プラエルプトリンＡの製造方法
【課題】プラエルプトリンＡを高収率かつ選択的に製造する方法を提供する。
【解決手段】シス−４’−アセチルケールラクトンをアンゲリカ酸と、無水トリフラートおよび塩基の存在下で反応させるか、または、シス−４’−アセチルケールラクトンをアンゲリカ酸無水物と、トリフラートのスカンジウム触媒の存在下で反応させるプラエルプトリンＡの製造方法である。前記塩基としては、ジイソプロピルエチルアミンを好適に用いることができる。
【解決手段】シス−４’−アセチルケールラクトンをアンゲリカ酸と、無水トリフラートおよび塩基の存在下で反応させるか、または、シス−４’−アセチルケールラクトンをアンゲリカ酸無水物と、トリフラートのスカンジウム触媒の存在下で反応させるプラエルプトリンＡの製造方法である。前記塩基としては、ジイソプロピルエチルアミンを好適に用いることができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プラエルプトリンＡの製造方法に関し、詳しくはプラエルプトリンＡを高収率かつ選択的に製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プラエルプトリンＡは、ゼンコ由来の成分であり、カルシウム拮抗作用や発癌プロモーター抑制作用などに加え、近年見出された抗エイズ活性など種々の興味深い薬理活性を示しており、多くの研究者から薬効成分として非常に注目されている（例えば、非特許文献１〜４等参照）。
【０００３】
今日、かかるプラエルプトリンＡの全合成については種々の方法が提案されている（非特許文献５〜９参照）。
【非特許文献１】医学のあゆみ、173，P.161(1995)
【非特許文献２】Acta Pharmacologica Sinica, 25(1), P.35(2004)
【非特許文献３】Acta Pharmacologica Sinica, 23(9), P.769(2002)
【非特許文献４】Acta Pharmacologica Sinica, 22(9), P.813(2001)
【非特許文献５】Heterocycles, 26(5), 1239(1987)
【非特許文献６】Heterocycles, 29(9), 1675(1989)
【非特許文献７】Tetrahedoron Letters, 27, 1247(1971)
【非特許文献８】Ｊ.Org.Chem, 61, 4560(1996)
【非特許文献９】Tetrahedoron Letters, 32, 5077(1991)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、未だ効率的な合成方法による製造方法が確立されていないため、これまでは研究者自らの天然物からの単離製造に依存しているのが現状である。合成法としても、例えば、スエイト（Ｓｗａｉｔ）ら（非特許文献５参照）により提案されているプラエルプトリンＡの既知の全合成法は、アンゲリカ酸をジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）により活性化エステルとした後、４’−アセチルケールラクトンとの縮合を行うものであり、この方法では最終工程の収率が４％と非常に低いものであった。また、この反応では立体的に障害の大きい４’−アンゲロイル（Ａｎｇ）化反応が進行しにくく、通常条件（ＡｎｇＣｌまたはＡｎｇ２Ｏ、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（ＤＭＡＰ）など）では、反応が進行しないか、あるいは複雑な立体異性体の混合物として得られることが報告されている。文献上の最適な反応条件を用いた合成においても、反応中に４’−Ａｎｇの二重結合に対して異性化を起こした４’−ティグロイル（Ｔｉｇ）体を生じることから、収率の低下を招いている。
【０００５】
さらに、非特許文献５記載の方法を改善した続報（非特許文献６参照）も出ているが、反応自体は非特許文献５記載の方法に準じており、無溶媒条件で冷蔵庫に放置して反応を追跡するものであった。この方法では収率は４２％と改善したが、この反応条件では継続的に再現性を取ることが難しく、また、カラムクロマトグラフィー精製などで容易には分離困難な異性体も同程度副生するという問題があった。
【０００６】
一方、立体障害の大きい種々水酸基への高収率なアシル化反応を利用したプラエルプトリンＡの製造方法も幾つか報告されており（非特許文献７および８参照）、また、トリクロロベンゾイルクロライドを用いた立体障害の大きいアルコールのアンゲロイル化反応も、エー．イー．グリーンら（非特許文献９参照）によって報告されているが、いずれの合成反応も反応に長時間を要し、また生成物は目的物とその位置異性体の等量混合物からなり、収率が低く、かつ、この混合物もカラムクロマトグラフィー精製での分離が困難であった。
【０００７】
そこで本発明の目的は、プラエルプトリンＡを高収率かつ選択的に製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、シス−４’−アセチルケールラクトンを所定の条件下でアンゲリカ酸またはアンゲリカ酸無水物と反応させることにより上記目的を達成し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
即ち、本発明のプラエルプトリンＡの製造方法は、シス−４’−アセチルケールラクトンをアンゲリカ酸と、無水トリフラートおよび塩基の存在下で反応させることを特徴とするものである。
【００１０】
前記塩基は、好ましくはジイソプロピルエチルアミンであり、また、反応温度は、好ましくは−８０〜−４０℃である。
【００１１】
また、本発明の他のプラエルプトリンＡの製造方法は、シス−４’−アセチルケールラクトンをアンゲリカ酸無水物と、トリフラートのスカンジウム触媒の存在下で反応させることを特徴とするものである。また、この反応温度は、好ましくは０〜２０℃である。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、プラエルプトリンＡを高収率かつ選択的に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下、本発明の実施の形態につき具体的に説明する。
（実施形態１）
本発明の実施形態１においては、シス−４’−アセチルケールラクトンをアンゲリカ酸（ＡｎｇＯＨ）と、無水トリフラート（Ｔｆ２Ｏ）および塩基の存在下で反応させるものである。
【００１４】
本発明において使用する出発物質のシス−４’−アセチルケールラクトンは、既知の製造方法により得ることができる。例えば、前記非特許文献７に記載の製造方法に従い、市場で容易に入手し得る７-ヒドロキシクマリンを原料とし、これを３−クロロ−３−メチル−１−ブチンとの置換反応により中間体Ａを得、この中間体Ａを、例えば、触媒量の四酸化オスミウムを用いてオレフィンのジヒドロキシル化反応により中間体Ｂとし、この中間体Ｂを無水酢酸と反応させてシス−４’−アセチルケールラクトンを立体選択的に得ることができる。
【００１５】
出発物質であるシス−４’−アセチルケールラクトンとアンゲリカ酸（ＡｎｇＯＨ）との縮合反応は、活性化能の強い無水トリフラートを用い、系内で非常に強力なアシル化活性種であるＡｎｇＯＴｆを発生させることが肝要である。また、この反応は、低温かつ短時間で完結させることが好ましい。具体的には−８０〜−６０℃、１〜３時間でＡｎｇＯＴｆを生成させ、同温度でシス−４’−アセチルケールラクトンの溶液を滴下後、０．５〜２４時間で−８０〜−４０℃まで昇温する方法や、シス−４’−アセチルケールラクトン、アンゲリカ酸（ＡｎｇＯＨ）および塩基の混合物に、無水トリフラートを−８０〜−６０℃で滴下し、同温度で０．５〜１時間反応させる方法が好ましい。このうち、シス−４’−アセチルケールラクトン、アンゲリカ酸（ＡｎｇＯＨ）および塩基の混合物に、無水トリフラートを−８０℃で滴下し、同温度で０．５〜１時間反応させる方法が特に好ましい。これにより反応過程で二重結合の異性化が抑えられ、収率および立体選択性を顕著に向上させることが可能となる。
【００１６】
また、本発明においては、塩基の存在下で反応を行うことが肝要である。かかる塩基としては、好ましくは脂肪族系有機塩基であり、より好ましくはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）である。かかるＤＩＥＡを用いる場合、高立体選択性と高収率とを高度に両立させることが可能となる。
【００１７】
出発物質のシス−４’−アセチルケールラクトンに対するＡｎｇＯＨの好適当量範囲は１．５〜１０である。また、Ｔｆ２Ｏの好適当量範囲は１．５〜１０である。さらに、塩基の好適当量範囲は１．５〜１０である。いずれも、これら範囲内において高立体選択性と高収率とを得ることができる。
【００１８】
本発明においては、反応溶媒として一般に知られているものを使用することができるが、高い立体選択性を実現するためには、塩化メチレンが好ましい。
【００１９】
（実施形態２）
本発明の実施形態２においては、シス−４’−アセチルケールラクトンをアンゲリカ酸無水物（Ａｎｇ２Ｏ）と、トリフラートのスカンジウム触媒（Ｓｃ（ＯＴｆ）３）の存在下で反応させるものである。なお、出発物質は、前記実施形態１で述べた方法と同様にして得ることができる。
【００２０】
この反応は、好ましくは０〜２０℃、特には０〜５℃において速やかに進行し、高い立体選択性で、かつ満足できる収率を得ることができる。
【００２１】
出発物質のシス−４’−アセチルケールラクトンに対するＡｎｇ２Ｏの好適当量範囲は２〜３である。また、Ｓｃ（ＯＴｆ）３の好適範囲は２〜５ｍｏｌ％である。いずれも、これら範囲内において高立体選択性と高収率とを得ることができる。
【００２２】
本発明においては、前記実施形態１と同様に反応溶媒として一般に知られているものを使用することができるが、高い立体選択性を実現するためには、塩化メチレンが好ましい。
【実施例】
【００２３】
以下、本発明を実験例に基づき説明する。
出発物質（シス−４’−アセチルケールラクトン）の製造例
下記の反応式および条件に従い、シス−４’−アセチルケールラクトン（化合物４）の製造工程を、増炭反応、分子内環化反応、ジヒドロキシレーション、立体選択的アセチル化の順に説明する。
【００２４】
１）化合物１の合成
炭酸カリウム存在下、反応溶媒としてアセトン／水、触媒としてヨウ化カリウムをそれぞれ用い、原料の７-ヒドロキシクマリンと３−クロロ−３−メチル−１−ブチンとの置換反応を行った。７-ヒドロキシクマリンに対して５当量の３−クロロ−３−メチル−１−ブチンを用いた場合、６７．８％と良好な収率で目的とする化合物１を得ることができた。
【００２５】
なお、３−クロロ−３−メチル−１−ブチンの当量を半減するとヨウ化カリウムを増量しても収率の改善は認められなかった。また、反応溶媒として無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を用いた場合には、顕著な収率の低下が観察された。
【００２６】
２）化合物２の合成
化合物１のジエチルアニリン懸濁液を１８０℃で反応させることにより、分子内環化反応は速やかに進行し、８０％以上の良好な収率で目的とする化合物２を得ることができた。
【００２７】
３）化合物３の合成
この反応では、化合物２および１当量のＮ−メチルモルホリンオキシドを反応溶媒に溶解し、触媒量の四酸化オスミウムを添加し室温で反応させることによって速やかに化合物３を良好な収率（収率８８％）で得ることができた。
【００２８】
４）化合物４の合成
氷冷下、化合物３の無水テトラヒドロフラン溶液に１．１当量のＢＦ３・Ｅｔ２Ｏと１．６当量の無水酢酸の無水テトラヒドロフラン溶液を滴下し、室温で３時間攪拌することにより化合物４を立体選択的に得ることができた。
【００２９】
なお、カラム精製中に４’から３’−アセチル（Ａｃ）体への異性化が進行することが明らかとなっていたことから、速やかな精製操作の下で実際に反応を行ったところ、ＴＬＣでの反応追跡では中程度の立体選択性が観察された。後処理の後、速やかなフラッシュカラムクロマトグラフィー精製で得られた混合物を再結晶することによって、中程度の収率ながら化合物４を単一の立体異性体として得ることができた。
【００３０】
また、この反応の副生成物は加水分解によって再利用可能であり、１）Ａｃ化、２）副生成物の加水分解、３）再Ａｃ化反応と一連の工程を繰り返すことによって、２．１ｇの原料の化合物３から約６６％の収率で目的の化合物４（１．８ｇ）を得ることができた。
【００３１】
文献例１，２および実験例１〜３
出発物質である化合物４とアンゲリカ酸（ＡｎｇＯＨ）との縮合反応につき検討を行った。その結果を下記の表１に示す。なお、この反応はＡｎｇＯＨを適当な活性剤を用いて４’位へ導入するものであるが、反応条件により、下記反応式に示すように、生成可能な４種類の立体異性体の混合物が得られた。尚、混合物の割合は４００ＭＨｚＮＭＲにて決定した。
【００３２】
【表１】
【００３３】
上記表１の文献例１および文献例２のように、前記非特許文献５および６の製造方法に基づくプラエルプトリンＡの製造方法でも、目的とする生成物５ａのほか二重結合により異性化した生成物５ｄが生成した。この立体異性体の混合物は、通常のカラムクロマトグラフィー精製では分離困難であることが知られていた。
【００３４】
そこで、生成可能な４種類の立体異性体の中で本発明の所望の生成物５ａのみを生成できるような反応条件の探索を開始した。まず、前記非特許文献８の製造方法のように、実験例１ではスカンジウム触媒を用い、系内でＡｎｇＯＨとｐ−トリフルオロ安息香酸無水物から発生させたＡｎｇ２Ｏと化合物４との反応を検討した。その結果、反応はほとんど進行しなかった。
【００３５】
次に、実験例２では、前記非特許文献９における立体障害の大きい水酸基へのためのＡｎｇ化の報告例にあった２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライドを用いた条件を検討した。その結果、反応は進行したものの長時間を要し、しかも生成物５ａと５ｂの１：１の混合物を低収率で得たに過ぎなかった。
【００３６】
文献例１，２および実験例１，２の条件から、立体選択的な反応を満足させるためには、短時間かつ低温化で反応が進行できる強力なカルボキシル基の活性化が必要であることが示唆されたことから、実験例３では、活性化能の強い無水トリフラート（Ｔｆ２Ｏ）を用い、系内で非常に強力なアシル化活性種であるＡｎｇＯＴｆを発生させることによって反応が低温かつ短時間で完結するのではないかとの考えの下に、以下の条件で反応を行った。
【００３７】
即ち、反応は、氷冷下、化合物４に対して１０当量のＡｎｇＯＨと１０当量の２，６−ルチジンの塩化メチレン溶液にＴｆ２Ｏを加え、同温度で３０分間攪拌した後、化合物４の塩化メチレン溶液を−８０℃で滴下し、０℃まで昇温して行った。反応は、実験例３に示すように、反応温度を−８０℃から０℃の間で変化させたとき速やかに完結したが、目的とする生成物５ａは全く得られずに、ほぼ定量的な収率で生成物５ｃと５ｄの１：１の混合物を得た。これは、１）氷冷条件では最初に行ったＡｎｇＯＴｆの生成過程で既に二重結合の異性化が進行しており、なおかつ、２）化合物４においては系内で発生する酸性雰囲気で昇温することによって４’−ＡｃＯから３’−ＡｃＯへの異性化が進行したものであると考えられた。
【００３８】
実験例４〜６
（反応条件（温度および時間）の検討）
選択性は得られなかったものの、高収率で生成物が得られた実験例３の反応を低温下で行うことによって上記の異性化メカニズムが抑えられ、立体選択的に生成物５ａが得られるのではないかとの考えの下に、下記の反応式の反応温度と反応時間を変化させて条件検討を行った。その結果を下記の表２に示す。尚、表中、混合物の割合は４００ＭＨｚＮＭＲで決定した。
【００３９】
【表２】
【００４０】
上記表２のように、実験例４において、−８０℃でＡｎｇＯＴｆを生成させ、同温度で化合物４の塩化メチレンを滴下後、−４０℃に昇温した条件では、９４％という高収率で目的とする生成物５ａを主生成物として得ることができた。この反応では、対応するＴｉｇ化合物（生成物５ｃ，５ｄ）は、ＮＭＲ上確認できなかった。
【００４１】
また、表２に示すように−５０℃まで昇温した条件の実験例５においては、反応温度の立体選択性への影響が顕著に認められ、生成物５ａと５ｂの生成比が６．７：１となり、目的とする生成物５ａの割合が向上した。
【００４２】
化合物４の塩化メチレンを滴下後、−８０℃のまま反応を行った条件の実験例６においては、高い立体選択性を維持することができたものの、収率が低かった。
【００４３】
実験例３〜６から、反応を低温下で行うことにより反応過程で二重結合の異性化が抑えられていることが明らかとなった。また、化合物４の添加後、昇温することで収率が向上することから、化合物４に対してＴｆ２Ｏが反応過程で副反応を誘発する可能性が低いことなどが考えられた。尚、表中、混合物の割合は４００ＭＨｚＮＭＲで決定した。
【００４４】
実験例７〜１１
（添加剤（有機塩基）の影響）
次に、下記の反応式において脂肪族および芳香族有機塩基の添加効果につき評価した。その結果を下記の表３に示す。
【００４５】
【表３】
【００４６】
上記実験例３〜６の結果より、低温下では化合物４に対してＴｆ２Ｏが反応過程で副反応を誘発する可能性が低いことから、ＡｎｇＯＨの活性化の段階で化合物４が反応系内で存在しても問題ないとの考えの下に、化合物４とＡｎｇＯＨおよび有機塩基の混合物の塩化メチレン溶液に−８０℃でＴｆ２Ｏを添加する反応条件で検討したところ、実験例７に示すように、有機塩基を添加しない条件では反応は全く進行しなかった。
【００４７】
これに対し、脂肪族系の有機塩基を添加した条件では反応は速やかに進行した。特に、実験例８のジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を用いた条件では、他の異性体との立体選択性は５０：１以上であり、かつ高収率で生成物５ａを得ることができた。
【００４８】
実験例９のトリエチルアミンを用いた場合には高い立体選択性を維持していたものの、収率の低下が確認された。
【００４９】
実験例１０の環状の有機塩基であるＮ−メチルピロリジンを用いた場合、立体選択性ならびに収率の低下が確認された。
【００５０】
実験例１１の芳香族アミンであるピリジンを添加した場合には、反応は全く進行せずに、ほぼ定量的な原料回収に終わった。これは、ピリジンを塩基とした場合、Ｔｆ２Ｏの活性化で生成したＡｎｇＯＴｆに、さらにＡｎｇＯ−が反応したＡｎｇ２Ｏが主に生成しており、反応が進行しなくなったためではないかと考えられる。
【００５１】
実験例７〜１１の結果から、立体選択性および収率を向上させるには添加する有機塩基としてＤＩＥＡが最も適していることが分かった。
【００５２】
実験例１２〜１７
（添加量と反応溶媒検討）
実験例７〜１１の結果から、次に、下記の反応式においてＡｎｇＯＨとＴｆ２ＯおよびＤＩＥＡの添加量を変化させたときの立体選択性と反応収率に及ぼす影響を検討した。その結果を下記の表４に示す。尚、表中、＊は上記式のａ、ｂ各々の当量であり、＊＊はａが１０当量であり、ｂが６．０当量である。また、表中、混合物の割合は４００ＭＨｚＮＭＲで決定した。
【００５３】
【表４】
【００５４】
上記表４の実験例１２〜１４に見られるように、反応溶液の濃度を２０ｍｇ／ｍｌとして、ＡｎｇＯＨならびにＤＩＥＡの添加量を化合物４に対し１．５、３．０、５．０当量に変化させたとき、添加量の増加にともなって収率は改善するが、立体選択性の低下が見られた。
【００５５】
次いで、上記表４の実験例１６に見られるように、反応溶液の濃度を１０ｍｇ／ｍｌとした場合では、添加物を１０当量用いても高い立体選択性を維持していた。
【００５６】
また、実験例１５に示すように、Ｔｆ２Ｏの添加量のみを１０当量から６当量に減量した場合でも良好な立体選択性および収率が得られた。以上のことから、反応は基質濃度とＴｆ２Ｏの添加速度に大きく影響を受ける可能性が示唆され、反応溶液の濃度は１０ｍｇ／ｍｌが適していると考えられた。なお、Ｔｆ２Ｏの添加量を１０当量とし、１．３ｇの化合物４とＡｎｇＯＨの縮合反応を行った場合、１．４２ｇの５ａ，プラエルプトリンＡを合成することができ、その生成物は、ゼンコの日局試薬試液薄層クロマトグラフィー用プラエルプトリンＡの規格に適合するものであった。
【００５７】
尚、実験例１７に示すように、反応溶媒にトルエンを用いた場合には、顕著な立体選択性の低下が見られた。よって、反応溶媒としては塩化メチレンが適当であることが確認された。
【００５８】
実験例１８，１９
（Ａｎｇ２Ｏを用いた反応検討）
次いで、アンゲリカ酸（ＡｎｇＯＨ）に代え、無水アンゲリカ酸（Ａｎｇ２Ｏ）を用いて、検討を行った。すなわち、前述したＴｆ２Ｏによる活性化では系内に発生したＡｎｇＯＴｆが活性種として考えられるが、さらに反応の進んだＡｎｇ２Ｏが活性種の可能性も否定できないため、下記反応式に従い、Ｔｆ２Ｏを用いジイソプロピルエチルアミンの存在下、化合物４との反応を行った。その結果を下記の表５に示す。尚、表中、混合物の割合は４００ＭＨｚＮＭＲで決定した。
【００５９】
【表５】
【００６０】
上記表５の実験例１９から分かるように、−８０℃から室温まで昇温して計６時間反応させても、反応は全く進行しなかった。このことから、本反応においての活性種はＡｎｇＯＴｆであることが明らかとなった。
【００６１】
一方、実験例１８に示すように、化合物４とＡｎｇ２Ｏに対してスカンジウム触媒を用いたＡｎｇ化反応について検討したところ、反応は、氷冷下、速やかに進行し、高い立体選択性で、かつ満足できる収率が得られることが分かった。この結果から、Ａｎｇ２Ｏとトリフラートのスカンジウム触媒（Ｓｃ（ＯＴｆ）３）の組み合わせも有効な製造実施条件として挙げることができることが確かめられた。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プラエルプトリンＡの製造方法に関し、詳しくはプラエルプトリンＡを高収率かつ選択的に製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プラエルプトリンＡは、ゼンコ由来の成分であり、カルシウム拮抗作用や発癌プロモーター抑制作用などに加え、近年見出された抗エイズ活性など種々の興味深い薬理活性を示しており、多くの研究者から薬効成分として非常に注目されている（例えば、非特許文献１〜４等参照）。
【０００３】
今日、かかるプラエルプトリンＡの全合成については種々の方法が提案されている（非特許文献５〜９参照）。
【非特許文献１】医学のあゆみ、173，P.161(1995)
【非特許文献２】Acta Pharmacologica Sinica, 25(1), P.35(2004)
【非特許文献３】Acta Pharmacologica Sinica, 23(9), P.769(2002)
【非特許文献４】Acta Pharmacologica Sinica, 22(9), P.813(2001)
【非特許文献５】Heterocycles, 26(5), 1239(1987)
【非特許文献６】Heterocycles, 29(9), 1675(1989)
【非特許文献７】Tetrahedoron Letters, 27, 1247(1971)
【非特許文献８】Ｊ.Org.Chem, 61, 4560(1996)
【非特許文献９】Tetrahedoron Letters, 32, 5077(1991)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、未だ効率的な合成方法による製造方法が確立されていないため、これまでは研究者自らの天然物からの単離製造に依存しているのが現状である。合成法としても、例えば、スエイト（Ｓｗａｉｔ）ら（非特許文献５参照）により提案されているプラエルプトリンＡの既知の全合成法は、アンゲリカ酸をジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）により活性化エステルとした後、４’−アセチルケールラクトンとの縮合を行うものであり、この方法では最終工程の収率が４％と非常に低いものであった。また、この反応では立体的に障害の大きい４’−アンゲロイル（Ａｎｇ）化反応が進行しにくく、通常条件（ＡｎｇＣｌまたはＡｎｇ２Ｏ、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（ＤＭＡＰ）など）では、反応が進行しないか、あるいは複雑な立体異性体の混合物として得られることが報告されている。文献上の最適な反応条件を用いた合成においても、反応中に４’−Ａｎｇの二重結合に対して異性化を起こした４’−ティグロイル（Ｔｉｇ）体を生じることから、収率の低下を招いている。
【０００５】
さらに、非特許文献５記載の方法を改善した続報（非特許文献６参照）も出ているが、反応自体は非特許文献５記載の方法に準じており、無溶媒条件で冷蔵庫に放置して反応を追跡するものであった。この方法では収率は４２％と改善したが、この反応条件では継続的に再現性を取ることが難しく、また、カラムクロマトグラフィー精製などで容易には分離困難な異性体も同程度副生するという問題があった。
【０００６】
一方、立体障害の大きい種々水酸基への高収率なアシル化反応を利用したプラエルプトリンＡの製造方法も幾つか報告されており（非特許文献７および８参照）、また、トリクロロベンゾイルクロライドを用いた立体障害の大きいアルコールのアンゲロイル化反応も、エー．イー．グリーンら（非特許文献９参照）によって報告されているが、いずれの合成反応も反応に長時間を要し、また生成物は目的物とその位置異性体の等量混合物からなり、収率が低く、かつ、この混合物もカラムクロマトグラフィー精製での分離が困難であった。
【０００７】
そこで本発明の目的は、プラエルプトリンＡを高収率かつ選択的に製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、シス−４’−アセチルケールラクトンを所定の条件下でアンゲリカ酸またはアンゲリカ酸無水物と反応させることにより上記目的を達成し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
即ち、本発明のプラエルプトリンＡの製造方法は、シス−４’−アセチルケールラクトンをアンゲリカ酸と、無水トリフラートおよび塩基の存在下で反応させることを特徴とするものである。
【００１０】
前記塩基は、好ましくはジイソプロピルエチルアミンであり、また、反応温度は、好ましくは−８０〜−４０℃である。
【００１１】
また、本発明の他のプラエルプトリンＡの製造方法は、シス−４’−アセチルケールラクトンをアンゲリカ酸無水物と、トリフラートのスカンジウム触媒の存在下で反応させることを特徴とするものである。また、この反応温度は、好ましくは０〜２０℃である。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、プラエルプトリンＡを高収率かつ選択的に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下、本発明の実施の形態につき具体的に説明する。
（実施形態１）
本発明の実施形態１においては、シス−４’−アセチルケールラクトンをアンゲリカ酸（ＡｎｇＯＨ）と、無水トリフラート（Ｔｆ２Ｏ）および塩基の存在下で反応させるものである。
【００１４】
本発明において使用する出発物質のシス−４’−アセチルケールラクトンは、既知の製造方法により得ることができる。例えば、前記非特許文献７に記載の製造方法に従い、市場で容易に入手し得る７-ヒドロキシクマリンを原料とし、これを３−クロロ−３−メチル−１−ブチンとの置換反応により中間体Ａを得、この中間体Ａを、例えば、触媒量の四酸化オスミウムを用いてオレフィンのジヒドロキシル化反応により中間体Ｂとし、この中間体Ｂを無水酢酸と反応させてシス−４’−アセチルケールラクトンを立体選択的に得ることができる。
【００１５】
出発物質であるシス−４’−アセチルケールラクトンとアンゲリカ酸（ＡｎｇＯＨ）との縮合反応は、活性化能の強い無水トリフラートを用い、系内で非常に強力なアシル化活性種であるＡｎｇＯＴｆを発生させることが肝要である。また、この反応は、低温かつ短時間で完結させることが好ましい。具体的には−８０〜−６０℃、１〜３時間でＡｎｇＯＴｆを生成させ、同温度でシス−４’−アセチルケールラクトンの溶液を滴下後、０．５〜２４時間で−８０〜−４０℃まで昇温する方法や、シス−４’−アセチルケールラクトン、アンゲリカ酸（ＡｎｇＯＨ）および塩基の混合物に、無水トリフラートを−８０〜−６０℃で滴下し、同温度で０．５〜１時間反応させる方法が好ましい。このうち、シス−４’−アセチルケールラクトン、アンゲリカ酸（ＡｎｇＯＨ）および塩基の混合物に、無水トリフラートを−８０℃で滴下し、同温度で０．５〜１時間反応させる方法が特に好ましい。これにより反応過程で二重結合の異性化が抑えられ、収率および立体選択性を顕著に向上させることが可能となる。
【００１６】
また、本発明においては、塩基の存在下で反応を行うことが肝要である。かかる塩基としては、好ましくは脂肪族系有機塩基であり、より好ましくはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）である。かかるＤＩＥＡを用いる場合、高立体選択性と高収率とを高度に両立させることが可能となる。
【００１７】
出発物質のシス−４’−アセチルケールラクトンに対するＡｎｇＯＨの好適当量範囲は１．５〜１０である。また、Ｔｆ２Ｏの好適当量範囲は１．５〜１０である。さらに、塩基の好適当量範囲は１．５〜１０である。いずれも、これら範囲内において高立体選択性と高収率とを得ることができる。
【００１８】
本発明においては、反応溶媒として一般に知られているものを使用することができるが、高い立体選択性を実現するためには、塩化メチレンが好ましい。
【００１９】
（実施形態２）
本発明の実施形態２においては、シス−４’−アセチルケールラクトンをアンゲリカ酸無水物（Ａｎｇ２Ｏ）と、トリフラートのスカンジウム触媒（Ｓｃ（ＯＴｆ）３）の存在下で反応させるものである。なお、出発物質は、前記実施形態１で述べた方法と同様にして得ることができる。
【００２０】
この反応は、好ましくは０〜２０℃、特には０〜５℃において速やかに進行し、高い立体選択性で、かつ満足できる収率を得ることができる。
【００２１】
出発物質のシス−４’−アセチルケールラクトンに対するＡｎｇ２Ｏの好適当量範囲は２〜３である。また、Ｓｃ（ＯＴｆ）３の好適範囲は２〜５ｍｏｌ％である。いずれも、これら範囲内において高立体選択性と高収率とを得ることができる。
【００２２】
本発明においては、前記実施形態１と同様に反応溶媒として一般に知られているものを使用することができるが、高い立体選択性を実現するためには、塩化メチレンが好ましい。
【実施例】
【００２３】
以下、本発明を実験例に基づき説明する。
出発物質（シス−４’−アセチルケールラクトン）の製造例
下記の反応式および条件に従い、シス−４’−アセチルケールラクトン（化合物４）の製造工程を、増炭反応、分子内環化反応、ジヒドロキシレーション、立体選択的アセチル化の順に説明する。
【００２４】
１）化合物１の合成
炭酸カリウム存在下、反応溶媒としてアセトン／水、触媒としてヨウ化カリウムをそれぞれ用い、原料の７-ヒドロキシクマリンと３−クロロ−３−メチル−１−ブチンとの置換反応を行った。７-ヒドロキシクマリンに対して５当量の３−クロロ−３−メチル−１−ブチンを用いた場合、６７．８％と良好な収率で目的とする化合物１を得ることができた。
【００２５】
なお、３−クロロ−３−メチル−１−ブチンの当量を半減するとヨウ化カリウムを増量しても収率の改善は認められなかった。また、反応溶媒として無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を用いた場合には、顕著な収率の低下が観察された。
【００２６】
２）化合物２の合成
化合物１のジエチルアニリン懸濁液を１８０℃で反応させることにより、分子内環化反応は速やかに進行し、８０％以上の良好な収率で目的とする化合物２を得ることができた。
【００２７】
３）化合物３の合成
この反応では、化合物２および１当量のＮ−メチルモルホリンオキシドを反応溶媒に溶解し、触媒量の四酸化オスミウムを添加し室温で反応させることによって速やかに化合物３を良好な収率（収率８８％）で得ることができた。
【００２８】
４）化合物４の合成
氷冷下、化合物３の無水テトラヒドロフラン溶液に１．１当量のＢＦ３・Ｅｔ２Ｏと１．６当量の無水酢酸の無水テトラヒドロフラン溶液を滴下し、室温で３時間攪拌することにより化合物４を立体選択的に得ることができた。
【００２９】
なお、カラム精製中に４’から３’−アセチル（Ａｃ）体への異性化が進行することが明らかとなっていたことから、速やかな精製操作の下で実際に反応を行ったところ、ＴＬＣでの反応追跡では中程度の立体選択性が観察された。後処理の後、速やかなフラッシュカラムクロマトグラフィー精製で得られた混合物を再結晶することによって、中程度の収率ながら化合物４を単一の立体異性体として得ることができた。
【００３０】
また、この反応の副生成物は加水分解によって再利用可能であり、１）Ａｃ化、２）副生成物の加水分解、３）再Ａｃ化反応と一連の工程を繰り返すことによって、２．１ｇの原料の化合物３から約６６％の収率で目的の化合物４（１．８ｇ）を得ることができた。
【００３１】
文献例１，２および実験例１〜３
出発物質である化合物４とアンゲリカ酸（ＡｎｇＯＨ）との縮合反応につき検討を行った。その結果を下記の表１に示す。なお、この反応はＡｎｇＯＨを適当な活性剤を用いて４’位へ導入するものであるが、反応条件により、下記反応式に示すように、生成可能な４種類の立体異性体の混合物が得られた。尚、混合物の割合は４００ＭＨｚＮＭＲにて決定した。
【００３２】
【表１】
【００３３】
上記表１の文献例１および文献例２のように、前記非特許文献５および６の製造方法に基づくプラエルプトリンＡの製造方法でも、目的とする生成物５ａのほか二重結合により異性化した生成物５ｄが生成した。この立体異性体の混合物は、通常のカラムクロマトグラフィー精製では分離困難であることが知られていた。
【００３４】
そこで、生成可能な４種類の立体異性体の中で本発明の所望の生成物５ａのみを生成できるような反応条件の探索を開始した。まず、前記非特許文献８の製造方法のように、実験例１ではスカンジウム触媒を用い、系内でＡｎｇＯＨとｐ−トリフルオロ安息香酸無水物から発生させたＡｎｇ２Ｏと化合物４との反応を検討した。その結果、反応はほとんど進行しなかった。
【００３５】
次に、実験例２では、前記非特許文献９における立体障害の大きい水酸基へのためのＡｎｇ化の報告例にあった２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライドを用いた条件を検討した。その結果、反応は進行したものの長時間を要し、しかも生成物５ａと５ｂの１：１の混合物を低収率で得たに過ぎなかった。
【００３６】
文献例１，２および実験例１，２の条件から、立体選択的な反応を満足させるためには、短時間かつ低温化で反応が進行できる強力なカルボキシル基の活性化が必要であることが示唆されたことから、実験例３では、活性化能の強い無水トリフラート（Ｔｆ２Ｏ）を用い、系内で非常に強力なアシル化活性種であるＡｎｇＯＴｆを発生させることによって反応が低温かつ短時間で完結するのではないかとの考えの下に、以下の条件で反応を行った。
【００３７】
即ち、反応は、氷冷下、化合物４に対して１０当量のＡｎｇＯＨと１０当量の２，６−ルチジンの塩化メチレン溶液にＴｆ２Ｏを加え、同温度で３０分間攪拌した後、化合物４の塩化メチレン溶液を−８０℃で滴下し、０℃まで昇温して行った。反応は、実験例３に示すように、反応温度を−８０℃から０℃の間で変化させたとき速やかに完結したが、目的とする生成物５ａは全く得られずに、ほぼ定量的な収率で生成物５ｃと５ｄの１：１の混合物を得た。これは、１）氷冷条件では最初に行ったＡｎｇＯＴｆの生成過程で既に二重結合の異性化が進行しており、なおかつ、２）化合物４においては系内で発生する酸性雰囲気で昇温することによって４’−ＡｃＯから３’−ＡｃＯへの異性化が進行したものであると考えられた。
【００３８】
実験例４〜６
（反応条件（温度および時間）の検討）
選択性は得られなかったものの、高収率で生成物が得られた実験例３の反応を低温下で行うことによって上記の異性化メカニズムが抑えられ、立体選択的に生成物５ａが得られるのではないかとの考えの下に、下記の反応式の反応温度と反応時間を変化させて条件検討を行った。その結果を下記の表２に示す。尚、表中、混合物の割合は４００ＭＨｚＮＭＲで決定した。
【００３９】
【表２】
【００４０】
上記表２のように、実験例４において、−８０℃でＡｎｇＯＴｆを生成させ、同温度で化合物４の塩化メチレンを滴下後、−４０℃に昇温した条件では、９４％という高収率で目的とする生成物５ａを主生成物として得ることができた。この反応では、対応するＴｉｇ化合物（生成物５ｃ，５ｄ）は、ＮＭＲ上確認できなかった。
【００４１】
また、表２に示すように−５０℃まで昇温した条件の実験例５においては、反応温度の立体選択性への影響が顕著に認められ、生成物５ａと５ｂの生成比が６．７：１となり、目的とする生成物５ａの割合が向上した。
【００４２】
化合物４の塩化メチレンを滴下後、−８０℃のまま反応を行った条件の実験例６においては、高い立体選択性を維持することができたものの、収率が低かった。
【００４３】
実験例３〜６から、反応を低温下で行うことにより反応過程で二重結合の異性化が抑えられていることが明らかとなった。また、化合物４の添加後、昇温することで収率が向上することから、化合物４に対してＴｆ２Ｏが反応過程で副反応を誘発する可能性が低いことなどが考えられた。尚、表中、混合物の割合は４００ＭＨｚＮＭＲで決定した。
【００４４】
実験例７〜１１
（添加剤（有機塩基）の影響）
次に、下記の反応式において脂肪族および芳香族有機塩基の添加効果につき評価した。その結果を下記の表３に示す。
【００４５】
【表３】
【００４６】
上記実験例３〜６の結果より、低温下では化合物４に対してＴｆ２Ｏが反応過程で副反応を誘発する可能性が低いことから、ＡｎｇＯＨの活性化の段階で化合物４が反応系内で存在しても問題ないとの考えの下に、化合物４とＡｎｇＯＨおよび有機塩基の混合物の塩化メチレン溶液に−８０℃でＴｆ２Ｏを添加する反応条件で検討したところ、実験例７に示すように、有機塩基を添加しない条件では反応は全く進行しなかった。
【００４７】
これに対し、脂肪族系の有機塩基を添加した条件では反応は速やかに進行した。特に、実験例８のジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を用いた条件では、他の異性体との立体選択性は５０：１以上であり、かつ高収率で生成物５ａを得ることができた。
【００４８】
実験例９のトリエチルアミンを用いた場合には高い立体選択性を維持していたものの、収率の低下が確認された。
【００４９】
実験例１０の環状の有機塩基であるＮ−メチルピロリジンを用いた場合、立体選択性ならびに収率の低下が確認された。
【００５０】
実験例１１の芳香族アミンであるピリジンを添加した場合には、反応は全く進行せずに、ほぼ定量的な原料回収に終わった。これは、ピリジンを塩基とした場合、Ｔｆ２Ｏの活性化で生成したＡｎｇＯＴｆに、さらにＡｎｇＯ−が反応したＡｎｇ２Ｏが主に生成しており、反応が進行しなくなったためではないかと考えられる。
【００５１】
実験例７〜１１の結果から、立体選択性および収率を向上させるには添加する有機塩基としてＤＩＥＡが最も適していることが分かった。
【００５２】
実験例１２〜１７
（添加量と反応溶媒検討）
実験例７〜１１の結果から、次に、下記の反応式においてＡｎｇＯＨとＴｆ２ＯおよびＤＩＥＡの添加量を変化させたときの立体選択性と反応収率に及ぼす影響を検討した。その結果を下記の表４に示す。尚、表中、＊は上記式のａ、ｂ各々の当量であり、＊＊はａが１０当量であり、ｂが６．０当量である。また、表中、混合物の割合は４００ＭＨｚＮＭＲで決定した。
【００５３】
【表４】
【００５４】
上記表４の実験例１２〜１４に見られるように、反応溶液の濃度を２０ｍｇ／ｍｌとして、ＡｎｇＯＨならびにＤＩＥＡの添加量を化合物４に対し１．５、３．０、５．０当量に変化させたとき、添加量の増加にともなって収率は改善するが、立体選択性の低下が見られた。
【００５５】
次いで、上記表４の実験例１６に見られるように、反応溶液の濃度を１０ｍｇ／ｍｌとした場合では、添加物を１０当量用いても高い立体選択性を維持していた。
【００５６】
また、実験例１５に示すように、Ｔｆ２Ｏの添加量のみを１０当量から６当量に減量した場合でも良好な立体選択性および収率が得られた。以上のことから、反応は基質濃度とＴｆ２Ｏの添加速度に大きく影響を受ける可能性が示唆され、反応溶液の濃度は１０ｍｇ／ｍｌが適していると考えられた。なお、Ｔｆ２Ｏの添加量を１０当量とし、１．３ｇの化合物４とＡｎｇＯＨの縮合反応を行った場合、１．４２ｇの５ａ，プラエルプトリンＡを合成することができ、その生成物は、ゼンコの日局試薬試液薄層クロマトグラフィー用プラエルプトリンＡの規格に適合するものであった。
【００５７】
尚、実験例１７に示すように、反応溶媒にトルエンを用いた場合には、顕著な立体選択性の低下が見られた。よって、反応溶媒としては塩化メチレンが適当であることが確認された。
【００５８】
実験例１８，１９
（Ａｎｇ２Ｏを用いた反応検討）
次いで、アンゲリカ酸（ＡｎｇＯＨ）に代え、無水アンゲリカ酸（Ａｎｇ２Ｏ）を用いて、検討を行った。すなわち、前述したＴｆ２Ｏによる活性化では系内に発生したＡｎｇＯＴｆが活性種として考えられるが、さらに反応の進んだＡｎｇ２Ｏが活性種の可能性も否定できないため、下記反応式に従い、Ｔｆ２Ｏを用いジイソプロピルエチルアミンの存在下、化合物４との反応を行った。その結果を下記の表５に示す。尚、表中、混合物の割合は４００ＭＨｚＮＭＲで決定した。
【００５９】
【表５】
【００６０】
上記表５の実験例１９から分かるように、−８０℃から室温まで昇温して計６時間反応させても、反応は全く進行しなかった。このことから、本反応においての活性種はＡｎｇＯＴｆであることが明らかとなった。
【００６１】
一方、実験例１８に示すように、化合物４とＡｎｇ２Ｏに対してスカンジウム触媒を用いたＡｎｇ化反応について検討したところ、反応は、氷冷下、速やかに進行し、高い立体選択性で、かつ満足できる収率が得られることが分かった。この結果から、Ａｎｇ２Ｏとトリフラートのスカンジウム触媒（Ｓｃ（ＯＴｆ）３）の組み合わせも有効な製造実施条件として挙げることができることが確かめられた。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
シス−４’−アセチルケールラクトンをアンゲリカ酸と、無水トリフラートおよび塩基の存在下で反応させることを特徴とするプラエルプトリンＡの製造方法。
【請求項２】
前記塩基がジイソプロピルエチルアミンである請求項１記載のプラエルプトリンＡの製造方法。
【請求項３】
反応温度を−８０〜−４０℃とする請求項１または２記載のプラエルプトリンＡの製造方法。
【請求項４】
シス−４’−アセチルケールラクトンをアンゲリカ酸無水物と、トリフラートのスカンジウム触媒の存在下で反応させることを特徴とするプラエルプトリンＡの製造方法。
【請求項５】
反応温度を０〜２０℃とする請求項４記載のプラエルプトリンＡの製造方法。
【請求項１】
シス−４’−アセチルケールラクトンをアンゲリカ酸と、無水トリフラートおよび塩基の存在下で反応させることを特徴とするプラエルプトリンＡの製造方法。
【請求項２】
前記塩基がジイソプロピルエチルアミンである請求項１記載のプラエルプトリンＡの製造方法。
【請求項３】
反応温度を−８０〜−４０℃とする請求項１または２記載のプラエルプトリンＡの製造方法。
【請求項４】
シス−４’−アセチルケールラクトンをアンゲリカ酸無水物と、トリフラートのスカンジウム触媒の存在下で反応させることを特徴とするプラエルプトリンＡの製造方法。
【請求項５】
反応温度を０〜２０℃とする請求項４記載のプラエルプトリンＡの製造方法。
【公開番号】特開２００８−１２７２８７（Ｐ２００８−１２７２８７Ａ）
【公開日】平成２０年６月５日（２００８．６．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−３１０５９５（Ｐ２００６−３１０５９５）
【出願日】平成１８年１１月１６日（２００６．１１．１６）
【出願人】（０００００３６６５）株式会社ツムラ (43)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年６月５日（２００８．６．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１１月１６日（２００６．１１．１６）
【出願人】（０００００３６６５）株式会社ツムラ (43)
【Ｆターム（参考）】
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