドロキシメチル−６，７−イソプロピリデンジオキシビシクロ［３．２．１］オクタン42.7mg（収率２１％）を得た。
【０２７４】
¹H-NMR (200MHz,CDCl₃)δ:8.08-8.03(m,2H),7.62-7.41(m,3H),5.01(d,1H,J=5.6Hz),4.94(d,1H,J=5.6Hz),4.62(d,1H,J=12.2Hz),4.47(d,1H,J=12.2Hz),4.39(t,1H,J=1.4Hz),3.98(dd,1H,J=11.6,1.4Hz),3.96(br.s,1H),3.72(dd,1H,J=11.6,1.4Hz),1.52(s,3H),1.39(s,3H).
MS(m/z) 321(M⁺),306,279,263,216,163,149.
【０２７５】
実施例４６
実施例３１で得た１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−メタンスルホニルアミノ−Ｄ−プシコフラノース(209mg,592μmol)のジクロロエタン溶液（５ml）に、メタンスルホン酸（19μl,0.30mmol) を滴下し、室温で９０分間撹伴した。水を注いで反応を停止し、塩化メチレンで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で１回洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）で精製して、目的物［１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ］−２−アザ−３，８−ジオキサ−１−ヒドロキシメチル−６，７−イソプロピリデンジオキシ−２−Ｎ−メタンスルホニルビシクロ［３．２．１］オクタン１３５mg（収率77％）を得た。
【０２７６】
¹H-NMR (200MHz,CDCl₃)δ:4.97(d,1H,J=5.5Hz),4.89(d,1H,J=5.5Hz),4.80(dd,1H,J=11.4,0.9Hz),4.46(t,1H,J=0.9Hz),4.30(d,1H,J=13.2Hz),4.03(d,1H,J=13.2Hz),3.71(dd,1H,J=11.4,0.9Hz),3.16(s,3H),2.61(br.s,1H),1.50(s,3H),1.39(s,3H).
MS(m/z) 295(M⁺),280,266,237,216,179,149,126.
【０２７７】
実施例４７
実施例３９と同様の操作で、実施例３２で得た１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニルアミノ−Ｄ−プシコフラノース(121mg,281μmol)から、目的物［１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ］−２−アザ−３，８−ジオキサ−１−ヒドロキシメチル−６，７−イソプロピリデンジオキシ−２−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルビシクロ［３．２．１］オクタン73.5mg（収率７１％）を得た。
【０２７８】
¹H-NMR (200MHz,CDCl₃)δ:7.84(d,2H,J=8.4Hz),7.35(d,2H,J=8.4Hz),4.93(d,1H,J=5.6Hz),4.79(d,1H,J=5.6Hz),4.62(dd,1H,J=11.5,1.1Hz),4.47(d,1H,J=12.9Hz),4.39(t,1H,J=1.1Hz),4.12(d,1H,J=12.9Hz),4.08(br.s,1H),3.52(dd,1H,J=11.5,1.1Hz),2.46(s,3H),1.51(s,3H),1.36(s,3H).
MS(m/z) 371(M⁺),356,313,295,279,252,216,155,126.
【０２７９】
実施例４８
実施例３９と同様の操作で、実施例３３で得た１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−ジメチルアミノスルホニルアミノ−Ｄ−プシコフラノース(407mg,1.06mmol)から、目的物［１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ］−２−アザ−２−Ｎ−ジメチルアミノスルホニル−３，８−ジオキサ−１−ヒドロキシメチル−６，７−イソプロピリデンジオキシビシクロ［３．２．１］オクタン296mg（収率８６％）を得た。
【０２８０】
¹H-NMR (200MHz,CDCl₃)δ:5.00(d,1H,J=5.6Hz),4.86(d,1H,J=5.6Hz),4.79(dd,1H,,J=11.4,0.9Hz),4.42(t,1H,J=0.9Hz),4.16(d,1H,J=12.9Hz),3.99(d,1H,J=12.9Hz),3.59(dd,1H,J=11.4,0.9Hz),2.96(s,6H),2.74(br.s,1H),1.51(s,3H),1.39(s,3H).
MS(m/z) 324(M⁺),309,266,216,166,126.
【０２８１】
実施例４９
オキザリルクロリド(4.0ml,45.5mmol)を加えた塩化メチレン（１００ml）を−５０℃以下に冷却し、ジメチルスルホキシド(6.46ml,91mmol) の塩化メチレン（１２０ml）溶液を加え、同温にて２０分間撹伴し、実施例３９で得た［１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ］−２−アザ−３，８−ジオキサ−１−ヒドロキシメチル−６，７−イソプロピリデンジオキシ−２−Ｎ−メトキシカルボニルビシクロ［３．２．１］オクタン(5.01g,18.2mmol)を溶かした塩化メチレン溶液１２５mlを加えた。同温で３０分間撹伴し、トリエチルアミン(20.3ml,145mmol)を加え、徐々に温度を上げ０℃で、３０分間撹伴した。この反応溶液に塩化アンモニウム水（NH₄Cl aq）を加え塩化メチレンにて抽出し、1N-HClと食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮し、粗生成物を5.86ｇ得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：２）にて精製し、目的物［１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ］−２−アザ−３，８−ジオキサ−１−ホルミル−２−Ｎ−メトキシカルボニル−６，７−イソプロピリデンジオキシビシクロ［３．２．１］オクタンを3.928 ｇ（収率７７％）得た。
【０２８２】
¹H-NMR (200MHz,CDCl₃)δ:9.38(1H,s),5.25(1H,d,J=5.5Hz),4.97(1H,d,J=5.5Hz),4.55(1H,m),4.22(1H,dd,J=1.5,11.9Hz),3.85(3H,s),3.72(1H,dd,J=1.2,11.9Hz),1.44(3H,s),1.34(3H,s).
MS(m/z) 273(M⁺),258,157,142,85,73,59,44.
【０２８３】
実施例５０
オキザリルクロリド(4.0ml,46.1mmol)を、塩化メチレン（１１０ml）に溶かし、−６０℃で、ジメチルスルホキシド(5.4ml,77mmol)を塩化メチレン（５ml）に溶かした溶液を滴下した。１５分間撹伴後、実施例４０で得た［１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ］−２−アザ−３，８−ジオキサ−２−Ｎ−エトキシカルボニル−１−ヒドロキシメチル−６，７−イソプロピリデンジオキシビシクロ［３．２．１］オクタン(11.12g,38.4mmol)を塩化メチレン（１５ml）に溶かした溶液を−６０℃で滴下し、３０分間撹伴した。トリエチルアミン(16.1ml,115mmol)を、−６０℃で加え、１５分間撹伴後、０℃に温度を上げ１時間撹伴した。反応液に水を加え、塩化メチレンにて３回抽出した。合わせた有機層を希塩酸、半飽和食塩水で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）にて精製し、目的物［１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ］−２−アザ−２−Ｎ−エトキシカルボニル−３，８−ジオキサ−１−ホルミル−６，７−イソプロピリデンジオキシビシクロ［３．２．１］オクタンを10.82 ｇ（収率９８％）得た。
【０２８４】
¹H-NMR (200MHz,CDCl₃)δ:9.39(1H,s),5.62(1H,d,J=5.5Hz),4.97(1H,d,J=5.5Hz),4.55(1H,br.s),4.30(2H,q,J=7.1Hz),4.23(1H,dd,J=1.5,11.9Hz),3.72(1H,dd,J=1.1,11.9Hz),1.45(3H,s),1.35(3H,s),1.32(3H,t,J=7.1Hz).
MS(m/z) 287(M⁺),272,171,98,85,71,59,44.
【０２８５】
実施例５１
オキザリルクロリド(1.1ml,13mmol)を、塩化メチレン（５０ml）に溶かし、−６０℃で、ジメチルスルホキシド(1.7ml,23mmol)の塩化メチレン溶液(3.7ml) を加えた。１５分間撹伴後、実施例４３で得た［１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ］−２−アザ−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３，８−ジオキサ−１−ヒドロキシメチル−６，７−イソプロピリデンジオキシビシクロ［３．２．１］オクタン(4.12g,11.7mmol)の塩化メチレン溶液（１４ml）を、−６０℃で加え、３０分間撹伴した。トリエチルアミン(5.4ml,39mmol)を、−６０℃で加え、１５分間撹伴後、０℃に温度を上げ１時間撹伴した。反応液に水を加え、塩化メチレンにて３回抽出した。合わせた有機層を希塩酸、半飽和食塩水で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）にて精製し、目的物［１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ］−２−アザ−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３，８−ジオキサ−１−ホルミル−６，７−イソプロピリデンジオキシビシクロ［３．２．１］オクタンを3.77ｇ（収率92％）得た。
【０２８６】
¹H-NMR (200MHz,CDCl₃)δ:9.38(1H,s),7.36(5H,s),5.25(2H,ABq,J=12.7Hz),5.25(1H,d,J=5.4Hz),4.96(1H,d,J=5.4Hz),4.54(1H,br.s),4.17(1H,dd,J=1.3,11.6Hz),3.69(1H,br.d,J=11.6Hz),1.44(3H,s),1.34(3H,s).
【０２８７】
実施例５２
オキザリルクロリド(0.80ml,9.1mmol)を、塩化メチレン（２５ml）に溶かし、−６０℃で、ジメチルスルホキシド(1.10ml,15.2mmol) の塩化メチレン溶液(2.0ml) を加えた。１５分間撹伴後、実施例４６で得た［１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ］−２−アザ−３，８−ジオキサ−１−ヒドロキシメチル−６，７−イソプロピリデンジオキシ−２−Ｎ−メタンスルホニルビシクロ［３．２．１］オクタン(2.24g,7.58mmol)の塩化メチレン溶液（５ml）を加え、１５分間撹伴した。さらに、−６０℃で、トリエチルアミン(3.20ml,22.7mmol) を加え、１５分間撹伴後、０℃に温度を上げ、１時間撹伴した。反応液に水を加え、塩化メチレンにて３回抽出した。合わせた有機層を希塩酸、半飽和食塩水で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製し、目的物［１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ］−２−アザ−３，８−ジオキサ−１−ホルミル−６，７−イソプロピリデンジオキシ−２−Ｎ−メタンスルホニルビシクロ［３．２．１］オクタンを2.41ｇ（収率９０％）得た。
【０２８８】
¹H-NMR (200MHz,CDCl₃)δ:9.39(1H,s),5.18(1H,d,J=5.4Hz),5.00(1H,dd,J=1.9,11.8Hz),4.94(1H,d,J=5.4Hz),4.65(1H,dd,J=1.0,1.9Hz),3.70(1H,dd,J=1.0,11.8Hz),3.09(3H,s),1.44(3H,s),1.34(3H,s).
MS(m/z) 294(M⁺+1),278,214,162,149,79,59,44.
【０２８９】
実施例５３
実施例４０で得た［１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ］−２−アザ−３，８−ジオキサ−２−Ｎ−エトキシカルボニル−１−ヒドロキシメチル−６，７−イソプロピリデンジオキシビシクロ［３．２．１］オクタン(1.0018g,3.463mmol)と２，２，６，６，−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル（ＴＥＭＰＯ）（１０mg）を塩化メチレン１０mlに溶かし、臭化カリウム37.9mg、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド50.6mgを溶かした飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、０℃にて次亜塩素酸ナトリウム水溶液[1.2M]3.5mlと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液1.7mlと飽和食塩水3.5mlの混合溶液を９分間かけて加えた。０℃で４０分間撹伴した後、室温にて４０分間撹伴し、更に次亜塩素酸ナトリウム水溶液1.7ml を加え、同温で４５分間撹伴した。この反応溶液を1N-NClでpH２とし酢酸エチル抽出後乾燥、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、目的物［１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ］−２−アザ−２−Ｎ−エトキシカルボニル−３，８−ジオキサ−１−ホルミル−６，７−イソプロピリデンジオキシビシクロ［３．２．１］オクタン637.6mg（収率64％）を得た。
【０２９０】
機器データは、実施例５０のものと一致した。
【０２９１】
実施例５４
実施例３９で得た［１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ］−２−アザ−３，８−ジオキサ−１−ヒドロキシメチル−６，７−イソプロピリデンジオキシ−２−Ｎ−メトキシカルボニルビシクロ［３．２．１］オクタン(452.6mg,1.644mmol) と TEMPO（１０mg）を塩化メチレン（４ml）に溶かし、臭化カリウム(18mg)、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド(24.2mg)を溶かした飽和炭酸水素ナトリウム溶液(3.3ml)を加え、０℃にて次亜塩素酸ナトリウム水溶液（[1.2M]4.5ml）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液2.25mlと飽和食塩水4.5ml の混合溶液を１５分間かけて加えた。０℃で４０分間撹伴した後、室温にて２０分間撹伴し、亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、1N-NClでpH２とし酢酸エチル抽出した。得られた酢酸エチル層を乾燥、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、目的物［１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ］−２−アザ−３，８−ジオキサ−１−ホルミル−２−Ｎ−メトキシカルボニル−６，７−イソプロピリデンジオキシビシクロ［３．２．１］オクタン272.6mg（収率６１％）を得た。
【０２９２】
機器データは、実施例４９のものと一致した。
【０２９３】
実施例５５
実施例４９で得た［１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ］−２−アザ−３，８−ジオキサ−１−ホルミル−２−Ｎ−メトキシカルボニル−６，７−イソプロピリデンジオキシビシクロ［３．２．１］オクタン(1.0025g,3.669mmol)を水（５ml）−１，４−ジオキサン（２０ml）の混合溶媒に溶かし、５５℃にてリン酸二水素ナトリウム・二水和物（NaH₂PO₄・2H₂O）(1.171g)、亜塩素酸ナトリウム（NaClO₂）(1.659g)の水溶液１５mlを加え、同温で５時間撹伴した。更にNaH₂PO₄・2H₂O（８５９mg）、NaClO₂（８２９mg）の水溶液５mlを加え、1.5時間加熱撹伴した。この反応溶液に亜硫酸ナトリウム（Na₂SO₃）水溶液を加え1N-NClでpH３とし酢酸エチル抽出後、乾燥、濃縮し、目的物［１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ］−２−アザ−１−カルボキシ−３，８−ジオキサ−６，７−イソプロピリデンジオキシ−２−Ｎ−メトキシカルボニルビシクロ［３．２．１］オクタンの粗生成物を１．０１ｇ（収率９５％）得た。
【０２９４】
¹H-NMR (200MHz,CDCl₃)δ:5.25(1H,d,J=5.5Hz),4.96(1H,d,J=5.5Hz),4.59(1H,m),4.20(1H,dd,J=1.5,11.9Hz),3.85(3H,s),3.69(1H,dd,J=0.9,11.9Hz),1.49(3H,s),1.38(3H,s).
MS(m/z) 289(M⁺),274,214,142,73,69,59,44.
【０２９５】
実施例５６
実施例５０で得た［１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ］−２−アザ−２−Ｎ−エトキシカルボニル−３，８−ジオキサ−１−ホルミル−６，７−イソプロピリデンジオキシビシクロ［３．２．１］オクタン(3.41g,11.9mmol)を、１，４−ジオキサン（２０ml)に溶かし、室温で、亜塩素酸ナトリウム(4.83ml,53.4mmol)及びリン酸二水素ナトリウム・二水和物(4.45g,29.7mmol)の水溶液（１５ml)を加えた。５５℃で１時間撹伴後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、発生した塩素を分解した。反応液を濃縮後、［１Ｎ］水素化ナトリウム水溶液（１５ml）を加え、その水層をエーテル（５０ml×２）で洗浄した。水層を［４Ｎ］塩酸でpH３とし、さらに食塩１０ｇを加え撹伴した。水層より、酢酸エチルで６回抽出し、合わせた有機層を乾燥(Na₂SO₄)、濃縮し、目的物［１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ］−２−アザ−１−カルボキシ−３，８−ジオキサ−２−Ｎ−エトキシカルボニル−６，７−イソプロピリデンジオキシビシクロ［３．２．１］オクタンを2.75ｇ（収率７６％）得た。
【０２９６】
¹H-NMR (200MHz,CDCl₃)δ:7.36(1H,br.),5.23(1H,d,J=4.8Hz),4.96(1H,dd,J=0.9,5.4Hz),4.58(1H,br.s),4.29(2H,q,J=7.6Hz),4.20(1H,d,J=11.9Hz),3.68(1H,d,J=11.9Hz),1.47(3H,s),1.37(3H,s),1.25(3H,t,J=7.6Hz).
MS(m/z) 303(M⁺),268,173,142,126,83,69,59,44.
【０２９７】
実施例５７
実施例５１で得た［１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ］−２−アザ−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３，８−ジオキサ−１−ホルミル−６，７−イソプロピリデンジオキシビシクロ［３．２．１］オクタン(3.77g,10.8mmol)を、１，４−ジオキサン（４０ml）に溶かしリン酸二水素ナトリウム・二水和物(3.24g,21.6mmol)、及び亜塩素酸ナトリウム(4.40g,48.6mmol)の水溶液（３８ml）を加えた。６０℃で２時間撹伴後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、発生した塩素を分解した。反応液を濃縮後、［１Ｎ］水酸化ナトリウム水溶液（１５ml）を加え、その水層をエーテル（５０ml）で洗浄した。水層を希塩酸でpH３とし、水層から酢酸エチルで６回抽出し、合わせた有機層を乾燥(Na₂SO₄)、濃縮し、目的物［１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ］−２−アザ−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−カルボキシ−３，８−ジオキサ−６，７−イソプロピリデンジオキシビシクロ［３．２．１］オクタンを3.65ｇ（収率９２％）得た。
【０２９８】
¹H-NMR (200MHz,CDCl₃)δ:7.38-7.31(5H,m),6.40(1H,br.s),5.24(2H,ABq,J=12.0Hz),5.24(1H,d,J=5.5Hz),4.95(1H,d,J=5.5Hz),4.57(1H,m),4.14(1H,dd,J=1.1,12.0Hz),3.66(1H,br.d,J=12.0Hz),1.47(3H,s),1.36(3H,s).
MS(m/z) 365(M⁺),350,321,234,176,91,69,59.
【０２９９】
実施例５８
実施例５２で得た［１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ］−２−アザ−３，８−ジオキサ−１−ホルミル−６，７−イソプロピリデンジオキシ−２−Ｎ−メタンスルホニルビシクロ［３．２．１］オクタン(2.14g,7.30mmol)を、１，４−ジオキサン（１０ml）に溶かし、リン酸二水素ナトリウム・二水和物(2.27g,15.2mmol)、及び亜塩素酸ナトリウム(3.30g,36.5mmol)の水溶液（１０ml) を加えた。５５℃で２時間撹伴後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、発生した塩素を分解した。反応液を濃縮後、［１Ｎ］水酸化ナトリウム水溶液（１０ml）を加え、その水層をエーテル（５０ml）で洗浄した。水層を希塩酸でpH３とし、水層より酢酸エチルで６回抽出し、合わせた有機層を乾燥(Na₂SO₄)、濃縮し、目的物［１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ］−２−アザ−１−カルボキシ−３，８−ジオキサ−６，７−イソプロピリデンジオキシ−２−Ｎ−メタンスルホニルビシクロ［３．２．１］オクタンを2.02ｇ（収率８９％）得た。
【０３００】
¹H-NMR (200MHz,CDCl₃)δ:5.15(1H,d,J=5.4Hz),4.96(1H,dd,J=1.6,13.5Hz),4.93(1H,d,J=5.4Hz),5.05-4.75(1H,br.),4.70(1H,br.s),3.68(1H,d,J=13.5Hz),3.11(3H,s),1.48(3H,s),1.37(3H,s).
MS(m/z) 309(M⁺),294,279,250,230,145,85,79,59,44.
【０３０１】
実施例５９
実施例５５で得た［１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ］−２−アザ−１−カルボキシ−３，８−ジオキサ−６，７−イソプロピリデンジオキシ−２−Ｎ−メトキシカルボニルビシクロ［３．２．１］オクタン(1.70g,5.62mmol)を、塩化メチレン（35.0ml）に溶かし、０℃で、ピリジン(0.94ml,13mmol)、及び塩化チオニル(0.74ml,10mmol)を加え、室温で１時間撹伴した。反応液を濃縮し、その濃縮物を塩化メチレン（３０ml）に溶かし、０℃でアンモニアガスを１０分間導入した。室温にして１時間撹伴後、反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、目的物［１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ］−２−アザ−１−カルバモイル−３，８−ジオキサ−６，７−イソプロピリデンジオキシ−２−Ｎ−メトキシカルボニルビシクロ［３．２．１］オクタンを1.49ｇ（収率９２％）得た。
【０３０２】
¹H-NMR (200MHz,DMSOd₆) δ:7.31(1H,br.s),7.04(1H,br.s),5.00(1H,d,J=5.5Hz),4.95(1H,d,J=5.5Hz),4.65(1H,br.s),3.95(1H,dd,J=1.4,11.8Hz),3.82(1H,br.d,J=11.8Hz),3.72(3H,s),1.38(3H,s),1.30(3H,s).
MS(m/z) 288(M⁺),273,200,142,127,85,73,69,59,44.
【０３０３】
実施例６０
実施例５６で得た［１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ］−２−アザ−１−カルボキシ−３，８−ジオキサ−２−Ｎ−エトキシカルボニル−６，７−イソプロピリデンジオキシビシクロ［３．２．１］オクタン(9.35g,30.8mmol)を、酢酸エチル（１００ml）に溶かし、０℃で、ピリジン(4.5ml,62mmol)、及び塩化チオニル(2.7ml,37mmol)を加えた。室温で１時間撹伴した後、反応液を減圧下、濃縮した。ここに得た濃縮物を、塩化メチレン（１００ml）に懸濁させ、０℃でアンモニアガスを導入した。さらに反応液を室温で１時間撹伴後、反応液に水を加え、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層を半飽和食塩水で洗浄後、乾燥(Na₂SO₄)、濃縮し、目的物［１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ］−２−アザ−１−カルバモイル−３，８−ジオキサ−２−Ｎ−エトキシカルボニル−６，７−イソプロピリデンジオキシビシクロ［３．２．１］オクタンを7.79ｇ（収率８４％）得た。
【０３０４】
¹H-NMR (200MHz,DMSOd₆) δ:7.29(1H,br.s),7.04(1H,br.s),4.99(1H,d,J=5.5Hz),4.94(1H,d,J=5.5Hz),4.56(1H,br.s),4.17(2H,q,J=7.0Hz),3.95(1H,br.d,J=11.5Hz),3.82(1H,br.d,J=11.5Hz),1.38(3H,s),1.30(3H,s),1.23(3H,t,J=7.0Hz).
MS(m/z) 303(M⁺+1),287,230,172,99,85,70,57,44.
【０３０５】
実施例６１
実施例５７で得た［１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ］−２−アザ−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−カルボキシ−３，８−ジオキサ−６，７−イソプロピリデンジオキシビシクロ［３．２．１］オクタン（3.32g,9.09mmol）を、酢酸エチル（５０ml）に溶かし、０℃で、ピリジン(0.90ml,11mmol) 、及び塩化チオニル(1.3ml,11mmol)を加え１０分間攪拌した。室温にし、１．５時間撹伴後、反応液に酢酸エチル（１００ml）を加え、０℃にし、アンモニアガスを５分間導入した。室温にし、５時間撹伴後、反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、希塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)、濃縮後、目的物［１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ］−２−アザ−２−Ｎ−ベンゾイルオキシカルボニル−１−カルバモイル−３，８−ジオキサ−６，７−イソプロピリデンジオキシビシクロ［３．２．１］オクタンを2.52ｇ（収率７６％）得た。
【０３０６】
¹H-NMR (200MHz,CDCl₃)δ:7.39-7.32(5H,m),6.30(1H,br.s),5.52(1H,br.s),5.26(1H,d,J=5.4Hz),5.25(2H,s),4.91(1H,d,J=5.4Hz),4.53(1H,m),4.13(1H,dd,J=1.4,12.0Hz),3.67(1H,dd,J=1.1,12.0Hz),1.47(3H,s),1.37(3H,s).
MS(m/z) 365(M⁺+1),349,232,203,190,177,132,106,91,69,59.
【０３０７】
実施例６２
実施例５８で得た［１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ］−２−アザ−１−カルボキシ−３，８−ジオキサ−６，７−イソプロピリデンジオキシ−２−Ｎ−メタンスルホニルビシクロ［３．２．１］オクタン(1.87g,6.04mmol)を、酢酸エチル（３０ml) に溶かし、０℃で、塩化チオニル(0.53ml,7.2mmol)及び、ピリジン(0.98ml,12.8mmol) を加え、室温にし、１時間撹伴した。続いて、アンモニアガスを反応液に１０分間導入し、さらに２時間撹伴した。反応液に水を加え、水層より酢酸エチルで６回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(Na₂SO₄)、濃縮し、目的物［１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ］−２−アザ−１−カルバモイル−３，８−ジオキサ−６，７−イソプロピリデンジオキシ−２−Ｎ−メタンスルホニルビシクロ［３．２．１］オクタンを0.76ｇ（収率４１％）得た。
【０３０８】
¹H-NMR (200MHz,DMSOd₆) δ:7.45(1H,br.s),7.27(1H,br.s),4.95(2H,s),4.64(1H,br.s),4.58(1H,br.d,J=11.7Hz),3.86(1H,br.d,J=11.7Hz),3.16(3H,s),1.38(3H,s),1.30(3H,s).
MS(m/z) 308(M⁺),293,276,250,129,123,65,69,59,44.
【０３０９】
実施例６３
実施例６１で得た［１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ］−２−アザ−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−カルバモイル−３，８−ジオキサ−６，７−イソプロピリデンジオキシビシクロ［３．２．１］オクタン(296.3mg)をメタノール６mlに溶かし、室温にてＰｄ／Ｃ（１０％）３０mgを加え、常圧下、４０℃で水素添加反応を行った。この反応溶液をセライト濾過後、濃縮し、目的物［１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ］−２−アザ−１−カルバモイル−３，８−ジオキサ−６，７−イソプロピリデンジオキシビシクロ［３．２．１］オクタンを180.0mg（収率９６％）得た。
【０３１０】
¹H-NMR (200MHz,DMSOd₆) δ:7.35(1H,br.s),7.18(1H,br.s),6.90(1H,s),4.83(2H,br.s),4.33(1H,br.s),3.80(1H,d,J=10.8Hz),3.63(1H,d,J=10.8Hz),1.37(3H,s),1.28(3H,s).
MS(m/z) 230(M⁺),215,172,125,85,69,59,44.
【０３１１】
実施例６４
実施例６３で得た［１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ］−２−アザ−１−カルバモイル−３，８−ジオキサ−６，７−イソプロピリデンジオキシビシクロ［３．２．１］オクタン（30.0mg,0.130mmol）をアセトニトリル（1.0ml）に溶かし、０℃で、クロロ炭酸メチル（0.12ml）及びピリジン（0.12ml）を加えた。５０℃にして、３時間攪拌後、メタノール（１．０ｍｌ）に溶かした水酸化カリウム（８５％）（0.10g）を加え、同温℃で３時間攪拌した。反応液を水に希塩酸で中和した。水層より酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、乾燥(Na₂SO₄)、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝６：１）にて精製し、目的物［４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ］−１，９−ジアザ−２，１１−ジオキサ−５，６−イソプロピリデンジオキシトリシクロ［５．３．０．１^4,7 ］ウンデカン−８，１０−ジオンを１５．９mg（収率４８％）得た。
【０３１２】
¹H-NMR (200MHz,CD₃OD)δ:5.12(1H,d,J=5.4Hz),5.03(1H,d,J=5.4Hz),4.44(1H,dd,J=1.4,1.6Hz),4.19(1H,dd,J=1.6,11.4Hz),4.02(1H,dd,J=1.4,11.4Hz),1.15(3H,s),1.39(3H,s).
MS(m/z) 256(M⁺),241,166,155,125,110,85,69,59,54,44.
【０３１３】
実施例６５
実施例４９で得た［１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ］−２−アザ−２−Ｎ−メトキシカルボニル−３，８−ジオキサ−１−ホルミル−６，７−イソプロピリデンジオキシビシクロ［３．２．１］オクタン(108.8mg,0.398mmol)を、１，４−ジオキサン（2.0ml）に溶かし、室温で、アンモニア水（28％,0.5ml）を加え、１時間撹伴した。反応液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、目的物［４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ］−１，９−ジアザ−２，１１−ジオキサ−８−ヒドロキシ−５，６−イソプロピリデンジオキシトリシクロ［５．３．０．１^4,7 ］ウンデカン−１０−オンを59.7mg（５８％）得た。
【０３１４】
¹H-NMR (200MHz,CD₃OD)δ:5.10(1H,d,J=5.4Hz),4.99(1H,d,J=5.4Hz),4.91(1H,S),4.25(1H,br.t),4.06(1H,dd,J=1.6,11.2Hz),3.79(1H,dd,J=1.6,11.2Hz),1.47(3H,s),1.39(3H,s).
MS(m/z) 258(M⁺),243,225,200,183,129,69,59,44.
【０３１５】
実施例６６
実施例６５で得た［４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ］−１，９−ジアザ−２，１１−ジオキサ−８−ヒドロキシ−５，６−イソプロピリデンジオキシトリシクロ［５．３．０．１^4,7 ］ウンデカン−１０−オン(0.57g,2.2mmol)を、アセトン(10.0ml)に溶かし、室温で、Jones 試薬(1.5ml)を加え、４０℃で１時間撹伴した。反応液に、酢酸エチルを加え、生じた不溶物を濾別した。ろ液より酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、乾燥(Na₂SO₄)、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝６：１）にて精製し、目的物［４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ］−１，９−ジアザ−２，１１−ジオキサ−５，６−イソプロピリデンジオキシトリシクロ［５．３．０．１^4,7 ］ウンデカン−８，１０−ジオンを297.8mg（収率５３％）得た。
【０３１６】
機器データは、実施例６４のものと一致した。
【０３１７】
実施例６７
実施例５９で得た［１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ］−２−アザ−１−カルバモイル−３，８−ジオキサ−６，７−イソプロピリデンジオキシ−２−Ｎ−メトキシカルボニルビシクロ［３．２．１］オクタン(200.2mg,0.6945mmol)を、MeOH４mlに溶かし、室温にてナトリウムメトキシドのメタノール溶液［２Ｍ］(0.52ml,1.04mmol) を加え、室温で１０分、５０℃で１時間撹伴した。この反応溶液に飽和食塩水を加え1N−塩酸で中和し、酢酸エチル抽出後、乾燥、濃縮し、目的物［４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ］−１，９−ジアザ−２，１１−ジオキサ−５，６−イソプロピリデンジオキシトリシクロ［５．３．０．１^4,7 ］ウンデカン−８，１０−ジオンを160.0mg（収率９０％）得た。
【０３１８】
機器データは、実施例６４のものと一致した。
【０３１９】
実施例６８
実施例６０で得た［１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ］−２−アザ−１−カルバモイル−３，８−ジオキサ−２−Ｎ−エトキシカルボニル−６，７−イソプロピリデンジオキシビシクロ［３．２．１］オクタン(6.12g,20.2mmol)を、メタノール（６５ml）に溶かし、水酸化カリウム（８５％）(1.47g,22.3mmol)を加え、５０℃で３時間撹伴した。反応液を濃縮後、水を加え、希塩酸にて中和した。その水層より、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、乾燥(Na₂SO₄)、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝６：１）で精製し、目的物［４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ］−１，９−ジアザ−２，１１−ジオキサ−５，６−イソプロピリデンジオキシトリシクロ［５．３．０．１^4,7 ］ウンデカン−８，１０−ジオンを4.52g（収率８７％）得た。
【０３２０】
機器データは、実施例６４のものと一致した。
【０３２１】
実施例６９
実施例６４で得た［４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ］−１，９−ジアザ−２，１１−ジオキサ−５，６−イソプロピリデンジオキシトリシクロ［５．３．０．１^4,7］ウンデカン−８，１０−ジオン(1.4701g,5.738mmol) をエタノール３００mlに溶かし、ラネーニッケル（５．２ｇ）を加え、水素ガス（4.5kg/cm²）と、５５℃で、5.5時間反応させ、セライトろ過後、濃縮し、目的物［２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ］−６，８−ジアザ−２−ヒドロキシメチル−３，４−イソプロピリデンジオキシ−１−オキサスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオンを1.4043g（収率９５％）得た。
【０３２２】
¹H-NMR (270MHz,DMSO-d₆)δ:10.81(1H,s),8.34(1H,s),5.06(1H,t,J=5.5Hz),4.78-4.72(2H,m),4.32-4.28(1H,m),3.51-3.46(2H,m),1.44(3H,s),1.25(3H,s).
MS(m/z) 258(M⁺),229,149,85,68,59,44.
【０３２３】
実施例７０
実施例６９で得た［２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ］−６，８−ジアザ−２−ヒドロキシメチル−３，４−イソプロピリデンジオキシ−１−オキサスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオン(480.9mg,1.862mmol) をアセトニトリル（１６ml）に溶かし、室温にて、無水酢酸(0.60ml,4.7mmol)、ピリジン(0.41ml,5.6mmol)、ジメチルアミノピリジン(0.10g)を加え、同温で１時間撹伴した。更に無水酢酸(0.36ml,2.8mmol)、ピリジン(0.27ml,3.7mmol)を加え、４０分間撹伴した。これに1N-NClを加え酢酸エチル抽出後、食塩水で洗浄、乾燥、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し目的物［２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ］−２−アセトキシメチル−６−Ｎ−アセチル−６，８−ジアザ−３，４−イソプロピリデンジオキシ−１−オキサスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオンを593.0mg（収率93％）得た。
【０３２４】
¹H-NMR (200MHz,CDCl₃)δ:5.30(1H,d,J=7.0Hz),4.93(1H,dd,J=4.3,7.0Hz),4.68-4.61(1H,m),4.49(1H,dd,J=4.3,11.8Hz),4.19(1H,dd,J=7.0,11.8Hz),2.54(3H,s),2.10(3H,s),1.58(3H,s),1.32(3H,s).
MS(m/z) 343(M⁺+1),327,243,183,126,86,69,44.
【０３２５】
実施例７１
実施例７０で得た［２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ］−２−アセトキシメチル−６−Ｎ−アセチル−６，８−ジアザ−３，４−イソプロピリデンジオキシ−１−オキサスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオン(254.0mg,0.742mmol)をメタノール−水(5ml-2.5ml)に溶かし、室温にてDowex 50W(H⁺)(762mg)を加え、５０℃に加熱し、４０分、７０℃で２時間撹伴した。この反応溶液をセライトにてろ過後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：５→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製し、［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−２−アセトキシメチル−６−Ｎ−アセチル−６，８−ジアザ−３，４−ジヒドロキシ−１−オキサスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオン88.7mg（収率４０％）、［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−６−Ｎ−アセチル−６，８−ジアザ−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−オキサスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオン72.1mg（収率37％）を得た。
【０３２６】
［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−２−アセトキシメチル−６−Ｎ−アセチル−６，８−ジアザ−３，４−ジヒドロキシ−１−オキサスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオン
¹H-NMR (270MHz,CD₃OD)δ:5.06(1H,d,J=6.5Hz),4.42-4.36(2H,m),4.19-4.10(2H,m),2.49(3H,s),2.05(3H,s).
MS(m/z) 302(M⁺),260,182,157,145,128,86,57,44.
［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−６−Ｎ−アセチル−６，８−ジアザ−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−オキサスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオン
¹H-NMR (200MHz,CD₃OD)δ:5.03(1H,d,J=6.8Hz),4.39-4.32(1H,m),4.19-4.14(1H,m),3.76(1H,dd,J=4.3,12.1Hz),3.67(1H,dd,J=5.2,12.1Hz),2.54(3H,s).
MS(m/z) 260(M⁺),242,218,200,129,116,86,73,57,44.
【０３２７】
実施例７２
実施例７１で得た［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−２−アセトキシメチル−６−Ｎ−アセチル−６，８−ジアザ−３，４−ジヒドロキシ−１−オキサスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオン(190.0mg,0.69mmol)を水(1.9ml)に溶かし、ヒドラジン一水和物（６１μl）を加圧室温にて１時間撹伴した。この反応溶液を濃縮し、ダイヤイオンCHP-20P（水）で精製し、ヒダントサイジンを９５mg（収率69.3％）を得た。
【０３２８】
実施例７３
実施例５９で得た［１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ］−２−アザ−１−カルバモイル−３，８−ジオキサ−６，７−イソプロピリデンジオキシ−２−Ｎ−メトキシカルボニルビシクロ［３．２．１］オクタン(234.8mg,1.029mmol) をメタノール（４ml）−精製水（２ml）に溶かし、Dowex 50W(H⁺) 1.17ｇを加え、８０℃にて1.5 時間、更にDowex 50W(H⁺) 0.7ｇを加え８０℃にて7.5時間撹伴した。この反応溶液をセライトにてろ過後濃縮し、目的物［１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ］−２−アザ−１−カルバモイル−６，７−ジヒドロキシ−３，８−ジオキサ−２−Ｎ−メトキシカルボニルビシクロ［３．２．１］オクタンを２４８mg（収率９７％））に得た。
【０３２９】
¹H-NMR (200MHz,DMSO-d₆)δ:7.22(1H,br.s),7.21(1H,br.s),5.35(1H,br.d,J=4.8Hz),5.20(1H,br.d,J=7.0Hz),4.50(1H,br.t),4.38-4.31(2H,m),3.86(1H,br.d,J=11.4Hz),3.77(1H,br.d,J=11.4Hz),3.70(3H,s).
MS(m/z) 249(M⁺+1),218,162,115,91,59,44.
【０３３０】
実施例７４
実施例６０で得た［１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ］−２−アザ−１−カルバモイル−３，８−ジオキサ−２−Ｎ−エトキシカルボニル−６，７−イソプロピリデンジオキシビシクロ［３．２．１］オクタン(14.75g,48.79mol) をメタノール（２９０ml）−精製水（１４５ml）に溶かし、Dowex 50W(H⁺)（73.75ｇ）を加え８０℃に加熱し、２０時間撹伴し、更にDowex 50W(H⁺) 32.8g を加えて１００℃で８時間撹伴した。この反応溶液をセライトにてろ過後、濃縮し、目的物［１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ］−２−アザ−１−カルバモイル−６，７−ジヒドロキシ−３，８−ジオキサ−２−Ｎ−エトキシカルボニルビシクロ［３．２．１］オクタンを１２．５５ｇ（収率９８％）に得た。
【０３３１】
¹H-NMR (200MHz,DMSO-d₆)δ:7.21(1H,br.s),6.84(1H,br.s),4.49(1H,d,J=6.1Hz),4.38(1H,br,s),4.38-4.09(2H,br),4.33(1H,d,J=6.1Hz),4.15(2H,q,J=7.0Hz),3.85(1H,br.d,J=11.6Hz),3.77(1H,br.d,J=11.6Hz),1.22(3H,t,J=7.0Hz).
MS(m/z) 263(M⁺+1),217,161,115,104,69,57,44.
【０３３２】
実施例７５
実施例７４で得た［１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ］−２−アザ−１−カルバモイル−６，７−ジヒドロキシ−３，８−ジオキサ−２−Ｎ−エトキシカルボニルビシクロ［３．２．１］オクタン(499.4mg,2.01mmol)をエタノール（１０ml）の懸濁溶液に６０℃にてナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２Ｍ）(1.3ml,2.6mmol)を加え、同温にて３時間撹伴した。この反応溶液をセライトにてろ過し、得られた結晶1.6345ｇのうち、643.4mg をダイヤイオンCHP20P（水）で精製し、目的物［１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ］−７，９−ジアザ−２，３−ジヒドロキシ−６，１１−ジオキサトリシクロ［５．３．０．１^1,4 ］ウンデカン−８，１０−ジオンを111.3mg 得た。
【０３３３】
¹H-NMR (200MHz,D₂O)δ:4.67(1H,d,J=6.2Hz),4.55(1H,d,J=6.2Hz),4.45(1H,br.s),4.08(1H,br.d,J=11.4Hz),3.76(1H,br.d,J=11.4Hz).
【０３３４】
実施例７６
実施例７４で得た［１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ］−２−アザ−１−カルバモイル−６，７−ジヒドロキシ−３，８−ジオキサ−２−Ｎ−エトキシカルボニルビシクロ［３．２．１］オクタン(3.0175g,11.51mmol) をメタノール（６０ml）に溶かし５０℃にてナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２Ｍ）7.5ml を加え、同温にて１時間、５５℃にて３時間撹伴した後、室温にてメタンスルホン酸（0.75ml）を加えた。得られた反応溶液に精製水１５ml、エタノール２５０mlを加え、ラネーニッケル10.4ｇを加え、水素加圧下（６kg/cm²）５５℃にて７時間撹伴した。これをセライトにてろ過後、濃縮し、ダイヤイオンCHP-20P（水）で精製し、ヒダントサイジン及びエピヒダントサイジン（7.5：１）を混合物として、1.8847ｇ（収率75％）得た。エピヒダントサイジンは、ヒダントサイジンのスピロ炭素の光学異性体である。
【０３３５】
実施例７７
実施例７４で得た［１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ］−２−アザ−１−カルバモイル−６，７−ジヒドロキシ−３，８−ジオキサ−２−Ｎ−エトキシカルボニルビシクロ［３．２．１］オクタン(996.0mg,3.80mmol)をメタノール２０mlに溶かし、５５℃にて水酸化ナトリウム（９６％）２０６mgを加え、同温にて2.5 時間撹伴した後、室温にて酢酸0.22mlを加えた。これに精製水３ml、エタノール８０ml及びラネーニッケル2.6ｇを加え、水素加圧下（5.3 kg/cm²）５５℃にて８時間撹伴した。得られた反応溶液をセライトろ過後、濃縮し、ダイヤイオンCHP-20P（水）で精製し、ヒダントサイジン及びエピヒダントサイジン（２０：１）の混合物として、481.9mg（収率58％）得た。
【０３３６】
一般に、立体を制御しつつ、糖のアノマー位に窒素原子を収率良く導入することは、アノマー位の立体異性体が混じったり危険な試薬を使う必要があったりするため容易ではない。
【０３３７】
一方、本発明の中間体（Ｉ）を経由する方法では、中間体（Ｉ）がＯ−Ｎ結合を有するため窒素原子の反応性を適度に高めることができ、しかも、分子内で反応を行うため、アノマー位に容易に且つ立体特異的に反応することができ、立体異性体が混じることがない。
【０３３８】
又、二環性化合物（ＩＩ）及び三環性化合物（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）は、ヒダントサイジン２位のヒドロキシメチル基の水酸基と、６位の窒素原子を同時に保護したのと等価であり、好都合である。更には、化合物（ＩＩ）において、Ｒ⁶が−ＣＯＲ¹⁰（Ｒ¹⁰は前記と同意義を示す。）を示す場合は、アノマー位への反応の保護基として好都合であるばかりか、将来ヒダントサイジンの７位のカルボニル基となりうる構造を既に有していることとなり、収率向上、短工程化が可能となる。
【０３３９】
化合物（ＩＩ）は、立体的に歪みのかからないビシクロ系を有しているため、Ｒ⁷ の置換基の種類にかかわらず安定に存在すると考えられ、その後の反応の収率が高くなる。
【０３４０】
更に、トリシクロ体の化合物（ＩＶ）から化合物（Ｖ）を得る反応において、化合物（ＩＶ）のＯ−Ｎ結合の窒素原子に電子吸引性カルボニル基が結合しており、反応性が落ちているにもかかわらず、ラネー触媒存在下、水素加圧条件で加温することにより、Ｏ−Ｎ結合を切断することができる。しかも、スピロ部分の立体配置は望ましい配置に保持することが可能である。
【０３４１】
しかも、全工程を通じて、使用する原料及び試薬が安価で且つ取扱が容易なため、又、各中間体の分子量が比較的小さいため、工業的なスケールでも容積効率が優れている。
【０３４２】
以下に、前述した先行技術であるPhilippe Chemla, Tetrahedron Lett., 34,7391 (1993)（以下、文献Ａという）記載の下記発明
【０３４３】
【化４８】

【０３４４】
と、本発明を比較し、本発明が文献Ａに記載の発明からは容易に想到できないことを説明する。
【０３４５】
まず、文献Ａに記載の発明中の反応を、個別的に検討した場合、その多くの反応は実験室レベルにおいてのみ用いることのできる反応であり、工業的には不利なため、この方法で実生産することは不可能である。
【０３４６】
具体的には、２→３の工程（いわゆる光延反応）では、ジエチルアゾジカルボン酸（ＤＥＡＤ）やトリフェニルホスフィン（Ｐｈ₃ Ｐ）のような比較的高価で、かつ、反応後の精製法に問題となる試薬を使用している。すなわち、ＤＥＡＤやＰｈ₃ Ｐに由来する反応後の副生物のため、目的物を分離・精製する際にカラムクロマトグラフィー等の使用が必要となり、工業的には容易な方法ではない。
【０３４７】
５→６の工程では、高価なトリメチルシリルトリフレート（ＴＭＳＯＴｆ）を使用している。
【０３４８】
６→７の工程では、毒性の高いＮａ₂ ＣｒＯ₇ を使用している。
【０３４９】
７→８の工程では、高価なセリックアンモニウムナイトレート（（ＮＨ₄ ）₂Ｃｅ（ＮＯ₃ ）₆ 、ＣＡＮ）を使用している。
【０３５０】
８→９の工程では、高価で、かつ、毒性の高いＭｏ（ＣＯ）₆ を使用している。
【０３５１】
文献Ａに記載の方法は、ヒタントサイジンの工業的生産に際して、上記のような複数の問題点を持っており、しかも、文献Ａに記載の中間体を経由しつつ、各工程の試薬・反応条件等を改良することによって工業的生産に適応させることは、著しく困難である。
【０３５２】
次に、文献Ａに記載の発明中の反応を全体として検討した場合、化合物６のような架橋環誘導体を経由することによって、ヒダントサイジンの立体特異的な製造法となっており、この点本願発明と差異はない。
【０３５３】
また、文献Ａに記載の発明では、将来ヒダントサイジン環を構成する窒素原子を初期段階（化合物５におけるＰＭＢで保護された窒素原子）で導入しており、一見（少なくとも実験室レベルでは）効率的に見える。しかしながら、文献Ａの方法を基にして工業的生産可能な方法を見出すうえでは、窒素原子を初期段階で導入する手法は、かえって障害となる。すなわち、架橋環誘導体６の原料である化合物５のようなヒドロキシウレア部分構造を有する化合物の製造に、多段階を要し、しかも光延反応のような工業的に不向きな方法を使わざるを得ないにもかかわらず、窒素原子の初期段階での導入に固執してしまうため、本願発明の方法には思い至らない。本願発明においては、窒素原子を初期段階では導入せず、架橋環誘導体の原料である化合物（Ｉ）が短段階・簡便かつ工業的製造に適した安価な方法［６位に脱離基をもつプシコース誘導体（ＶＩ）に、アルカリ条件下、窒素原子が保護されたヒドロキシルアミン（例えば、ＨＯ−ＮＨＣＯＯＣＨ₂ ＣＨ₃ ）を反応させる］で製造できる。
【０３５４】
さらに、文献Ａの化合物５と本願化合物（Ｉ）の相違による効果として、架橋化合物を製造する反応条件の改善を挙げることができる。文献Ａでは、閉環反応である５→６の工程において、高価なトリメチルシリルトリフレート（ＴＭＳＯＴｆ）を使用しているが、本願発明の閉環反応（工程Ｃ）では、硫酸やアルキルスルホン酸のような非常に安価な酸を用いることができる。
【０３５５】
ヒダントイン環形成反応においても、本願発明は文献Ａ記載の発明より優れている。文献Ａにおいては、ヒダントイン環形成反応（６→７の工程）で、毒性の高いＮａ₂ ＣｒＯ₇ を使用しているが、本願発明のヒダントイン環形成反応（工程Ｆ及び工程Ｇ）では、工程Ｆでは安価な塩基を、工程Ｇではアンモニア水を、それぞれ用いており、工業的な製造方法として優れている。
【０３５６】
加えて、ヒダントサイジンの重要合成中間体８のＯ−Ｎ結合を切断する方法において、文献Ａでは高価で、かつ、毒性の高いＭｏ（ＣＯ）₆ を使用しているが、本願発明では、ラネー触媒による水素添加反応によってＯ−Ｎ結合の切断を行なうことができる。文献Ａには本反応が進行しないと記載されているにもかかわらず、本発明においては、前述したように、ラネー触媒存在下、水素加圧条件で加温することによりＯ−Ｎ結合を切断できることを見出しており、この点からも文献Ａから本願発明が容易に想到できないものである。
【０３５７】
このように、文献Ａにおける化合物５の代わりに、本願発明においては化合物（Ｉ）を中間体として用いることにより、文献Ａの方法の前記問題点を一挙に全て解決することができる。
【０３５８】
以上のように、本発明は、立体異性体の生成を伴うことなく、特異的にヒダントサイジンを高収率で、しかも、簡便で安価・安全に、工業的規模で製造することができる方法を提供するものである。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ＩＶ）
【化１】


［式中、Ｒ¹ 及びＲ² は水素原子を示すか又はＲ¹ とＲ² が一緒になって置換されていてもよいアルキリデン基を示す。］で表わされる化合物に、酸存在下、ラネー触媒を用いて水素添加することを特徴とする、一般式（Ｖ）
【化２】


［式中、Ｒ¹ 及びＲ² は、前記と同意義を示す。］で表わされる化合物の製造法。
【請求項２】
一般式（ＩＶ）
【化３】


［式中、Ｒ¹ 及びＲ² は水素原子を示す。］で表わされる化合物に、酸存在下、ラネー触媒を用いて水素添加することを特徴とする、一般式（Ｖ）
【化４】


［式中、Ｒ¹ 及びＲ² は、前記と同意義を示す。］で表わされる化合物の製造法。
【請求項３】
一般式（ＩＶ）
【化５】


［式中、Ｒ¹ 及びＲ² は水素原子を示す。］で表わされる化合物に、酢酸存在下、ラネー触媒を用いて水素添加することを特徴とする、一般式（Ｖ）
【化６】


［式中、Ｒ¹ 及びＲ² は、前記と同意義を示す。］で表わされる化合物の製造法。
【請求項４】
一般式（ＩＶ）
【化７】


［式中、Ｒ¹ 及びＲ² は一緒になってイソプロピリデン基を示す。］で表わされる化合物に、酸存在下、ラネー触媒を用いて水素添加することを特徴とする、一般式（Ｖ）
【化８】


［式中、Ｒ¹ 及びＲ² は、前記と同意義を示す。］で表わされる化合物の製造法。

【公開番号】特開２００６−１３７７５２（Ｐ２００６−１３７７５２Ａ）
【公開日】平成１８年６月１日（２００６．６．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−３２１９３０（Ｐ２００５−３２１９３０）
【出願日】平成１７年１１月７日（２００５．１１．７）
【分割の表示】特願平６−２０５３６４の分割
【原出願日】平成６年８月３０日（１９９４．８．３０）
【出願人】（３０３０２０９５６）三共アグロ株式会社 (70)
【Ｆターム（参考）】