モノアリルマロネートマグネシウム塩の結晶
【課題】マロン酸エステルマグネシウム塩の新規な結晶を得る。
【解決手段】
【化１】
（式中、Allylはアリル基を示す）で示されるモノアリルマロネートマグネシウム塩の結晶。
【解決手段】
【化１】
（式中、Allylはアリル基を示す）で示されるモノアリルマロネートマグネシウム塩の結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌薬等の医薬原料として有用なモノアリルマロネートマグネシウム塩の結晶に関する。
【背景技術】
【０００２】
式：
【化１】
（式中、Allylはアリル基（：−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）を示す）
で示されるモノアリルマロネートマグネシウム塩は、例えば、プロスタグランジン誘導体（非特許文献１）、カルバペネム系抗菌薬（非特許文献２、３、４）、サイクロスポリン誘導体（非特許文献５）等の医薬原料として有用である。モノアリルマロネートマグネシウム塩の調製法としては、特許文献１（P28, Preparation 1）に、モノアリルマロネートをテトラヒドロフラン中でマグネシウムメトキサイドと反応させた後、溶媒を減圧留去する方法が記載されている。しかしいずれの文献にもその結晶は記載されていない。
また別のマロネートマグネシウム塩の結晶として、モノｐ−ニトロベンジルマロネートマグネシウム塩の結晶が公知である（特許文献２，３）。
【特許文献１】ＥＰ ２４４３６４Ａ２
【特許文献２】特開平２−２８６６４９号
【特許文献３】特開平４−７４１８３号
【非特許文献１】Synlett 1996, 324
【非特許文献２】Tetrahedron Letters, Vol. 35, No. 27, pp 4689-4692, 1994
【非特許文献３】Heterocycles, Vol.32, No.1, 1991
【非特許文献４】J. Org. Chem. 1991, 56, 3183-3187
【非特許文献５】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol.3, No.12, pp.2559-2564, 1993
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
モノアリルマロネートマグネシウム塩を医薬原料として効率よく使用するためには、取り扱い性や純度等に優れた高品質の結晶が求められていた。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、モノアリルマロネートマグネシウム塩を溶媒和物、好ましくは水和物に変換すれば結晶化することを見出し、以下の発明を完成した。
（１）式：
【化２】
（式中、Allylはアリル基を示す）で示されるモノアリルマロネートマグネシウム塩の結晶。
（２）溶媒和物結晶である、上記（１）記載の結晶。
（３）水和物結晶である、上記（１）記載の結晶。
（４）２水和物結晶である、上記（１）記載の結晶。
（５）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角（２θ）＝５．５、１６．７、２２．０、３３．８（単位：度）に主ピークを示す、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の結晶。
【発明の効果】
【０００５】
本発明のモノアリルマロネートマグネシウム塩の結晶は、取り扱い性や純度等に優れており、医薬原料として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
溶媒和物の溶媒としては、水、アルコール（好ましくはＣ１〜Ｃ１０アルコール、例：メタノール、エタノール、イソプロパノール、２−プロパノール、２−ペンタノール、１−ペンタノール、ｔ−アミルアルコール、１−プロパノール、ベンジルアルコール）が例示されるが、好ましくは水である。
水和物結晶の水和数としては、１〜４が例示されるが、好ましくは２である。
モノアリルマロネートマグネシウム塩の結晶は、好ましくは溶媒和物結晶、より好ましくは水和物結晶、例えば２水和物結晶である。２水和物結晶は、好ましくはＸ線粉末回折パターンにおいて、回折角２θ＝５．５、１６．７、２２．０、３３．８（単位：角度）等に相対強度の強いピークを示す（Ｘ線回折測定条件：管球ＣｕＫα線、管電圧４０Ｋｖ、管電流３０ｍＡ、ｄｓｉｎθ＝ｎλ（ｎは整数、θは回折角）。より詳細には、図１に示されるパターンを示す。
なお一般に結晶をＸ線解析により測定した場合、そのピークは、測定機器、測定条件、付着溶媒の存在等により、多少の測定誤差を生じることもある。例えば、面間隔 ｄの値として±０.２程度の測定誤差が生じる場合があり、非常に精密な設備を使用した場合でも、±０.０１〜±０.１程度の測定誤差が生じる場合がある。よって、結晶構造の同定に当たっては多少の誤差も考慮されるべきであり、実質的に上記と同様のＸ線パターンによって特徴付けられる結晶はすべて本発明の範囲内である。
【０００７】
本発明結晶の製法を以下に例示する。
（方法１）
モノアリルマロネートマグネシウム塩を溶媒Ａに溶解し、溶媒Ｂを加えることにより、モノアリルマロネートマグネシウム塩の溶媒和物結晶を得る。当該結晶は好ましくは、溶媒Ｂを含有する。
溶媒Ａとしては、メタノール、エタノール、エチレングリコール、メトキシエタノール、グリセリン、プロピレングリコールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタンなどのエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、メチルフォルメート、エチルフォルメート、プロピルフォルメート、メチルアセテート、酢酸エチル、プロピルアセテート、ブチルアセテート、メチルプロピオネート、エチルプロピオネートなどのエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２―ジクロロエタン、トリクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどの有機ハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ジメチルフォルムアミド、ジメチルスルホキサイド、Ｎ−メチルピロリドン、キノリン、ピリジン類、トリエチルアミン、水またはこれらの混合溶媒を使用できる。好ましくは、モノアリルマロネートマグネシウム塩の溶媒和物結晶の溶解性が低い溶媒である。例えば、水和物結晶を得たい場合には、溶媒Ａとして有機溶媒（例：アセトン）が好ましい。
溶媒Ｂとしては、好ましくはモノアリルマロネートマグネシウム塩と溶媒和物を形成し得る溶媒であり、例えば水が例示される。例えば水和物結晶を晶析させたい場合、溶媒Ｂとしての水の添加量は重要であり、好ましくは、モノアリルマロネートマグネシウム塩１ｇ当たり、０．０５〜１ｍｌ、好ましくは０．１〜０．５ｍｌが添加される。
溶媒Ａと溶媒Ｂとの使用割合は、重量比で通常１：０．００１〜１：１、好ましくは１：０．００５〜１：０．５、特に好ましくは１：０．０１〜１：０．０５である。好ましくは、溶媒Ａとして酢酸エチル、アセトン、ＴＨＦ、溶媒Ｂとして水が使用される。
本発明結晶は、モノアリルマロネートを出発原料にして以下の方法により得ることもできる。
（Ａ法）
モノアリルマロネート（HOOC−CH2−CO2Allyl）を溶媒（例：酢酸エチル、アセトン、ＴＨＦ）に溶解後、マグネシウムアルコキサイド（例：Mg(OMe)2, Mg(OEt)2）を添加した後、溶媒（例：水）を加えることにより、モノアリルマロネートマグネシウム塩の溶媒和物結晶（例：水和物結晶）を得る。マグネシウムアルコキサイドの使用量は、モノアリルマロネートに対して、通常０．４５〜０．５５当量、好ましくは０．５０当量である。
（Ｂ法）
モノアリルマロネートに水酸化アルカリ金属（例：LiOH、KOH、NaOH）またはアンモニア水を加えた後、ハロゲン化マグネシウム（例：MgCl2、MgBr2）の水溶液を加えることにより、モノアリルマロネートマグネシウム塩の溶媒和物結晶（好ましくは水和物結晶）を得る。水酸化アルカリ金属またはアンモニアの使用量は、モノアリルマロネートに対して、通常０．４５〜０．５５当量、好ましくは０．５０当量である。
（Ｃ法）
モノアリルマロネートに、水および酸化マグネシウム（MgO）を加えた後、反応溶液を濃縮し、溶媒、好ましくは水と共沸し得る有機溶媒（例：トルエン）を加えることにより、モノアリルマロネートマグネシウム塩の溶媒和物結晶（例：水和物結晶）を得る。酸化マグネシウムの使用量は、モノアリルマロネートに対して、通常０．４５〜０．５５当量、好ましくは０．５０当量である。
【０００８】
上記Ａ〜Ｃ法を以下に例示する。Ｘ、Ｙ、Ｚはそれぞれ独立して整数（例：１〜４）。
【化３】
上記各方法において、所望により種晶を添加してもよい。また結晶化に適切な温度は、約−１０〜約４０℃であり、好ましくは０〜３０℃である。 このようにして得られる結晶は、次いで、通常の分離、精製手段（例：濾過、遠心分離、乾燥）に付すことにより単離することができる。
本発明のモノアリルマロネートマグネシウム塩の結晶は、以下に例示されるように、例えばジアゾ化法を利用したカルバペネム系抗菌薬（例：ドリペネム）の製法における原料として有用である。特に最終工程の脱保護反応は、カルボキシ保護基としてPNB（：ｐ−ニトロベンジル）等を使用する場合よりもAllyl（：アリル）を使用する方が高収率である。またPNBの場合、脱保護反応で生じる副生物を除去するために多量の溶媒を必要とするが、Allylの場合にはその溶媒使用量も削減できる。よって、本発明結晶の使用は、工業的製法として非常に有用である。
【化４】
【０００９】
以下に実施例を示す。
実施例１
【化５】
モノアリルマロネート(3) 1.49gをTHF 15mlに溶解し、マグネシウムエトキサイド 595mgを加え、室温で8時間撹拌する。その後THFを減圧留去し、泡状のモノアリルマロネートマグネシウム塩(4) 1.78gを得た。該モノアリルマロネートマグネシウム塩 500mgをアセトン 7.5mlに溶解し、そこへ水 0.14mlを滴下したところ、結晶が析出した。そのまま室温で2h撹拌後、ろ過・乾燥を行い、二水和物の結晶396.6mgを得た。
元素分析 for C12H14MgO8・２H2O
理論値：C 41.59; H 5.23; O 46.16; Mg 7.01
測定値：C 41.16; H 5.12（Ｏ原子とＭｇ原子は未測定）
水分含量（KF法）：10.97 ％
粉末X線回折パターン：図１
【００１０】
実施例２
【化６】
モノアリルマロネート３ 14.9gを酢酸エチル 150mlに溶解後、Mg(OEt)2 5.9gを投入し、室温で8h撹拌した。その後、実施例１で得られた結晶 5mgを種晶として添加、ついで水 4.18mlを滴下して3h撹拌を行った。その後、ろ過・乾燥を行い、実施例１と同一の二水和物の結晶を16.9g得た。
【産業上の利用可能性】
【００１１】
本発明のモノアリルマロネートマグネシウム塩の結晶は、医薬原料として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】実施例１で得られた結晶の粉末X線回折パターンを図１に示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌薬等の医薬原料として有用なモノアリルマロネートマグネシウム塩の結晶に関する。
【背景技術】
【０００２】
式：
【化１】
（式中、Allylはアリル基（：−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）を示す）
で示されるモノアリルマロネートマグネシウム塩は、例えば、プロスタグランジン誘導体（非特許文献１）、カルバペネム系抗菌薬（非特許文献２、３、４）、サイクロスポリン誘導体（非特許文献５）等の医薬原料として有用である。モノアリルマロネートマグネシウム塩の調製法としては、特許文献１（P28, Preparation 1）に、モノアリルマロネートをテトラヒドロフラン中でマグネシウムメトキサイドと反応させた後、溶媒を減圧留去する方法が記載されている。しかしいずれの文献にもその結晶は記載されていない。
また別のマロネートマグネシウム塩の結晶として、モノｐ−ニトロベンジルマロネートマグネシウム塩の結晶が公知である（特許文献２，３）。
【特許文献１】ＥＰ ２４４３６４Ａ２
【特許文献２】特開平２−２８６６４９号
【特許文献３】特開平４−７４１８３号
【非特許文献１】Synlett 1996, 324
【非特許文献２】Tetrahedron Letters, Vol. 35, No. 27, pp 4689-4692, 1994
【非特許文献３】Heterocycles, Vol.32, No.1, 1991
【非特許文献４】J. Org. Chem. 1991, 56, 3183-3187
【非特許文献５】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol.3, No.12, pp.2559-2564, 1993
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
モノアリルマロネートマグネシウム塩を医薬原料として効率よく使用するためには、取り扱い性や純度等に優れた高品質の結晶が求められていた。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、モノアリルマロネートマグネシウム塩を溶媒和物、好ましくは水和物に変換すれば結晶化することを見出し、以下の発明を完成した。
（１）式：
【化２】
（式中、Allylはアリル基を示す）で示されるモノアリルマロネートマグネシウム塩の結晶。
（２）溶媒和物結晶である、上記（１）記載の結晶。
（３）水和物結晶である、上記（１）記載の結晶。
（４）２水和物結晶である、上記（１）記載の結晶。
（５）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角（２θ）＝５．５、１６．７、２２．０、３３．８（単位：度）に主ピークを示す、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の結晶。
【発明の効果】
【０００５】
本発明のモノアリルマロネートマグネシウム塩の結晶は、取り扱い性や純度等に優れており、医薬原料として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
溶媒和物の溶媒としては、水、アルコール（好ましくはＣ１〜Ｃ１０アルコール、例：メタノール、エタノール、イソプロパノール、２−プロパノール、２−ペンタノール、１−ペンタノール、ｔ−アミルアルコール、１−プロパノール、ベンジルアルコール）が例示されるが、好ましくは水である。
水和物結晶の水和数としては、１〜４が例示されるが、好ましくは２である。
モノアリルマロネートマグネシウム塩の結晶は、好ましくは溶媒和物結晶、より好ましくは水和物結晶、例えば２水和物結晶である。２水和物結晶は、好ましくはＸ線粉末回折パターンにおいて、回折角２θ＝５．５、１６．７、２２．０、３３．８（単位：角度）等に相対強度の強いピークを示す（Ｘ線回折測定条件：管球ＣｕＫα線、管電圧４０Ｋｖ、管電流３０ｍＡ、ｄｓｉｎθ＝ｎλ（ｎは整数、θは回折角）。より詳細には、図１に示されるパターンを示す。
なお一般に結晶をＸ線解析により測定した場合、そのピークは、測定機器、測定条件、付着溶媒の存在等により、多少の測定誤差を生じることもある。例えば、面間隔 ｄの値として±０.２程度の測定誤差が生じる場合があり、非常に精密な設備を使用した場合でも、±０.０１〜±０.１程度の測定誤差が生じる場合がある。よって、結晶構造の同定に当たっては多少の誤差も考慮されるべきであり、実質的に上記と同様のＸ線パターンによって特徴付けられる結晶はすべて本発明の範囲内である。
【０００７】
本発明結晶の製法を以下に例示する。
（方法１）
モノアリルマロネートマグネシウム塩を溶媒Ａに溶解し、溶媒Ｂを加えることにより、モノアリルマロネートマグネシウム塩の溶媒和物結晶を得る。当該結晶は好ましくは、溶媒Ｂを含有する。
溶媒Ａとしては、メタノール、エタノール、エチレングリコール、メトキシエタノール、グリセリン、プロピレングリコールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタンなどのエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、メチルフォルメート、エチルフォルメート、プロピルフォルメート、メチルアセテート、酢酸エチル、プロピルアセテート、ブチルアセテート、メチルプロピオネート、エチルプロピオネートなどのエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２―ジクロロエタン、トリクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどの有機ハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ジメチルフォルムアミド、ジメチルスルホキサイド、Ｎ−メチルピロリドン、キノリン、ピリジン類、トリエチルアミン、水またはこれらの混合溶媒を使用できる。好ましくは、モノアリルマロネートマグネシウム塩の溶媒和物結晶の溶解性が低い溶媒である。例えば、水和物結晶を得たい場合には、溶媒Ａとして有機溶媒（例：アセトン）が好ましい。
溶媒Ｂとしては、好ましくはモノアリルマロネートマグネシウム塩と溶媒和物を形成し得る溶媒であり、例えば水が例示される。例えば水和物結晶を晶析させたい場合、溶媒Ｂとしての水の添加量は重要であり、好ましくは、モノアリルマロネートマグネシウム塩１ｇ当たり、０．０５〜１ｍｌ、好ましくは０．１〜０．５ｍｌが添加される。
溶媒Ａと溶媒Ｂとの使用割合は、重量比で通常１：０．００１〜１：１、好ましくは１：０．００５〜１：０．５、特に好ましくは１：０．０１〜１：０．０５である。好ましくは、溶媒Ａとして酢酸エチル、アセトン、ＴＨＦ、溶媒Ｂとして水が使用される。
本発明結晶は、モノアリルマロネートを出発原料にして以下の方法により得ることもできる。
（Ａ法）
モノアリルマロネート（HOOC−CH2−CO2Allyl）を溶媒（例：酢酸エチル、アセトン、ＴＨＦ）に溶解後、マグネシウムアルコキサイド（例：Mg(OMe)2, Mg(OEt)2）を添加した後、溶媒（例：水）を加えることにより、モノアリルマロネートマグネシウム塩の溶媒和物結晶（例：水和物結晶）を得る。マグネシウムアルコキサイドの使用量は、モノアリルマロネートに対して、通常０．４５〜０．５５当量、好ましくは０．５０当量である。
（Ｂ法）
モノアリルマロネートに水酸化アルカリ金属（例：LiOH、KOH、NaOH）またはアンモニア水を加えた後、ハロゲン化マグネシウム（例：MgCl2、MgBr2）の水溶液を加えることにより、モノアリルマロネートマグネシウム塩の溶媒和物結晶（好ましくは水和物結晶）を得る。水酸化アルカリ金属またはアンモニアの使用量は、モノアリルマロネートに対して、通常０．４５〜０．５５当量、好ましくは０．５０当量である。
（Ｃ法）
モノアリルマロネートに、水および酸化マグネシウム（MgO）を加えた後、反応溶液を濃縮し、溶媒、好ましくは水と共沸し得る有機溶媒（例：トルエン）を加えることにより、モノアリルマロネートマグネシウム塩の溶媒和物結晶（例：水和物結晶）を得る。酸化マグネシウムの使用量は、モノアリルマロネートに対して、通常０．４５〜０．５５当量、好ましくは０．５０当量である。
【０００８】
上記Ａ〜Ｃ法を以下に例示する。Ｘ、Ｙ、Ｚはそれぞれ独立して整数（例：１〜４）。
【化３】
上記各方法において、所望により種晶を添加してもよい。また結晶化に適切な温度は、約−１０〜約４０℃であり、好ましくは０〜３０℃である。 このようにして得られる結晶は、次いで、通常の分離、精製手段（例：濾過、遠心分離、乾燥）に付すことにより単離することができる。
本発明のモノアリルマロネートマグネシウム塩の結晶は、以下に例示されるように、例えばジアゾ化法を利用したカルバペネム系抗菌薬（例：ドリペネム）の製法における原料として有用である。特に最終工程の脱保護反応は、カルボキシ保護基としてPNB（：ｐ−ニトロベンジル）等を使用する場合よりもAllyl（：アリル）を使用する方が高収率である。またPNBの場合、脱保護反応で生じる副生物を除去するために多量の溶媒を必要とするが、Allylの場合にはその溶媒使用量も削減できる。よって、本発明結晶の使用は、工業的製法として非常に有用である。
【化４】
【０００９】
以下に実施例を示す。
実施例１
【化５】
モノアリルマロネート(3) 1.49gをTHF 15mlに溶解し、マグネシウムエトキサイド 595mgを加え、室温で8時間撹拌する。その後THFを減圧留去し、泡状のモノアリルマロネートマグネシウム塩(4) 1.78gを得た。該モノアリルマロネートマグネシウム塩 500mgをアセトン 7.5mlに溶解し、そこへ水 0.14mlを滴下したところ、結晶が析出した。そのまま室温で2h撹拌後、ろ過・乾燥を行い、二水和物の結晶396.6mgを得た。
元素分析 for C12H14MgO8・２H2O
理論値：C 41.59; H 5.23; O 46.16; Mg 7.01
測定値：C 41.16; H 5.12（Ｏ原子とＭｇ原子は未測定）
水分含量（KF法）：10.97 ％
粉末X線回折パターン：図１
【００１０】
実施例２
【化６】
モノアリルマロネート３ 14.9gを酢酸エチル 150mlに溶解後、Mg(OEt)2 5.9gを投入し、室温で8h撹拌した。その後、実施例１で得られた結晶 5mgを種晶として添加、ついで水 4.18mlを滴下して3h撹拌を行った。その後、ろ過・乾燥を行い、実施例１と同一の二水和物の結晶を16.9g得た。
【産業上の利用可能性】
【００１１】
本発明のモノアリルマロネートマグネシウム塩の結晶は、医薬原料として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】実施例１で得られた結晶の粉末X線回折パターンを図１に示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
（式中、Allylはアリル基を示す）で示されるモノアリルマロネートマグネシウム塩の結晶。
【請求項２】
溶媒和物結晶である、請求項１記載の結晶。
【請求項３】
水和物結晶である、請求項１記載の結晶。
【請求項４】
２水和物結晶である、請求項１記載の結晶。
【請求項５】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角（２θ）＝５．５、１６．７、２２．０、３３．８（単位：度）に主ピークを示す、請求項１〜４のいずれかに記載の結晶。
【請求項１】
式：
【化１】
（式中、Allylはアリル基を示す）で示されるモノアリルマロネートマグネシウム塩の結晶。
【請求項２】
溶媒和物結晶である、請求項１記載の結晶。
【請求項３】
水和物結晶である、請求項１記載の結晶。
【請求項４】
２水和物結晶である、請求項１記載の結晶。
【請求項５】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角（２θ）＝５．５、１６．７、２２．０、３３．８（単位：度）に主ピークを示す、請求項１〜４のいずれかに記載の結晶。
【図１】
【公開番号】特開２００８−２１４１９２（Ｐ２００８−２１４１９２Ａ）
【公開日】平成２０年９月１８日（２００８．９．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−１４０８９５（Ｐ２００５−１４０８９５）
【出願日】平成１７年５月１３日（２００５．５．１３）
【出願人】（０００００１９２６）塩野義製薬株式会社 (229)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年９月１８日（２００８．９．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年５月１３日（２００５．５．１３）
【出願人】（０００００１９２６）塩野義製薬株式会社 (229)
【Ｆターム（参考）】
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