中空糸膜型血液浄化器
【課題】ドライタイプの血液浄化器において、長期保存安定性に優れた血液浄化器を提供する。
【解決手段】ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含有するポリスルホン系選択透過性中空糸膜束３が膜面積１．５ｍ２（中空糸膜内径基準）になるように充填された血液浄化器１に、ヘマトクリット（Ｈｔ）４０±２．０％、総タンパク濃度６．５±０．５ｇ／ｄｌに調整した牛血液を２００ｍｌ／ｍｉｎ、濾過速度５０ｍｌ／ｍｉｎで流した時、濾過開始１５分後および１２０分後のβ２ＭＧの篩い係数（ＳＣβ２ＭＧ）の関係が、ＳＣβ２ＭＧ（１２０分）／ＳＣβ２ＭＧ（１５分）≧０．６であり、該中空糸膜束からのＰＶＰの溶出が１０ｐｐｍ以下で、かつ該中空糸膜束を長手方向に１０個に分割して、各部位について透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験を実施したとき、抽出液の過酸化水素溶出量が全ての部位で５ｐｐｍ以下である中空糸膜型血液浄化器。
【解決手段】ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含有するポリスルホン系選択透過性中空糸膜束３が膜面積１．５ｍ２（中空糸膜内径基準）になるように充填された血液浄化器１に、ヘマトクリット（Ｈｔ）４０±２．０％、総タンパク濃度６．５±０．５ｇ／ｄｌに調整した牛血液を２００ｍｌ／ｍｉｎ、濾過速度５０ｍｌ／ｍｉｎで流した時、濾過開始１５分後および１２０分後のβ２ＭＧの篩い係数（ＳＣβ２ＭＧ）の関係が、ＳＣβ２ＭＧ（１２０分）／ＳＣβ２ＭＧ（１５分）≧０．６であり、該中空糸膜束からのＰＶＰの溶出が１０ｐｐｍ以下で、かつ該中空糸膜束を長手方向に１０個に分割して、各部位について透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験を実施したとき、抽出液の過酸化水素溶出量が全ての部位で５ｐｐｍ以下である中空糸膜型血液浄化器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、体外循環による血中老廃物の除去を目的とした中空糸膜型血液浄化器に関する。
【背景技術】
【０００２】
腎不全治療などにおける血液浄化療法では、血液中の尿毒素、老廃物を除去する目的で、天然素材であるセルロース、またその誘導体であるセルロースジアセテート、セルローストリアセテート、合成高分子としてはポリスルホン、ポリメチルメタクリレート、ポリアクリロニトリルなどの高分子を用いた透析膜や限外濾過膜を分離材として用いた血液透析器、血液濾過器あるいは血液透析濾過器などの血液浄化器が広く使用されている。特に中空糸型の膜を分離材として用いた血液浄化器は体外循環血液量の低減、血中の物質除去効率の高さ、さらに血液浄化器生産時の生産性などの利点から透析器分野での重要度が高い。
【０００３】
上記した膜素材の中で透析技術の進歩に最も合致したものとして透水性能が高いポリスルホン系樹脂が注目されている。しかし、ポリスルホン単体で半透膜を作った場合は、ポリスルホン系樹脂が疎水性であるために血液との親和性に乏しく、エアロック現象を起こしてしまうため、そのまま血液処理用などに用いることはできない。
【０００４】
上記した課題の解決方法として、ポリスルホン系樹脂に親水性高分子を配合し製膜し、膜に親水性を付与する方法が提案されている。例えば、ポリエチレングリコール等の多価アルコールを配合する方法が開示されている（例えば、特許文献１，２参照）。
【０００５】
また、ポリビニルピロリドンを配合する方法が開示されている（例えば、特許文献３、４参照）。
【０００６】
上記課題解決の方策として、親水性高分子としてポリビニルピロリドンを用いた方法が安全性や経済性の点より注目されている。しかしながら、ポリビニルピロリドンを配合することによる親水性化技術に於いては、透析時にポリビニルピロリドンが溶出し浄化された血液に混入するという課題が発生する。該親水性高分子の溶出が多くなると人体にとり異物である親水性高分子の長期透析時の体内蓄積が増え副作用や合併症等を引き起こす可能性がある。そこで、該ポリビニルピロリドン等の溶出量は、透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められている。該透析型人工腎臓装置製造承認基準においては、ＵＶ吸光度で定量されている。該透析型人工腎臓装置製造承認基準で溶出量制御の効果を判定した技術が開示されている（例えば、特許文献５〜７参照）。また、特許文献８には、親水性高分子の半透膜中からの溶出量が１０ｐｐｍ以下である血液処理用半透膜が開示されている。該文献は、血液処理用半透膜からの親水性高分子の溶出を抑える技術について開示しているが、中空糸膜の保存にまで及ぶ経時的な親水性高分子の劣化・分解に関わる過酸化水素の影響については全く言及されていない。
【０００７】
本発明者等は該ポリビニルピロリドンの溶出挙動について、詳細に検討した結果、上記の透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験法で抽出された抽出液中には、従来公知のＵＶ吸光度では測定できない過酸化水素が含まれていることを見出した。過酸化水素が血液浄化器内および選択透過性分離膜内に存在すると、例えばポリビニルピロリドンの酸化劣化を促進し、中空糸膜束を保存した時に該ポリビニルピロリドンの溶出量が増加するという保存安定性が悪化する事を見出した。しかしながら、上記特許文献においては、血液処理用半透膜からの親水性高分子の溶出を抑える技術について開示されているが、中空糸膜の保存にまで及ぶ経時的な親水性高分子の劣化・分解に関わる過酸化水素の影響については全く言及されていない。
【０００８】
さらに、上記した特許文献５〜８に開示されている従来技術においては、いずれもが中空糸膜束の特定部位について評価されたものである。現実には、血液浄化器組み立て等において中空糸膜束を乾燥する等の処理を行うと乾燥条件の変動等の影響により、中空糸膜束内で上記した溶出量が大きく変動することが判明し、上記特定部位のみの評価では高度な安全性の要求には答えられない。特に、本発明者らが明らかにした過酸化水素が、中空糸膜束の特定部位に存在した場合、その個所より中空糸膜束素材の劣化反応が開始され中空糸膜束の全体に伝播していくため、血液浄化器と用いられる中空糸膜束の長さ方向の存在量が全領域に渡り、一定量以下を確保する必要がある。
【０００９】
一方、血液浄化器においては、該血液浄化器に充填されている選択透過性中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋や滅菌処理を目的として放射線照射処理がなされることがある。しかしながら、放射線照射を行った場合、架橋反応や滅菌作用以外に親水性高分子の一部に変性が引き起こされることがある。すなわち、処理雰囲気中の水や酸素と反応して、酸化状態にある不安定な官能基や部分構造が生成したり、加水分解によって新たな官能基が生成したりする。膜全体における親水性高分子の含有率はたとえ少なくても、その殆どは、相分離によってポリスルホン凝集粒子表面に濃縮されて存在するため、血液に対するこれらの影響は無視できるものではない。その結果、これらの変性部分の物理化学的変化により、膜の抗血栓性が低下することがあった。また、照射後の長期保管中にも変成が続いて、実使用時までに抗血栓性が低下するおそれもあった。
【００１０】
例えば、上記課題を解決する方法として、放射線照射された膜において、膜中のカルボキシル基含有量と過酸化物含有量とを一定の範囲に制御すると、抗血栓性に優れ、しかも、長期保管しても抗血栓状態を保持できる技術が開示されている（特許文献９参照）。
【００１１】
しかしながら、上記特許文献において開示されている技術の血液浄化器は、水充填の状態で放射線照射されたいわゆる、ウエットタイプの血液浄化器に適用される方法である。該ウエットタイプの血液浄化器は、水充填のため重量は当然大きくなり、輸送や取り扱いが不便であるとか、寒冷地では厳寒期に血液浄化器に充填された水が凍結し中空糸膜の破裂や損傷を与える等の問題を有する。さらに、多量の滅菌水の準備など高コスト化の要因を有している。しかも、中空糸膜をわざわざバクテリアが繁殖しやすい湿潤状態にするため、包装後、滅菌するまでの僅かな時間の間にもバクテリアが繁殖することが考えられる。その結果、このようにして製造された血液浄化器は、完全な滅菌状態を得るまでに長時間を有し、更に高コスト化あるいは安全性の問題に繋がるので好ましくない。該技術は、ラジカル捕捉剤の存在下で放射線照射されおり、血液浄化用として使用する場合は、事前に該ラジカル捕捉剤を洗浄除去する操作が必要であるという課題を有する。そこで、乾燥状態の選択透過性中空糸膜が装填された、いわゆるドライタイプの血液浄化器で、かつラジカル捕捉剤の非存在下で放射線照射しても前記課題が回避できる方法の確立が強く嘱望されている。
【００１２】
また、血液浄化器は人工腎臓用透析器として使用する場合は、使用前に完全な滅菌処理を施す必要がある。該滅菌処理には、ホルマリン、エチレンオキサイドガス、高圧蒸気滅菌あるいはγ線等の放射線あるいは電子線照射滅菌法等が用いられており、それぞれ特有の効果を発揮している。このうち、放射線や電子線照射による滅菌法は被処理物を包装状態のまま処理できるとともに、滅菌効果が優れていることもあり、好ましい滅菌方法として採用されている。
【００１３】
しかしながら、血液浄化器に使用されている中空糸膜や該中空糸膜の固定に使用されている接着剤等は、放射線照射により劣化することが知られており、劣化を防止しつつ滅菌する方法が提案されている。例えば、中空糸膜を飽和含水率以上の湿潤状態とすることにより、γ線照射により中空糸膜の劣化を抑える方法が開示されている。（例えば、特許文献１０参照）。しかしながら、該方法は上記特許文献９と同様の課題を有する。
【００１４】
上記の湿潤状態を回避し、かつ放射線照射による劣化を抑制する方法として、中空糸膜にグリセリン、ポリエチレングリコール等の滅菌保護剤を含有させ、乾燥状態でγ線照射する方法が開示されている（例えば、特許文献１１参照）。しかしながら、該方法は中空糸膜に保護剤を含有しているために、中空糸膜の含水率を低く抑えることが難しく、また保護剤のγ線照射による劣化の問題や保護剤を使用直前に洗浄、除去するために手間が掛かる等の問題があった。
【００１５】
上記の課題を解決する方法として、半透膜を収容した透析器において、半透膜の自重に対して１００％以上の水を抱液させ、該透析器内を不活性ガス雰囲気とした後、γ線照射を行う透析器の製造方法が開示されている（特許文献１２参照）。
【００１６】
また、上記の課題を解決する方法として、中空糸膜の含水率が５％以下、かつ中空糸膜周辺付近の相対湿度が４０％以下の状態で放射線を照射して滅菌する方法が開示されている。（例えば、特許文献１３参照）。該方法は上記した課題は解決されており、かつ透析型人工腎臓装置製造承認基準の透析膜の溶出物試験に従って測定された波長２２０〜３５０ｎｍにおける紫外線吸光度は基準値の０．１以下を満足している。しかしながら、該特許文献１３においては滅菌処理時の中空糸膜の周りの酸素濃度の影響や滅菌処理後の溶出物の経時的な溶出量変化等については何ら言及をされていない。
【００１７】
また、γ線照射により滅菌を行う方法において、中空糸膜の含水率が１０ｗｔ％以下の状態でγ線照射を行うことで膜素材の不溶化成分が１０ｗｔ％以下であることを達成する方法が開示されている。（例えば、特許文献１４参照）。該特許文献には、４０％エタノール水溶液で抽出される膜の被処理液接触側面積１ｍ２あたりの親水性高分子の量が２．０ｍｇ／ｍ２以下が達成できることが開示されている。しかし、該特許文献においても、γ線照射を実施する場合の中空糸膜の周りの酸素濃度の影響や滅菌処理後の溶出物の経時的な溶出量変化等については何ら言及をされていない。
【００１８】
また、酸素による医療用具の基材の劣化を回避する方法として酸素不透過性の材料よりなる包装材料で医療用具を脱酸素剤と共に密封し放射線照射をする方法が知られており、血液浄化器についても開示されている。（例えば、特許文献１５〜１７参照）。
【００１９】
上記した脱酸素剤を用いた放射線照射における劣化としては、特許文献１５では臭気の発生が、特許文献１６では基材の強度や透析性能の低下が、特許文献１７では基材の強度低下やアルデヒド類の発生が記述されているが、前記した抽出分量の増大に関しては言及されていない。また、放射線照射時の包装袋内の酸素濃度に関しては記述されているが、中空糸膜中の水分の重要性に関しては何ら言及されていない。
【００２０】
さらに、上記の脱酸素剤を用いた系で放射線滅菌する方法に用いられる包装袋の素材としては、ガス、特に酸素の不透過性の重要性は記述されているが、湿度の透過性に関しては言及されていない。
【００２１】
また、内部に膜保護剤がウエット状または半ウエット法で充填されてなる液体処理器を不活性ガス雰囲気下で放射線滅菌する方法が開示されている（例えば、特許文献１８参照）。本特許文献において、不活性ガス雰囲気を作り出す達成手段として脱酸素剤を用いる方法が開示されている。また、膜保護剤として水が列挙されている。一方、半ウエット状態における含水率の下限量に関しては言及されていないが、発明が解決しようとする課題において、「グリセリン、生理食塩水あるいは水が滲み出てきて液体処理器の外壁および包装袋内部に付着し、液体処理器の操作時に手に付着する問題があった」と記述されており、飽和含水率以上であることが示唆されている。従って、特許文献１０と同様の課題を有した技術であると見なせる。
【００２２】
滅菌効果の長期維持を図る目的で、ドライタイプの中空糸膜型血液浄化器を真空包装してγ線を照射して滅菌する方法が開示されている（特許文献１９参照）。しかしながら、γ線照射や保存における中空糸膜の劣化については全く配慮がなされていない。また、中空糸膜の含水率に関しても何ら言及がされていない。
【００２３】
また、乾燥された中空糸膜にγ線を照射することにより、湿潤状態での照射に比べて中空糸膜中の過酸化物量が増大することが開示されているが、乾燥状態でのγ線照射における過酸化物の生成を抑制する方法に関しては、全く言及されていない（特許文献２０参照）。
【００２４】
さらに、上述のごとく血液浄化治療に用いられる選択透過性中空糸膜の製造においてポリビニルピロリドンの溶出を抑制したり、滅菌のためにγ線等の放射線を照射する方法において、該照射時の中空糸膜の含水率や照射雰囲気条件に関しては開示されているものもあるが、該放射線を照射する前の中空糸膜の具備すべき特性や放射線照射による中空糸膜特性に対する影響に関しては言及されていない。
【００２５】
また、各種工業用の水処理等に用いられる液体分離膜血液浄化器を空気透過性が抑制された特定組成のフィルムで包装された液体分離膜血液浄化器の包装体および保存方法が開示されている（特許文献２１参照）。該方法は包装体内に特定溶存酸素濃度の脱酸素水が充填された湿式状態での包装体および保存方法に関するものである。
【００２６】
また、中空糸膜束の乾燥において、マイクロ波を照射して乾燥する方法が開示されているが、該特許文献では、乾燥時の過酸化水素の生成や乾燥された中空糸膜束の保存安定性に関しては配慮がなされていない（例えば、特許文献２２〜２５参照）。
【００２７】
一方、近年、体外循環による血中老廃物の除去を目的とした血液浄化器においても、血液浄化器の小型化や高性能化が求められている。例えば、日本人工臓器学会で定める人工腎臓性能評価基準に準じて、血液側流量２００ｍｌ／ｍｉｎ、血液側の溶液としてヘパリン化牛血（ヘマトクリット３０％、総タンパク濃度６．５ｇ／ｄｌ）を用い、除水量１０ｍｌ／ｍｉｎ、膜面積１．５m2の条件で測定したｉｎ ｖｉｔｒｏ系におけるβ２−マイクログロブリンのクリアランスが７３．２ｍｌ／ｍｉｎから９３．０ｍｌ／ｍｉｎである中空糸膜型血液浄化器が開示されている（特許文献２６参照）。
【００２８】
上記特許文献２６において開示されている血液浄化器は、β２−マイクログロブリンのクリアランスが高く、上記の高性能化の要求に答えるものである。しかしながら、特許文献２６において開示されている血液浄化器は、透析液の上流側では透析液側の圧力を血液側の圧力より高くし、かつ透析液の下流側では透析液側の圧力を血液側の圧力よりも低くするという、透析液の流れ方向の前、後半で透析液側と血液側との間の圧力差を大きくする、いわゆる内部濾過法により、上記高性能化が達成されている。そのために、透析液の流入時の圧力が高くなり、流量制御能力を高くする必要がある。このため血液浄化用システムにおける流量コントロール機構（例えばポンプ、回路、バルブ、センサーなど）の信頼性を含めた能力が高度になり、システム全体が高価になるという課題を有する。また、上記の透析液の流れ方向の前、後半で透析液側と血液側との間の圧力差を大きくする方法は、血液浄化器に充填されている中空糸膜束の長さ方向の中央部に狭窄部を設けることにより達成されており、狭窄部の流路抵抗を発生させるための膜と狭窄材との集合状態を高度に制御する必要があり、工業的な生産安定性や使用時の状態（例えば透析液の塩濃度など）により血液浄化器間や治療の施行間の性能変動が発生することがあるという課題を有する。
【００２９】
上記課題を解決する方法として、例えば、中空糸膜の血液と接触する面である内表面に一万倍の電子顕微鏡観察によっても孔の認められない緻密なスキン層を形成することにより、膜内表面の平滑化を向上させ、膜内表面へのタンパク吸着を抑制し、高濾過流速時におけるβ２−マイクログロブリンの除去性の低下を抑制する技術が開示されている（特許文献２７参照）。しかし、該特許文献に記載の中空糸型選択分離膜は、膜構造がいわゆる緻密な均一構造であるために、膜が除去しうるβ２−マイクログロブリン量には吸着飽和量という限界値が存在する。また、β２−マイクログロブリンは除去できたとしても、β２−マイクログロブリン以外の分子量数千〜数万の有害物質（尿毒素症物質）の除去性能は不明であり、かかる有害物質が十分に除去されているとはいえない。
【００３０】
上記課題を解決する方法として、血液透析濾過等の従来よりも流体圧力を高める治療法が注目されている。しかしながら、該方法においては、血液中の血球成分や蛋白質により、膜に目詰まりが生じたり、膜表面に蛋白質の吸着や蛋白ゲル層が形成され、血液側境膜での分極蛋白層、いわゆる２次層が形成される。このように血液透析濾過等に使用する際には目詰まりを生じることにより溶質の除去性能が経時的に低下したり、２次層が形成されるため濾過流量が低下してしまう課題がある。
【００３１】
上記の課題を解決する方策として、中空糸型選択分離膜を充填したモジュールにヘマトクリット２５〜３０％、蛋白質濃度６〜７ｇ／ｄｌの牛血液を流速２００ｍｌ／ｍｉｎで流し、濾過流速１０ｍｌ／ｍｉｎで血液濾過を行ったときのβ２-マイクログロブリンの篩い係数に対する、濾過流速５０ｍｌ／ｍｉｎで血液濾過を行ったときのβ２-マイクログロブリンの篩い係数の比が６０％以上である中空糸型選択分離膜が開示されている（特許文献２８参照）。
【００３２】
上記特許文献２８で開示されている中空糸型選択分離膜は、日本透析医学会より指針として提示されているＨＤＦIII−ａ型（血液透析濾過器少量液置換型：濾過流量４５ｍｌ／ｍｉｎ）に適合する中空糸型選択分離膜であるが、該特許文献で開示されている中空糸型選択分離膜は均一膜構造であるので、透析の経時により選択分離性が低下することがあり、その改善が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３３】
【特許文献１】特開昭６１−２３２８６０号公報
【特許文献２】特開昭５８−１１４７０２号公報
【特許文献３】特公平５−５４３７３号公報
【特許文献４】特公平６−７５６６７号公報
【特許文献５】特許第３３１４８６１号公報
【特許文献６】特開平６−１６５９２６号公報
【特許文献７】特開２０００−３５０９２６号公報
【特許文献８】特開２００１−１７０１７１号公報
【特許文献９】特開２０００−１３５４２１号公報
【特許文献１０】特公昭５５−２３６２０号公報
【特許文献１１】特開平８−１６８５２４号公報
【特許文献１２】特開２００１−１７０１６７号公報
【特許文献１３】特開２０００−２８８０８５号公報
【特許文献１４】特開２００１−２０５０５７号公報
【特許文献１５】特開昭６２−７４３６４号公報
【特許文献１６】特開昭６２−２０４７５４号公報
【特許文献１７】国際公開第９８／５８８４２号パンフレット
【特許文献１８】特開平８−２８０７９５号公報
【特許文献１９】特開２００１−１４９４７１号公報
【特許文献２０】特開２０００−１３５４２１号公報
【特許文献２１】特開２００４−１９５３８０号公報
【特許文献２２】特開２００３−１７５３２０号公報
【特許文献２３】特開２００３−１７５３２１号公報
【特許文献２４】特開２００３−１７５３２２号公報
【特許文献２５】特開２００４−３０５９９７号公報
【特許文献２６】特許第３２５７９９９号公報
【特許文献２７】特開平１−９４９０２号公報
【特許文献２８】特開２００１−３８１７２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３４】
本発明は、上記従来の技術における問題点のない、すなわち、日本透析医学会より指針として提示されているＨＤＦIII−ａ型血液浄化器（以下、ＨＤＦIII−ａ型血液浄化器と称する）として適合し、かつドライタイプの血液浄化器において、ラジカル捕捉剤の非存在下で放射線照射による滅菌処理を行っても、該放射線照射による選択透過性中空糸膜の劣化が抑制され、高透水性能を有し、選択分離性に優れ、かつ該性能の経時変化の少なく、さらに長期保存安定性に優れた中空糸膜型血液浄化器を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００３５】
本発明は、含水率が５質量％超６００質量％以下であるポリビニルピロリドンを含有するポリスルホン系選択透過性中空糸膜束が膜面積１．５ｍ2（中空糸膜内径基準）になるように充填されており、かつラジカル捕捉剤が含有されていない血液浄化器に、ヘマトクリット（Ｈｔ）４０±２．０％、総タンパク濃度６．５±０．５g／ｄｌに調整した牛血液を２００ｍｌ／ｍｉｎ、濾過速度５０ｍｌ／ｍｉｎで流した時、血液濾過開始１５分後および１２０分後のβ２−マイクログロブリンの篩い係数を、それぞれＳＣβ２ＭＧ（１５分）およびＳＣβ２ＭＧ（１２０分）としたとき、ＳＣβ２ＭＧ（１２０分）／ＳＣβ２ＭＧ（１５分）≧０．６であり、該中空糸膜束よりのポリビニルピロリドンの溶出が１０ｐｐｍ以下で、かつ該中空糸膜束を長手方向に１０個に分割して、各部位について透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験を実施したとき、各部位における抽出液の過酸化水素溶出量が全ての部位で５ｐｐｍ以下である中空糸膜型血液浄化器である。
この場合において、上記含水率が２０質量％以上６００質量％以下であることが好ましい。
また、この場合において、上記血液浄化器内の酸素濃度が３．６容量％以下であることが好ましい。
また、この場合において、膜面積１．５ｍ2（中空糸膜内径基準）になるように充填された血液浄化器に、ヘマトクリット（Ｈｔ）４０±２．０％、総タンパク濃度６．５±０．５g／ｄｌに調整した牛血液を２００ｍｌ／ｍｉｎで流し、濾過速度５０ｍｌ／ｍｉｎで血液濾過開始１５分後の牛血清アルブミンの篩い係数が０．1以下であることが好ましい。
また、この場合において、ポリスルホン系選択透過性中空糸膜が血液接触面に緻密層を有し、該緻密層が凝集粒子の集合体からなることが好ましい。
また、この場合において、放射線照射後の血液浄化器を室温で１年以上保存した後に、血液浄化器より中空糸膜束を取り出し、該中空糸膜束を長手方向に１０個に分割して、各部位について透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験を実施した時の中空糸膜の抽出液におけるＵＶ（２２０〜３５０ｎｍ）吸光度の最大値が０．１０以下であることが好ましい。
【発明の効果】
【００３６】
本発明の中空糸型血液浄化器は、ドライタイプであるので、軽い、凍結しない、雑菌が繁殖しにくい等の利点がある。また、本発明の中空糸型血液浄化器は、除水を行なう血液浄化治療において高透水性能を有し、選択分離性に優れ、かつ性能の経時変化が少ないという利点を有している。また、ラジカル捕捉剤が含まれていないので、血液浄化用として使用する場合は、事前に該ラジカル捕捉剤を洗浄除去する操作が不要であるという利点がある。さらに、本発明においては、ドライ状態で、かつラジカル捕捉剤の非存在下で、放射線照射しても放射線照射による選択透過性中空糸膜の劣化が抑制されるという従来技術では達成しえない効果が発現されるので、該劣化反応により生ずる過酸化水素生成が少なく、本発明の血液浄化器は、長期保存安定性に優れているという利点を有する。例えば、該血液浄化器に装填されているポリスルホン系選択透過性中空糸膜は、放射線照射を受けても、過酸化水素の生成が抑制されており、該過酸化水素により引き起こされるポリビニルピロリドン等の劣化が抑制されるので、中空糸型血液浄化器を長期保存しても透析型人工腎臓装置製造承認基準であるＵＶ（２２０〜３５０ｎｍ）吸光度の最大値を０．１０以下に維持することができ、中空糸型血液浄化器を長期保存した場合の安全性が確保できるという利点がある。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】血液浄化器の断面図である。
【図２】中空糸膜を１０等分したときの各部位の過酸化水素溶出量を示す模式図である。
【図３】中空糸膜束内の品質のバラツキ度を示す模式図である。
【図４】血液浄化器の保存期間中のＵＶ吸光度の変化を示す模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明に用いる中空糸膜束は、ポリビニルピロリドンを含有するポリスルホン系樹脂で構成されているところに特徴を有する。本発明におけるポリスルホン系樹脂とは、スルホン結合を有する樹脂の総称であり特に限定されないが、例を挙げると
【００３９】
【化１】
【００４０】
【化２】
【００４１】
で示される繰り返し単位をもつポリスルホン樹脂やポリエーテルスルホン樹脂がポリスルホン系樹脂として広く市販されており、入手も容易なため好ましい。
【００４２】
本発明に用いられるポリビニルピロリドンは、Ｎ−ビニルピロリドンをビニル重合させた水溶性の高分子化合物であり、ＢＡＳＦ社より「コリドン」、ＩＳＰ社より「プラスドン」、第一工業製薬社より「ピッツコール」（登録商標）の商品名で市販されており、それぞれ各種の分子量の製品がある。一般には、親水性の付与効率では低分子量のものが、一方、溶出量を低くする点では高分子量のものを用いるのが好適であるが、最終製品の中空糸膜束の要求特性に合わせて適宜選択される。単一の分子量のものを用いても良いし、分子量の異なる製品を２種以上混合して用いても良い。また、市販の製品を精製し、例えば分子量分布をシャープにしたものを用いても良い。
【００４３】
本発明においては、過酸化水素含有量が３００ｐｐｍ以下のポリビニルピロリドンを用いて選択透過性中空糸膜束を製造するのが好ましい。原料として用いるポリビニルピロリドン中の該過酸化水素含有量を３００ｐｐｍ以下にすることで、製膜後の中空糸膜束中の過酸化水素溶出量を容易に５ｐｐｍ以下に抑えることができ、本発明の中空糸膜束の品質安定化が達成できるので好ましい。原料として用いるポリビニルピロリドン中の過酸化水素含有量は２５０ｐｐｍ以下がより好ましく、２００ｐｐｍ以下がさらに好ましく、１５０ｐｐｍ以下がよりさらに好ましい。
【００４４】
上記した原料として用いるポリビニルピロリドン中に過酸化水素が存在すると、ポリビニルピロリドンの酸化劣化の引き金となっているものと考えられ、酸化劣化の進行に伴い爆発的に増加し、さらにポリビニルピロリドンの酸化劣化を促進するものと考えられる。従って、過酸化水素含有量を３００ｐｐｍ以下にするということは、選択透過性中空糸膜の製造工程でポリビニルピロリドンの酸化劣化を抑える第一の手段である。また、原料段階でのポリビニルピロリドンの搬送や保存時の劣化を抑える手段をとる事も有効であり推奨される。例えば、アルミ箔ラミネート袋を用いて遮光し、かつ窒素ガス等の不活性ガスで封入するとか、脱酸素剤を併せて封入し保存することが好ましい実施態様である。また、該包装体を開封し小分けする場合の計量や仕込みは、不活性ガス置換をして行い、かつその保存についても上記の対策を取るのが好ましい。また、中空糸膜束の製造工程においても、原料供給系での供給タンク内を不活性ガスに置換する等の手段をとることも好ましい実施態様として推奨される。また、再結晶法や抽出法で過酸化水素量を低下させたポリビニルピロリドンを用いることも排除されない。
【００４５】
本発明の選択透過性中空糸膜の製造方法は何ら限定されるものではないが、例えば特開２０００−３００６６３号公報で知られるような方法で製造できる中空糸膜タイプのものが好ましい。例えば、該特許文献に開示されているポリエーテルスルホン（４８００Ｐ、住友化学社製）１６質量部とポリビニルピロリドン（Ｋ−９０、ＢＡＳＦ社製）５質量部、ジメチルアセトアミド７４質量部、水５質量部を混合溶解し、脱泡したものを製膜溶液として、５０％ジメチルアセトアミド水溶液を芯液として使用し、これを２重管オリフィスの外側、内側より同時に吐出し、５０ｃｍの空走部を経て、７５℃、水からなる凝固浴中に導き中空糸膜を形成し、水洗後まきとり、６０℃で乾燥する方法が例示できる。
【００４６】
本発明におけるポリスルホン系樹脂に対するポリビニルピロリドンの膜中の構成割合は、中空糸膜に十分な親水性や、高い含水率を付与できる範囲であれば良く、ポリスルホン系樹脂が９９〜８０質量％、ポリビニルピロリドンが１〜２０質量％である事が好ましい。ポリスルホン系樹脂に対してポリビニルピロリドンの割合が少なすぎる場合、膜の親水性付与効果が不足する可能性があるため、該割合は、１．５質量％以上がより好ましく、２．０質量％以上がさらに好ましく、２．５質量％以上がよりさらに好ましい。一方、該割合が多すぎると、親水性付与効果が飽和し、かつポリビニルピロリドンおよび／または酸化劣化物の膜からの溶出量が増大し、後述するポリビニルピロリドンの膜からの溶出量が１０ｐｐｍを超える場合がある。したがって、より好ましくは１８質量％以下、さらに好ましくは１５質量％以下、よりさらに好ましくは１３質量％以下、特に好ましくは１０質量％以下である。
【００４７】
また、本発明においては、中空糸膜束からのポリビニルピロリドンの溶出が１０ｐｐｍ以下で、かつ該中空糸膜束を長手方向に１０個に分割して、各部位について透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験を実施したとき、得られた抽出液の過酸化水素溶出量が全ての部位で５ｐｐｍ以下であることが好ましい。
【００４８】
選択透過性中空糸膜の過酸化水素の溶出量が５ｐｐｍを超えた場合は、前記したように該過酸化水素によるポリビニルピロリドンの酸化劣化のために保存安定性が悪化し、例えば、長期保存した場合にポリビニルピロリドンの溶出量が増大することがある。保存安定性としては、該ポリビニルピロリドンの溶出量の増加が最も顕著な現象であるが、その他、ポリスルホン系樹脂の劣化が引き起こされて中空糸膜が脆くなるとか、血液浄化器組み立てに用いるポリウレタン系接着剤の劣化を促進しウレタンオリゴマー等の劣化物の溶出量が増加し、安全性の低下に繋がる可能性がある。長期保存における過酸化水素の酸化作用により引き起こされる劣化起因の溶出物量の増加は透析型人工腎臓装置製造承認基準により設定されているＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度の測定により評価できる。
【００４９】
過酸化水素の溶出量も透析型人工腎臓装置製造承認基準の溶出試験法に準じた方法で抽出された抽出液を用いて定量したものである。
【００５０】
先述したように、過酸化水素は中空糸膜束の特定部位に存在しても、その個所より中空糸膜束素材の劣化反応が開始され中空糸膜束の全体に伝播していくため、血液浄化器と用いられる中空糸膜束の長さ方向の存在量が全領域に渡り、一定量以下を確保する必要がある。すなわち、特定部位に存在する過酸化水素により開始されたポリビニルピロリドンの酸化劣化が起こると、この劣化反応が連鎖的に中空糸膜束の全体に広がって行き、劣化により過酸化水素量がさらに増大すると共に、劣化したポリビニルピロリドンは分子量が低下するために、中空糸膜束より溶出し易くなる。この劣化反応は連鎖的に進行する。従って、該中空糸膜束は長期保存すると、過酸化水素やポリビニルピロリドンの溶出量が増大し血液浄化器用として使用する場合の安全性の低下に繋がることがある。そのために、ポリスルホン系選択透過性中空糸膜束の長手方向に１０個に分割し、各々について測定した時の過酸化水素の溶出量が全ての部位で５ｐｐｍ以下であることが好ましい。４ｐｐｍ以下がより好ましく、３ｐｐｍ以下がさらに好ましい。
【００５１】
過酸化水素の溶出量を上記の範囲に制御する方法としては、例えば、前記したごとく原料として用いるポリビニルピロリドン中の過酸化水素量を３００ｐｐｍ以下にすることが有効な方法であるが、該過酸化水素は上記した中空糸膜束の製造過程でも生成するので、該中空糸膜束の製造条件を厳密に制御する必要がある。特に、該中空糸膜束を製造する際の紡糸溶液の溶解工程および乾燥工程での生成の寄与が大きいので、乾燥条件の最適化が重要である。特に、この乾燥条件の最適化は、中空糸膜束の長手方向の溶出量変動を小さくすることに関して有効な手段となる。
【００５２】
製膜溶液の溶解工程に関しては、例えば、ポリスルホン系樹脂、ポリビニルピロリドン、溶媒からなる製膜溶液を撹拌、溶解する際、ポリビニルピロリドン中に過酸化水素が含まれていると、溶解タンク内に存在する酸素の影響および溶解時の加熱の影響により、過酸化水素が爆発的に増加することがわかった。したがって、溶解タンクに原料を投入する際には、予め不活性ガスにて置換された溶解タンク内に原料を投入するのが好ましい。不活性ガスとしては、窒素、アルゴンなどが好適に用いられる。また、溶媒、場合によっては非溶媒を添加することもあるが、これら溶媒、非溶媒中に溶存している酸素を不活性ガスで置換して用いるのも好適な実施態様である。
【００５３】
また、過酸化水素の発生を抑制する他の方法として、製膜溶液を溶解する際、短時間に溶解することも重要な要件である。そのためには、通常、溶解温度を高くすることおよび／または撹拌速度を上げればよい。しかしながら、そうすると温度および撹拌線速度、剪断力の影響によりポリビニルピロリドンの劣化・分解が進行してしまう。事実、発明者らの検討によれば、製膜溶液中のポリビニルピロリドンの分子量は溶解温度の上昇に伴い、分子量のピークトップが分解方向に移動（低分子側にシフト）したり、または低分子側に分解物と思われるショルダーが現れる現象が認められた。以上より、原料の溶解速度を向上させる目的で温度を上昇させることは、ポリビニルピロリドンの劣化分解を促進し、ひいては選択透過性中空糸膜中にポリビニルピロリドンの分解物をブレンドしてしまうことから、例えば、得られた中空糸膜を血液浄化に使用する場合、血液中に分解物が溶出するなど、製品の品質安全上、優れたものとはならなかった。そこで、ポリビニルピロリドンの分解を抑制する目的で低温で原料を混合することを試みた。低温溶解とはいっても氷点下となるような極端な条件にするとランニングコストもかかるため、通常５℃以上７０℃以下が好ましい。６０℃以下がより好ましい。しかし、単純に溶解温度を下げると溶解時間の長時間化によるポリビニルピロリドン劣化分解、操業性の低下や設備の大型化を招くことになり工業的に実施する上では問題がある。特に、ポリビニルピロリドンは低温溶解をしようとするとポリビニルピロリドンが継粉になり、それ以上溶解することが困難となったり、均一溶解に長時間を要するという課題を有する。
【００５４】
低温で時間をかけずに溶解するための溶解条件について検討を行った結果、溶解に先立ち紡糸溶液を構成する成分を混練した後に溶解させることが好ましいことを見出し本発明に到達した。該混練はポリスルホン系樹脂、ポリビニルピロリドンおよび溶媒等の構成成分を一括して混練しても良いし、ポリビニルピロリドンとポリスルホン系樹脂とを別個に混練しても良い。前述のごとくポリビニルピロリドンは酸素との接触により劣化が促進され過酸化水素の発生につながるので、該混練時においても不活性ガスで置換した雰囲気で行う等、酸素との接触を抑制する配慮が必要であり別ラインで行うのが好ましい。混練はポリビニルピロリドンと溶媒のみとしてポリスルホン系樹脂は予備混練をせずに直接溶解タンクに供給する方法も本発明の範疇に含まれる。
【００５５】
該混練は溶解タンクと別に混練ラインを設けて実施し混練したものを溶解タンクに供給してもよいし、混練機能を有する溶解タンクで混練と溶解の両方を実施しても良い。前者の別個の装置で実施する場合の、混練装置の種類や形式は問わない。回分式、連続式のいずれであっても構わない。スタティックミキサー等のスタティックな方法であっても良いし、ニーダーや攪拌式混練機等のダイナミックな方法であっても良い。混練の効率という点から後者が好ましい。後者の場合の混練方法も限定なく、ピンタイプ、スクリュータイプ、攪拌器タイプ等いずれの形式でもよい。スクリュータイプが好ましい。スクリューの形状や回転数も混練効率と発熱とのバランスより適宜選択すれば良い。一方、混練機能を有する溶解タンクを用いる場合の溶解タンクの形式も限定されないが、例えば、２本の枠型ブレードが自転、公転するいわゆるプラネタリー運動により混練効果を発現する形式の混練溶解機が推奨される。例えば、井上製作所社製のプラネタリュームミキサーやトリミックス等が本方式に該当する。
【００５６】
混練時のポリビニルピロリドンやポリスルホン系樹脂等の樹脂成分と溶媒との比率も限定されない。樹脂／溶媒の質量比で０．１〜３が好ましい。０．５〜２がより好ましい。
【００５７】
前述のごとくポリビニルピロリドンの劣化を抑制し、かつ効率的な溶解を行うことが本発明の技術ポイントの一つである。従って、少なくともポリビニルピロリドンが存在する系は窒素雰囲気下、７０℃以下の低温で混練および溶解することが好ましい実施態様である。ポリビニルピロリドンとポリスルホン系樹脂を別ラインで混練する場合にポリスルホン系樹脂の混練ラインに本要件を適用してもよい。混練や溶解の効率と発熱とは二律背反現象である。該二律背反をできるだけ回避した装置や条件の選択が本発明の重要な要素となる。そういう意味で混練機構における冷却方法が重要であり配慮が必要である。
【００５８】
引き続き前記方法で混練されたものの溶解を行う。該溶解方法も限定されないが、例えば、攪拌式の溶解装置による溶解方法が適用できる。低温・短時間（３時間以内）で溶解するためには、フルード数（Ｆｒ＝ｎ２ｄ／ｇ）が０．７以上１．３以下、攪拌レイノルズ数（Ｒｅ＝ｎｄ２ρ／μ）が５０以上２５０以下であることが好ましい。ここでｎは翼の回転数（ｒｐｓ）、ρは密度（ｋｇ／ｍ３）、μは粘度（Ｐａ・ｓ）、ｇは重力加速度（＝９．８ｍ／ｓ２）、ｄは撹拌翼径（ｍ）である。フルード数が大きすぎると、慣性力が強くなるためタンク内で飛散した原料が壁や天井に付着し、所期の製膜溶液組成が得られないことがある。したがって、フルード数は１．２５以下がより好ましく、１．２以下がさらに好ましく、１．１５以下がよりさらに好ましい。また、フルード数が小さすぎると、慣性力が弱まるために原料の分散性が低下し、特にポリビニルピロリドンが継粉になり、それ以上溶解することが困難となったり、均一溶解に長時間を要することがある。したがって、フルード数は０．７５以上がより好ましく、０．８以上がさらに好ましい。
【００５９】
本発明における製膜溶液は所謂低粘性流体であるため、撹拌レイノルズ数が大きすぎると、撹拌時、製膜溶液中への気泡のかみこみによる脱泡時間の長時間化や脱泡不足が起こるなどの問題が生ずることがある。そのため、撹拌レイノルズ数はより好ましくは２４０以下、さらに好ましくは２３０以下、よりさらに好ましくは２２０以下である。また、撹拌レイノルズ数が小さすぎると、撹拌力が小さくなるため溶解の不均一化が起こりやすくなることがある。したがって、撹拌レイノルズ数は、３５以上がより好ましく、４０以上がさらに好ましく、５５以上がよりさらに好ましく、６０以上が特に好ましい。さらに、このような紡糸溶液で中空糸膜を製膜すると気泡による曳糸性の低下による操業性の低下や品質面でも中空糸膜への気泡の噛み込みによりその部位が欠陥となり、膜の気密性やバースト圧の低下などを引き起こして問題となることがわかった。紡糸溶液の脱泡は効果的な対処策だが、紡糸溶液の粘度コントロールや溶剤の蒸発による紡糸溶液の組成変化を伴うこともありうるので、行う場合には慎重な対応が必要となる。
【００６０】
さらに、ポリビニルピロリドンは空気中の酸素の影響により酸化分解を起こすことから、紡糸溶液の溶解は不活性気体封入下で行うのが好ましい。不活性気体としては、窒素、アルゴンなどが挙げられるが、取り扱い性、コストの面から窒素を用いるのが好ましい。このとき、溶解タンク内の残存酸素濃度は３％以下であることが好ましい。窒素封入圧力を高めてやれば溶解時間短縮が望めるが、高圧にするには設備費用が嵩む点と、作業安全性の面から大気圧以上２ｋｇｆ／ｃｍ２以下が好ましい。
【００６１】
その他、本発明に用いるような低粘性製膜溶液の溶解に用いられる撹拌翼形状としては、ディスクタービン型、パドル型、湾曲羽根ファンタービン型、矢羽根タービン型などの放射流型翼、プロペラ型、傾斜パドル型、ファウドラー型などの軸流型翼が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６２】
以上のような低温溶解方法を用いることにより、ポリビニルピロリドンの劣化分解が抑制された安全性の高い中空糸膜を得ることが可能となる。さらに付言すれば、製膜には原料溶解後の滞留時間が２４時間以内の製膜溶液を使用することが好ましい。なぜなら、製膜溶液が保温されている間に熱エネルギーを蓄積し、原料劣化を起こすことがあるからである。
【００６３】
過酸化水素の溶出量を低減する、さらに別の方法としては、乾燥工程において酸素との接触を出来るだけ避けることも重要である。例えば、不活性ガスで置換した雰囲気下で乾燥することが挙げられるが、経済性の点で不利である。経済性のある乾燥方法として、減圧下でマイクロ波を照射して乾燥する方法が有効であり推奨される。被乾燥物から液体を除去して所謂乾燥を行うことにおいて、減圧およびマイクロ波を照射することはそれぞれ単独では公知である。しかし、減圧することとマイクロ波を照射することを同時に行うことは、マイクロ波の特性を勘案すると通常併用しがたい組合せである。本発明者らは、ポリビニルピロリドンの酸化劣化の防止と中空糸膜からの溶出物量の低減による安全性の向上、生産性の向上を達成するべく、この困難性を伴う組み合わせを採用し、乾燥条件の最適化により経済的にも有利である方法により課題解決可能であることを見出した。
【００６４】
該乾燥方法の乾燥条件としては、２０ｋＰａ以下の減圧下で出力０．１〜１００ｋＷのマイクロ波を照射することが好ましい実施態様である。また、該マイクロ波の周波数は１，０００〜５，０００ＭＨｚであり、乾燥処理中の中空糸膜束の最高到達温度が９０℃以下であることが好ましい実施態様である。減圧という手段を併用すれば、それだけで水分の乾燥が促進されるので、マイクロ波の照射出力を低く抑え、照射時間も短縮できる利点もあるが、温度の上昇も比較的低くすることができるので、全体的には中空糸膜束の性能低下に与える影響が少ない。さらに、減圧という手段を伴う乾燥は、乾燥温度を比較的下げることができるという利点があり、特にポリビニルピロリドンの劣化分解を著しく抑えることができるという有意な点がある。適正な乾燥温度は２０〜８０℃で十分足りるということになる。より好ましくは２０〜６０℃、さらに好ましくは２０〜５０℃、よりさらに好ましくは３０〜４５℃である。
【００６５】
減圧を伴うということは、中空糸膜束の中心部および外周部に均等に減圧が作用することになり、水分の蒸発が均一に促進されることになり、中空糸膜の乾燥が均一になされるために、乾燥の不均一に起因する中空糸膜束の障害を是正することになる。それに、マイクロ波による加熱も、中空糸膜束の中心および外周全体にほぼ等しく作用することになるから、均一な加熱において、相乗的に機能することになり、中空糸膜束の乾燥において、特有の意義があることになる。減圧度についてはマイクロ波の出力、中空糸膜束の有する総水分含量および中空糸膜束の本数により適宜設定すれば良いが、乾燥中の中空糸膜束の温度上昇を防ぐため、減圧度は２０ｋＰａ以下、より好ましくは１５ｋＰａ以下、さらに好ましくは１０ｋＰａ以下で行う。２０ｋＰａ超では水分蒸発効率が低下するばかりでなく、中空糸膜束を構成するポリマーの温度が上昇し、劣化してしまう可能性がある。また、減圧度は高い方が温度上昇抑制と乾燥効率を高める意味で好ましいが、装置の密閉度を維持するためにかかるコストが高くなるので０．１ｋＰａ以上が好ましい。より好ましくは０．２５ｋＰａ以上、さらに好ましくは０．４ｋＰａ以上である。
【００６６】
乾燥時間短縮を考慮すると、マイクロ波の出力は高い方が好ましいが、例えばポリビニルピロリドンを含有する中空糸膜束では過乾燥や過加熱によるポリビニルピロリドンの劣化・分解が起こったり、使用時の濡れ性低下が起こるなどの問題があるため、出力はあまり上げないのが好ましい。また０．１ｋＷ未満の出力でも中空糸膜束を乾燥することは可能であるが、乾燥時間が伸びることによる処理量低下の問題が起こる可能性がある。減圧度とマイクロ波出力の組合せの最適値は、中空糸膜束の保有水分量および中空糸膜束の処理本数により異なるものであって、試行錯誤のうえ適宜設定値を求めるのが好ましい。
【００６７】
例えば、本発明の乾燥条件を実施する一応の目安として、中空糸膜束１本当たり５０ｇの水分を有する中空糸膜束を２０本乾燥した場合、総水分含量は５０ｇ×２０本＝１，０００ｇとなり、この時のマイクロ波の出力は１．５ｋＷ、減圧度は５ｋＰａが適当である。
【００６８】
より好ましいマイクロ波出力は０．１〜８０ｋＷ、さらに好ましいマイクロ波出力は０．１〜６０ｋＷである。マイクロ波の出力は、例えば、中空糸膜束の総数と総含水量により決まるが、いきなり高出力のマイクロ波を照射すると、短時間で乾燥が終了するが、中空糸膜が部分的に変性することがあり、縮れのような変形を起こすことがある。マイクロ波を使用して乾燥するという場合に、例えば、中空糸膜に保水剤のようなものを用いた場合に、高出力やマイクロ波を用いて過激に乾燥することは保水剤の飛散による消失の原因にもなる。それに特に減圧の条件を伴うと、中空糸膜への影響を考えれば、従来においては減圧下でマイクロ波を照射することは意図していなかった。本発明の減圧下でマイクロ波を照射するということは、水性液体の蒸発が比較的温度が低い状態において活発になるため、高出力マイクロ波および高温によるポリビニルピロリドンの劣化や中空糸膜の変形等の中空糸膜の損傷を防ぐという二重の効果を奏することになる。
【００６９】
本発明は、減圧下におけるマイクロ波により乾燥をするという、マイクロ波の出力を一定にした一段乾燥を可能としているが、別の実施態様として、乾燥の進行に応じて、マイクロ波の出力を順次段階的に下げる、いわゆる多段乾燥を好ましい態様として包含している。そこで、多段乾燥の意義を説明すると次のようになる。減圧下で、しかも３０〜９０℃程度の比較的低い温度で、マイクロ波で乾燥する場合に、中空糸膜束の乾燥の進み具合に合わせて、マイクロ波の出力を順次下げていくという多段乾燥方法が優れている。乾燥する中空糸膜の総量、工業的に許容できる適正な乾燥時間などを考慮して、減圧の程度、温度、マイクロ波の出力および照射時間を決めればよい。多段乾燥は、例えば、２〜６段という任意に何段も可能であるが、生産性を考慮して工業的に適正と許容できるのは、２〜３段乾燥である。中空糸膜束に含まれる水分の総量にもよるが、比較的多い場合に、多段乾燥は、例えば、９０℃以下の温度における、５〜２０ｋＰａ程度の減圧下で、一段目は３０〜１００ｋＷの範囲で、二段目は１０〜３０ｋＷの範囲で、三段目は０．１〜１０ｋＷというように、マイクロ波照射時間を加味して決めることができる。マイクロ波の出力を、例えば、高い段で９０ｋＷ、低い段で０．１ｋＷのように、出力の較差が大きい場合には、その出力を下げる段数を例えば４〜８段と多くすればよい。本発明の場合に、減圧というマイクロ波照射に技術的な配慮をしているから、比較的マイクロ波の出力を下げた状態でもできるという有利な点がある。例えば、一段目は１０〜２０ｋＷのマイクロ波により１０〜１００分程度、二段目は３〜１０ｋＷ程度で５〜８０分程度、三段目は０．１〜３ｋＷ程度で１〜６０分程度という段階で乾燥する。各段のマイクロ波の出力および照射時間は、中空糸膜に含まれる水分の総量の減り具合に連動して下げていくことが好ましい。この乾燥方法は、中空糸膜束に非常に温和な乾燥方法であり、先行技術においては期待できないことから、本発明の作用効果を有意にしている。
【００７０】
別の態様を説明すると、中空糸膜束の含水率が４００質量％以下の場合には、１２ｋＷ以下の低出力マイクロ波による照射が優れている場合がある。例えば、中空糸膜束総量の水分量が１〜７ｋｇ程度と比較的少量の場合には、８０℃以下、好ましくは６０℃以下の温度における、３〜１０ｋＰａ程度の減圧下において、１２ｋＷ以下の出力の、例えば１〜５ｋＷ程度のマイクロ波で１０〜２４０分、０．５〜１ｋＷ未満のマイクロ波で１〜２４０分程度、より好ましくは３〜２４０分程度、０．１〜０．５ｋＷ未満のマイクロ波で１〜２４０分程度照射するという、乾燥の程度に応じてマイク口波の照射出力および照射時間を調整すれば乾燥が均一に行われる。減圧度は各段において、一応０．１〜２０ｋＰａという条件を設定しているが、中空糸膜の水分含量の比較的多い一段目を例えば０．１〜５ｋＰａと減圧を高め、マイクロ波の出力を１０〜３０ｋＷと高める、二段目、三段目を５〜２０ｋＰａの減圧下で０．１〜５ｋＷによる一段よりやや高い圧力下でマイクロ波を照射するという、いわゆる各段の減圧度を状況に応じて適正に調整して変えることなどは、中空糸膜束の水分総量および含水率の低下の推移を考慮して任意に設定することが可能である。各段において、減圧度を変える操作は、本発明の減圧下でマイクロ波を照射するという意義をさらに大きくする。勿論、マイクロ波照射装置内におけるマイクロ波の均一な照射および排気には常時配慮する必要がある。
【００７１】
中空糸膜束の乾燥を、減圧下でマイクロ波を照射して乾燥することと、通風向きを交互に逆転する乾燥方法を併用することも乾燥において工程が煩雑にはなるが、有効な乾燥方法である。マイクロ波照射方法および通風交互逆転方法も、一長一短があり、高度の品質が求められる場合に、これらを併用することができる。最初の段階で、通風交互逆転方法を採用して、平均含水量が２０〜６０質量％程度に進行したら、次の段階で減圧下でマイクロ波を照射して乾燥することができる。この場合に、マイクロ波を照射して乾燥してから、次に通風向きを交互に逆転する通風乾燥方法を併用することもできる。これらは、乾燥により製造される中空糸膜の品質、特に中空糸膜における長さ方向において部分固着がないポリスルホン系選択透過性中空糸膜束の品質を考慮して決めることができる。これらの乾燥方法を同時に行うこともできるが、装置の煩雑さ、複雑さ、価格の高騰などの不利な点があるため実用的ではない。しかし、遠赤外線等の有効な加熱方法を併用することは本発明の乾燥方法の範囲からは排除しない。
【００７２】
乾燥中の中空糸膜束の最高到達温度は、不可逆性のサーモラベルを中空糸膜束を保護するフィルム側面に貼り付けて乾燥を行い、乾燥後に取り出し表示を確認することで測定することができる。この時、乾燥中の中空糸膜束の最高到達温度は９０℃以下が好ましく、より好ましくは８０℃以下に抑える。さらに好ましくは７０℃以下である。最高到達温度が９０℃を超えると、膜構造が変化しやすくなり性能低下や酸化劣化を起こしてしまう場合がある。特にポリビニルピロリドンを含有する中空糸膜束では、熱によるポリビニルピロリドンの分解等が起こりやすいので温度上昇をできるだけ防ぐ必要がある。減圧度とマイクロ波出力の最適化と断続的に照射することで温度上昇を防ぐことができる。また、乾燥温度は低い方が好ましいが、減圧度の維持コスト、乾燥時間短縮の面より３０℃以上が好ましい。
【００７３】
マイクロ波の照射周波数は、中空糸膜束への照射斑の抑制や、細孔内の水を細孔より押出す効果などを考慮すると１，０００〜５，０００ＭＨｚが好ましい。より好ましくは１，５００〜４，０００ＭＨｚ、さらに好ましくは２，０００〜３，０００ＭＨｚである。
【００７４】
該マイクロ波照射による乾燥は中空糸膜束を均一に加熱し乾燥することが重要である。上記したマイクロ波乾燥においては、マイクロ波の発生時に付随発生する反射波による不均一加熱が発生するので、該反射波による不均一加熱を低減する手段を取る事が重要である。該方策は限定されず任意であるが、例えば、特開２０００−３４０３５６号公報において開示されているオーブン中に反射板を設けて反射波を反射させ加熱の均一化を行う方法が好ましい実施態様の一つである。
【００７５】
中空糸膜束の含水率が１０〜２０質量％まで低下した後は、遠赤外線照射により中空糸膜束を乾燥するのが好ましい。マイクロ波を照射したり、加熱（通風）乾燥を行う方が被乾燥物を速く乾燥するという意味では好ましいが、ポリビニルピロリドンを含む分離膜の場合、ポリビニルピロリドンが乾燥の進行、すなわち中空糸膜中の含水率の低下に伴い、熱による劣化分解を受けやすくなる問題がある。したがって、乾燥の最終段階（低含水率）においては、より低いエネルギーでマイルドに乾燥するのが好ましい実施態様である。また、遠赤外線は、電磁波の一種であり、マイクロ波と同様に被乾燥物の内部まで浸透するため、低エネルギーでも被乾燥物を均一に斑なく乾燥できるという特徴を有するため好ましい。
【００７６】
遠赤外線の照射波長は１〜３０μｍであることが好ましい。水や有機物は波長３〜１２μｍの遠赤外線の吸収率が高いため、遠赤外線の波長が短すぎても長すぎても、被乾燥物の温度が上がり難くなるため、乾燥時間が延びるなど乾燥にかかるコストが増大することがある。したがって、照射する遠赤外線の波長は１．５〜２６μｍがより好ましく、２〜２２μｍがさらに好ましく、２．５〜１８μｍがよりさらに好ましい。
【００７７】
遠赤外線を照射するための放射媒体としては、表面に酸化金属の被膜を有するステンレス媒体を使用するのが好ましい実施態様である。例えば、オーステナイト系ステンレス鋼粉体にＡｌ２Ｏ３、Ｆｅ２Ｏ３、ＴｉＯ２、ＣａＯ、ＭｇＯ、Ｋ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ等の酸化金属をコーティングした遠赤外線放射体を用いるのが、安価で効率的に遠赤外線を取り出すことができるため、より好ましい実施態様である。
【００７８】
一方、マイクロ波乾燥終了後に行う遠赤外線照射による乾燥の場合は、マイクロ波乾燥の場合と異なり、減圧下で照射しても放電現象は発生しないので、マイクロ波乾燥の場合より減圧度を高めて行うことができる。乾燥効率の点より５ｋＰａ以下が好ましく、４ｋＰａ以下がより好ましく、３ｋＰａ以下がさらに好ましく、２ｋＰａ以下がよりさらに好ましい。遠赤外線照射の照射エネルギーは、オーブンの中心部に設けた熱電対で検出される温度で８０℃以下になるように制御するのが好ましい。７０℃以下で制御するのがより好ましい。この遠赤外線照射による輻射線は、水に吸収されエネルギーに変換される割合が高く、熱効率に優れたものであり、かつ乾燥の推移に従った温度制御も適性にできるという、安全性を備えた利点を有する。この遠赤外線照射による乾燥方法、中空糸膜束の色彩、表面粗さ、屈曲、亀裂、平滑および柔軟な感触などを含む表面効果を保つために乾燥仕上げという点で有意義である。
【００７９】
本発明における好ましい乾燥方法の具体的な態様は、中空糸膜束に（１）マイクロ波照射と遠赤外線照射を同時にする乾燥工程、（２）マイクロ波照射をする乾燥工程、および（３）遠赤外線照射をする乾燥工程という複数の乾燥工程の態様を包含する。本発明の適正な乾燥方法は、まず（Ａ）中空糸膜束に（１）マイクロ波照射と遠赤外線照射を同時にする乾燥工程を採用し、中空糸膜束の含水率が一定値に下がった状態で、（３）遠赤外線照射をする乾燥工程を採用する乾燥方法が一般的である。別の乾燥方法の態様は、（Ｂ）中空糸膜束に、（２）マイクロ波照射をする乾燥工程を採用し、中空糸膜束の含水率が一定値に下がった状態で、（３）遠赤外線照射をする乾燥工程を採用する乾燥方法である。勿論この各乾燥工程には適正な温度制御、および減圧下で行う場合の圧力制御、および通風排気が必要な場合にそれを採用することは必須の要件である。
【００８０】
理論的には、（１）乾燥工程と（２）乾燥工程を併用すること、（３）乾燥工程と（１）乾燥工程を併用すること、（２）乾燥工程に（３）乾燥工程を併用することなど、本件発明の乾燥方法を実施する乾燥装置の現場の操作上のことであり、いずれも実施可能ではあるが、（Ａ）、（Ｂ）の乾燥方法に比べて、その実用上の成果は十分に吟味していない。
【００８１】
このように、遠赤外線照射はマイクロ波照射終了後に照射を開始してもよいし、マイクロ波照射時にも照射し、マイクロ波乾燥と遠赤外線乾燥とを同時進行で実施してもよい。マイクロ波と遠赤外線照射を同時に行うことにより、マイクロ波照射により励起され中空糸膜表面に移動してきた水の蒸発が遠赤外線照射により加速されるため乾燥効率向上に繋がる。また、この表面水分の効率的な蒸発により、表面水分により誘導されるポリビニルピロリドンの中空糸膜表面の濃度変動が抑制され、部分固着発生抑制に繋げられるので好ましい。上述のごとくマイクロ波乾燥についても減圧下で実施するのが好ましいので、減圧下でマイクロ波乾燥と遠赤外線乾燥とを同時進行で実施して、前記の含水率になった時点でマイクロ波照射を中止し、減圧状態を維持したまま遠赤外線照射を続行し、さらなる乾燥を続ける方法が好ましい。この折に、マイクロ波の照射終了後に系の減圧度を下げて、コンディショニングを行った後に、再度減圧度を上げて遠赤外線照射を開始してもよい。従って、本発明においては、加熱オーブン内に遠赤外線ヒーターが取り付けられており、かつ加熱オーブン内を減圧（真空）にできる排気系が取り付けられたマイクロ波乾燥機を用いて乾燥することが好ましい実施態様である。
【００８２】
マイクロ波乾燥と遠赤外線乾燥による、減圧および温度という条件を加えて乾燥する場合に、一般には、例えば減圧高温下で高出力のマイクロ波を短時間に加えると、含水率の低下が促進されるが、水分の偏在、ポリビニルピロリドンの偏在が、マイクロ波の加熱にも関係するので、突沸のような現象を誘発し、これが中空糸膜束の材質や多孔構造を傷めることになり、バースト圧に対処できる構造を保証することが出来なくなるおそれがある。本発明は、マイクロ波と遠赤外線の出力を適性に調整して、温度、圧力の環境も調整することにより、特にマイクロ波による中空糸膜束の内、外の全体的な乾燥を促進する一方で、遠赤外線による、特に中空糸膜束の表面を含む全体の乾燥を促進することになり、このマイクロ波乾燥と遠赤外線乾燥は相乗的な乾燥効果を上げることになる。
【００８３】
本発明においては、乾燥終了後に乾燥庫内を常圧に戻す際に窒素ガス等の不活性ガスを乾燥庫内に送入するのが好ましい。乾燥終了直後は、中空糸膜束の温度が高いため、乾燥庫内を常圧に戻す際、空気等の酸素を含む気体を送入すると、ポリビニルピロリドンを含有する中空糸膜の場合、ポリビニルピロリドンが酸素と熱の影響により酸化劣化を受けることがある。したがって、乾燥終了後に乾燥庫内を常圧に戻す際に、不活性ガスを送入することにより中空糸膜束中のポリビニルピロリドンの酸化劣化が抑制される。
【００８４】
中空糸膜束の乾燥は、マイクロ波、遠赤外線を使用して、時間的に無制限に乾燥に供することが品質に良い影響を与えることにはならない。中空糸膜束を構成するポリスルホン系樹脂又はポリビニルピロリドン材料の熱劣化や、酸素、水、蒸気などの環境劣化の影響も考えられるからである。したがって、工業的な生産ということからすれば、乾燥時間にも自ずと許容される適正な時間を考慮する必要がある。本発明者等は、マイクロ波、遠赤外線という比較的過酷な乾燥条件に供する中空糸膜の品質を保護するという観点から、さらに工業的生産性という観点から考えれば、乾燥開始から終了するまでの乾燥時間は３時間以内が好ましい。より好ましくは２．５時間以内、さらに好ましくは２時間以内である。
【００８５】
さらに、中空糸膜は絶乾しないのが好ましい。絶乾してしまうと、ポリビニルピロリドンの劣化が増大し、過酸化水素の生成が大幅に増大することがある。また、使用時の再湿潤化において濡れ性が低下したり、ポリビニルピロリドンが吸水しにくくなるため中空糸膜から溶出しやすくなる可能性がある。乾燥後の中空糸膜の含水率は１質量％以上飽和含水率未満が好ましい。１．５質量％以上がより好ましい。中空糸膜の含水率が高すぎると、保存時、菌が増殖しやすくなったり、中空糸膜の自重により糸潰れが発生したり、血液浄化器組み立て時に接着剤の接着障害が発生する可能性があるため、中空糸膜の含水率は１０質量％以下が好ましく、より好ましくは７質量％以下である。なお、本発明でいう含水率とは、中空糸膜束の質量（ｇ）を測定し、その後減圧下（−７５０ｍｍＨｇ以下）で真空乾燥を１２時間実施し、乾燥後の質量（ｇ）を測定する。乾燥前後の差を減量（ｇ）として乾燥後質量（ｇ）を基準にして％で求める。以下の式で含水率は決定する。
（減量／乾燥後質量）×１００＝含水率（質量％）
【００８６】
また、上記のごとく原料ポリビニルピロリドンより混入したり、中空糸膜束の製造工程において生成した過酸化水素を、洗浄により除去する方法も前記した特性値を規制された範囲に制御する方法として有効である。
【００８７】
本発明においては、後述するポリビニルピロリドンの溶出量と内毒素であるエンドトキシンの血液側への浸入を阻止したり、中空糸膜束を乾燥する際の中空糸膜同士の固着を阻止する等の特性をバランスするために中空糸膜束の外表面最表層におけるポリビニルピロリドンの含有量を特定範囲にすることが好ましい。該要求に答える方法として、例えば、ポリスルホン系樹脂に対するポリビニルピロリドンの構成割合を前記した範囲にしたり、中空糸膜束の製膜条件を最適化する等により達成できる。また、製膜された中空糸膜束を洗浄することも有効な方法である。製膜条件としては、ノズル出口のエアギャップ部の湿度調整、延伸条件、凝固浴の温度、凝固液中の溶媒と非溶媒との組成比等の最適化が、また、洗浄工程の導入が有効である。
【００８８】
本発明においては、上述のごとく、過酸化水素の溶出量を低減したり、中空糸膜束の外表面におけるポリビニルピロリドンの含有量を特定範囲にするための手段として中空糸膜束の製造過程において、前記の乾燥工程の前に洗浄工程を導入することが重要である。例えば、水洗浴を通過した中空糸膜束は、湿潤状態のまま綛に巻き取り、３，０００〜２０，０００本の束にする。ついで、得られた中空糸膜束を洗浄し、過剰の溶媒、ポリビニルピロリドンを除去する。中空糸膜束の洗浄方法として、本発明では、７０〜１３０℃の熱水、または室温〜５０℃、１０〜４０ｖｏｌ％のエタノールまたはイソプロパノール水溶液に中空糸膜束を浸漬して処理するのが好ましい。
（１）熱水洗浄の場合は、中空糸膜束を過剰のＲＯ水に浸漬し７０〜９０℃で１５〜６０分処理した後、中空糸膜束を取り出し遠心脱水を行う。この操作をＲＯ水を更新しながら数回繰り返して洗浄処理を行う。
（２）加圧容器内の過剰のＲＯ水に浸漬した中空糸膜束を１２１℃で２時間程度処理する方法をとることもできる。
（３）エタノールまたはイソプロパノール水溶液を使用する場合も、（１）と同様の操作を繰り返すのが好ましい。
（４）遠心洗浄器に中空糸膜束を放射状に配列し、回転中心から４０℃〜９０℃の洗浄水をシャワー状に吹きつけながら３０分〜５時間遠心洗浄することも好ましい洗浄方法である。
前記洗浄方法を２つ以上組み合わせて行ってもよい。いずれの方法においても、処理温度が低すぎる場合には、洗浄回数を増やす等必要になりコストアップに繋がることがある。また、処理温度が高すぎるとポリビニルピロリドンの分解が加速し、逆に洗浄効率が低下することがある。上記洗浄を行うことにより、外表面最表層のポリビニルピロリドンの含有量の適正化を行い、固着抑制や溶出物の量を減ずることが可能となるとともに、過酸化水素溶出量の低減にも繋がる。
【００８９】
上記方法で得られたポリスルホン系選択透過性中空糸膜束は乾燥状態で３ヶ月以上保存した後に、透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験を実施した時の中空糸膜の抽出液におけるＵＶ（２２０〜３５０ｎｍ）吸光度の最大値が全ての部位で０．１０以下であるのが好ましい。該評価は乾燥状態のサンプルを、湿度５０％ＲＨに調湿されたドライボックス中（雰囲気は空気）に室温で３ヶ月間保存した後、前記した方法でＵＶ（２２０〜３５０ｎｍ）吸光度を測定した。中空糸膜束の製造工程、輸送および在庫の保管等で乾燥状態の中空糸膜束を保管することを考慮すると上記特性の付与が好ましい。
【００９０】
膜面積１．５ｍ２（中空糸膜内径基準）になるように充填された血液浄化器に、ヘマトクリット（Ｈｔ）４０±２．０％、総タンパク濃度６．５±０．５ｇ／ｄｌに調整した牛血液を２００ｍｌ／ｍｉｎ、濾過速度５０ｍｌ／ｍｉｎで流した時、血液濾過開始１５分後および１２０分後のβ２−マイクログロブリンの篩い係数を、それぞれＳＣβ２ＭＧ（１５分）およびＳＣβ２ＭＧ（１２０分）としたとき、ＳＣβ２ＭＧ（１２０分）／ＳＣβ２ＭＧ（１５分）≧０．６であることが好ましい。０．６５以上がより好ましく、０．７以上がさらに好ましい。ＳＣβ２ＭＧ（１２０分）／ＳＣβ２ＭＧ（１５分）が０．６より小さい場合には、膜の目詰まりが大きくなりβ２−マイクログロブリンの除去量が不足してしまい治療効果が十分に得られない可能性がある。また、本発明の効果を有効に発揮するため、β２−マイクログロブリンの除去能自体が高い方が好ましい。特に本発明では、濾過開始１２０分後においても十分な性能を保持していることが好ましく、従ってＳＣβ２ＭＧ（１２０分）≧０．５が好ましい態様であり、より好ましくは０．６以上である。
【００９１】
また、β２−マイクログロブリンの除去性能の向上は望ましいが、有用タンパク質であるアルブミンの漏出が多くなると血液浄化治療での有効性は薄れることになる。従って、アルブミンの漏出を十分に抑えた膜とする必要がある。該アルブミンの篩い係数は、０．１以下であることが好ましい。特に、アルブミンの漏出量は経時的に低下するため、この篩い係数は濾過操作の初期である１５分での測定値とすることが望ましい。すなわち、膜面積１．５ｍ２（中空糸膜内径基準）になるように充填された血液浄化器に、ヘマトクリット（Ｈｔ）４０±２．０％、総タンパク濃度６．５±０．５g／ｄｌに調整した牛血を２００ｍｌ／ｍｉｎで流し、濾過速度５０ｍｌ／ｍｉｎで血液濾過開始１５分後の牛血清アルブミンの篩い係数（ＳＣａｌｂ（１５分））が０．1以下であることを、前記特性と同時に満足するのが好ましい。ＳＣａｌｂ（１５分）≦０．０９がより好ましく、ＳＣａｌｂ（１５分）≦０．０７がさらに好ましく、ＳＣａｌｂ（１５分）≦０．０５がよりさらに好ましい。
【００９２】
上記特性を満たすことにより、有用蛋白質と不要蛋白質の選択分離性およびその経時安定性を付与することができる。
【００９３】
上記特性を付与することによりＨＤＦIII−a型血液浄化器としての適合性が得られる。
【００９４】
上記特性を付与する方法は限定されないが、以下の方法が好ましい実施態様として挙げられる。
【００９５】
本発明の選択透過性中空糸膜は血液接触面側である中空糸膜の内面に緻密層を有し、該緻密層は凝集粒子の集合体から成ることが好ましい。該構造の膜においては、凝集粒子の大きさが透過させるべき溶質あるいは透過させない溶質を分画する選択透過性に大きく関わる。本発明の分離の対象とする領域では、透過の対象とする低分子蛋白質のストークス直径が４ｎｍ以下であることから、膜の持つ孔の大きさは数ｎｍのサイズが相応しい。例えば、除去対象であるβ２−マイクログロブリンのストークス直径は３ｎｍ程度であり、保持対象であるアルブミンは８ｎｍ程度である。血液浄化では、この両タンパク間での分画が必要であり、上記の緻密層における粒子間隙が形成する細孔もこれを分画する大きさを有することが好ましい。本発明において、平均粒子径が２０〜２００ｎｍの凝集粒子により形成される間隙は、数ｎｍ程度の大きさとなるものと思われ、低分子タンパク質の領域の分画に最適な孔径を形成するものである。凝集粒子の平均粒子径は、より好ましくは４０〜１５０ｎｍである。さらに好ましくは６０〜１２０ｎｍである。粒子径がこの範囲より大きいと、粒子から形成される空隙が大きくなり過ぎるために、濾過の初期にアルブミンの透過を起こしてしまうことがある。また、濾過が進行するに従い、空隙（細孔）に入り込んでくるアルブミン量が多くなり目詰まりを起こし性能の経時変化が大きくなる。細孔が目詰まりを起こすと言うことは、β２−マイクログロブリン等の本来は十分に透過させるべき物質の透過性能も経時的に低下することを意味する。逆に、空隙（細孔）が小さくなり過ぎると、初期の透過性能自体が低下してしまう。
【００９６】
また、該凝集粒子の粒子径分布の標準偏差が大きいと、粒子から形成される空隙が非常に不均一なものとなる。これらの要因から、凝集粒子の粒子径分布は、その標準偏差として平均値の０．５倍以下が好ましい。より好ましくは０．３倍以下、さらに好ましくは０．２倍以下である。特に、本発明の目的とする、濾過量の大きい操作を伴う血液浄化治療においては、これらの課題に対しての改良効果がより効果的に発揮されるものである。
標準偏差が平均値の０．５倍を超えると、緻密層において粒子径の２倍以上、粒子の中心間距離の離れた粒子が多数存在する状態となる。このような粒子から構成される充填構造の場合、大きな粒子の充填構造が構成する空隙部に、ちょうど小さな粒子群が入り込んでしまう形態の充填構造体がランダムに出来易くなり、最適な均一孔径分布の形成ができない。このような分布状態では、高い圧力をかけて、高い濾過流量を得る濾過操作を行ったときに、大きな粒子間間隙からなる孔径部に液の流れが集中し、経時的な蛋白ゲル層形成とゲル層の圧密化が加速されて行き、本来低分子タンパク質などの透過除去を担っている大きな膜孔部の閉塞が起こりやすくなる。ハーゲンポアゼイユ則によれば、孔径が２倍となると、そこに流れる流量は１６倍になる。すなわち、１６倍の血漿タンパク質の負荷が、その孔に課せられることになるのである。このような、特定の、かつ効率的に低分子タンパク質透過を担う孔成分の機能が損なわれることを緩和する効果を有するのが、本発明に記載の凝集粒子の粒子径分布が、標準偏差として平均値の０．５倍以下、より好ましくは０．３倍以下、さらに好ましくは０．２倍以下の特徴に示すものである。
【００９７】
緻密層における凝集粒子の形成は、以下の過程により行われると考えられる。製膜溶液は、凝固液や中空形成剤などとの接触により、溶媒濃度の低下と非溶媒濃度の上昇が製膜溶液と凝固液の界面で急速に起きる。この時に、均一に溶解していたポリマーは、ポリマー同志の相互作用が高まることにより、多数のポリマーリッチ相が界面近傍で形成され、これが粒子の核となる。この後、この核を中心にポリマーが急速に析出し粒子が成長する。成長した粒子は、各々が互いに接するようになり粒子の凝集構造が形成される。該凝集構造が形成される過程においては、主として（１）粒子の核の形成（粒子の数に影響）、（２）粒子の成長（粒子の大きさに影響）、（３）粒子の凝集（個々粒子としての境界面の形成、すなわち粒子の間隙に影響）の過程に分けることができる。上記の凝集粒子の粒子径やその粒子径の均一性を高める方法は限定されないが、（２）の段階である、粒子の大きさやその均一性に対して大きく影響をする過程を制御するのが好ましい。
【００９８】
例えば、以下のような方法が例示できる。まず、製膜溶液中のポリマー濃度が高い場合（約４０％以上）、粒子の形成がポリマーリッチな系で行なわれるため、粒子の境界面形成が十分でなく、明確な粒子構造にならず密な構造になる場合がある。逆に、濃度が薄い場合（約１２％以下）は、初期でのポリマー間の絡み合いの度合いが低いため、核形成、粒子の成長は著しく低下してしまい、実質的に緻密層の形成を起こさないか、緻密層が凝集した構造でなく網目構造の膜となる。従って、ポリマー濃度の最適化が重要である。すなわち、製膜溶液中のポリマー濃度は、ポリスルホン系樹脂とポリビニルピロリドンの合計として１５〜３５質量％が好ましい。より好ましくは、１７〜３０質量％である。さらに、凝集粒子の粒度分布の標準偏差を小さくするには、下記要件の組合せによる最適化が好ましい。緻密層では核形成から成長の過程において、ポリマーリッチ部とポリマープアー部の形成が急激に進行する。ここではポリマーの拡散が、支配的な過程となる。拡散性に影響を及ぼす、製膜の因子として溶液の粘度と温度が関係し、特に高温であるほど拡散性が大きく、粒子成長が進行し、粒子間隙が大きくなる傾向にある。この場合の溶液温度とは紡糸口金より製膜溶液を吐出する時のノズル温度である。しかしながら、該ノズル温度を上昇させていくと、粒子の分布の標準偏差が大きくなる傾向がみられるので最適化が必要である。３０〜８０℃が好ましく、４０〜６０℃がより好ましい。また、中空形成剤の溶剤濃度を上昇させることによっても、粒子径を大きくし、かつ粒子径分布の標準偏差を小さくすることが可能である。おそらくポリマーの粒子の凝固が緩慢となり粒子への成長が増大するためと推定する。
【００９９】
さらに本発明者らが鋭意検討した結果、紡糸口金（２重管オリフィス型）において、中空形成剤を吐出する口金中心孔の断面積と中空糸膜内径の断面積との関係を特定の範囲にするのが好ましいことを見出した。中空糸膜を、真円内径２００μｍを目標に作製した場合、口金中心孔径を１００μｍ前後とし、後述のドラフト比を２以下とすることで所望の中空糸膜を得ることができる。各種の中心孔を有する口金の検討から、中空糸膜の内径に対して、中空形成剤の中心孔内径が０．７以下となるような比率であることが好ましい。この機構は、明らかではないが、目標の中空糸膜内径を得るために必要な吐出量の中空形成剤を吐出した場合は、中空形成剤側が陽圧になり吐出された製膜溶液を膨らます働きが起きる。この際に中空形成剤が、内表面に形成される緻密層内に速やかに浸透していき、緻密層の温度や凝固液の濃度勾配の均一化を起こし、凝集粒子の粒子径分布の均一化に寄与すると推察される。中空糸膜内径に対する口金の中心孔径の比は、小さい方が好ましいが、口金の加工精度や口金の洗浄性の問題から、あまり小さいものは好ましく無い。中心孔内径の大きさとして６０μｍ以上のものが好ましい。従って、中空糸膜内径に対して口金の中心孔径の比は、０．７〜０．３が好ましい。
【０１００】
血液浄化器用の中空糸膜は、上記の内表面側の特性と共に、外表面側の特性も重要である。
【０１０１】
本発明においては、上記したポリビニルピロリドンの中空糸膜の外表面最表層における含有量が２５〜５０質量％であるのが好ましい。外表面最表層のポリビニルピロリドンの含有量が２５質量％未満では膜全体、特に膜内表面のポリビニルピロリドンの含有量が低くなりすぎ、血液適合性や透過性能の低下が起こる可能性がある。血液透析器を血液浄化療法に使用する時には、生理食塩水などを血液透析器の中空糸膜内外部に流すことにより、湿潤化および泡抜きを行う必要がある。このプライミング操作において、中空糸膜の真円度や端部の潰れ、変形、膜素材の親水性などが、プライミング性に影響を与えると考えられるが、ポリスルホン系樹脂とポリビニルピロリドンからなる中空糸膜であって乾燥膜血液浄化器の場合には、中空糸膜の親疎水バランスがプライミング性に大きく影響する。したがって、外表面最表層におけるポリビニルピロリドンの含有量は２７質量％以上がより好ましく、２９質量％以上がさらに好ましく、３１質量％以上がよりさらに好ましい。また、外表面最表層のポリビニルピロリドンの含有量が５０質量％を超すと透析液に含まれるエンドトキシン（内毒素）が血液側へ浸入する可能性が高まり、発熱等の副作用を引き起こすことに繋がるとか、膜を乾燥させた時に膜外表面に存在するポリビニルピロリドンが介在し中空糸膜同士がくっつき（固着し）、血液浄化器組み立ての作業性が悪化する等の課題を引き起こす可能性がある。したがって、４７質量％以下がより好ましく、４３質量％以下がさらに好ましく、４１質量％以下がよりさらに好ましい。
【０１０２】
上述した中空糸膜の内表面最表層および外表面最表層におけるポリビニルピロリドンの含有量および細孔径を上記した範囲にする方法として、例えば、製膜溶液中のポリスルホン系樹脂に対するポリビニルピロリドンの構成割合を６５：３５〜９０：１０にしたり、中空糸膜の製膜条件を最適化する等により達成できる。また、製膜された中空糸膜を洗浄することも有効な方法である。製膜条件としては、ノズル出口のエアギャップ部の湿度調整、延伸条件、凝固浴の温度、凝固液中の溶媒と非溶媒との組成比等の最適化が、また、洗浄方法としては、温水洗浄、アルコール洗浄および遠心洗浄等が有効である。該方法の中で、製膜条件としては、エアギャップ部の湿度および外部凝固液中の溶媒と非溶媒との組成比の最適化が、洗浄方法としてはアルコール洗浄が特に有効である。
【０１０３】
エアギャップ部は外気を遮断するための部材で囲むのが好ましく、エアギャップ内部の湿度は、紡糸原液組成とノズル温度、エアギャップ長、外部凝固浴の温度、組成により調整するのが好ましい。例えば、ポリエーテルスルホン／ポリビニルピロリドン／ジメチルアセトアミド／ＲＯ水＝１０〜２５／０．５〜１２．５／５２．５〜８９．５／０〜１０．０からなる紡糸原液を３０〜６０℃のノズルから吐出し、５０〜１０００ｍｍのエアギャップを通過し、濃度０〜７０質量％、温度５０〜８０℃の外部凝固浴に導く場合、エアギャップ部の絶対湿度は０．０１〜０．３ｋｇ／ｋｇ乾燥空気となる。エアギャップ部の湿度をこのような範囲に調整することで、外表面開孔率および外表面平均孔面積、外表面ポリビニルピロリドン含有率を適正な範囲にコントロールすることが可能となる。
【０１０４】
エアーギャップ長は１００〜９００ｍｍがより好ましく、２００〜８００ｍｍがさらに好ましい。エアギャップ長が長すぎると、糸切れ、糸揺れによる融着が発生しやすくなり紡糸安定性が低下することがある。また、エアギャップ長が短すぎると、相分離の進行が不十分になるため均一な細孔径が得られなくなることがある。
【０１０５】
中空糸型膜を紡糸する際には、製膜溶液を中空形成剤とともに二重管型のノズルから吐出し、空走部分を経て凝固浴に導き凝固させる。
【０１０６】
中空形成剤としては、０〜８０質量％のジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）水溶液が好ましい。より好ましくは、２０〜７０質量％、さらに好ましくは２５〜６０質量％、よりさらに好ましくは３５〜５０質量％である。中空形成剤濃度をこの範囲で制御することにより、前述のごとく、緻密層を形成する凝集粒子の粒子径や該粒子径分布を好ましい範囲にすることが可能となる。また、詳細な理由はわからないが、ジメチルアセトアミドと水との混合溶液を用いることにより、ポリスルホン系樹脂とポリビニルピロリドンのモビリティに変化が生じ、製膜後の中空糸膜の血液接触側表面の親疎水比が適度にバランスするものと考えられる。中空形成剤濃度が低すぎると、血液接触面の緻密層が厚くなるため、溶質透過性が低下する可能性がある。また中空形成剤濃度が高すぎると、緻密層の形成が不完全になりやすくポリビニルピロリドンや膜中に含まれるエンドトキシン（フラグメント）が血液側に溶出しやすくなり、生体（血液）適合性が低下することがある。
【０１０７】
外部凝固液は、１０〜８０℃、０〜４０質量％のＮＭＰまたはＤＭＡｃ水溶液を使用するのが好ましい。外部凝固液の温度、濃度が高すぎる場合は、透析液側表面（外表面）開孔率および透析液側表面（外表面）平均孔面積が大きくなりすぎ、透析使用時エンドトキシン（フラグメント）の血液側への逆流入が増大する可能性がある。また、外部凝固液の温度、濃度が低すぎる場合には、紡糸原液から持ち込まれる溶媒を希釈するために大量の水を使用する必要があり、また廃液処理のためのコストが増大する。そのため、外部凝固液の温度、濃度はより好ましくは２０〜８０℃、０〜３５質量％、さらに好ましくは３０〜８０℃、０〜３０質量％、よりさらに好ましくは４０〜８０℃、５〜３０質量％、特に好ましくは５０〜８０℃、１０〜３０質量％である。
【０１０８】
本発明の中空糸膜の製造において、完全に中空糸膜構造が固定された後に実質的に延伸をかけないことが好ましい。実質的に延伸を掛けないとは、外部凝固液から引き出した中空糸膜をその後の工程において走行する中空糸膜に弛みが生じない程度の張力のみを与えて走らせ、最終的に綛に巻き取ることを意味する。完全に膜構造が固定された中空糸膜に延伸をかけると、孔の変形や、潰れ、裂け、配向が起こり、ポリビニルピロリドンの溶出が増加したり、エンドトキシンが血液側に浸出しやすくなることがある。製膜工程中の接触部材との摩擦や液抵抗により、走行中の中空糸膜には伸びが発生するため全てのローラー速度を等速にして製膜することは困難である。弛みが生じない程度の張力とは、具体的にはノズルから吐出された紡糸原液に弛みや過度の緊張が生じないように紡糸工程中のローラー速度をコントロールすることを意味する。ここで言う延伸比とはローラー間の速度比である。ローラー間の延伸比の好ましい範囲は、０．０１〜１．５％である。より好ましい範囲は、０．０５〜１％、さらに好ましい範囲は０．１〜０．７％である。吐出線速度／凝固浴第一ローラー速度比（ドラフト比）は０．９５〜１．８が好ましい範囲である。前記比が０．９５未満では、中空糸膜内表面の平滑性の低下に繋がることがあるので、ドラフト比は０．９８以上がより好ましく、１．０以上がさらに好ましい。ドラフト比が１．８を超える場合には、中空糸膜の緻密層が裂けるなど膜構造が破壊されることがある。そのため、ドラフト比は、より好ましくは１．７以下、さらに好ましくは１．６以下、よりさらに好ましくは１．５以下、特に好ましくは１．４以下である。ドラフト比をこの範囲に調整することにより細孔の変形や破壊を防ぐことができ、膜孔への血中タンパクの目詰まりを防ぎ経時的な性能安定性やシャープな分画特性を発現することが可能となる。
【０１０９】
また、紡糸工程で親水性、疎水性バランスをある程度整えた後、洗浄工程で中空糸膜の親水性、疎水性バランスを最適化するのが好ましい。さらに、乾燥条件を適正化することにより中空糸膜中のポリビニルピロリドンを固定化することが好ましい。洗浄工程では、凝固工程で固定化しきれなかった過剰のポリビニルピロリドンを洗い落とすとともに、膜表面に存在するポリビニルピロリドンの表面への局在化と膨潤を促す。一方、乾燥工程では、ポリスルホン系樹脂とポリビニルピロリドンの物理的な相互作用、すなわちポリスルホン系樹脂鎖とポリビニルピロリドン鎖の絡み合いの程度を強くし、親疎水バランスを整えることができる。洗浄方法としては、凝固浴から引き上げた中空糸膜を、ＲＯ水からなる水洗槽に導き３０℃以上で６０秒以上かけて通過させるのが好ましい。温度が低すぎると、過剰のポリビニルピロリドンを洗浄しきれず、水洗槽を長くしたり、紡糸速度を遅くしたりする必要があるなどコストアップに繋がることがある。また、温度が高すぎると水が沸騰してしまい中空糸膜が安定して走行しなくなることがあるし、ポリビニルピロリドンが熱により劣化することがある。したがって、水洗槽の温度は９０℃以下が好ましい。より好ましい温度は３５〜８０℃、さらに好ましくは３５〜７５℃、よりさらに好ましくは３５〜６０℃である。
【０１１０】
本発明における血液浄化器の形状は限定されないが、選択透過性中空糸膜束を血液浄化器容器に装填し、その両端を樹脂で固定化した形状のものが好ましい。血液浄化器の一例を図１に示す。
【０１１１】
血液浄化器１は、筒状のハウジング２内に選択透過性中空糸膜束３を装填し、該中空糸膜束３の両端部をハウジング２の両端部に接着剤等により固定４し、ハウジング２の両端部をキャップ５ａ，５ｂにより被覆してなる。そして、ハウジング２の側部で一方の端部近傍には、ハウジング２内に透析液を導入する透析液導入口６ａを、他方の端部近傍には、透析液を排出する透析液排出口６ｂをそれぞれ突出形成してある。また、一方のキャップ５ａにはハウジング２内に血液を導入する血液導入口７ａを、他方のキャップ５ｂには血液を排出する血液排出口７ｂをそれぞれ突出形成してある。
【０１１２】
そして、血液は、矢印Ａに示すように、血液導入口７ａからキャップ５ａと選択透過性中空糸膜束３の一方の端面とにより形成される空間内に入り、選択透過性中空糸膜束３の中空糸の中を通り、選択透過性中空糸束３の他方の端面とキャップ５ｂとにより形成される空間内に入り、血液排出口７ｂから矢印Ｂに示すように排出される。一方、透析液は、矢印Ｃに示すように、透析液導入口６ａからハウジング２内に入り、選択透過性中空糸膜束３の中空糸の外側を流れ、矢印Ｄに示すように、透析液排出口６ｂから排出される。このとき、透析される血液の流れと透析液の流れとは逆方向の所謂対向流とする。この間に、選択透過性中空糸膜内を流れる血液中の老廃物が中空糸膜を通して外側の透析液中に透析される。
【０１１３】
前記ハウジングやキャップの素材としては、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリプロピレン等が挙げられる。また、両端部固定に用いられる接着剤の材料としてはポリウレタン樹脂、エポキシ樹脂およびシリコーン樹脂等が挙げられる。
【０１１４】
両端部固定に用いられる接着剤の固定部への注入方法は限定されないが、注入すべき血液浄化器を回転させることにより発生する遠心力を利用して注入する遠心接着法が推奨される。該遠心接着法の方法も限定されない。たとえば、乾燥された選択透過性中空糸膜束が装填されたハウジングの両端に目止め治具を取り付け、遠心接着機にセットする。遠心接着機を所定の回転数で回転させながら、室温付近の温度で透析液導入口６ａおよび６ｂより所定量の未硬化の接着剤樹脂を注入した後、遠心接着機の温度を注入接着剤樹脂の硬化温度に上昇させ、硬化を終了させるか、あるいは少なくとも樹脂の流動性がなくなるまでプレ硬化させて遠心接着機を停止する。後者の場合は静置状態で加温をしてポスト硬化を行い硬化を終了させる。この遠心接着法は選択透過性中空糸膜膜束の接着部の内側を可撓性樹脂層で覆って接着界面の選択透過性中空糸膜を補強した２層遠心接着法であってもよい。
【０１１５】
上記遠心接着法の場合、選択透過性中空糸膜束内の空間全体に接着剤が均一に注入されることが重要である。この注入が不均一になり接着剤の注入量が不充分な箇所が生ずると接着不良に繋がる。特に、選択透過性中空糸膜同士が固着した部分があると接着剤の浸透が阻害される。従って、この固着部分の解きほぐしをするために、例えば、選択透過性中空糸膜束端面にノズルより空気を吹き付ける、いわゆる整糸処理等が実施されている。確かに、本整糸処理は固着中空糸膜の解きほぐしには効果があるが、この処理により端面部の選択透過性中空糸膜束の変形が起こり傾き中空糸膜の発生に繋がるので好ましくない。
本発明の選択透過性中空糸膜束は乾燥時の部分固着が抑制されているので整糸処理をしなくても接着剤の注入の均一性が確保されるという特徴を有する。従って、整糸処理は不要である。ただし、接着剤の注入の均一性確保は重要であるので、下記対応等を実施することが好ましい。例えば、接着剤として低粘度の銘柄を選択することが好ましい。二液混合２分後の粘度が２０００ｍＰａ・ｓ以下が好ましい。１６００ｍＰａ・ｓ以下がより好ましい。また、血液浄化器組み立てに用いるハウジングに乾燥選択透過性中空糸膜束を挿入する時の中空状の包装体で拘束される選択透過性中空糸膜束の充填密度を低くすることが好ましい。
【０１１６】
充填する中空糸膜束の中空糸膜本数、長さは、市場要求や中空糸膜束特性により適宜設定される。ハウジングの長さや径は該充填する選択透過性中空糸膜束の大きさに見合うように設定される。
【０１１７】
血液浄化器用の選択透過性中空糸膜は、滅菌処理が不可欠である。滅菌処理方法としては、その信頼性や簡便性よりγ線や電子線を照射する放射線滅菌法が好ましい。しかし、放射線照射により、ポリビニルピロリドンが劣化し過酸化水素が発生すると共に放射線照射時に存在する過酸化水素によりその生成が促進される。従って、該放射線照射をした後においても、前記した特性を有することが好ましい。放射線照射処理後においても該特性を付与するためには、放射線照射前のポリスルホン系選択透過性中空糸膜として前記特性を有したものを用いることが重要であるが必要要件の一つに過ぎない。該要件を満たした上で、放射線照射による劣化反応の抑制措置が必要である。
【０１１８】
これらの特性を満たすために、従来は、ウエット状態で、かつラジカル捕捉剤の存在下で放射線照射することにより達成されていたが、前記した課題を有しておりその改善が望まれていた。本発明は、該課題を解決し、ドライタイプの血液浄化器で、かつラジカル捕捉剤の非存在下で放射線照射しても放射線によるポリビニルピロリドンの劣化反応が抑制できる方法を提供することを目的としている。
【０１１９】
従って、本発明においては、ポリスルホン系選択透過性中空糸膜束中の含水率が６００質量％以下であることが好ましい。また、放射線照射時、血液浄化器内にラジカル捕捉剤を含まないことが好ましい。
【０１２０】
含水率が６００質量％を超える場合は、血液浄化器の重量が増大するため取り扱い性が低下し、かつ運搬コストが増大するとか、バクテリアが発生し易い、寒冷地で凍結する等の課題が発生することがある。また、ポリビニルピロリドンが架橋しすぎるために血液浄化に用いた際に血液の凝固反応が活性化される可能性がある。一方、含水率が０．８質量％未満では、放射線照射によるポリビニルピロリドンの劣化が促進され、過酸化水素、カルボキシル基および過酸化物等の生成の増大や透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験を実施した時の中空糸膜の抽出液におけるＵＶ（２２０〜３５０ｎｍ）吸光度の増大、長期保存安定性や血液適合性およびその安定性等の低下を引き起こすことがある。従って、１．０〜３００質量％がより好ましく、１．５〜２００質量％がさらに好ましい。
【０１２１】
上記ドライ状態で、かつラジカル捕捉剤の非存在下で放射線照射し前記特性を付与するためには、前述のごとく放射線照射前のポリスルホン系選択透過性中空糸膜として前記特性を有したものを用いることが重要であるが必要要件の一つに過ぎない。該要件を満たした上で、放射線照射による劣化反応の抑制措置が必要である。
【０１２２】
本発明の目的であるドライ状態で、かつラジカル捕捉剤の非存在下で放射線照射による劣化反応を抑制することは難しく、従来は、やむを得ずウェット法で、かつラジカル捕捉剤の存在下で実施されていた。本発明者等は、該課題解決について鋭意検討した結果、上記劣化反応は、ポリスルホン系選択透過性中空糸膜のポリビニルピロリドンの局在部分に吸着された酸素ガスにより促進され、かつ、ポリビニルピロリドンの局在部分に吸着された水により抑制されるという推定機構に基づきポリビニルピロリドンの劣化反応を抑制する方法を見出して本発明を完成した。上記劣化反応が酸素の影響を受けることは広く知られている現象であるが、該劣化反応がポリビニルピロリドンの局在部分に吸着された微量水分で抑制されることは本発明者等が初めて見つけた現象である。以下に好ましい実施態様について述べる。
【０１２３】
本発明者等は、前記した特性を有した選択透過性中空糸膜を用いてドライ状態で放射線照射する際、脱気した水を用いて中空糸膜の含水率を５質量％以上に調整した血液浄化器は、ラジカル捕捉剤の非存在下でもポリビニルピロリドンの劣化反応が抑制できることを見出した。
【０１２４】
すなわち、脱気水を用いて含水率が５〜６００質量％に調整されたポリビニルピロリドンを含有するポリスルホン系選択透過性中空糸膜束が充填された血液浄化器の血液および透析液の出入り口すべてを密栓した状態で外気および水蒸気を遮断する包装袋で密封して放射線を照射することが好ましい。
【０１２５】
本発明においては、ポリスルホン系選択透過性中空糸膜中およびその周りに存在する脱気水は脱酸素水であることが好ましい。また不活性ガス飽和水であることがより好ましい。
【０１２６】
上記脱酸素水とは、溶存酸素量が０．５ｐｐｍ以下の水である。溶存酸素量が０．２ｐｐｍ以下がより好ましく、０．１ｐｐｍ以下がさらに好ましい。
【０１２７】
通常、水の中には１ｍ３あたり２０ｌ程度の空気が溶け込んでおり、通常の水道水には８ｍｇ／ｌ水の酸素ガスが溶け込んでいる。該脱酸素水は、上記溶存酸素量を満たせばその調製方法は限定されない。一般に知られている脱気法で調製されたものが適用できる。例えば、加熱脱気法、真空脱気法、窒素ガスバブリング法、膜脱気法、還元剤添加法および還元法等が挙げられる。膜脱気法は溶存酸素量をｐｐｂレベルに低減することも可能であるので特に好ましい。該膜脱気法は非多孔質膜法および多孔質膜法のいずれで調製してもよい。
【０１２８】
上記脱酸素水は、逆浸透処理（ＲＯ処理）されたものを用いるのが好ましい。
【０１２９】
なお、上記溶存酸素濃度は溶存酸素濃度計で測定されたものである。水中の溶存酸素濃度は、例えば、ＨＯＲＩＢＡ製作所社製溶存酸素計ＯＭ−５１−Ｌ１を用いて測定することができる。
【０１３０】
上記の脱酸素水にしたのみでは、周囲の空気中に含まれる酸素が再度溶解してしまい、再溶解した酸素ガスがポリビニルピロリドンの局在部分に吸着されることにより上記のような好ましくない劣化反応を完全に抑制するのは困難となる。窒素等の不活性ガス飽和水を使用することによってこの問題の解決が可能となる。すなわち、不活性ガスを飽和状態で含有することにより、周囲に酸素が含まれる環境で放射線照射を行っても、酸素ガスの水への溶解が抑制され、水に含まれる酸素濃度が低い状態が保たれることになる。
【０１３１】
該不活性ガス飽和水の調製方法は特に限定されず、窒素などの不活性ガスをバブリングする方法が好適に用いられ得る。水の溶存酸素を除去する方法として不活性ガスのバブリング法が知られているように、不活性ガスの導入によって溶存酸素は結果的に除去されるが、積極的に酸素を除去した上で不活性ガスを溶存させることも好ましい。具体的には、加熱脱気法、真空脱気法、膜脱気法、還元剤添加法などによってあらかじめ酸素を除去した水に不活性ガスをバブリングすることで酸素の除去、不活性ガスの溶解が効率的に行われる。ここで、不活性ガス飽和水の溶存酸素量は、０．５ｐｐｍ以下であることが好ましく、０．２ｐｐｍ以下がより好ましく、０．１ｐｐｍ以下がさらに好ましい。なお、ここで使用される水はＲＯ処理されたものを用いるのが好ましい。
【０１３２】
上記脱気水の使用により、非脱気水を使用した場合より放射線照射による中空糸膜の劣化、特にポリビニルピロリドンの劣化反応がより効率的に抑制され、前述のような過酸化水素、カルボキシル基および過酸化物等の生成の増大や透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験を実施した時の中空糸膜の抽出液におけるＵＶ（２２０〜３５０ｎｍ）吸光度の増大、抗血栓性、長期保存安定性およびプライミング処理時の性能発現性の低下等を引き起こす好ましくない劣化反応の抑制効果が増長される。
【０１３３】
本発明においては、上記血液浄化器内の酸素濃度が３．６容量％以下であることが好ましい。１．０容量％以下がより好ましく、０．１容量％以下がさらに好ましい。酸素濃度が３．６容量％を超えた場合は、前記した要件を満たしても、放射線や電子線を照射した時の中空糸膜、特にポリビニルピロリドンの劣化が引き起こされる場合がある。上記酸素濃度にすることで本発明の効果の発現性がより安定化される。
【０１３４】
上記方法において、放射線照射時のポリビニルピロリドンの劣化反応が抑制される機構は以下のごとく推察している。中空糸膜中のポリビニルピロリドンは中空糸膜に均一に分散せずに局在化して存在しており、かつ中空糸膜内部および表面に存在する水は親水性の高いポリビニルピロリドンの周りに選択的に吸着されることにより局在するものと推察される。このポリビニルピロリドンの周りに水が存在することにより、放射線照射により活性化された酸素のポリビニルピロリドンに対する攻撃がブロックされ、劣化反応が抑制されているものと推察している。従って、脱気水化によりその効果がより効果的に発現されると推察される。その上に、本発明においては、酸素と同様に放射線により活性化されて劣化反応を引き起こす過酸化水素量が抑制された中空糸膜が用いられているので、該劣化反応も抑制されるという２重の効奏により本発明の効果が発現されるものと推察している。
【０１３５】
上記血液浄化器内の酸素濃度を低下させる方法は限定されないが、血液浄化器内に不活性ガスを充填して行うのが好ましい。乾燥された中空糸膜束を用いて血液浄化器を組立て、該血液浄化器に脱酸素水を注入、充填し、血液浄化器中に存在していた空気を追い出すと共に、中空糸膜中の水分および中空糸膜周りを脱酸素水で満たした後に、不活性ガスをモジュール内に注入、充填することにより脱酸素水化と酸素濃度低下を同時に行う方法が好ましい。不活性ガスとしては経済性の点より窒素ガスの使用が好ましい。
【０１３６】
上記方法において、血液浄化器内の含水率および酸素濃度を調整した後に血液浄化器の血液および透析液の出入り口すべてに密栓するのが好ましい。該方法により血液浄化器に充填されている中空糸膜からの水分の揮散が抑制されると共に、血液浄化器内への外気中に含まれる酸素ガスの浸入が抑制されることにより本発明の効果が効果的に発現される。また、血液浄化器内への雑菌の浸入が阻止できる。また、長期に中空糸膜からの水分の揮散が抑制されるために、中空糸膜の経時による中空糸膜の乾燥による収縮や膜特性の低下が抑制される。そのために、血液浄化器を長期保存した場合の欠陥の発生や膜特性の低下等が抑制されるという効果が発現する。例えば、中空糸膜の収縮が起こると中空糸膜の接着剤による血液浄化器への固定部分の中空糸膜と接着剤界面の剥離が起こり、該部分での液漏れ発生に繋がる。また、中空糸膜にクリンプを付与して透析液の偏流を抑制する方式の場合は、該中空糸膜の乾燥によりクリンプの緩和が起こり透析液の偏流の増大が起こることがある。
【０１３７】
本発明においては、上記方法で密栓された血液浄化器を、前記した包装袋で密封して放射線を照射するのが好ましい。該包装袋により密封することにより、血液浄化器外面の汚染や雑菌の付着等が阻止される。該方法において、包装袋内の雰囲気ガスは特に限定されない。空気であっても構わないが窒素ガス等の不活性ガス雰囲気にするのが滅菌後に混入する雑菌の成長を抑制したり、前記の密栓の効果が補完されることより好ましい。さらに、本発明においては、後述のごとく密栓してから経時させて放射線や電子線を照射するのが好ましいことより、この間における外気からの血液浄化器内への酸素ガスの浸入を抑制できる利点もある。不活性ガス雰囲気にする方法としては、上記血液浄化器と共に脱酸素剤を密封して行うのが好ましい。
【０１３８】
脱酸素剤は、脱酸素機能を有するものであれば限定されない。例えば、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、亜二チオン酸塩、ヒドロキノン、カテコール、レゾルシン、ピロガロール、没食子酸、ロンガリット、アスコルビン酸および／またはその塩、ソルボース、グルコース、リグニン、ジブチルヒドロキシトルエン、ジブチルヒドロキシアニソール、第一鉄塩、鉄粉等の金属粉等を酸素吸収主剤とする脱酸素剤があげられ、適宜選択できる。また、金属紛主剤の脱酸素剤には、酸化触媒として、必要に応じ、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化アルミニウム、塩化第一鉄、塩化第二鉄、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化マグネシウム、臭化カルシウム、臭化鉄、臭化ニッケル、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化カルシウム、ヨウ化鉄等の金属ハロゲン化合物等の１種または２種以上を加えても良い。また、脱臭、消臭剤、その他の機能性フィラーを加えることも何ら制限を受けない。また、脱酸素剤の形状は特に限定されず、例えば、粉状、粒状、塊状、シート状等の何れでも良く、また、各種の酸素吸収剤組成物を熱可塑性樹脂に分散させたシート状またはフイルム状脱酸素剤であっても良い。
【０１３９】
上記した方法は選択透過性中空糸膜中の含水率が５質量％以上の場合に、より簡便かつ低コストに滅菌を行う方法として採用することができる。含水率が５質量％未満の場合には、前記した特性を有した選択透過性中空糸膜を用いて、かつ放射線照射処理時に選択透過性中空糸膜を取り巻く雰囲気の酸素濃度や湿度を最適化する方法が挙げられる。もちろん、中空糸膜の含水率が５質量％以上の場合にも前記方法を付加して用いても何ら問題はない。該方法における第１の要件は、滅菌処理時に選択透過性中空糸膜を取り巻く雰囲気の酸素濃度に関する要件である。該酸素濃度が３．６容量％以下の状態で放射線照射することが好ましい。１容量％以下がより好ましく、０．１容量％以下がさらに好ましい。３．６容量％を越えた場合は、ポリビニルピロリドンの劣化による過酸化水素生成が増大して前記特性が満たされなくなることがある。
【０１４０】
上記方法における第２の要件は、ポリスルホン系選択透過性中空糸膜のポリビニルピロリドンの局在部分に吸着される水分量に関する要件である。上記方法で実施する場合は、中空糸膜中の含水率や、包装袋内の湿度を最適化するのが好ましい。含水率は０．８質量％以上が好ましい。また、包装袋内の湿度は、２５℃における相対湿度を４０％ＲＨ超にするのが好ましい。包装袋内空間の相対湿度は、５０〜９０％ＲＨ（２５℃）がより好ましく、６０〜８０％ＲＨ（２５℃）がさらに好ましい。
【０１４１】
包装袋内空間の相対湿度が４０％ＲＨ（２５℃）以下になるとγ線照射等の放射線照射をした場合に、脱酸素された状態においても、極微量に存在する酸素ガスにより中空糸膜成分、特に、ポリビニルピロリドンの酸化劣化が起こり、過酸化水素が発生し前述のような好ましくない劣化反応の発生に繋がる。逆に、相対湿度が９０％ＲＨ（２５℃）を超えた場合は、包装袋内で結露が生じ、血液浄化器の品位が低下することがある。
【０１４２】
本発明でいう相対湿度とは、２５℃における水蒸気分圧（ｐ）と２５℃における飽和水蒸気圧（Ｐ）を用いて相対湿度（％ＲＨ）＝ｐ／Ｐ×１００の式で表される。測定は温湿度測定器（おんどとりＲＨ型、Ｔ＆Ｄ社製）のセンサーを包装袋内に挿入シールして行った。
【０１４３】
包装袋内空間の相対湿度を４０％ＲＨ（２５℃）超にすることにより、ポリビニルピロリドンの劣化が抑制される機構は、以下のごとく推察している。ポリビニルピロリドンの劣化は酸素の存在により促進される。本発明においては、包装袋内は酸化を抑制する状態、すなわち、実質的な無酸素状態に保たれているが、完全な無酸素状態は困難であり、極微量の酸素ガスが存在している。従って、中空糸膜表面に存在するポリビニルピロリドンが包装袋内空間に存在するこの微量酸素ガスとの接触により劣化反応が促進される。そのために、ポリビニルピロリドンの劣化反応は中空糸膜表面に存在するポリビニルピロリドンで反応が開始される。理由は不明であるが、中空糸膜中の含水率を高めることにより、上記劣化反応が抑制されることを経験的に認知している。中空糸膜中に存在するポリビニルピロリドンは、局在化して存在している。そのために、包装袋内の相対湿度が高くなると、この包装袋内に存在する水蒸気が中空糸膜表面のポリビニルピロリドンの局在部分に選択的に吸着され、この吸着された水によりポリビニルピロリドンの劣化反応が抑制されるものと考えられる。従って、湿度アップにより、大きな抑制効果が発現するものと推察される。一方、ポリビニルピロリドンを含有する中空糸膜は調湿機能、すなわち、吸、放湿特性を有することが知られている（例えば、特開２００４−９７９１８号公報）。従って、包装袋内の相対湿度が低い場合は、中空糸膜表面に存在するポリビニルピロリドンに吸着されている水分は包装袋内空間に放出され、特に、上記劣化を受ける極表面に存在するポリビニルピロリドンの吸着水分量が低い状態になり劣化が促進されるものと推察される。これらの現象の相乗効果により、包装袋内の相対湿度がポリビニルピロリドンの劣化反応の抑制に大きく影響するものと推察している。
【０１４４】
上記２要件を満たす方法としては、例えば、含水率が０．８〜６００質量％であるポリビニルピロリドンを含有するポリスルホン系選択透過性中空糸膜束を充填した血液浄化器を脱酸素剤と共に酸素透過度が１０ｃｍ３／ｍ２・２４ｈ・ＭＰａ（２０℃，９０％ＲＨ）以下で、水蒸気透過度が５０ｇ／ｍ２・２４ｈ・ＭＰａ（４０℃，９０％ＲＨ）以下である包装袋で密封し、包装袋内雰囲気の２５℃における相対湿度が４０％ＲＨ超の状態で放射線照射する方法が挙げられる。
【０１４５】
上記方法で実施する場合の脱酸素剤は、包装袋内の酸素を吸収し実質的な脱酸素状態を形成するために用いるものである。従って、脱酸素機能を有するものであれば限定されない。例えば、前述したようなものが好適である。
【０１４６】
本発明において用いられる包装袋は、上記脱酸素剤で脱酸素される空間を形成すると共に、該脱酸素された状態を長期にわたり維持する機能が必要である。従って、酸素ガスの透過度の低い材料で構成されることが必要である。酸素透過度が１０ｃｍ３／ｍ２・２４ｈ・ＭＰａ（２０℃，９０％ＲＨ）以下が好ましい。８ｃｍ３／ｍ２・２４ｈ・ＭＰａ（２０℃，９０％ＲＨ）以下がより好ましく、６ｃｍ３／ｍ２・２４ｈ・ＭＰａ（２０℃，９０％ＲＨ）以下がさらに好ましく、４ｃｍ３／ｍ２・２４ｈ・ＭＰａ（２０℃，９０％ＲＨ）以下がよりさらに好ましい。
【０１４７】
酸素透過度が１０ｃｍ３／ｍ２・２４ｈ・ＭＰａ（２０℃，９０％ＲＨ）を超えた場合は、包装袋で密封していても、外部より包装袋を通じて酸素ガスが通過し、包装袋内の酸素濃度が増大し実質的な脱酸素状態を維持することができなくなるので好ましくない。
【０１４８】
また、前述のごとく、本発明においては、血液浄化器に充填されている中空糸膜は特定の含水率を保持する必要がある。従って、本発明における包装袋は水蒸気透過度の低い材料で構成することが好ましい。５０ｇ／ｍ２・２４ｈ・ＭＰａ（４０℃，９０％ＲＨ）以下が好ましい。４０ｇ／ｍ２・２４ｈ・ＭＰａ（４０℃，９０％ＲＨ）以下がより好ましく、３０ｇ／ｍ２・２４ｈ・ＭＰａ（４０℃，９０％ＲＨ）以下がさらに好ましく、２０ｇ／ｍ２・２４ｈ・ＭＰａ（４０℃，９０％ＲＨ）以下がよりさらに好ましい。５０ｇ／ｍ２・２４ｈ・ＭＰａ（４０℃，９０％ＲＨ）を超えた場合は、包装袋で密封していても、包装袋を通じて水蒸気が通過するために、中空糸膜の乾燥が進行し上記前記の好ましい含水率が維持できなくなるので好ましくない。
【０１４９】
本発明において用いられる上記した包装袋の素材や構成は、上記した特性を有すれば限定なく任意である。アルミ箔、アルミ蒸着フイルム、シリカおよび／またはアルミナ等の無機酸化物蒸着フイルム、塩化ビニリデン系ポリマー複合フイルム等の酸素ガスと水蒸気の両方の不透過性素材を構成材とするのが好ましい実施態様である。また、該包装袋における密封方法も何ら制限はなく任意であり、ヒートシール法、インパルスシール法、溶断シール法、フレームシール法、超音波シール法、高周波シール法等が挙げられ、該シール性を有するフイルム素材と前記した不透過性素材とを複合した構成の複合素材が好適である。特に、酸素ガスおよび水蒸気をほぼ実質的に遮断できるアルミ箔を構成層とした外層がポリエステルフイルム、中間層がアルミ箔、内層がポリエチレンフイルムよりなる不透過性とヒートシール性との両方の機能を有したラミネートシートを適用するのが好適である。
【０１５０】
包装袋内の湿度を上記範囲にする方法は限定されない。例えば、（１）血液浄化器を包装袋で密封する折に湿度を制御した気体を包装袋内に注入あるいは、調湿した環境で密封する、（２）選択透過性中空糸膜の含水率により調整する、（３）水分を放出する脱酸素剤を使用する、（４）脱酸素剤と共に調湿剤を同時に密封する等の方法が挙げられる。
【０１５１】
上記調湿剤は、吸、放湿機能により包装袋内空間の相対湿度を上記範囲にする特性を有しておれば制限されない。調湿剤としては、Ｂ型シリカゲルが広く使用されているが限定はされない。例えば、Ｂ型シリカゲルと類似の調湿剤としては、シリカゲルの細孔分布をシャープにしたり、あるいはさらにアルカリ金属化合物やアルカリ土類金属化合物よりなる調湿剤補助剤を複合することにより吸、放湿特性を改善した改良型のＢ型シリカゲル、メソポーラスシリカアルミナゲル、メソポーラス中空繊維状アルミニウムシリケート、ゼオライト等の多孔質無機粒子が挙げられる。また、アクリル酸ナトリウム架橋ポリマーやポリエチレングリコール鎖、ポリビニルピロリドン鎖等を共重合、ブレンドあるいはアロイ化した等の吸水性高分子よりなる粒子、該吸水性高分子を無機マイクロカプセルと複合した複合粒子等であってもよい。該調湿剤の形状は特に限定されず、例えば、粉状、粒状、塊状、シート状等の何れでも良い。粉状、粒状のものは、透湿性の包装材で包装して用いるのが好ましい。また、フィルム、シート、紙、不織布、織布等と複合した複合体として用いてもよい。この場合、複合基材は親水性材料よりなることが好ましい。また、調湿剤粒子を親水性のバインダーと複合し、ポリエステルやポリオレフィン等の汎用素材よりなる基材と複合してもよい。吸水性高分子よりなる調湿剤の場合は、該高分子を直接フィルムやシートとして用いてもよい。また、繊維として、紙、不織布、織布等の形状にして用いてもよい。また、発泡剤を用いて発泡シートやホームの形状として用いてもよい。例えば、塩化アンモニウム等の無機塩調湿剤を吸水性シート（紙、不織布、織布）に含浸した調湿シート、水および界面活性剤等をポリアクリル酸ナトリウムをメタ珪酸アルミン酸マグネシュウム等の無機架橋剤で架橋した網目構造吸水性高分子で固定化したシート状含水ゲル等が好適に使用できる。
【０１５２】
上記調湿剤は、事前に２５℃における相対湿度８０〜９０％ＲＨの環境でシーズニングしてから使用するのが好ましい。
【０１５３】
上記方法で実施する場合は、血液浄化器に充填されている中空糸膜周辺の雰囲気が実質的な脱酸素状態に保たれる必要がある。従って、血液浄化器の開口部は開口状態である必要がある。
【０１５４】
上述の脱気水を用いる方法を脱気水法と、脱酸素剤を用いる方法を脱酸素剤法と称する。
【０１５５】
本発明においては、脱酸素剤法においては、包装袋を密封してから、また、脱気水法で実施する場合は密栓をしてから少なくとも４８時間経過させてから放射線を照射するのが好ましい。７２時間以上がより好ましい。ただし、密封あるいは密栓後放射線照射までの時間が長すぎると、雑菌が増殖することがあるので、密封あるいは密栓後１０日以内に該照射を行うのが好ましい。より好ましくは７日以内、さらに好ましくは５日以内である。密栓をしてから放射線を照射するまでの経過時の温度は限定はなく、例えば、室温で行えばよい。４８時間未満の状態で該照射処理を行うとプライミング時の透水性能の発現性が低下することがある。
【０１５６】
照射処理をするまでの経過時間によりプライミング時の透水性能の発現性が変化する理由は不明であるが、脱酸素剤法においては、中空糸膜表面に吸着されている極微量の酸素が脱酸素剤による脱酸素効果により脱離されることにより、また、脱気水法の場合は、中空糸膜表面に吸着されている極微量の酸素の周りに局在している脱気水に移行することで、放射線照射により引き起こされる膜表面と水との親和性を阻害する劣化反応が抑制されるために引き起こされているものと推察している。
【０１５７】
本発明で用いる放射線としては、α線、β線、γ線、中性子線、Ｘ線、電子線、紫外線、イオンビームが用いられるが、滅菌効率および取り扱い易さ等から、γ線又は電子線が好適に用いられる。放射線の照射線量は殺菌および架橋が可能な線量であれば特に限定はないが、一般には１０〜３０ｋＧｙが好適である。
【０１５８】
上述の脱酸素剤法と脱気水法は、それぞれ以下の特徴を有する。
【０１５９】
脱酸素剤法は選択透過性中空糸膜中の含水率が５質量％未満の低水分率の中空糸膜が充填された血液浄化器にも適用でき、軽量化対応には好適である。しかし、脱酸素剤が必要であり、かつ包装袋にも酸素や水蒸気バリアー性の高い素材の使用が必要であり、経済性では不利である。これに対して、脱気水法は脱酸素剤の使用が必須でなく、包装袋の材質も汎用素材が使用できるため経済性では有利である。しかし、選択透過性中空糸膜中の含水率が５質量％以上が必要であり軽量化の点では不利である。それぞれ相反した特徴を有しており、市場要求等により適宜選択して用いることができる。例えば、極寒冷地向け商品の場合は、脱酸素剤法が好適である。
【０１６０】
本発明においては、前述したごとく、中空糸膜束よりのポリビニルピロリドンの溶出が１０ｐｐｍ以下であることが好ましい。
【０１６１】
ポリビニルピロリドンの溶出量が１０ｐｐｍを超えた場合は、この溶出するポリビニルピロリドンによる長期透析時の副作用や合併症が起こる可能性がある。該特性を満足させる方法は限定無く任意であるが、例えば、ポリスルホン系樹脂に対するポリビニルピロリドンの含有量を上記した範囲にしたり、中空糸膜束の製膜条件を最適化する等により達成できる。より好ましいポリビニルピロリドンの溶出量は８ｐｐｍ以下、さらに好ましくは６ｐｐｍ以下、よりさらに好ましくは４ｐｐｍ以下である。該ポリビニルピロリドンの溶出量は、透析型人工腎臓装置製造承認基準の溶出試験法に準じた方法で抽出された抽出液を用いて定量し求めたものである。すなわち、乾燥状態の中空糸膜束から任意に中空糸膜を取り出し１．０ｇをはかりとる。これに１００ｍｌのＲＯ水を加え、７０℃で１時間抽出を行うことにより得られた抽出液について定量する。
【０１６２】
該ポリビニルピロリドンの溶出量を減ずる方策は、限定無く任意であるが、前述した過酸化水素溶出量やポリビニルピロリドンの表面濃度を同時に満足するように、ポリスルホン系樹脂に対するポリビニルピロリドンの含有量や中空糸膜の製膜条件や洗浄方法を最適化することが好ましい。また、放射線照射により架橋することも有効である。
【０１６３】
本発明の血液浄化器は、該血液浄化器を放射線照射後、室温で１年以上保存した後に、血液浄化器より中空糸膜を取り出し、ほぼ等分に１０分割してそれぞれについて透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験を実施した時の中空糸膜の抽出液におけるＵＶ（２２０〜３５０ｎｍ）吸光度の最大値が全ての部位で０．１０以下であるのが好ましい。２年以上経過しても該特性が維持されるのがより好ましい。血液浄化器の保障期間は３年に設定されているので少なくとも３年間該特性が維持されるのが特に好ましい。１年経過でＵＶ（２２０〜３５０ｎｍ）吸光度の最大値が０．０６以下が維持されれば３年間の維持が可能であることを経験的に確認している。
【０１６４】
該血液浄化器用として用いる場合は、バースト圧が０．５ＭＰａ以上の中空糸膜束よりなることおよび該血液浄化器の透水率が１５０ｍｌ／ｍ２／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上であることが好ましい。バースト圧が０．５ＭＰａ未満では後述するような血液リークに繋がる潜在的な欠陥を検知することができなくなる可能性がある。また、透水率が１５０ｍｌ／ｍ２／ｈｒ／ｍｍＨｇ未満では透析効率が低下する可能性がある。透析効率を上げるためには細孔径を大きくしたり、細孔数を増やしたりするが、そうすると膜強度が低下したり欠陥ができるといった問題が生じやすくなる。従って、外表面の孔径を最適化することにより支持層部分の空隙率を最適化し、溶質透過抵抗と膜強度をバランスさせたものであることが好ましい。より好ましい透水率の範囲は２００ｍｌ／ｍ２／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上、さらに好ましくは２５０ｍｌ／ｍ２／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上、よりさらに好ましくは３００ｍｌ／ｍ２／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上である。また、透水率が高すぎる場合、血液透析時の除水コントロールがしにくくなるため、２０００ｍｌ／ｍ２／ｈｒ／ｍｍＨｇ以下が好ましい。より好ましくは１８００ｍｌ／ｍ２／ｈｒ／ｍｍＨｇ以下、さらに好ましくは１５００ｍｌ／ｍ２／ｈｒ／ｍｍＨｇ以下、よりさらに好ましくは１３００ｍｌ／ｍ２／ｈｒ／ｍｍＨｇ以下である。
【０１６５】
通常、血液浄化に用いる血液浄化器は、製品となる最終段階で、中空糸膜や血液浄化器の欠陥を確認するため、中空糸膜内部あるいは外部をエアによって加圧するリークテストを行う。加圧エアによってリークが検出されたときには、血液浄化器は不良品として、廃棄あるいは、欠陥を修復する作業がなされる。このリークテストのエア圧力は血液透析器の保証耐圧（通常５００ｍｍＨｇ（０．０６７ＭＰａ））の数倍であることが多い。しかしながら、特に高い透水性を持つ中空糸型血液浄化膜の場合、通常の加圧リークテストで検出できない中空糸膜の微小な傷、つぶれ、裂け目などが、リークテスト後の製造工程（主に滅菌や梱包）、輸送工程、あるいは臨床現場での取り扱い（開梱や、プライミングなど）時に、中空糸膜の切断やピンホールの発生につながり、ひいては治療時に血液がリークするトラブルの元になるので改善が必要である。該トラブルはバースト圧を前記特性にすることで回避ができる。
【０１６６】
また中空糸膜束の偏肉度が、上記した潜在的な欠陥の発生抑制に対して有効である。
【０１６７】
本発明におけるバースト圧とは、中空糸膜を血液浄化器にしてからの中空糸膜束の耐圧性能の指標で、中空糸膜束内側を気体で加圧し、加圧圧力を徐々に上げていき、中空糸膜が内部圧に耐えきれずに破裂（バースト）したときの圧力である。バースト圧は高いほど使用時の中空糸膜束の切断やピンホールの発生が少なくなるので０．５ＭＰａ以上が好ましく、０．５５ＭＰａ以上がさらに好ましく、０．６ＭＰａ以上がよりさらに好ましい。バースト圧が０．５ＭＰａ未満では潜在的な欠陥を有している可能性がある。また、バースト圧は高いほど好ましいが、バースト圧を高めることに主眼に置き、膜厚を上げたり、空隙率を下げすぎると所望の膜性能を得ることができなくなることがある。したがって、血液透析膜として仕上げる場合には、バースト圧は２．０ＭＰａ未満が好ましい。より好ましくは、１．７ＭＰａ未満、さらに好ましくは１．５ＭＰａ未満、よりさらに好ましくは１．３ＭＰａ未満、特に好ましくは１．０ＭＰａ未満である。
【０１６８】
本発明における偏肉度とは、中空糸膜束血液浄化器中の１００本の中空糸膜束断面を観察した際の膜厚の偏りのことであり、最大値と最小値の比で示す。１００本の中空糸膜の最小の偏肉度は０．６以上であることが好ましい。１００本の中空糸膜に１本でも偏肉度０．６未満の中空糸膜が含まれると、その中空糸膜が臨床使用時のリーク発生となることがあるので、該偏肉度は平均値でなく、１００本の最小値を表す。偏肉度は高い方が、膜の均一性が増し、潜在欠陥の顕在化が抑えられバースト圧が向上するので、より好ましくは０．７以上、さらに好ましくは０．８以上、よりさらに好ましくは０．８５以上である。偏肉度が低すぎると、潜在欠陥が顕在化しやすく、前記バースト圧が低くなり、血液リークが起こりやすくなる。
【０１６９】
該偏肉度を０．６以上にするための達成手段は、例えば、製膜溶液の吐出口であるノズルのスリット幅を厳密に均一にすることが好ましい。中空糸膜束の紡糸ノズルは、一般的に、紡糸溶液を吐出する環状部と、その内側に中空形成剤となる芯液吐出孔を有するチューブインオリフィス型ノズルが用いられるが、スリット幅とは、前記紡糸溶液を吐出する外側環状部の幅をさす。このスリット幅のばらつきを小さくすることで、紡糸された中空糸膜束の偏肉を減らすことができる。具体的にはスリット幅の最大値と最小値の比が１．００以上１．１１以下とし、最大値と最小値の差を１０μｍ以下とすることが好ましく、７μｍ以下とすることがより好ましく、さらに好ましくは５μｍ以下、よりさらに好ましくは３μｍ以下である。また、ノズル温度を最適化するのが好ましい実施態様である。ノズル温度は２０〜１００℃が好ましい。２０℃未満では室温の影響を受けやすくなりノズル温度が安定せず、紡糸溶液の吐出斑が起こることがある。そのため、ノズル温度は３０℃以上がより好ましく、３５℃以上がさらに好ましく、４０℃以上がよりさらに好ましい。また１００℃を超えると紡糸溶液の粘度が下がりすぎ吐出が安定しなくなることがあるし、ポリビニルピロリドンの熱劣化・分解が進行する可能性がある。よって、ノズル温度は、より好ましくは９０℃以下、さらに好ましくは８０℃以下、よりさらに好ましくは７０℃以下である。
【０１７０】
さらに、バースト圧を高くする方策として、中空糸膜束表面の傷や異物および気泡の混入を少なくし潜在的な欠陥を低減するのも有効な方法である。傷発生を低減させる方法としては、中空糸膜束の製造工程のローラーやガイドの材質や表面粗度を最適化する、血液浄化器の組み立て時に中空糸膜束を血液浄化器用容器に挿入する時に容器と中空糸膜束との接触あるいは中空糸膜束同士のこすれが少なくなるような工夫をする等が有効である。本発明では、使用するローラーは中空糸膜束がスリップして中空糸膜束表面に傷が付くのを防止するため、表面が鏡面加工されたものを使用するのが好ましい。また、ガイドは中空糸膜束との接触抵抗をできるだけ避ける意味で、表面が梨地加工されたものやローレット加工されたものを使用するのが好ましい。中空糸膜束を血液浄化器用容器に挿入する際には、中空糸膜束を直接血液浄化器用容器に挿入するのではなく、中空糸膜束との接触面が、例えば梨地加工されたフィルムを中空糸膜束に巻いたものを血液浄化器用容器に挿入し、挿入した後、フィルムのみ血液浄化器用容器から抜き取る方法を用いるのが好ましい。
【０１７１】
中空糸膜束への異物の混入を抑える方法としては、異物の少ない原料を用いる、製膜用の紡糸溶液を濾過し異物を低減する方法等が有効である。本発明では、中空糸膜束の膜厚よりも小さな孔径のフィルターを用いて紡糸溶液を濾過してからノズルより吐出するのが好ましく、具体的には均一溶解した紡糸溶液を溶解タンクからノズルまで導く間に設けられた孔径１０〜５０μｍの焼結フィルターを通過させる。濾過処理は少なくとも１回行えば良いが、濾過処理を何段階かにわけて行う場合は後段になるに従いフィルターの孔径を小さくしていくのが濾過効率およびフィルター寿命を延ばす意味で好ましい。フィルターの孔径は１０〜４５μｍがより好ましく、１０〜４０μｍがさらに好ましい。フィルター孔径が小さすぎると背圧が上昇し、定量性が落ちることがある。また、気泡混入を抑える方法としては、製膜用のポリマー溶液の脱泡を行うのが有効である。紡糸溶液の粘度にもよるが、静置脱泡や減圧脱泡を用いることができる。この場合、溶解タンク内を−１００〜−７５０ｍｍＨｇに減圧した後、タンク内を密閉し５分〜３０分間静置する。この操作を数回繰り返し脱泡処理を行う。減圧度が低すぎる場合には、脱泡の回数を増やす必要があるため処理に長時間を要することがある。また減圧度が高すぎると、系の密閉度を上げるためのコストが高くなることがある。トータルの処理時間は５分〜５時間とするのが好ましい。処理時間が長すぎると、減圧の影響によりポリビニルピロリドンが分解、劣化することがある。処理時間が短すぎると脱泡の効果が不十分になることがある。
【実施例】
【０１７２】
以下、本発明の有効性を実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下の実施例における物性の評価方法は以下の通りである。
【０１７３】
１、透水率の測定
透析器の血液出口部回路（圧力測定点よりも出口側）を鉗子により封止し、全濾過とする。３７℃に保温した純水を加圧タンクに入れ、レギュレーターにより圧力を制御しながら、３７℃恒温槽で保温した透析器へ純水を送り、透析液側から流出した濾液量をメスシリンダーで測定する。膜間圧力差（ＴＭＰ）は
ＴＭＰ＝（Ｐｉ＋Ｐｏ）／２
とする。ここでＰｉは透析器入り口側圧力、Ｐｏは透析器出口側圧力である。ＴＭＰを４点変化させ濾過流量を測定し、それらの関係の傾きから透水率（ｍＬ／ｈｒ／ｍｍＨｇ）を算出する。このときＴＭＰと濾過流量の相関係数は０．９９９以上でなくてはならない。また回路による圧力損失誤差を少なくするために、ＴＭＰは１００ｍｍＨｇ以下の範囲で測定する。中空糸膜束の透水率は膜面積と透析器の透水率から算出する。
ＵＦＲ（Ｈ）＝ＵＦＲ（Ｄ）／Ａ
ここでＵＦＲ（Ｈ）は中空糸膜束の透水率（ｍＬ／ｍ２／ｈｒ／ｍｍＨｇ）、ＵＦＲ（Ｄ）は透析器の透水率（ｍＬ／ｈｒ／ｍｍＨｇ）、Ａは透析器の膜面積（ｍ２）である。
【０１７４】
２、膜面積の計算
透析器の膜面積は中空糸膜の内径基準として求める。
Ａ＝ｎ×π×ｄ×Ｌ
ここで、ｎは透析器内の中空糸膜本数、πは円周率、ｄは中空糸膜の内径（ｍ）、Ｌは透析器内の中空糸膜の有効長（ｍ）である。
【０１７５】
３、バースト圧
約１０，０００本の中空糸膜束よりなる血液浄化器の透析液側を水で満たし栓をする。血液側から室温で乾燥空気または窒素を送り込み１分間に０．５ＭＰａの割合で加圧していく。圧力を上昇させ、中空糸膜束が加圧空気によって破裂（バースト）し、透析液側に満たした液に気泡が発生した時点の空気圧をバースト圧とする。
【０１７６】
４、偏肉度
中空糸膜１００本の断面を２００倍の投影機で観察する。一視野中、最も膜厚差がある一本の糸断面について、最も厚い部分と最も薄い部分の厚みを測定する。
偏肉度＝最薄部／最厚部
偏肉度＝１で膜厚が完璧に均一となる。
【０１７７】
５、ポリビニルピロリドンの溶出量
透析型人工腎臓装置製造基準に定められた方法で抽出し、該抽出液中のポリビニルピロリドンを比色法で定量した。
乾燥中空糸膜血液浄化器の場合には、中空糸膜束１ｇに純水１００ｍｌを加え、７０℃で１時間抽出する。得られた抽出液２．５ｍｌ、０．２モルクエン酸水溶液１．２５ｍｌ、０．００６規定のヨウ素水溶液０．５ｍｌをよく混合し、室温で１０分間放置した後に４７０ｎｍでの吸光度を測定した。定量は標品のポリビニルピロリドンを用いて上記方法に従い測定する事により求めた検量線にて行った。
湿潤中空糸膜血液浄化器の場合は、血液浄化器の透析液側流路に生理食塩水を５００ｍＬ／ｍｉｎで５分間通液し、ついで血液側流路に２００ｍＬ／ｍｉｎで通液した。その後血液側から透析液側に２００ｍＬ／ｍｉｎで濾過をかけながら３分間通液した後にフリーズドライして乾燥膜を得て、該乾燥膜を用いて上記定量を行った。
【０１７８】
６、ＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度
透析型人工腎臓装置製造承認基準に定められた方法で抽出した抽出液を分光光度計（日立製作所製、Ｕ−３０００）を用いて波長範囲２００〜３５０ｎｍの吸光度を測定し、この波長範囲での最大の吸光度を求めた。
該測定は、中空糸膜束を長手方向に１０個に等分し、各々の部位から乾燥状態の中空糸膜束１ｇをはかりとり全サンプルについて測定した。
湿潤中空糸膜血液浄化器の場合は、ポリビニルピロリドン溶出量の測定と同様に処理することにより得た乾燥膜を用いて測定した。
【０１７９】
７、過酸化水素の定量
透析型人工腎臓装置製造承認基準に定められた方法で抽出した抽出液２．６ｍｌに塩化アンモニウム緩衝液（ＰＨ８．６）０．２ｍｌとモル比で当量混合したＴｉＣｌ４の塩化水素溶液と４−（２−ピリジルアゾ）レゾルシノールのＮａ塩水溶液との混合液を加え、さらに０．４ｍＭに調製した発色試薬０．２ｍｌを加え、５０℃で５分間加温後、室温に冷却し５０８ｎｍの吸光度を測定した。標品を用いて同様に測定して求めた検量線を利用して定量値を求めた。
該測定は、中空糸膜束を長手方向に１０個に等分し、各々の部位から乾燥状態の中空糸膜束１ｇをはかりとり全サンプルについて測定した。
湿潤中空糸膜血液浄化器の場合は、ポリビニルピロリドン溶出量の測定と同様に処理することにより得た乾燥膜を用いて測定した。また、湿潤状態の中空糸膜束について定量する場合は、フリーズドライ法で乾燥して得た乾燥膜について測定した。
【０１８０】
８、血液リークテスト
クエン酸を添加し、凝固を抑制した３７℃の牛血液を、血液浄化器に２００ｍＬ／ｍｉｎで送液し、５０ｍＬ／ｍｉｎの割合で血液を濾過する。このとき、ろ液は血液に戻し、循環系とする。６０分間後に血液浄化器のろ液を採取し、赤血球のリークに起因する赤色を目視で観察する。この血液リーク試験を各実施例、比較例ともに各３０本の血液浄化器を用い、血液リークした血液浄化器本数を調べた。
【０１８１】
９、中空糸膜内表面の最大突起高さ(ＰＶ値)
複数本の中空糸膜からなる束から、任意の中空糸膜を１０本選び、それぞれの中空糸膜について、任意の１箇所について０．１ｍｍずつ測定し、その平均の凹凸度を求めた。測定はＺＹＧＯ社製走査型白色干渉顕微鏡（ＮｅｗＶｉｅｗ１００）を用い、２０倍の対物レンズを用いてシステム倍率２倍の条件で測定しその平均値で表示した。測定はフイルターを用いずに行った。
【０１８２】
１０、中空糸膜束の保存安定性
各実施例および比較例で得られた乾燥状態の中空糸膜束を、湿度５０％ＲＨに調湿されたドライボックス中（雰囲気は空気）で３ヶ月間保存した後に、透析型人工腎臓装置製造承認基準に定められた方法でＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度を測定した。該保存によるＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度の増加度で安定性を判定した。該増加度は中空糸膜束を長手方向に１０個に等分し、それぞれのサンプルについて測定し、その最大値で判定した。最大値が０．１０を超えないものを合格とした。
【０１８３】
１１、包装袋内および水中の酸素濃度の測定
包装袋内の酸素濃度の測定はガスクロマトグラフィーにて行った。カラムとしてモレキュラーシーヴ（GLサイエンス製 モレキュラーシーヴ １３Ｘ−Ｓ メッシュ６０／８０）を充填したものを使用し、キャリアガスはアルゴンガスを、検出器は熱伝導方式を用い、カラム温度６０℃で分析した。包装袋内ガスはシリンジのニードルを直接未開封の包装袋に突き刺して採取した。
水中の酸素濃度は、ＨＯＲＩＢＡ製作所社製溶存酸素計ＯＭ−５１−Ｌ１を用いて測定を行った。
【０１８４】
１２、中空糸膜の内径、膜厚の測定
中空糸膜を長さ方向に対して垂直に鋭利な剃刀でカットし、断面を倍率２００倍で顕微鏡で観察する。内径値と外径値をそれぞれｎ＝５で測定し、平均値を算出する。
膜厚［μｍ］＝｛（外径）−（内径）｝／２
【０１８５】
１３、血液浄化器の保存安定性
放射線照射後の血液浄化器を室温で一年間保存した後、前記した方法でＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度を測定した。該保存によるＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度の増加度で安定性を判定した。該増加度は中空糸膜束を長手方向に１０個に等分し、それぞれのサンプルについて測定し、その最大値で判定した。最大値が０．１０を超えないものを合格とした。
【０１８６】
１４、中空糸膜の含水率
中空糸膜の含水率は、乾燥前の中空糸膜の質量（ｇ）を測定し、その後減圧下（−７５０ｍｍＨｇ以下）で真空乾燥を１２時間実施し、乾燥後の中空糸膜の質量（ｇ）を測定する。乾燥前後の質量差を減量（ｇ）として乾燥後質量（ｇ）を基準にして％で求める。以下の式で含水率を決定する。
（減量／乾燥後質量）×１００＝含水率（質量％）
ここで、中空糸膜の質量は１〜２ｇの範囲内とすることで、２時間後に絶乾状態（これ以上質量変化がない状態）にすることができる。
【０１８７】
１５、中空糸膜内外表面の最表層におけるポリビニルピロリドンの含有量
ポリビニルピロリドンの含有量は、Ｘ線光電子分光法（ＥＳＣＡ法）で求めた。
中空糸膜１本を内表面の一部が露出するようにカミソリで斜めに切断し、内外表面が測定できるように試料台にはりつけてＥＳＣＡで測定を行った。測定条件は次に示す通りである。
測定装置：アルバック・ファイ ＥＳＣＡ５８００
励起Ｘ線：ＭｇＫα線
Ｘ線出力：１４ｋＶ，２５ｍＡ
光電子脱出角度：４５°
分析径：４００μｍφ
パスエネルギー：２９．３５ｅＶ
分解能：０．１２５ｅＶ／ｓｔｅｐ
真空度：約１０−７Ｐａ以下
窒素の測定値（Ｎ）と硫黄の測定値（Ｓ）から、次の式により表面でのポリビニルピロリドン含有量を算出した。
＜ポリビニルピロリドン添加ＰＥＳ（ポリエーテルスルホン）膜の場合＞
ポリビニルピロリドン含有量（Ｈポリビニルピロリドン）［質量％］
＝１００×（Ｎ×１１１）／（Ｎ×１１１＋Ｓ×２３２）
＜ポリビニルピロリドン添加ＰＳｆ（ポリスルホン）膜の場合＞
ポリビニルピロリドン含有量（Ｈポリビニルピロリドン）［質量％］
＝１００×（Ｎ×１１１）／（Ｎ×１１１＋Ｓ×４４２）
【０１８８】
１６、中空糸膜全体でのポリビニルピロリドン構成割合の測定方法
中空糸膜を、真空乾燥器を用いて、８０℃で４８時間乾燥させ、その１０ｍｇをＣＨＮコーダー（ヤナコ分析工業社製、ＭＴ−６型）で分析し、窒素含有量からポリビニルピロリドンの構成割合を下記式で計算し求めた。
ポリビニルピロリドンの構成割合（質量％）＝窒素含有量（質量％）×１１１／１４
【０１８９】
１７、凝集粒子の直径、標準偏差
中空糸膜を液体窒素中で凍結後に切断することで得られた断面をオスミウムプラズマコート後、電界放射型走査電子顕微鏡にて凍結割断面の写真（倍率；４〜７万倍）を撮影し、緻密層の凝集粒子を１００個測定し、平均直径、標準偏差を算出した。粒子径は、各粒子の長径と短径の平均値とした。また最内表面から膜外面方向に向かって凝集粒子の大きさからみて１０個程度の内部までを計測対象とした。（例えば、粒子直径が５０ｎｍの場合は、膜表面から５００ｎｍ相当の内部の緻密層を計測領域とする。）
【０１９０】
１８、β２−マイクログロブリンの篩い係数
１．５ｍ２の中空糸膜モジュールに３７℃、ヘマトクリット（Ｈｔ）４０±２．０％、総タンパク濃度６．５±０．５ｇ／ｄｌに調整した牛血液を２００ｍｌ／ｍｉｎで血液側に流し、濾過速度１０および５０ｍｌ／ｍｉｎで血液濾過開始１５分後および１２０分後のモジュールの入口と出口の血液及び濾過液をサンプリングして、酵素免疫測定法（例えば、グラザイムβ２−Ｍｉｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎ−ＥＩＡ Ｔｅｓｔ 和光純薬工業）によりβ２−マイクログロブリン（以下、β２−ＭＧと略記する。）の濃度を測定する。なお、当該測定でモジュールに流す牛血液には適量のヒト由来β２−ＭＧを添加して行い、サンプリングした血液は必要に応じて遠心分離してβ２−ＭＧの測定に供する。これらのβ２−ＭＧの濃度の値から下記式に従ってβ２−ＭＧの篩い係数（以下、ＳＣと称する）を求める。
ＳＣ＝Ｃｆｉｌ ／（（ＣＩ ＋ＣＯ ）／２）
Ｃｆｉｌ ：濾過液のβ２−ＭＧ濃度
ＣＩ ：モジュール血液側入口の血液のβ２−ＭＧ濃度
ＣＯ ：モジュール血液側出口の血液のβ２−ＭＧ濃度
【０１９１】
１９、アルブミンの篩い係数
上記に示すβ２マイクログロブリンの測定と同様の実験を行ない、濾過速度５０ｍｌ／ｍｉｎにおいて、濾過の開始から１５分後にモジュールの入口と出口血液及び濾過液をサンプリングして、ブロモクレゾールグリーン法により、各液のアルブミン濃度を測定した。これらの濃度の値から、上記算出式中のサンプル濃度をアルブミン濃度とし、ＳＣを求める。
【０１９２】
（実施例１）
２本の枠型ブレードが自転、公転するいわゆるプラネタリー運動により混練効果を発現する形式の混練溶解機に、ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製スミカエクセル（登録商標）４８００Ｐ）１質量部、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製コリドン（登録商標）Ｋ９０）０．１７５質量部およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）１質量部を仕込み、２時間攪拌し混練をおこなった。引き続き３．０２質量部のＤＭＡｃとＲＯ水０．１６質量部の混合液を１時間を要して添加した。攪拌機の回転数を上げてさらに１時間攪拌を続行し均一に溶解した。このとき、混練および溶解は窒素雰囲気下で行なった。混練および溶解時の温度は４０℃を超えないように冷却した。最終溶解時の攪拌のフルード数および撹拌レイノルズ数はそれぞれ１．０および１００であった。脱泡が完了した後、系内は再度窒素置換を行い弱加圧状態で維持した。なお、上記ポリビニルピロリドンは、過酸化水素含有量１３０ｐｐｍのものを用いた。製膜溶液を１５μｍ、１５μｍの２段の焼結フィルターに順に通した後、５０℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として６０質量％ＤＭＡｃ水溶液とともに同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された４００ｍｍの乾式部を通過後、７５℃の２０質量％ＤＭＡｃ水溶液中で凝固させ、湿潤状態のまま綛に捲き上げた。使用したチューブインオリフィスノズルの中心孔径は１００μｍ、製膜溶液のドラフト比は１．０４、乾式部の絶対湿度は０．１１ｋｇ／ｋｇ乾燥空気であった。紡糸工程中、中空糸膜束が接触するローラーは全て表面が鏡面加工されたもの、ガイドは全て表面が梨地加工されたものを使用した。該中空糸膜約１０，０００本の束の周りにポリエチレン製のフィルムを巻きつけた後、２７ｃｍの長さに切断し（以下バンドルと称する）、１２１℃の水中で３０分間×３回洗浄した。
【０１９３】
得られた湿潤中空糸膜束を、遠赤外線ヒーターおよびオーブンを減圧にするための排気系を有したマイクロ波乾燥機に導入し、以下の条件で乾燥した。７ｋＰａの減圧下、１．５ｋＷの出力で３０分間中空糸膜束を加熱した後、マイクロ波照射を停止すると同時に減圧度１．５ｋＰａにし３分間維持した。つづいて減圧度を７ｋＰａに戻し、かつマイクロ波を照射し０．５ｋＷの出力で１０分間中空糸膜束を加熱した後、マイクロ波を切断し減圧度０．７ｋＰａを３分間維持した。さらに減圧度を７ｋＰａに戻し、０．２ｋＷの出力で８分間マイクロ波の照射を行い中空糸膜束を加熱した。マイクロ波切断後、減圧度を０．５ｋＰａにし遠赤外線のみ照射し１０分間維持して中空糸膜束の乾燥を終了した。
【０１９４】
この際の中空糸膜束表面の最高到達温度は６５℃であった。乾燥前の中空糸膜束の含水率は３３０質量％、１段目終了後の中空糸膜束の含水率は３４質量％、２段目終了後の中空糸膜束の含水率は１１質量％、３段目終了後の中空糸膜束の含水率は３．０質量％であった。得られた中空糸膜の内径は２００．５μｍ、膜厚は２８．５μｍ、含水率は２．４質量％、ポリエーテルスルホンに対するポリビニルピロリドンの構成割合は３．２質量％であった。これらの製造条件の一部を表１に示す。
【０１９５】
本実施例で得られた中空糸膜は、内面に緻密層を有しており、該緻密層は凝集粒子の集合体からなり、該凝集粒子の平均粒径は１０５ｎｍ、該凝集粒子の粒子径分布の標準偏差は３０ｎｍ（平均粒径の０．２９倍）であった。
【０１９６】
得られた中空糸膜束を長手方向に２．７ｃｍずつ１０個に等分し、各々の部位から乾燥状態の中空糸膜束１ｇをはかりとり、過酸化水素を定量した。過酸化水素は全部位において低レベルで安定していた。得られた中空糸膜束を乾燥状態で保存した。３ヶ月保存後においても中空糸膜束の透析型人工腎臓装置製造承認基準であるＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度の最大値は０．０４であり、基準値の０．１０以下が維持されており保存安定性は良好であった。該定量値を表３および４に示した。
【０１９７】
得られた中空糸膜束を充填率６０容量％で血液浄化器容器に装填し、端部をウレタン樹脂で接着し、樹脂を切り出して中空糸膜端部を開口させて血液浄化器を組み立てた。得られた血液浄化器のリークテストを行った結果、中空糸膜同士の固着に起因するような接着不良は認められなかった。該血液浄化器を汎用タイプの脱酸素剤（王子タック株式会社製タモツ（登録商標））２個および細孔容積１．０５ｃｃ／ｇ、表面積３２０ｍ２／ｇ、粒径８メッシュのシリカゲルに塩化カルシウムを１０質量％担持した改良シリカゲルＢを紙パックに封入した調湿剤とともに外層がポリエステルフイルム、中間層がアルミ箔、内層がポリエチレンフイルムよりなる酸素透過率および水蒸気透過率がそれぞれ１ｃｍ３／ｍ２／２４ｈ／ＭＰａ（２０℃，９０％ＲＨ）以下および５ｇ／ｍ２／２４ｈ／ＭＰａ（４０℃，９０％ＲＨ）以下のアルミラミネートシートよりなる包装袋にて熱シール法でシールし密封した。調湿剤は、事前に相対湿度８５％ＲＨの環境で２４時間シーズニングしたものを用いた。包装体を室温で７２時間保存した後に、２５ｋＧｙのγ線を照射し滅菌を行った。滅菌処理品と同時に密封した包装体の包装袋内の酸素濃度を測定した。０．１容量％以下で実質的な無酸素状態になっていた。また、相対湿度は７５％ＲＨであった。
【０１９８】
血液浄化器を用いてβ２−マイクログロブリンおよびアルブミンの篩い係数を評価した。前記したごとく、内面緻密層の凝集粒子の粒子径やその粒子径分布の標準偏差が適切であり、選択分離性およびそのの経時安定性が良好であった。また、滅菌処理された血液浄化器より中空糸膜束を取り出し、中空糸膜中の人工腎臓承認基準試験の抽出法に則り得た抽出液のＵＶ吸光度（２２０−３５０ｎｍ）および過酸化水素量を測定した。これらの測定は、１０分割した試料の全部について測定しその最大値で評価した。また、γ線照射をしてもＵＶ吸光度（２２０−３５０ｎｍ）は悪化せず、透析型人工腎臓装置製造承認基準試験の基準値である０．１未満が維持されていた。また、中空糸膜中の過酸化水素溶出量の増大もみられなかった。従って、本実施例で得られた血液浄化器の保存安定性は良好であり、１年間保存後の血液浄化器に充填されている中空糸膜束の透析型人工腎臓装置製造承認基準であるＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度の最大値は０．０５であり、基準値の０．１０以下が維持されていた。
【０１９９】
血液浄化器より中空糸膜を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ傷等の欠陥は観察されなかった。また、クエン酸加新鮮牛血を血液流量２００ｍＬ／ｍｉｎ、濾過速度５０ｍＬ／ｍｉｎ／ｍ２で血液浄化器に流したが、血球リークはみられなかった。また、血液浄化器のポリビニルピロリドン溶出量が低く、血液浄化器として実用性の高いものであった。
【０２００】
これらの評価結果を表４に示す。
【０２０１】
【表１】
【０２０２】
【表２】
【０２０３】
【表３】
【０２０４】
【表４】
【０２０５】
【表５】
【０２０６】
【表６】
【０２０７】
（比較例１）
実施例１において、下記のごとく変更する以外は、実施例１と同様の方法で比較例１の中空糸膜束および血液浄化器を得た。
（１）ノズル温度を６５℃に、（２）ノズルの中心孔径を１８０μｍに、（３）乾式部長さを６００ｍｍに、（４）中空形成剤中のＤＭＡＣ濃度を２０質量％に、（５）ドラフト比を２．４０に変更した。これらの製造条件の一部を表２に示す。また、中空糸膜および血液浄化器の評価結果をそれぞれ表３、５に示す。
本比較例で得られた血液浄化器は選択分離性の経時安定性が劣っていた。これらの比較例で得られた血液浄化器に充填されている中空糸膜は、その製膜条件が適切でなく、中空糸膜内面の緻密層の凝集粒子の粒子径およびその粒子径分布の標準偏差が適切でなかったことの寄与が大きかったと考えられる。
【０２０８】
（比較例２）
比較例１において、過酸化水素含有量が５００ｐｐｍのポリビニルピロリドンを原料とし、混練および溶解温度を８５℃とし、原料供給系や溶解槽の窒素ガス置換を取り止め、中空糸膜束の洗浄回数を１回とし、かつ該湿潤状態の選択透過性中空糸膜束の乾燥を常圧下でマイクロ波を照射し含水率が０．５質量％になるまで乾燥するように変更する以外は、比較例１と同様にして選択透過性中空糸膜束および血液浄化器を得た。得られた選択透過性中空糸膜束および血液浄化器の特性を表３、５に示す。本比較例で得られた選択透過性中空糸膜束は過酸化水素溶出量が多く、該選択透過性中空糸膜束保存安定性が劣っていた。また、ＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度はレベルが高く、かつサンプリング個所による変動が大きく、軽度ではあるが部分固着が発生し、血液浄化器組み立ての作業性が良くなかった。また、本比較例で得られた血液浄化器は、比較例１で得られた血液浄化器の課題に加えて、γ線照射を受けた後の血液浄化器中の選択透過性中空糸膜は過酸化水素溶出量が高く、血液浄化器の保存安定性も劣っていた。
【０２０９】
（比較例３）
比較例１において、選択透過性中空糸膜束の洗浄を取り止め、かつ該湿潤状態の中空糸膜束を比較例３と同様の方法で乾燥するように変更する以外は、比較例１と同様にして選択透過性中空糸膜束および血液浄化器を得た。得られた選択透過性中空糸膜束および血液浄化器の特性を表３、５に示す。ＰＶＰ溶出量は１８ｐｐｍであった。中空糸膜の洗浄不良が考えられた。
【０２１０】
また、本比較例で得られた選択透過性中空糸膜束および血液浄化器は比較例３のものよりさらに低品質であった。
【０２１１】
（比較例４）
比較例１において、滅菌処理時に調湿剤の併用を止め、血液浄化器と脱酸素剤を包装袋に密封する以外は、比較例１と同様にして中空糸膜束、血液浄化器および血液浄化器包装体を得た。包装袋内の相対湿度は３５％ＲＨであった。得られた中空糸膜束および血液浄化器の特性を表３、５に示す。本比較例４で得られた血液浄化器は、比較例１で得られた血液浄化器の課題に加えて、γ線照射により過酸化水素溶出量が増大した。そのため、血液浄化器の保存安定性も劣っており、保存経時によりＵＶ吸光度（２２０−３５０ｎｍ）も大幅に悪化した。γ線照射時の中空糸膜束周辺の雰囲気の湿度が低いためにγ線照射により中空糸膜束中のポリビニルピロリドンの劣化が起こることにより引き起こされたものと考えられる。
【０２１２】
（比較例５）
比較例１において、包装袋内への脱酸素剤の封入を取り止める以外は、比較例１と同様にして中空糸膜束、血液浄化器および血液浄化器包装体を得た。得られた中空糸膜束および血液浄化器の特性を表３、５に示す。本比較例５で得られた血液浄化器は比較例４で得られた血液浄化器と同様に低品質であった。本比較例においては、脱酸素剤が封入されていないため、γ線照射時の中空糸膜束周辺の雰囲気の酸素濃度が高く酸化を抑制する状態になっていなかったのでγ線照射により中空糸膜束中のポリビニルピロリドンの劣化が起こることにより引き起こされたものと考えられる。
【０２１３】
（実施例２）
ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製、スミカエクセル（登録商標）４８００Ｐ）１質量部、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製コリドン（登録商標）Ｋ−９０）０．１０質量部、ＤＭＡｃ１．５質量部を２軸のスクリュータイプの混練機で混練した。得られた混練物をＤＭＡｃ２．５７質量部および水０．２８質量部を仕込んだ攪拌式の溶解タンク内に投入し、３時間攪拌し溶解した。混練および溶解は内温が３０℃以上に上がらないように冷却した。ついで製膜溶液の脱泡を行った。なお、上記ポリビニルピロリドンとしては、過酸化水素含有量１００ｐｐｍのものを用い、原料供給系での供給タンクや前記の溶解タンクを窒素ガス置換した。また、溶解時のフルード数および撹拌レイノルズ数はそれぞれ１．１および１２０であった。得られた製膜溶液を１５μｍ、１５μｍの２段のフィルターに通した後、５０℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として脱気処理した６２質量％ＤＭＡｃ水溶液とともに同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された３００ｍｍの乾式部を通過後、６０℃の水中で凝固させ、湿潤状態のまま綛に捲き上げた。使用したチューブインオリフィスノズルの中心孔径は９０μｍ、製膜溶液のドラフト比は１．０６、乾式部の絶対湿度は０．１２ｋｇ／ｋｇ乾燥空気であった。凝固浴から引き揚げられた中空糸膜束は８５℃の水洗槽を４５秒間通過させた後巻き上げた。該中空糸膜約１０，０００本の束の周りに実施例１と同様のポリエチレン製のフィルムを巻きつけた後、３０℃の４０ｖｏｌ％イソプロパノール水溶液で３０分×２回浸漬洗浄した。紡糸工程中の糸道変更のためのローラーは表面が鏡面加工されたものを使用し、固定ガイドは表面が梨地処理されたものを使用した。
【０２１４】
得られた湿潤選択透過性中空糸膜束を実施例１と同様の方法で乾燥した。乾燥選択透過性中空糸膜の含水率は２．８質量％であった。得られた中空糸膜の内径は２００．５μｍ、膜厚は２８．９μｍ、ポリエーテルスルホンに対するポリビニルピロリドンの構成割合は３．３質量％であった。これらの製造条件の一部を表１に示す。
【０２１５】
本実施例で得られた中空糸膜は、内面に緻密層を有しており、該緻密層は凝集粒子の集合体からなり、該凝集粒子の平均粒径は９０ｎｍ、該凝集粒子の粒子径分布の標準偏差は、２４ｎｍ（平均粒径の０．２７倍）であった。
【０２１６】
得られた乾燥選択透過性中空糸膜束を長手方向に２．７ｃｍずつ１０個に等分し、各々の部位から乾燥状態の中空糸膜束１ｇをはかりとり、過酸化水素溶出量を定量した。該過酸化水素溶出量は全部位において低レベルで安定しており、選択透過性中空糸膜束の保存安定性に優れていた。
【０２１７】
このようにして得られた中空糸膜束を用いて、血液浄化器を組み立てた。リークテストを行った結果、中空糸膜同士の固着に起因するような接着不良は認められなかった。該血液浄化器を脱酸素剤として水分放出型である（三菱ガス化学社製 エージレスＺ−２００ＰＴ（商標登録））に切換え、かつ調湿剤の使用を取り止め、包装袋を密封後滅菌までの保存時間を２１６時間とする以外は、実施例１と同様の方法で滅菌処理を行った。γ線照射後の血液浄化器より選択透過性中空糸膜束を切り出し、溶出物試験に供したところ、ポリビニルピロリドン溶出量は４ｐｐｍ、過酸化水素溶出量の最大値は２ｐｐｍであり問題ないレベルであった。また、本実施例で得られた血液浄化器の保存安定性は良好であり、１年間保存後の中空糸膜束の透析型人工腎臓装置製造承認基準であるＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度の最大値は０．０４であり、基準値の０．１以下が維持されていた。また血液浄化器より選択透過性中空糸膜束を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ傷等の欠陥は観察されなかった。牛血液を用いた血液リークテストでは血球リークはみられなかった。また、実施例１の血液浄化器と同様にメチレンブルー吸着率は適度な値を有しているために、陰性荷電制御が適性であり、メチレンブルー吸着率は適度な値を有しており、陰性荷電制御が適性であり、かつ前記したごとく、内面緻密層の凝集粒子の粒子径やその粒子径分布の標準偏差が適切であり、選択分離性およびその経時安定性が良好であった。
【０２１８】
また、血液浄化器のポリビニルピロリドン溶出量が低く、血液浄化器として実用性の高いものであった。
【０２１９】
得られた選択透過性中空糸膜および血液浄化器の評価結果を表３、４に示す。
【０２２０】
（比較例６）
ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製スミカエクセル（登録商標）５２００Ｐ）１６質量％、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製コリドン（登録商標）Ｋ−９０）５．４質量％、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）７５．６質量％、水３質量％を攪拌機を有した溶解タンクに直接仕込み、７５℃で溶解した。このとき、溶解のフルード数および撹拌レイノルズ数はそれぞれ１．０および１２０で行った。ついで製膜溶液の脱泡を行った。なお、上記ポリビニルピロリドンとしては、過酸化水素含有量２５０ｐｐｍのものを用い、原料供給系での供給タンクや前記の溶解タンクを窒素ガス置換しなかった。この製膜溶液を３０μｍのフィルターに通した後、６０℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として脱気処理した５０℃の４０質量％ＤＭＡｃ水溶液を用いて同時に吐出、紡糸管により外気と遮断された３００ｍｍの乾式部を通過後、濃度１０質量％、６０℃の水中で凝固させた。使用したノズルの中心孔径は１８０μｍ、ドラフト比は２．４１、乾式部の絶対湿度は０．１８ｋｇ／ｋｇ乾燥空気であった。得られた中空糸膜束は４０℃の水洗槽を４５秒間通過させた後、湿潤状態のまま巻き上げ比較例２と同様にして乾燥した。得られた中空糸膜束の内径は２００．７μｍ、膜厚は２９．２μｍであった。本比較例で得られた選択透過性中空糸膜束の過酸化水素およびポリビニルピロリドン溶出量はレベルが高く、かつ過酸化水素溶出量のサンプリング個所による変動が大きい。
【０２２１】
このようにして得られた選択透過性中空糸膜束を用いて、比較例１と同様の方法で、血液浄化器を組み立ておよび滅菌処理を行った。血液浄化器より中空糸膜束を切り出し、溶出物試験に供したところ、ポリビニルピロリドン溶出量は１７ｐｐｍ、過酸化水素溶出量の最大値は２０ｐｐｍであった。本比較例で得られた血液浄化器中の選択透過性中空糸膜束は過酸化水素溶出量が高いため、保存安定性が劣っていた。本比較例で得られた血液浄化器は約３ヵ月の保存で既に透析型人工腎臓装置製造承認基準であるＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度の最大値を０．１０以下に維持することができなくなった。また、該血液浄化器に、０．１ＭＰａの圧力で加圧空気を充填し、１０秒間の圧力降下が３０ｍｍＡｑ以下の血液浄化器を試験に用いた。牛血液を用いた血液リークテストでは血液浄化器３０本中、２本に血球リークがみられた。偏肉度が小さいことと外表面孔径が大きすぎることより、ピンホールの発生及び／または破れが発生したものと思われる。また、血液適合性が劣っていた。また、比較例で得られた血液浄化器は選択分離性およびその経時安定性が劣っていた。本比較例で得られた血液浄化器に充填されている中空糸膜は、その製膜条件が適切でなく、中空糸膜内面の緻密層の凝集粒子の粒子径およびその粒子径分布の標準偏差が適切でなかったことの寄与が大きかったと考えられる。
【０２２２】
これらの結果を表３、５に示した。
【０２２３】
（実施例３）
実施例２と同様の方法で、ポリスルホン（アモコ社製Ｐ−３５００）１８質量％、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製コリドン（登録商標）Ｋ−６０）９質量％、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）６８質量％、水５質量％よりなる製膜溶液を調製した。なお、上記ポリビニルピロリドンとしては、過酸化水素含有量１００ｐｐｍのものを用いた。得られた製膜溶液を１５μｍ、１５μｍの２段のフィルターに通した後、５０℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め減圧脱気した４５℃の５５質量％ＤＭＡｃ水溶液と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された６００ｍｍのエアギャップ部を通過後、５０℃の水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルの中心孔径は１００μｍ、ドラフト比は１．０３、乾式部の絶対湿度は０．１２ｋｇ／ｋｇ乾燥空気であった。凝固浴から引き揚げられた中空糸膜は８５℃の水洗槽を４５秒間通過させた後巻き上げた。該中空糸膜約１０，０００本の束を純水に浸漬し、１２１℃×１時間オートクレーブにて洗浄処理を行った。洗浄後の中空糸膜束の周りに実施例１と同様のポリエチレン製のフィルムを巻きつけた後、実施例１と同様にして乾燥した。得られた中空糸膜の内径は２０１．０μｍ、膜厚は４４．０μｍであった。含水率は２．３質量％、ポリスルホンに対するポリビニルピロリドンの構成割合は４．２質量％であった。表３より明らかなごとく、過酸化水素溶出量は全部位において低レベルで安定していた。従って、該選択透過性中空糸膜束の保存安定性は良好であった。これらの製造条件の一部を表１に示す。
【０２２４】
また本実施例で得られた中空糸膜は、内面に緻密層を有しており、該緻密層は凝集粒子の集合体からなり、該凝集粒子の平均粒径は６５ｎｍ、該凝集粒子の粒子径分布の標準偏差は１５ｎｍ（平均粒径の０．２３倍）であった。
【０２２５】
このようにして得られた選択透過性中空糸膜束を用いて、実施例１と同様の方法で血液浄化器を組み立てた。該血液浄化器にＲＯ水を中空糸膜型脱気装置を通すことにより得た溶存酸素濃度が０．０５ｐｐｍの脱酸素水で、血液側を２００ｍｌ／分で５分間充填した後、血液側を止めて、０．１Ｐａの圧力で、６０℃の窒素ガスで充填水を追い出し、さらに該通気を続けることにより中空糸膜中の含水率を１００質量％に調整した。上記操作は窒素雰囲気下で行った。血液浄化器内の酸素濃度は０．５容量％であった。該環境下で乾燥された血液浄化器の血液および透析液の出入り口全てをエチレン−プロピレン系合成ゴムよりなるキャップで密栓し、外層が厚み２５μｍの２軸延伸ポリアミドフィルムと内層が厚み５０μｍの未延伸ポリエチレンフィルムの積層体よりなる包装袋に密封した。
【０２２６】
密栓してから室温で１２０時間保存した後に、２５ｋＧｙのγ線を照射した。血液浄化器より中空糸膜束を切り出し、溶出物試験に供したところ、ポリビニルピロリドン溶出量は４ｐｐｍ、過酸化水素溶出量の最大値は３ｐｐｍであり問題ないレベルであった。該血液浄化器に、０．１ＭＰａの圧力で加圧空気を充填し、１０秒間の圧力降下が３０ｍｍＡｑ以下のリークテスト合格品を以後の試験に用いた。また、血液浄化器より中空糸膜束を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ傷等の欠陥は観察されなかった。また、クエン酸加新鮮牛血を血液流量２００ｍＬ／ｍｉｎ、濾過速度５０ｍＬ／ｍｉｎで血液浄化器に流したが、血球リークはみられなかった。中空糸外側から中空糸内側に濾過されたエンドトキシンは検出限界以下であり、問題ないレベルであった。また、本実施例で得られた血液浄化器の保存安定性は良好であり、１年間保存後の血液浄化器中の選択透過性中空糸膜束の透析型人工腎臓装置製造承認基準であるＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度の最大値は０．０５であり、基準値の０．１以下が維持されていた。リークテストを行った結果、中空糸同士の固着に起因するような接着不良は認められなかった。また、前記したごとく、内面緻密層の凝集粒子の粒子径やその粒子径分布の標準偏差が適切であり、選択分離性およびその経時安定性が良好であった。
【０２２７】
また、血液浄化器のポリビニルピロリドン溶出量が低く、血液浄化器として実用性の高いものであった。
【０２２８】
以上の本実施例で得られた選択透過性中空糸膜および血液浄化器の評価結果を表３、４に示す。
【０２２９】
（比較例７）
実施例３において、下記のごとく変更する以外は、実施例３と同様の方法で比較例８の中空糸膜束および血液浄化器を得た。
（１）ノズル温度を６５℃に、（２）ノズルの吐出孔径を１８０μｍに、（３）乾式部長さを６００ｍｍに、（４）中空形成剤中のＤＭＡｃ濃度を３５質量％に、（５）ドラフト比を２．４５に変更した。これらの製造条件の一部を表２に示す。また、中空糸膜および血液浄化器の評価結果をそれぞれ表３、６に示す。
本比較例で得られた血液浄化器は選択分離性およびその経時安定性が劣っていた。これらの比較例で得られた血液浄化器に充填されている中空糸膜は、その製膜条件が適切でなく、中空糸膜内面の緻密層の凝集粒子の粒子径およびその粒子径分布の標準偏差が適切でなかったことの寄与が大きかったと考えられる。
【０２３０】
（比較例８）
比較例７の方法において、密栓を取り止めるように変更する以外は、比較例７と同様にして滅菌処理を行った。結果を表３、６に示す。本比較例で得られた血液浄化器は、比較例７で得られた血液浄化器の課題に加えて、密栓されていないので、血液浄化器内に空気が浸入し、γ線照射時に中空糸膜束の周りが空気で満たされると共に、中空糸膜中の水にも酸素ガスが溶解するために、中空糸膜中の水分によるγ線照射によるポリビニルピロリドンの劣化抑制効果が低下するので、γ線照射により過酸化水素溶出量が増大した。従って、血液浄化器長期保存安定性が悪化した。
【０２３１】
（比較例９）
比較例７の方法において、組立てた血液浄化器に充填する水を脱気せずに溶存酸素量が８ｐｐｍのＲＯ水を用いるように変更し、滅菌までの保存時間を４０時間とした以外は、比較例７と同様にして滅菌処理を行った。結果を表３、６に示す。本比較例で得られた血液浄化器は、比較例７で得られた血液浄化器の課題に加えて、選択透過性中空糸膜中に存在する水が脱酸素されていないため、γ線照射により中空糸膜の劣化が起こり過酸化水素溶出量が増大した。そのために、血液浄化器の保存安定性が劣っていた。
【０２３２】
（比較例１０）
比較例７の方法において、組立てた血液浄化器に充填された脱気水の追い出しおよび中空糸膜中の含水率調整を乾燥空気に変更し、滅菌までの保存時間を２１６時間とした以外は、比較例７と同様にして血液浄化器の組立ておよび滅菌処理を行った。血液浄化器内の酸素濃度は２１容量％であった。結果を表３、６に示す。本比較例で得られた血液浄化器は比較例７で得られた血液浄化器よりも品質が悪化した。
【０２３３】
（比較例１１）
比較例７の方法において、選択透過性中空糸膜の含水率調整をせずに、含水率が２．３質量％の状態のまま（すなわち、脱気水の充填および追い出し操作も行わない状態）でγ線照射を行うように変更する以外は、比較例７と同様の方法で血液浄化器を得た。本比較例で得られた血液浄化器は、比較例７で得られた血液浄化器の課題に加えて、血液浄化器に装填されている選択透過性中空糸膜中のポリビニルピロリドンは中空糸膜中の含水率が低いために、ポリビニルピロリドンの架橋が進行しなかった。そのために、ポリビニルピロリドン溶出量が多く低品質であった。また、中空糸膜中の含水率が低いために、γ線照射により、ポリビニルピロリドンの劣化反応が増大し、過酸化水素溶出量が増大した。したがって、血液浄化器の保存安定性もよくなかった。
【０２３４】
（実施例４）
実施例２と同様の方法で、ポリスルホン（アモコ社製Ｐ−１７００）１７質量％、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製コリドン（登録商標）Ｋ−６０）５質量％、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）７３質量％、水５質量％よりなる製膜溶液を調製した。なお、上記ポリビニルピロリドンとしては、過酸化水素含有量１２０ｐｐｍのものを用いた。得られた製膜溶液を１５μｍ、１５μｍの２段のフィルターに通した後、５０℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として減圧脱気された５０℃の６２質量％ＤＭＡｃ水溶液と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された６００ｍｍのエアギャップ部を通過後、５０℃の水中で凝固させた。使用したノズルの中心孔径は１００μｍ、乾式部の絶対湿度は０．１２ｋｇ／ｋｇ乾燥空気、ドラフト比は１．０１であった。凝固浴から引き揚げられた中空糸膜束は８５℃の水洗槽を４５秒間通過させた後巻き上げた。該中空糸膜約１０，０００本の束を純水に浸漬し、１２１℃×１時間オートクレーブにて洗浄処理を行い、実施例１と同様の方法で乾燥を行った。乾燥処理中の中空糸膜束の最高到達温度は５６℃であった。得られた選択透過性中空糸膜束の含水率は３．８質量％、中空糸膜の内径は２０１．１μｍ、膜厚は４５．５μｍであった。表３より明らかなごとく、過酸化水素溶出量は全部位において低レベルで安定しており、選択透過性中空糸膜の保存安定性に優れていた。
【０２３５】
また本実施例で得られた中空糸膜は、内面に緻密層を有しており、該緻密層は凝集粒子の集合体からなり、該凝集粒子の平均粒径は６０ｎｍ、該凝集粒子の粒子径分布の標準偏差は、２０ｎｍ（平均粒径の０．３３倍）であった。
【０２３６】
このようにして得られた選択透過性中空糸膜束を用いて、実施例１と同様の方法で血液浄化器を組み立てた。ＲＯ水を中空糸膜型脱気装置に通すことで溶存酸素濃度０．０５ｐｐｍとした脱酸素水に窒素をバブリングし、窒素飽和水を調製した。この窒素飽和水を血液浄化器の血液側に２００ｍｌ／分で５分間充填した後、血液側を止めて、０．１ＭＰａの圧力で、６０℃の空気で充填水を追い出し、さらに該通気を続けることにより中空糸膜中の含水率を１０質量％に調整した。該条件により乾燥された血液浄化器の血液および透析液の出入口すべてをエチレン−プロピレン系合成ゴムよりなるキャップで密栓し、外層が厚み２５μｍの２軸延伸ポリアミドフィルムと内層が厚み５０μｍの未延伸ポリエチレンフィルムの積層体よりなる包装袋に密封した。密栓してから５０時間後にγ線に変え加速電圧が５０００ＫＶである電子線照射機を用いて電子線を照射し滅菌処理を行った。
【０２３７】
得られた血液浄化器のリークテストを行った結果、中空糸膜同士の固着に起因するような接着不良は認められなかった。滅菌処理後の血液浄化器より中空糸膜束を切り出し、溶出物試験に供したところ、ポリビニルピロリドン溶出量４ｐｐｍ、過酸化水素溶出量の最大値は３ｐｐｍであり問題ないレベルであった。従って、本実施例で得られた血液浄化器の保存安定性は良好であり、１年間保存後の血液浄化器中の選択透過性中空糸膜束の透析型人工腎臓装置製造承認基準であるＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度の最大値は０．０４であり、基準値の０．１０以下が維持されていた。また、血液浄化器より中空糸膜束を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ傷等の欠陥は観察されなかった。また、クエン酸加新鮮牛血を血液流量２００ｍＬ／ｍｉｎ、濾過速度５０ｍＬ／ｍｉｎで血液浄化器に流したが、血球リークはみられなかった。また、実施例１の血液浄化器と同様に、内面緻密層の凝集粒子の粒子径やその粒子径分布の標準偏差が適切であり、選択分離性およびその経時安定性が良好であった。
【０２３８】
評価結果を表４に示す。
【０２３９】
（実施例５および６）
実施例３の方法において、それぞれ密栓後、室温で２４時間および４０時間放置後に実施例３と同様の条件でγ線照射をするように変更する以外は、実施例３と同様にして選択透過性中空糸膜および血液浄化器を得た。これらの特性を表３、６に示す。
本実施例で得られた選択透過性中空糸膜および血液浄化器は、中空糸膜の劣化反応は抑制されており、内面緻密層の凝集粒子の粒子径やその粒子径分布の標準偏差が適切であり、選択分離性およびその経時安定性が良好であり、さらに保存安定性にも優れているが、密栓をしてからγ線処理までの時間が短いために、実施例３で得られた血液浄化器に対して、プライミング時の透水性能の発現性がやや劣っていた。
【０２４０】
従来、中空糸膜束において、過酸化水素の挙動に着目した品質管理の手法は全く知られていない。中空糸膜束の品質の良さという点については多くの観点から検討することができるが、例えば、中空糸膜束を長手方向に２７cmに切断し、それを２．７cmの１０等分間隔にして、それぞれの部位で過酸化水素の溶出量を測定する。最大溶出量、最小溶出量をもとに、較差Ａが求められる。そして、それを平均することにより平均溶出量を算定する。また、最大溶出量または最小溶出量と、平均溶出量の較差の最大値Ｂを品質のバラツキ度の程度とする。図２は、実施例１のバラツキの状態を示す。比較例２の場合も同様に求めることができる。このようにして算定した値を表３に纏める。
【０２４１】
中空糸膜束からの過酸化水素溶出量（最大値）と中空糸膜束の品質バラツキ度（最大平均溶出量較差）との関係について図３にプロットした。過酸化水素溶出量が多くなると、中空糸膜束を１０等分した各部位からの過酸化水素溶出量の較差も大きくなる傾向がみられる。中空糸膜束内で過酸化水素の溶出量にバラツキが生じると、中空糸膜の性能、機能にも影響を与えるため、品質管理上好ましくない。過酸化水素の溶出量の最大値が５ｐｐｍ以下であれば、過酸化水素溶出量のバラツキを抑制し、中空糸膜束および血液浄化器の長期保存時の安定性を維持するという意味で臨界的な意義があることがわかる。
【０２４２】
図４は、中空糸膜束より溶出するポリビニルピロリドンの溶出量を１０ｐｐｍ以下に抑え、かつ中空糸膜束からの過酸化水素の溶出量を５ｐｐｍ以下に抑えた中空糸膜束が充填された血液浄化器を１年保存した場合のＵＶ吸光度の挙動を示す。過酸化水素の溶出量を５ｐｐｍ以下に抑えたものは、長期間保存してもＵＶ吸光度を０．１以下に抑えることができるため、中空糸膜束からの過酸化水素溶出量を５ｐｐｍ以下に抑えることは血液浄化器の品質の安定に著しく寄与すると言える。
【産業上の利用可能性】
【０２４３】
本発明の血液浄化器は、ドライタイプであるので、軽い、凍結しない、雑菌が繁殖しにくい等の利点がある。また、本発明の血液浄化器は、除水を行なう血液浄化治療において高透水性能を有し、選択分離性に優れ、かつ該性能の経時変化の少ないという利点があり、ＨＤＦIII−ａ型血液浄化器として適合できるという特徴を有している。また、ラジカル捕捉剤が含まれていないので、血液浄化用として使用する場合は、事前に該ラジカル捕捉剤を洗浄除去する操作が不要であるという利点がある。さらに、本発明においては、ドライ状態で、かつラジカル捕捉剤の非存在下で、放射線照射しても放射線照射による選択透過性中空糸膜の劣化が抑制されるという従来技術では達成しえない効果が発現されるので、該劣化反応により生ずる過酸化水素生成が少なく、本発明の血液浄化器は、長期保存安定性に優れているという利点を有する。例えば、該血液浄化器に装填されているポリスルホン系選択透過性中空糸膜は、放射線照射を受けても、過酸化水素の生成が抑制されており、該過酸化水素により引起されるポリビニルピロリドン等の劣化が抑制されるので、血液浄化器を長期保存しても透析型人工腎臓装置製造承認基準であるＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度の最大値を０．１０以下に維持することができ、血液浄化器を長期保存した場合の安全性が確保できるという利点がある。従って、産業界に寄与することが大である。
【符号の説明】
【０２４４】
１：血液浄化器
２：ハウジング
３：中空糸膜束
４：接着樹脂
５：キャップ
６ａ：透析液導入口
６ｂ：透析液排出口
７ａ：血液導入口
７ｂ：血液排出口
【技術分野】
【０００１】
本発明は、体外循環による血中老廃物の除去を目的とした中空糸膜型血液浄化器に関する。
【背景技術】
【０００２】
腎不全治療などにおける血液浄化療法では、血液中の尿毒素、老廃物を除去する目的で、天然素材であるセルロース、またその誘導体であるセルロースジアセテート、セルローストリアセテート、合成高分子としてはポリスルホン、ポリメチルメタクリレート、ポリアクリロニトリルなどの高分子を用いた透析膜や限外濾過膜を分離材として用いた血液透析器、血液濾過器あるいは血液透析濾過器などの血液浄化器が広く使用されている。特に中空糸型の膜を分離材として用いた血液浄化器は体外循環血液量の低減、血中の物質除去効率の高さ、さらに血液浄化器生産時の生産性などの利点から透析器分野での重要度が高い。
【０００３】
上記した膜素材の中で透析技術の進歩に最も合致したものとして透水性能が高いポリスルホン系樹脂が注目されている。しかし、ポリスルホン単体で半透膜を作った場合は、ポリスルホン系樹脂が疎水性であるために血液との親和性に乏しく、エアロック現象を起こしてしまうため、そのまま血液処理用などに用いることはできない。
【０００４】
上記した課題の解決方法として、ポリスルホン系樹脂に親水性高分子を配合し製膜し、膜に親水性を付与する方法が提案されている。例えば、ポリエチレングリコール等の多価アルコールを配合する方法が開示されている（例えば、特許文献１，２参照）。
【０００５】
また、ポリビニルピロリドンを配合する方法が開示されている（例えば、特許文献３、４参照）。
【０００６】
上記課題解決の方策として、親水性高分子としてポリビニルピロリドンを用いた方法が安全性や経済性の点より注目されている。しかしながら、ポリビニルピロリドンを配合することによる親水性化技術に於いては、透析時にポリビニルピロリドンが溶出し浄化された血液に混入するという課題が発生する。該親水性高分子の溶出が多くなると人体にとり異物である親水性高分子の長期透析時の体内蓄積が増え副作用や合併症等を引き起こす可能性がある。そこで、該ポリビニルピロリドン等の溶出量は、透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められている。該透析型人工腎臓装置製造承認基準においては、ＵＶ吸光度で定量されている。該透析型人工腎臓装置製造承認基準で溶出量制御の効果を判定した技術が開示されている（例えば、特許文献５〜７参照）。また、特許文献８には、親水性高分子の半透膜中からの溶出量が１０ｐｐｍ以下である血液処理用半透膜が開示されている。該文献は、血液処理用半透膜からの親水性高分子の溶出を抑える技術について開示しているが、中空糸膜の保存にまで及ぶ経時的な親水性高分子の劣化・分解に関わる過酸化水素の影響については全く言及されていない。
【０００７】
本発明者等は該ポリビニルピロリドンの溶出挙動について、詳細に検討した結果、上記の透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験法で抽出された抽出液中には、従来公知のＵＶ吸光度では測定できない過酸化水素が含まれていることを見出した。過酸化水素が血液浄化器内および選択透過性分離膜内に存在すると、例えばポリビニルピロリドンの酸化劣化を促進し、中空糸膜束を保存した時に該ポリビニルピロリドンの溶出量が増加するという保存安定性が悪化する事を見出した。しかしながら、上記特許文献においては、血液処理用半透膜からの親水性高分子の溶出を抑える技術について開示されているが、中空糸膜の保存にまで及ぶ経時的な親水性高分子の劣化・分解に関わる過酸化水素の影響については全く言及されていない。
【０００８】
さらに、上記した特許文献５〜８に開示されている従来技術においては、いずれもが中空糸膜束の特定部位について評価されたものである。現実には、血液浄化器組み立て等において中空糸膜束を乾燥する等の処理を行うと乾燥条件の変動等の影響により、中空糸膜束内で上記した溶出量が大きく変動することが判明し、上記特定部位のみの評価では高度な安全性の要求には答えられない。特に、本発明者らが明らかにした過酸化水素が、中空糸膜束の特定部位に存在した場合、その個所より中空糸膜束素材の劣化反応が開始され中空糸膜束の全体に伝播していくため、血液浄化器と用いられる中空糸膜束の長さ方向の存在量が全領域に渡り、一定量以下を確保する必要がある。
【０００９】
一方、血液浄化器においては、該血液浄化器に充填されている選択透過性中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋や滅菌処理を目的として放射線照射処理がなされることがある。しかしながら、放射線照射を行った場合、架橋反応や滅菌作用以外に親水性高分子の一部に変性が引き起こされることがある。すなわち、処理雰囲気中の水や酸素と反応して、酸化状態にある不安定な官能基や部分構造が生成したり、加水分解によって新たな官能基が生成したりする。膜全体における親水性高分子の含有率はたとえ少なくても、その殆どは、相分離によってポリスルホン凝集粒子表面に濃縮されて存在するため、血液に対するこれらの影響は無視できるものではない。その結果、これらの変性部分の物理化学的変化により、膜の抗血栓性が低下することがあった。また、照射後の長期保管中にも変成が続いて、実使用時までに抗血栓性が低下するおそれもあった。
【００１０】
例えば、上記課題を解決する方法として、放射線照射された膜において、膜中のカルボキシル基含有量と過酸化物含有量とを一定の範囲に制御すると、抗血栓性に優れ、しかも、長期保管しても抗血栓状態を保持できる技術が開示されている（特許文献９参照）。
【００１１】
しかしながら、上記特許文献において開示されている技術の血液浄化器は、水充填の状態で放射線照射されたいわゆる、ウエットタイプの血液浄化器に適用される方法である。該ウエットタイプの血液浄化器は、水充填のため重量は当然大きくなり、輸送や取り扱いが不便であるとか、寒冷地では厳寒期に血液浄化器に充填された水が凍結し中空糸膜の破裂や損傷を与える等の問題を有する。さらに、多量の滅菌水の準備など高コスト化の要因を有している。しかも、中空糸膜をわざわざバクテリアが繁殖しやすい湿潤状態にするため、包装後、滅菌するまでの僅かな時間の間にもバクテリアが繁殖することが考えられる。その結果、このようにして製造された血液浄化器は、完全な滅菌状態を得るまでに長時間を有し、更に高コスト化あるいは安全性の問題に繋がるので好ましくない。該技術は、ラジカル捕捉剤の存在下で放射線照射されおり、血液浄化用として使用する場合は、事前に該ラジカル捕捉剤を洗浄除去する操作が必要であるという課題を有する。そこで、乾燥状態の選択透過性中空糸膜が装填された、いわゆるドライタイプの血液浄化器で、かつラジカル捕捉剤の非存在下で放射線照射しても前記課題が回避できる方法の確立が強く嘱望されている。
【００１２】
また、血液浄化器は人工腎臓用透析器として使用する場合は、使用前に完全な滅菌処理を施す必要がある。該滅菌処理には、ホルマリン、エチレンオキサイドガス、高圧蒸気滅菌あるいはγ線等の放射線あるいは電子線照射滅菌法等が用いられており、それぞれ特有の効果を発揮している。このうち、放射線や電子線照射による滅菌法は被処理物を包装状態のまま処理できるとともに、滅菌効果が優れていることもあり、好ましい滅菌方法として採用されている。
【００１３】
しかしながら、血液浄化器に使用されている中空糸膜や該中空糸膜の固定に使用されている接着剤等は、放射線照射により劣化することが知られており、劣化を防止しつつ滅菌する方法が提案されている。例えば、中空糸膜を飽和含水率以上の湿潤状態とすることにより、γ線照射により中空糸膜の劣化を抑える方法が開示されている。（例えば、特許文献１０参照）。しかしながら、該方法は上記特許文献９と同様の課題を有する。
【００１４】
上記の湿潤状態を回避し、かつ放射線照射による劣化を抑制する方法として、中空糸膜にグリセリン、ポリエチレングリコール等の滅菌保護剤を含有させ、乾燥状態でγ線照射する方法が開示されている（例えば、特許文献１１参照）。しかしながら、該方法は中空糸膜に保護剤を含有しているために、中空糸膜の含水率を低く抑えることが難しく、また保護剤のγ線照射による劣化の問題や保護剤を使用直前に洗浄、除去するために手間が掛かる等の問題があった。
【００１５】
上記の課題を解決する方法として、半透膜を収容した透析器において、半透膜の自重に対して１００％以上の水を抱液させ、該透析器内を不活性ガス雰囲気とした後、γ線照射を行う透析器の製造方法が開示されている（特許文献１２参照）。
【００１６】
また、上記の課題を解決する方法として、中空糸膜の含水率が５％以下、かつ中空糸膜周辺付近の相対湿度が４０％以下の状態で放射線を照射して滅菌する方法が開示されている。（例えば、特許文献１３参照）。該方法は上記した課題は解決されており、かつ透析型人工腎臓装置製造承認基準の透析膜の溶出物試験に従って測定された波長２２０〜３５０ｎｍにおける紫外線吸光度は基準値の０．１以下を満足している。しかしながら、該特許文献１３においては滅菌処理時の中空糸膜の周りの酸素濃度の影響や滅菌処理後の溶出物の経時的な溶出量変化等については何ら言及をされていない。
【００１７】
また、γ線照射により滅菌を行う方法において、中空糸膜の含水率が１０ｗｔ％以下の状態でγ線照射を行うことで膜素材の不溶化成分が１０ｗｔ％以下であることを達成する方法が開示されている。（例えば、特許文献１４参照）。該特許文献には、４０％エタノール水溶液で抽出される膜の被処理液接触側面積１ｍ２あたりの親水性高分子の量が２．０ｍｇ／ｍ２以下が達成できることが開示されている。しかし、該特許文献においても、γ線照射を実施する場合の中空糸膜の周りの酸素濃度の影響や滅菌処理後の溶出物の経時的な溶出量変化等については何ら言及をされていない。
【００１８】
また、酸素による医療用具の基材の劣化を回避する方法として酸素不透過性の材料よりなる包装材料で医療用具を脱酸素剤と共に密封し放射線照射をする方法が知られており、血液浄化器についても開示されている。（例えば、特許文献１５〜１７参照）。
【００１９】
上記した脱酸素剤を用いた放射線照射における劣化としては、特許文献１５では臭気の発生が、特許文献１６では基材の強度や透析性能の低下が、特許文献１７では基材の強度低下やアルデヒド類の発生が記述されているが、前記した抽出分量の増大に関しては言及されていない。また、放射線照射時の包装袋内の酸素濃度に関しては記述されているが、中空糸膜中の水分の重要性に関しては何ら言及されていない。
【００２０】
さらに、上記の脱酸素剤を用いた系で放射線滅菌する方法に用いられる包装袋の素材としては、ガス、特に酸素の不透過性の重要性は記述されているが、湿度の透過性に関しては言及されていない。
【００２１】
また、内部に膜保護剤がウエット状または半ウエット法で充填されてなる液体処理器を不活性ガス雰囲気下で放射線滅菌する方法が開示されている（例えば、特許文献１８参照）。本特許文献において、不活性ガス雰囲気を作り出す達成手段として脱酸素剤を用いる方法が開示されている。また、膜保護剤として水が列挙されている。一方、半ウエット状態における含水率の下限量に関しては言及されていないが、発明が解決しようとする課題において、「グリセリン、生理食塩水あるいは水が滲み出てきて液体処理器の外壁および包装袋内部に付着し、液体処理器の操作時に手に付着する問題があった」と記述されており、飽和含水率以上であることが示唆されている。従って、特許文献１０と同様の課題を有した技術であると見なせる。
【００２２】
滅菌効果の長期維持を図る目的で、ドライタイプの中空糸膜型血液浄化器を真空包装してγ線を照射して滅菌する方法が開示されている（特許文献１９参照）。しかしながら、γ線照射や保存における中空糸膜の劣化については全く配慮がなされていない。また、中空糸膜の含水率に関しても何ら言及がされていない。
【００２３】
また、乾燥された中空糸膜にγ線を照射することにより、湿潤状態での照射に比べて中空糸膜中の過酸化物量が増大することが開示されているが、乾燥状態でのγ線照射における過酸化物の生成を抑制する方法に関しては、全く言及されていない（特許文献２０参照）。
【００２４】
さらに、上述のごとく血液浄化治療に用いられる選択透過性中空糸膜の製造においてポリビニルピロリドンの溶出を抑制したり、滅菌のためにγ線等の放射線を照射する方法において、該照射時の中空糸膜の含水率や照射雰囲気条件に関しては開示されているものもあるが、該放射線を照射する前の中空糸膜の具備すべき特性や放射線照射による中空糸膜特性に対する影響に関しては言及されていない。
【００２５】
また、各種工業用の水処理等に用いられる液体分離膜血液浄化器を空気透過性が抑制された特定組成のフィルムで包装された液体分離膜血液浄化器の包装体および保存方法が開示されている（特許文献２１参照）。該方法は包装体内に特定溶存酸素濃度の脱酸素水が充填された湿式状態での包装体および保存方法に関するものである。
【００２６】
また、中空糸膜束の乾燥において、マイクロ波を照射して乾燥する方法が開示されているが、該特許文献では、乾燥時の過酸化水素の生成や乾燥された中空糸膜束の保存安定性に関しては配慮がなされていない（例えば、特許文献２２〜２５参照）。
【００２７】
一方、近年、体外循環による血中老廃物の除去を目的とした血液浄化器においても、血液浄化器の小型化や高性能化が求められている。例えば、日本人工臓器学会で定める人工腎臓性能評価基準に準じて、血液側流量２００ｍｌ／ｍｉｎ、血液側の溶液としてヘパリン化牛血（ヘマトクリット３０％、総タンパク濃度６．５ｇ／ｄｌ）を用い、除水量１０ｍｌ／ｍｉｎ、膜面積１．５m2の条件で測定したｉｎ ｖｉｔｒｏ系におけるβ２−マイクログロブリンのクリアランスが７３．２ｍｌ／ｍｉｎから９３．０ｍｌ／ｍｉｎである中空糸膜型血液浄化器が開示されている（特許文献２６参照）。
【００２８】
上記特許文献２６において開示されている血液浄化器は、β２−マイクログロブリンのクリアランスが高く、上記の高性能化の要求に答えるものである。しかしながら、特許文献２６において開示されている血液浄化器は、透析液の上流側では透析液側の圧力を血液側の圧力より高くし、かつ透析液の下流側では透析液側の圧力を血液側の圧力よりも低くするという、透析液の流れ方向の前、後半で透析液側と血液側との間の圧力差を大きくする、いわゆる内部濾過法により、上記高性能化が達成されている。そのために、透析液の流入時の圧力が高くなり、流量制御能力を高くする必要がある。このため血液浄化用システムにおける流量コントロール機構（例えばポンプ、回路、バルブ、センサーなど）の信頼性を含めた能力が高度になり、システム全体が高価になるという課題を有する。また、上記の透析液の流れ方向の前、後半で透析液側と血液側との間の圧力差を大きくする方法は、血液浄化器に充填されている中空糸膜束の長さ方向の中央部に狭窄部を設けることにより達成されており、狭窄部の流路抵抗を発生させるための膜と狭窄材との集合状態を高度に制御する必要があり、工業的な生産安定性や使用時の状態（例えば透析液の塩濃度など）により血液浄化器間や治療の施行間の性能変動が発生することがあるという課題を有する。
【００２９】
上記課題を解決する方法として、例えば、中空糸膜の血液と接触する面である内表面に一万倍の電子顕微鏡観察によっても孔の認められない緻密なスキン層を形成することにより、膜内表面の平滑化を向上させ、膜内表面へのタンパク吸着を抑制し、高濾過流速時におけるβ２−マイクログロブリンの除去性の低下を抑制する技術が開示されている（特許文献２７参照）。しかし、該特許文献に記載の中空糸型選択分離膜は、膜構造がいわゆる緻密な均一構造であるために、膜が除去しうるβ２−マイクログロブリン量には吸着飽和量という限界値が存在する。また、β２−マイクログロブリンは除去できたとしても、β２−マイクログロブリン以外の分子量数千〜数万の有害物質（尿毒素症物質）の除去性能は不明であり、かかる有害物質が十分に除去されているとはいえない。
【００３０】
上記課題を解決する方法として、血液透析濾過等の従来よりも流体圧力を高める治療法が注目されている。しかしながら、該方法においては、血液中の血球成分や蛋白質により、膜に目詰まりが生じたり、膜表面に蛋白質の吸着や蛋白ゲル層が形成され、血液側境膜での分極蛋白層、いわゆる２次層が形成される。このように血液透析濾過等に使用する際には目詰まりを生じることにより溶質の除去性能が経時的に低下したり、２次層が形成されるため濾過流量が低下してしまう課題がある。
【００３１】
上記の課題を解決する方策として、中空糸型選択分離膜を充填したモジュールにヘマトクリット２５〜３０％、蛋白質濃度６〜７ｇ／ｄｌの牛血液を流速２００ｍｌ／ｍｉｎで流し、濾過流速１０ｍｌ／ｍｉｎで血液濾過を行ったときのβ２-マイクログロブリンの篩い係数に対する、濾過流速５０ｍｌ／ｍｉｎで血液濾過を行ったときのβ２-マイクログロブリンの篩い係数の比が６０％以上である中空糸型選択分離膜が開示されている（特許文献２８参照）。
【００３２】
上記特許文献２８で開示されている中空糸型選択分離膜は、日本透析医学会より指針として提示されているＨＤＦIII−ａ型（血液透析濾過器少量液置換型：濾過流量４５ｍｌ／ｍｉｎ）に適合する中空糸型選択分離膜であるが、該特許文献で開示されている中空糸型選択分離膜は均一膜構造であるので、透析の経時により選択分離性が低下することがあり、その改善が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３３】
【特許文献１】特開昭６１−２３２８６０号公報
【特許文献２】特開昭５８−１１４７０２号公報
【特許文献３】特公平５−５４３７３号公報
【特許文献４】特公平６−７５６６７号公報
【特許文献５】特許第３３１４８６１号公報
【特許文献６】特開平６−１６５９２６号公報
【特許文献７】特開２０００−３５０９２６号公報
【特許文献８】特開２００１−１７０１７１号公報
【特許文献９】特開２０００−１３５４２１号公報
【特許文献１０】特公昭５５−２３６２０号公報
【特許文献１１】特開平８−１６８５２４号公報
【特許文献１２】特開２００１−１７０１６７号公報
【特許文献１３】特開２０００−２８８０８５号公報
【特許文献１４】特開２００１−２０５０５７号公報
【特許文献１５】特開昭６２−７４３６４号公報
【特許文献１６】特開昭６２−２０４７５４号公報
【特許文献１７】国際公開第９８／５８８４２号パンフレット
【特許文献１８】特開平８−２８０７９５号公報
【特許文献１９】特開２００１−１４９４７１号公報
【特許文献２０】特開２０００−１３５４２１号公報
【特許文献２１】特開２００４−１９５３８０号公報
【特許文献２２】特開２００３−１７５３２０号公報
【特許文献２３】特開２００３−１７５３２１号公報
【特許文献２４】特開２００３−１７５３２２号公報
【特許文献２５】特開２００４−３０５９９７号公報
【特許文献２６】特許第３２５７９９９号公報
【特許文献２７】特開平１−９４９０２号公報
【特許文献２８】特開２００１−３８１７２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３４】
本発明は、上記従来の技術における問題点のない、すなわち、日本透析医学会より指針として提示されているＨＤＦIII−ａ型血液浄化器（以下、ＨＤＦIII−ａ型血液浄化器と称する）として適合し、かつドライタイプの血液浄化器において、ラジカル捕捉剤の非存在下で放射線照射による滅菌処理を行っても、該放射線照射による選択透過性中空糸膜の劣化が抑制され、高透水性能を有し、選択分離性に優れ、かつ該性能の経時変化の少なく、さらに長期保存安定性に優れた中空糸膜型血液浄化器を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００３５】
本発明は、含水率が５質量％超６００質量％以下であるポリビニルピロリドンを含有するポリスルホン系選択透過性中空糸膜束が膜面積１．５ｍ2（中空糸膜内径基準）になるように充填されており、かつラジカル捕捉剤が含有されていない血液浄化器に、ヘマトクリット（Ｈｔ）４０±２．０％、総タンパク濃度６．５±０．５g／ｄｌに調整した牛血液を２００ｍｌ／ｍｉｎ、濾過速度５０ｍｌ／ｍｉｎで流した時、血液濾過開始１５分後および１２０分後のβ２−マイクログロブリンの篩い係数を、それぞれＳＣβ２ＭＧ（１５分）およびＳＣβ２ＭＧ（１２０分）としたとき、ＳＣβ２ＭＧ（１２０分）／ＳＣβ２ＭＧ（１５分）≧０．６であり、該中空糸膜束よりのポリビニルピロリドンの溶出が１０ｐｐｍ以下で、かつ該中空糸膜束を長手方向に１０個に分割して、各部位について透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験を実施したとき、各部位における抽出液の過酸化水素溶出量が全ての部位で５ｐｐｍ以下である中空糸膜型血液浄化器である。
この場合において、上記含水率が２０質量％以上６００質量％以下であることが好ましい。
また、この場合において、上記血液浄化器内の酸素濃度が３．６容量％以下であることが好ましい。
また、この場合において、膜面積１．５ｍ2（中空糸膜内径基準）になるように充填された血液浄化器に、ヘマトクリット（Ｈｔ）４０±２．０％、総タンパク濃度６．５±０．５g／ｄｌに調整した牛血液を２００ｍｌ／ｍｉｎで流し、濾過速度５０ｍｌ／ｍｉｎで血液濾過開始１５分後の牛血清アルブミンの篩い係数が０．1以下であることが好ましい。
また、この場合において、ポリスルホン系選択透過性中空糸膜が血液接触面に緻密層を有し、該緻密層が凝集粒子の集合体からなることが好ましい。
また、この場合において、放射線照射後の血液浄化器を室温で１年以上保存した後に、血液浄化器より中空糸膜束を取り出し、該中空糸膜束を長手方向に１０個に分割して、各部位について透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験を実施した時の中空糸膜の抽出液におけるＵＶ（２２０〜３５０ｎｍ）吸光度の最大値が０．１０以下であることが好ましい。
【発明の効果】
【００３６】
本発明の中空糸型血液浄化器は、ドライタイプであるので、軽い、凍結しない、雑菌が繁殖しにくい等の利点がある。また、本発明の中空糸型血液浄化器は、除水を行なう血液浄化治療において高透水性能を有し、選択分離性に優れ、かつ性能の経時変化が少ないという利点を有している。また、ラジカル捕捉剤が含まれていないので、血液浄化用として使用する場合は、事前に該ラジカル捕捉剤を洗浄除去する操作が不要であるという利点がある。さらに、本発明においては、ドライ状態で、かつラジカル捕捉剤の非存在下で、放射線照射しても放射線照射による選択透過性中空糸膜の劣化が抑制されるという従来技術では達成しえない効果が発現されるので、該劣化反応により生ずる過酸化水素生成が少なく、本発明の血液浄化器は、長期保存安定性に優れているという利点を有する。例えば、該血液浄化器に装填されているポリスルホン系選択透過性中空糸膜は、放射線照射を受けても、過酸化水素の生成が抑制されており、該過酸化水素により引き起こされるポリビニルピロリドン等の劣化が抑制されるので、中空糸型血液浄化器を長期保存しても透析型人工腎臓装置製造承認基準であるＵＶ（２２０〜３５０ｎｍ）吸光度の最大値を０．１０以下に維持することができ、中空糸型血液浄化器を長期保存した場合の安全性が確保できるという利点がある。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】血液浄化器の断面図である。
【図２】中空糸膜を１０等分したときの各部位の過酸化水素溶出量を示す模式図である。
【図３】中空糸膜束内の品質のバラツキ度を示す模式図である。
【図４】血液浄化器の保存期間中のＵＶ吸光度の変化を示す模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明に用いる中空糸膜束は、ポリビニルピロリドンを含有するポリスルホン系樹脂で構成されているところに特徴を有する。本発明におけるポリスルホン系樹脂とは、スルホン結合を有する樹脂の総称であり特に限定されないが、例を挙げると
【００３９】
【化１】
【００４０】
【化２】
【００４１】
で示される繰り返し単位をもつポリスルホン樹脂やポリエーテルスルホン樹脂がポリスルホン系樹脂として広く市販されており、入手も容易なため好ましい。
【００４２】
本発明に用いられるポリビニルピロリドンは、Ｎ−ビニルピロリドンをビニル重合させた水溶性の高分子化合物であり、ＢＡＳＦ社より「コリドン」、ＩＳＰ社より「プラスドン」、第一工業製薬社より「ピッツコール」（登録商標）の商品名で市販されており、それぞれ各種の分子量の製品がある。一般には、親水性の付与効率では低分子量のものが、一方、溶出量を低くする点では高分子量のものを用いるのが好適であるが、最終製品の中空糸膜束の要求特性に合わせて適宜選択される。単一の分子量のものを用いても良いし、分子量の異なる製品を２種以上混合して用いても良い。また、市販の製品を精製し、例えば分子量分布をシャープにしたものを用いても良い。
【００４３】
本発明においては、過酸化水素含有量が３００ｐｐｍ以下のポリビニルピロリドンを用いて選択透過性中空糸膜束を製造するのが好ましい。原料として用いるポリビニルピロリドン中の該過酸化水素含有量を３００ｐｐｍ以下にすることで、製膜後の中空糸膜束中の過酸化水素溶出量を容易に５ｐｐｍ以下に抑えることができ、本発明の中空糸膜束の品質安定化が達成できるので好ましい。原料として用いるポリビニルピロリドン中の過酸化水素含有量は２５０ｐｐｍ以下がより好ましく、２００ｐｐｍ以下がさらに好ましく、１５０ｐｐｍ以下がよりさらに好ましい。
【００４４】
上記した原料として用いるポリビニルピロリドン中に過酸化水素が存在すると、ポリビニルピロリドンの酸化劣化の引き金となっているものと考えられ、酸化劣化の進行に伴い爆発的に増加し、さらにポリビニルピロリドンの酸化劣化を促進するものと考えられる。従って、過酸化水素含有量を３００ｐｐｍ以下にするということは、選択透過性中空糸膜の製造工程でポリビニルピロリドンの酸化劣化を抑える第一の手段である。また、原料段階でのポリビニルピロリドンの搬送や保存時の劣化を抑える手段をとる事も有効であり推奨される。例えば、アルミ箔ラミネート袋を用いて遮光し、かつ窒素ガス等の不活性ガスで封入するとか、脱酸素剤を併せて封入し保存することが好ましい実施態様である。また、該包装体を開封し小分けする場合の計量や仕込みは、不活性ガス置換をして行い、かつその保存についても上記の対策を取るのが好ましい。また、中空糸膜束の製造工程においても、原料供給系での供給タンク内を不活性ガスに置換する等の手段をとることも好ましい実施態様として推奨される。また、再結晶法や抽出法で過酸化水素量を低下させたポリビニルピロリドンを用いることも排除されない。
【００４５】
本発明の選択透過性中空糸膜の製造方法は何ら限定されるものではないが、例えば特開２０００−３００６６３号公報で知られるような方法で製造できる中空糸膜タイプのものが好ましい。例えば、該特許文献に開示されているポリエーテルスルホン（４８００Ｐ、住友化学社製）１６質量部とポリビニルピロリドン（Ｋ−９０、ＢＡＳＦ社製）５質量部、ジメチルアセトアミド７４質量部、水５質量部を混合溶解し、脱泡したものを製膜溶液として、５０％ジメチルアセトアミド水溶液を芯液として使用し、これを２重管オリフィスの外側、内側より同時に吐出し、５０ｃｍの空走部を経て、７５℃、水からなる凝固浴中に導き中空糸膜を形成し、水洗後まきとり、６０℃で乾燥する方法が例示できる。
【００４６】
本発明におけるポリスルホン系樹脂に対するポリビニルピロリドンの膜中の構成割合は、中空糸膜に十分な親水性や、高い含水率を付与できる範囲であれば良く、ポリスルホン系樹脂が９９〜８０質量％、ポリビニルピロリドンが１〜２０質量％である事が好ましい。ポリスルホン系樹脂に対してポリビニルピロリドンの割合が少なすぎる場合、膜の親水性付与効果が不足する可能性があるため、該割合は、１．５質量％以上がより好ましく、２．０質量％以上がさらに好ましく、２．５質量％以上がよりさらに好ましい。一方、該割合が多すぎると、親水性付与効果が飽和し、かつポリビニルピロリドンおよび／または酸化劣化物の膜からの溶出量が増大し、後述するポリビニルピロリドンの膜からの溶出量が１０ｐｐｍを超える場合がある。したがって、より好ましくは１８質量％以下、さらに好ましくは１５質量％以下、よりさらに好ましくは１３質量％以下、特に好ましくは１０質量％以下である。
【００４７】
また、本発明においては、中空糸膜束からのポリビニルピロリドンの溶出が１０ｐｐｍ以下で、かつ該中空糸膜束を長手方向に１０個に分割して、各部位について透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験を実施したとき、得られた抽出液の過酸化水素溶出量が全ての部位で５ｐｐｍ以下であることが好ましい。
【００４８】
選択透過性中空糸膜の過酸化水素の溶出量が５ｐｐｍを超えた場合は、前記したように該過酸化水素によるポリビニルピロリドンの酸化劣化のために保存安定性が悪化し、例えば、長期保存した場合にポリビニルピロリドンの溶出量が増大することがある。保存安定性としては、該ポリビニルピロリドンの溶出量の増加が最も顕著な現象であるが、その他、ポリスルホン系樹脂の劣化が引き起こされて中空糸膜が脆くなるとか、血液浄化器組み立てに用いるポリウレタン系接着剤の劣化を促進しウレタンオリゴマー等の劣化物の溶出量が増加し、安全性の低下に繋がる可能性がある。長期保存における過酸化水素の酸化作用により引き起こされる劣化起因の溶出物量の増加は透析型人工腎臓装置製造承認基準により設定されているＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度の測定により評価できる。
【００４９】
過酸化水素の溶出量も透析型人工腎臓装置製造承認基準の溶出試験法に準じた方法で抽出された抽出液を用いて定量したものである。
【００５０】
先述したように、過酸化水素は中空糸膜束の特定部位に存在しても、その個所より中空糸膜束素材の劣化反応が開始され中空糸膜束の全体に伝播していくため、血液浄化器と用いられる中空糸膜束の長さ方向の存在量が全領域に渡り、一定量以下を確保する必要がある。すなわち、特定部位に存在する過酸化水素により開始されたポリビニルピロリドンの酸化劣化が起こると、この劣化反応が連鎖的に中空糸膜束の全体に広がって行き、劣化により過酸化水素量がさらに増大すると共に、劣化したポリビニルピロリドンは分子量が低下するために、中空糸膜束より溶出し易くなる。この劣化反応は連鎖的に進行する。従って、該中空糸膜束は長期保存すると、過酸化水素やポリビニルピロリドンの溶出量が増大し血液浄化器用として使用する場合の安全性の低下に繋がることがある。そのために、ポリスルホン系選択透過性中空糸膜束の長手方向に１０個に分割し、各々について測定した時の過酸化水素の溶出量が全ての部位で５ｐｐｍ以下であることが好ましい。４ｐｐｍ以下がより好ましく、３ｐｐｍ以下がさらに好ましい。
【００５１】
過酸化水素の溶出量を上記の範囲に制御する方法としては、例えば、前記したごとく原料として用いるポリビニルピロリドン中の過酸化水素量を３００ｐｐｍ以下にすることが有効な方法であるが、該過酸化水素は上記した中空糸膜束の製造過程でも生成するので、該中空糸膜束の製造条件を厳密に制御する必要がある。特に、該中空糸膜束を製造する際の紡糸溶液の溶解工程および乾燥工程での生成の寄与が大きいので、乾燥条件の最適化が重要である。特に、この乾燥条件の最適化は、中空糸膜束の長手方向の溶出量変動を小さくすることに関して有効な手段となる。
【００５２】
製膜溶液の溶解工程に関しては、例えば、ポリスルホン系樹脂、ポリビニルピロリドン、溶媒からなる製膜溶液を撹拌、溶解する際、ポリビニルピロリドン中に過酸化水素が含まれていると、溶解タンク内に存在する酸素の影響および溶解時の加熱の影響により、過酸化水素が爆発的に増加することがわかった。したがって、溶解タンクに原料を投入する際には、予め不活性ガスにて置換された溶解タンク内に原料を投入するのが好ましい。不活性ガスとしては、窒素、アルゴンなどが好適に用いられる。また、溶媒、場合によっては非溶媒を添加することもあるが、これら溶媒、非溶媒中に溶存している酸素を不活性ガスで置換して用いるのも好適な実施態様である。
【００５３】
また、過酸化水素の発生を抑制する他の方法として、製膜溶液を溶解する際、短時間に溶解することも重要な要件である。そのためには、通常、溶解温度を高くすることおよび／または撹拌速度を上げればよい。しかしながら、そうすると温度および撹拌線速度、剪断力の影響によりポリビニルピロリドンの劣化・分解が進行してしまう。事実、発明者らの検討によれば、製膜溶液中のポリビニルピロリドンの分子量は溶解温度の上昇に伴い、分子量のピークトップが分解方向に移動（低分子側にシフト）したり、または低分子側に分解物と思われるショルダーが現れる現象が認められた。以上より、原料の溶解速度を向上させる目的で温度を上昇させることは、ポリビニルピロリドンの劣化分解を促進し、ひいては選択透過性中空糸膜中にポリビニルピロリドンの分解物をブレンドしてしまうことから、例えば、得られた中空糸膜を血液浄化に使用する場合、血液中に分解物が溶出するなど、製品の品質安全上、優れたものとはならなかった。そこで、ポリビニルピロリドンの分解を抑制する目的で低温で原料を混合することを試みた。低温溶解とはいっても氷点下となるような極端な条件にするとランニングコストもかかるため、通常５℃以上７０℃以下が好ましい。６０℃以下がより好ましい。しかし、単純に溶解温度を下げると溶解時間の長時間化によるポリビニルピロリドン劣化分解、操業性の低下や設備の大型化を招くことになり工業的に実施する上では問題がある。特に、ポリビニルピロリドンは低温溶解をしようとするとポリビニルピロリドンが継粉になり、それ以上溶解することが困難となったり、均一溶解に長時間を要するという課題を有する。
【００５４】
低温で時間をかけずに溶解するための溶解条件について検討を行った結果、溶解に先立ち紡糸溶液を構成する成分を混練した後に溶解させることが好ましいことを見出し本発明に到達した。該混練はポリスルホン系樹脂、ポリビニルピロリドンおよび溶媒等の構成成分を一括して混練しても良いし、ポリビニルピロリドンとポリスルホン系樹脂とを別個に混練しても良い。前述のごとくポリビニルピロリドンは酸素との接触により劣化が促進され過酸化水素の発生につながるので、該混練時においても不活性ガスで置換した雰囲気で行う等、酸素との接触を抑制する配慮が必要であり別ラインで行うのが好ましい。混練はポリビニルピロリドンと溶媒のみとしてポリスルホン系樹脂は予備混練をせずに直接溶解タンクに供給する方法も本発明の範疇に含まれる。
【００５５】
該混練は溶解タンクと別に混練ラインを設けて実施し混練したものを溶解タンクに供給してもよいし、混練機能を有する溶解タンクで混練と溶解の両方を実施しても良い。前者の別個の装置で実施する場合の、混練装置の種類や形式は問わない。回分式、連続式のいずれであっても構わない。スタティックミキサー等のスタティックな方法であっても良いし、ニーダーや攪拌式混練機等のダイナミックな方法であっても良い。混練の効率という点から後者が好ましい。後者の場合の混練方法も限定なく、ピンタイプ、スクリュータイプ、攪拌器タイプ等いずれの形式でもよい。スクリュータイプが好ましい。スクリューの形状や回転数も混練効率と発熱とのバランスより適宜選択すれば良い。一方、混練機能を有する溶解タンクを用いる場合の溶解タンクの形式も限定されないが、例えば、２本の枠型ブレードが自転、公転するいわゆるプラネタリー運動により混練効果を発現する形式の混練溶解機が推奨される。例えば、井上製作所社製のプラネタリュームミキサーやトリミックス等が本方式に該当する。
【００５６】
混練時のポリビニルピロリドンやポリスルホン系樹脂等の樹脂成分と溶媒との比率も限定されない。樹脂／溶媒の質量比で０．１〜３が好ましい。０．５〜２がより好ましい。
【００５７】
前述のごとくポリビニルピロリドンの劣化を抑制し、かつ効率的な溶解を行うことが本発明の技術ポイントの一つである。従って、少なくともポリビニルピロリドンが存在する系は窒素雰囲気下、７０℃以下の低温で混練および溶解することが好ましい実施態様である。ポリビニルピロリドンとポリスルホン系樹脂を別ラインで混練する場合にポリスルホン系樹脂の混練ラインに本要件を適用してもよい。混練や溶解の効率と発熱とは二律背反現象である。該二律背反をできるだけ回避した装置や条件の選択が本発明の重要な要素となる。そういう意味で混練機構における冷却方法が重要であり配慮が必要である。
【００５８】
引き続き前記方法で混練されたものの溶解を行う。該溶解方法も限定されないが、例えば、攪拌式の溶解装置による溶解方法が適用できる。低温・短時間（３時間以内）で溶解するためには、フルード数（Ｆｒ＝ｎ２ｄ／ｇ）が０．７以上１．３以下、攪拌レイノルズ数（Ｒｅ＝ｎｄ２ρ／μ）が５０以上２５０以下であることが好ましい。ここでｎは翼の回転数（ｒｐｓ）、ρは密度（ｋｇ／ｍ３）、μは粘度（Ｐａ・ｓ）、ｇは重力加速度（＝９．８ｍ／ｓ２）、ｄは撹拌翼径（ｍ）である。フルード数が大きすぎると、慣性力が強くなるためタンク内で飛散した原料が壁や天井に付着し、所期の製膜溶液組成が得られないことがある。したがって、フルード数は１．２５以下がより好ましく、１．２以下がさらに好ましく、１．１５以下がよりさらに好ましい。また、フルード数が小さすぎると、慣性力が弱まるために原料の分散性が低下し、特にポリビニルピロリドンが継粉になり、それ以上溶解することが困難となったり、均一溶解に長時間を要することがある。したがって、フルード数は０．７５以上がより好ましく、０．８以上がさらに好ましい。
【００５９】
本発明における製膜溶液は所謂低粘性流体であるため、撹拌レイノルズ数が大きすぎると、撹拌時、製膜溶液中への気泡のかみこみによる脱泡時間の長時間化や脱泡不足が起こるなどの問題が生ずることがある。そのため、撹拌レイノルズ数はより好ましくは２４０以下、さらに好ましくは２３０以下、よりさらに好ましくは２２０以下である。また、撹拌レイノルズ数が小さすぎると、撹拌力が小さくなるため溶解の不均一化が起こりやすくなることがある。したがって、撹拌レイノルズ数は、３５以上がより好ましく、４０以上がさらに好ましく、５５以上がよりさらに好ましく、６０以上が特に好ましい。さらに、このような紡糸溶液で中空糸膜を製膜すると気泡による曳糸性の低下による操業性の低下や品質面でも中空糸膜への気泡の噛み込みによりその部位が欠陥となり、膜の気密性やバースト圧の低下などを引き起こして問題となることがわかった。紡糸溶液の脱泡は効果的な対処策だが、紡糸溶液の粘度コントロールや溶剤の蒸発による紡糸溶液の組成変化を伴うこともありうるので、行う場合には慎重な対応が必要となる。
【００６０】
さらに、ポリビニルピロリドンは空気中の酸素の影響により酸化分解を起こすことから、紡糸溶液の溶解は不活性気体封入下で行うのが好ましい。不活性気体としては、窒素、アルゴンなどが挙げられるが、取り扱い性、コストの面から窒素を用いるのが好ましい。このとき、溶解タンク内の残存酸素濃度は３％以下であることが好ましい。窒素封入圧力を高めてやれば溶解時間短縮が望めるが、高圧にするには設備費用が嵩む点と、作業安全性の面から大気圧以上２ｋｇｆ／ｃｍ２以下が好ましい。
【００６１】
その他、本発明に用いるような低粘性製膜溶液の溶解に用いられる撹拌翼形状としては、ディスクタービン型、パドル型、湾曲羽根ファンタービン型、矢羽根タービン型などの放射流型翼、プロペラ型、傾斜パドル型、ファウドラー型などの軸流型翼が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６２】
以上のような低温溶解方法を用いることにより、ポリビニルピロリドンの劣化分解が抑制された安全性の高い中空糸膜を得ることが可能となる。さらに付言すれば、製膜には原料溶解後の滞留時間が２４時間以内の製膜溶液を使用することが好ましい。なぜなら、製膜溶液が保温されている間に熱エネルギーを蓄積し、原料劣化を起こすことがあるからである。
【００６３】
過酸化水素の溶出量を低減する、さらに別の方法としては、乾燥工程において酸素との接触を出来るだけ避けることも重要である。例えば、不活性ガスで置換した雰囲気下で乾燥することが挙げられるが、経済性の点で不利である。経済性のある乾燥方法として、減圧下でマイクロ波を照射して乾燥する方法が有効であり推奨される。被乾燥物から液体を除去して所謂乾燥を行うことにおいて、減圧およびマイクロ波を照射することはそれぞれ単独では公知である。しかし、減圧することとマイクロ波を照射することを同時に行うことは、マイクロ波の特性を勘案すると通常併用しがたい組合せである。本発明者らは、ポリビニルピロリドンの酸化劣化の防止と中空糸膜からの溶出物量の低減による安全性の向上、生産性の向上を達成するべく、この困難性を伴う組み合わせを採用し、乾燥条件の最適化により経済的にも有利である方法により課題解決可能であることを見出した。
【００６４】
該乾燥方法の乾燥条件としては、２０ｋＰａ以下の減圧下で出力０．１〜１００ｋＷのマイクロ波を照射することが好ましい実施態様である。また、該マイクロ波の周波数は１，０００〜５，０００ＭＨｚであり、乾燥処理中の中空糸膜束の最高到達温度が９０℃以下であることが好ましい実施態様である。減圧という手段を併用すれば、それだけで水分の乾燥が促進されるので、マイクロ波の照射出力を低く抑え、照射時間も短縮できる利点もあるが、温度の上昇も比較的低くすることができるので、全体的には中空糸膜束の性能低下に与える影響が少ない。さらに、減圧という手段を伴う乾燥は、乾燥温度を比較的下げることができるという利点があり、特にポリビニルピロリドンの劣化分解を著しく抑えることができるという有意な点がある。適正な乾燥温度は２０〜８０℃で十分足りるということになる。より好ましくは２０〜６０℃、さらに好ましくは２０〜５０℃、よりさらに好ましくは３０〜４５℃である。
【００６５】
減圧を伴うということは、中空糸膜束の中心部および外周部に均等に減圧が作用することになり、水分の蒸発が均一に促進されることになり、中空糸膜の乾燥が均一になされるために、乾燥の不均一に起因する中空糸膜束の障害を是正することになる。それに、マイクロ波による加熱も、中空糸膜束の中心および外周全体にほぼ等しく作用することになるから、均一な加熱において、相乗的に機能することになり、中空糸膜束の乾燥において、特有の意義があることになる。減圧度についてはマイクロ波の出力、中空糸膜束の有する総水分含量および中空糸膜束の本数により適宜設定すれば良いが、乾燥中の中空糸膜束の温度上昇を防ぐため、減圧度は２０ｋＰａ以下、より好ましくは１５ｋＰａ以下、さらに好ましくは１０ｋＰａ以下で行う。２０ｋＰａ超では水分蒸発効率が低下するばかりでなく、中空糸膜束を構成するポリマーの温度が上昇し、劣化してしまう可能性がある。また、減圧度は高い方が温度上昇抑制と乾燥効率を高める意味で好ましいが、装置の密閉度を維持するためにかかるコストが高くなるので０．１ｋＰａ以上が好ましい。より好ましくは０．２５ｋＰａ以上、さらに好ましくは０．４ｋＰａ以上である。
【００６６】
乾燥時間短縮を考慮すると、マイクロ波の出力は高い方が好ましいが、例えばポリビニルピロリドンを含有する中空糸膜束では過乾燥や過加熱によるポリビニルピロリドンの劣化・分解が起こったり、使用時の濡れ性低下が起こるなどの問題があるため、出力はあまり上げないのが好ましい。また０．１ｋＷ未満の出力でも中空糸膜束を乾燥することは可能であるが、乾燥時間が伸びることによる処理量低下の問題が起こる可能性がある。減圧度とマイクロ波出力の組合せの最適値は、中空糸膜束の保有水分量および中空糸膜束の処理本数により異なるものであって、試行錯誤のうえ適宜設定値を求めるのが好ましい。
【００６７】
例えば、本発明の乾燥条件を実施する一応の目安として、中空糸膜束１本当たり５０ｇの水分を有する中空糸膜束を２０本乾燥した場合、総水分含量は５０ｇ×２０本＝１，０００ｇとなり、この時のマイクロ波の出力は１．５ｋＷ、減圧度は５ｋＰａが適当である。
【００６８】
より好ましいマイクロ波出力は０．１〜８０ｋＷ、さらに好ましいマイクロ波出力は０．１〜６０ｋＷである。マイクロ波の出力は、例えば、中空糸膜束の総数と総含水量により決まるが、いきなり高出力のマイクロ波を照射すると、短時間で乾燥が終了するが、中空糸膜が部分的に変性することがあり、縮れのような変形を起こすことがある。マイクロ波を使用して乾燥するという場合に、例えば、中空糸膜に保水剤のようなものを用いた場合に、高出力やマイクロ波を用いて過激に乾燥することは保水剤の飛散による消失の原因にもなる。それに特に減圧の条件を伴うと、中空糸膜への影響を考えれば、従来においては減圧下でマイクロ波を照射することは意図していなかった。本発明の減圧下でマイクロ波を照射するということは、水性液体の蒸発が比較的温度が低い状態において活発になるため、高出力マイクロ波および高温によるポリビニルピロリドンの劣化や中空糸膜の変形等の中空糸膜の損傷を防ぐという二重の効果を奏することになる。
【００６９】
本発明は、減圧下におけるマイクロ波により乾燥をするという、マイクロ波の出力を一定にした一段乾燥を可能としているが、別の実施態様として、乾燥の進行に応じて、マイクロ波の出力を順次段階的に下げる、いわゆる多段乾燥を好ましい態様として包含している。そこで、多段乾燥の意義を説明すると次のようになる。減圧下で、しかも３０〜９０℃程度の比較的低い温度で、マイクロ波で乾燥する場合に、中空糸膜束の乾燥の進み具合に合わせて、マイクロ波の出力を順次下げていくという多段乾燥方法が優れている。乾燥する中空糸膜の総量、工業的に許容できる適正な乾燥時間などを考慮して、減圧の程度、温度、マイクロ波の出力および照射時間を決めればよい。多段乾燥は、例えば、２〜６段という任意に何段も可能であるが、生産性を考慮して工業的に適正と許容できるのは、２〜３段乾燥である。中空糸膜束に含まれる水分の総量にもよるが、比較的多い場合に、多段乾燥は、例えば、９０℃以下の温度における、５〜２０ｋＰａ程度の減圧下で、一段目は３０〜１００ｋＷの範囲で、二段目は１０〜３０ｋＷの範囲で、三段目は０．１〜１０ｋＷというように、マイクロ波照射時間を加味して決めることができる。マイクロ波の出力を、例えば、高い段で９０ｋＷ、低い段で０．１ｋＷのように、出力の較差が大きい場合には、その出力を下げる段数を例えば４〜８段と多くすればよい。本発明の場合に、減圧というマイクロ波照射に技術的な配慮をしているから、比較的マイクロ波の出力を下げた状態でもできるという有利な点がある。例えば、一段目は１０〜２０ｋＷのマイクロ波により１０〜１００分程度、二段目は３〜１０ｋＷ程度で５〜８０分程度、三段目は０．１〜３ｋＷ程度で１〜６０分程度という段階で乾燥する。各段のマイクロ波の出力および照射時間は、中空糸膜に含まれる水分の総量の減り具合に連動して下げていくことが好ましい。この乾燥方法は、中空糸膜束に非常に温和な乾燥方法であり、先行技術においては期待できないことから、本発明の作用効果を有意にしている。
【００７０】
別の態様を説明すると、中空糸膜束の含水率が４００質量％以下の場合には、１２ｋＷ以下の低出力マイクロ波による照射が優れている場合がある。例えば、中空糸膜束総量の水分量が１〜７ｋｇ程度と比較的少量の場合には、８０℃以下、好ましくは６０℃以下の温度における、３〜１０ｋＰａ程度の減圧下において、１２ｋＷ以下の出力の、例えば１〜５ｋＷ程度のマイクロ波で１０〜２４０分、０．５〜１ｋＷ未満のマイクロ波で１〜２４０分程度、より好ましくは３〜２４０分程度、０．１〜０．５ｋＷ未満のマイクロ波で１〜２４０分程度照射するという、乾燥の程度に応じてマイク口波の照射出力および照射時間を調整すれば乾燥が均一に行われる。減圧度は各段において、一応０．１〜２０ｋＰａという条件を設定しているが、中空糸膜の水分含量の比較的多い一段目を例えば０．１〜５ｋＰａと減圧を高め、マイクロ波の出力を１０〜３０ｋＷと高める、二段目、三段目を５〜２０ｋＰａの減圧下で０．１〜５ｋＷによる一段よりやや高い圧力下でマイクロ波を照射するという、いわゆる各段の減圧度を状況に応じて適正に調整して変えることなどは、中空糸膜束の水分総量および含水率の低下の推移を考慮して任意に設定することが可能である。各段において、減圧度を変える操作は、本発明の減圧下でマイクロ波を照射するという意義をさらに大きくする。勿論、マイクロ波照射装置内におけるマイクロ波の均一な照射および排気には常時配慮する必要がある。
【００７１】
中空糸膜束の乾燥を、減圧下でマイクロ波を照射して乾燥することと、通風向きを交互に逆転する乾燥方法を併用することも乾燥において工程が煩雑にはなるが、有効な乾燥方法である。マイクロ波照射方法および通風交互逆転方法も、一長一短があり、高度の品質が求められる場合に、これらを併用することができる。最初の段階で、通風交互逆転方法を採用して、平均含水量が２０〜６０質量％程度に進行したら、次の段階で減圧下でマイクロ波を照射して乾燥することができる。この場合に、マイクロ波を照射して乾燥してから、次に通風向きを交互に逆転する通風乾燥方法を併用することもできる。これらは、乾燥により製造される中空糸膜の品質、特に中空糸膜における長さ方向において部分固着がないポリスルホン系選択透過性中空糸膜束の品質を考慮して決めることができる。これらの乾燥方法を同時に行うこともできるが、装置の煩雑さ、複雑さ、価格の高騰などの不利な点があるため実用的ではない。しかし、遠赤外線等の有効な加熱方法を併用することは本発明の乾燥方法の範囲からは排除しない。
【００７２】
乾燥中の中空糸膜束の最高到達温度は、不可逆性のサーモラベルを中空糸膜束を保護するフィルム側面に貼り付けて乾燥を行い、乾燥後に取り出し表示を確認することで測定することができる。この時、乾燥中の中空糸膜束の最高到達温度は９０℃以下が好ましく、より好ましくは８０℃以下に抑える。さらに好ましくは７０℃以下である。最高到達温度が９０℃を超えると、膜構造が変化しやすくなり性能低下や酸化劣化を起こしてしまう場合がある。特にポリビニルピロリドンを含有する中空糸膜束では、熱によるポリビニルピロリドンの分解等が起こりやすいので温度上昇をできるだけ防ぐ必要がある。減圧度とマイクロ波出力の最適化と断続的に照射することで温度上昇を防ぐことができる。また、乾燥温度は低い方が好ましいが、減圧度の維持コスト、乾燥時間短縮の面より３０℃以上が好ましい。
【００７３】
マイクロ波の照射周波数は、中空糸膜束への照射斑の抑制や、細孔内の水を細孔より押出す効果などを考慮すると１，０００〜５，０００ＭＨｚが好ましい。より好ましくは１，５００〜４，０００ＭＨｚ、さらに好ましくは２，０００〜３，０００ＭＨｚである。
【００７４】
該マイクロ波照射による乾燥は中空糸膜束を均一に加熱し乾燥することが重要である。上記したマイクロ波乾燥においては、マイクロ波の発生時に付随発生する反射波による不均一加熱が発生するので、該反射波による不均一加熱を低減する手段を取る事が重要である。該方策は限定されず任意であるが、例えば、特開２０００−３４０３５６号公報において開示されているオーブン中に反射板を設けて反射波を反射させ加熱の均一化を行う方法が好ましい実施態様の一つである。
【００７５】
中空糸膜束の含水率が１０〜２０質量％まで低下した後は、遠赤外線照射により中空糸膜束を乾燥するのが好ましい。マイクロ波を照射したり、加熱（通風）乾燥を行う方が被乾燥物を速く乾燥するという意味では好ましいが、ポリビニルピロリドンを含む分離膜の場合、ポリビニルピロリドンが乾燥の進行、すなわち中空糸膜中の含水率の低下に伴い、熱による劣化分解を受けやすくなる問題がある。したがって、乾燥の最終段階（低含水率）においては、より低いエネルギーでマイルドに乾燥するのが好ましい実施態様である。また、遠赤外線は、電磁波の一種であり、マイクロ波と同様に被乾燥物の内部まで浸透するため、低エネルギーでも被乾燥物を均一に斑なく乾燥できるという特徴を有するため好ましい。
【００７６】
遠赤外線の照射波長は１〜３０μｍであることが好ましい。水や有機物は波長３〜１２μｍの遠赤外線の吸収率が高いため、遠赤外線の波長が短すぎても長すぎても、被乾燥物の温度が上がり難くなるため、乾燥時間が延びるなど乾燥にかかるコストが増大することがある。したがって、照射する遠赤外線の波長は１．５〜２６μｍがより好ましく、２〜２２μｍがさらに好ましく、２．５〜１８μｍがよりさらに好ましい。
【００７７】
遠赤外線を照射するための放射媒体としては、表面に酸化金属の被膜を有するステンレス媒体を使用するのが好ましい実施態様である。例えば、オーステナイト系ステンレス鋼粉体にＡｌ２Ｏ３、Ｆｅ２Ｏ３、ＴｉＯ２、ＣａＯ、ＭｇＯ、Ｋ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ等の酸化金属をコーティングした遠赤外線放射体を用いるのが、安価で効率的に遠赤外線を取り出すことができるため、より好ましい実施態様である。
【００７８】
一方、マイクロ波乾燥終了後に行う遠赤外線照射による乾燥の場合は、マイクロ波乾燥の場合と異なり、減圧下で照射しても放電現象は発生しないので、マイクロ波乾燥の場合より減圧度を高めて行うことができる。乾燥効率の点より５ｋＰａ以下が好ましく、４ｋＰａ以下がより好ましく、３ｋＰａ以下がさらに好ましく、２ｋＰａ以下がよりさらに好ましい。遠赤外線照射の照射エネルギーは、オーブンの中心部に設けた熱電対で検出される温度で８０℃以下になるように制御するのが好ましい。７０℃以下で制御するのがより好ましい。この遠赤外線照射による輻射線は、水に吸収されエネルギーに変換される割合が高く、熱効率に優れたものであり、かつ乾燥の推移に従った温度制御も適性にできるという、安全性を備えた利点を有する。この遠赤外線照射による乾燥方法、中空糸膜束の色彩、表面粗さ、屈曲、亀裂、平滑および柔軟な感触などを含む表面効果を保つために乾燥仕上げという点で有意義である。
【００７９】
本発明における好ましい乾燥方法の具体的な態様は、中空糸膜束に（１）マイクロ波照射と遠赤外線照射を同時にする乾燥工程、（２）マイクロ波照射をする乾燥工程、および（３）遠赤外線照射をする乾燥工程という複数の乾燥工程の態様を包含する。本発明の適正な乾燥方法は、まず（Ａ）中空糸膜束に（１）マイクロ波照射と遠赤外線照射を同時にする乾燥工程を採用し、中空糸膜束の含水率が一定値に下がった状態で、（３）遠赤外線照射をする乾燥工程を採用する乾燥方法が一般的である。別の乾燥方法の態様は、（Ｂ）中空糸膜束に、（２）マイクロ波照射をする乾燥工程を採用し、中空糸膜束の含水率が一定値に下がった状態で、（３）遠赤外線照射をする乾燥工程を採用する乾燥方法である。勿論この各乾燥工程には適正な温度制御、および減圧下で行う場合の圧力制御、および通風排気が必要な場合にそれを採用することは必須の要件である。
【００８０】
理論的には、（１）乾燥工程と（２）乾燥工程を併用すること、（３）乾燥工程と（１）乾燥工程を併用すること、（２）乾燥工程に（３）乾燥工程を併用することなど、本件発明の乾燥方法を実施する乾燥装置の現場の操作上のことであり、いずれも実施可能ではあるが、（Ａ）、（Ｂ）の乾燥方法に比べて、その実用上の成果は十分に吟味していない。
【００８１】
このように、遠赤外線照射はマイクロ波照射終了後に照射を開始してもよいし、マイクロ波照射時にも照射し、マイクロ波乾燥と遠赤外線乾燥とを同時進行で実施してもよい。マイクロ波と遠赤外線照射を同時に行うことにより、マイクロ波照射により励起され中空糸膜表面に移動してきた水の蒸発が遠赤外線照射により加速されるため乾燥効率向上に繋がる。また、この表面水分の効率的な蒸発により、表面水分により誘導されるポリビニルピロリドンの中空糸膜表面の濃度変動が抑制され、部分固着発生抑制に繋げられるので好ましい。上述のごとくマイクロ波乾燥についても減圧下で実施するのが好ましいので、減圧下でマイクロ波乾燥と遠赤外線乾燥とを同時進行で実施して、前記の含水率になった時点でマイクロ波照射を中止し、減圧状態を維持したまま遠赤外線照射を続行し、さらなる乾燥を続ける方法が好ましい。この折に、マイクロ波の照射終了後に系の減圧度を下げて、コンディショニングを行った後に、再度減圧度を上げて遠赤外線照射を開始してもよい。従って、本発明においては、加熱オーブン内に遠赤外線ヒーターが取り付けられており、かつ加熱オーブン内を減圧（真空）にできる排気系が取り付けられたマイクロ波乾燥機を用いて乾燥することが好ましい実施態様である。
【００８２】
マイクロ波乾燥と遠赤外線乾燥による、減圧および温度という条件を加えて乾燥する場合に、一般には、例えば減圧高温下で高出力のマイクロ波を短時間に加えると、含水率の低下が促進されるが、水分の偏在、ポリビニルピロリドンの偏在が、マイクロ波の加熱にも関係するので、突沸のような現象を誘発し、これが中空糸膜束の材質や多孔構造を傷めることになり、バースト圧に対処できる構造を保証することが出来なくなるおそれがある。本発明は、マイクロ波と遠赤外線の出力を適性に調整して、温度、圧力の環境も調整することにより、特にマイクロ波による中空糸膜束の内、外の全体的な乾燥を促進する一方で、遠赤外線による、特に中空糸膜束の表面を含む全体の乾燥を促進することになり、このマイクロ波乾燥と遠赤外線乾燥は相乗的な乾燥効果を上げることになる。
【００８３】
本発明においては、乾燥終了後に乾燥庫内を常圧に戻す際に窒素ガス等の不活性ガスを乾燥庫内に送入するのが好ましい。乾燥終了直後は、中空糸膜束の温度が高いため、乾燥庫内を常圧に戻す際、空気等の酸素を含む気体を送入すると、ポリビニルピロリドンを含有する中空糸膜の場合、ポリビニルピロリドンが酸素と熱の影響により酸化劣化を受けることがある。したがって、乾燥終了後に乾燥庫内を常圧に戻す際に、不活性ガスを送入することにより中空糸膜束中のポリビニルピロリドンの酸化劣化が抑制される。
【００８４】
中空糸膜束の乾燥は、マイクロ波、遠赤外線を使用して、時間的に無制限に乾燥に供することが品質に良い影響を与えることにはならない。中空糸膜束を構成するポリスルホン系樹脂又はポリビニルピロリドン材料の熱劣化や、酸素、水、蒸気などの環境劣化の影響も考えられるからである。したがって、工業的な生産ということからすれば、乾燥時間にも自ずと許容される適正な時間を考慮する必要がある。本発明者等は、マイクロ波、遠赤外線という比較的過酷な乾燥条件に供する中空糸膜の品質を保護するという観点から、さらに工業的生産性という観点から考えれば、乾燥開始から終了するまでの乾燥時間は３時間以内が好ましい。より好ましくは２．５時間以内、さらに好ましくは２時間以内である。
【００８５】
さらに、中空糸膜は絶乾しないのが好ましい。絶乾してしまうと、ポリビニルピロリドンの劣化が増大し、過酸化水素の生成が大幅に増大することがある。また、使用時の再湿潤化において濡れ性が低下したり、ポリビニルピロリドンが吸水しにくくなるため中空糸膜から溶出しやすくなる可能性がある。乾燥後の中空糸膜の含水率は１質量％以上飽和含水率未満が好ましい。１．５質量％以上がより好ましい。中空糸膜の含水率が高すぎると、保存時、菌が増殖しやすくなったり、中空糸膜の自重により糸潰れが発生したり、血液浄化器組み立て時に接着剤の接着障害が発生する可能性があるため、中空糸膜の含水率は１０質量％以下が好ましく、より好ましくは７質量％以下である。なお、本発明でいう含水率とは、中空糸膜束の質量（ｇ）を測定し、その後減圧下（−７５０ｍｍＨｇ以下）で真空乾燥を１２時間実施し、乾燥後の質量（ｇ）を測定する。乾燥前後の差を減量（ｇ）として乾燥後質量（ｇ）を基準にして％で求める。以下の式で含水率は決定する。
（減量／乾燥後質量）×１００＝含水率（質量％）
【００８６】
また、上記のごとく原料ポリビニルピロリドンより混入したり、中空糸膜束の製造工程において生成した過酸化水素を、洗浄により除去する方法も前記した特性値を規制された範囲に制御する方法として有効である。
【００８７】
本発明においては、後述するポリビニルピロリドンの溶出量と内毒素であるエンドトキシンの血液側への浸入を阻止したり、中空糸膜束を乾燥する際の中空糸膜同士の固着を阻止する等の特性をバランスするために中空糸膜束の外表面最表層におけるポリビニルピロリドンの含有量を特定範囲にすることが好ましい。該要求に答える方法として、例えば、ポリスルホン系樹脂に対するポリビニルピロリドンの構成割合を前記した範囲にしたり、中空糸膜束の製膜条件を最適化する等により達成できる。また、製膜された中空糸膜束を洗浄することも有効な方法である。製膜条件としては、ノズル出口のエアギャップ部の湿度調整、延伸条件、凝固浴の温度、凝固液中の溶媒と非溶媒との組成比等の最適化が、また、洗浄工程の導入が有効である。
【００８８】
本発明においては、上述のごとく、過酸化水素の溶出量を低減したり、中空糸膜束の外表面におけるポリビニルピロリドンの含有量を特定範囲にするための手段として中空糸膜束の製造過程において、前記の乾燥工程の前に洗浄工程を導入することが重要である。例えば、水洗浴を通過した中空糸膜束は、湿潤状態のまま綛に巻き取り、３，０００〜２０，０００本の束にする。ついで、得られた中空糸膜束を洗浄し、過剰の溶媒、ポリビニルピロリドンを除去する。中空糸膜束の洗浄方法として、本発明では、７０〜１３０℃の熱水、または室温〜５０℃、１０〜４０ｖｏｌ％のエタノールまたはイソプロパノール水溶液に中空糸膜束を浸漬して処理するのが好ましい。
（１）熱水洗浄の場合は、中空糸膜束を過剰のＲＯ水に浸漬し７０〜９０℃で１５〜６０分処理した後、中空糸膜束を取り出し遠心脱水を行う。この操作をＲＯ水を更新しながら数回繰り返して洗浄処理を行う。
（２）加圧容器内の過剰のＲＯ水に浸漬した中空糸膜束を１２１℃で２時間程度処理する方法をとることもできる。
（３）エタノールまたはイソプロパノール水溶液を使用する場合も、（１）と同様の操作を繰り返すのが好ましい。
（４）遠心洗浄器に中空糸膜束を放射状に配列し、回転中心から４０℃〜９０℃の洗浄水をシャワー状に吹きつけながら３０分〜５時間遠心洗浄することも好ましい洗浄方法である。
前記洗浄方法を２つ以上組み合わせて行ってもよい。いずれの方法においても、処理温度が低すぎる場合には、洗浄回数を増やす等必要になりコストアップに繋がることがある。また、処理温度が高すぎるとポリビニルピロリドンの分解が加速し、逆に洗浄効率が低下することがある。上記洗浄を行うことにより、外表面最表層のポリビニルピロリドンの含有量の適正化を行い、固着抑制や溶出物の量を減ずることが可能となるとともに、過酸化水素溶出量の低減にも繋がる。
【００８９】
上記方法で得られたポリスルホン系選択透過性中空糸膜束は乾燥状態で３ヶ月以上保存した後に、透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験を実施した時の中空糸膜の抽出液におけるＵＶ（２２０〜３５０ｎｍ）吸光度の最大値が全ての部位で０．１０以下であるのが好ましい。該評価は乾燥状態のサンプルを、湿度５０％ＲＨに調湿されたドライボックス中（雰囲気は空気）に室温で３ヶ月間保存した後、前記した方法でＵＶ（２２０〜３５０ｎｍ）吸光度を測定した。中空糸膜束の製造工程、輸送および在庫の保管等で乾燥状態の中空糸膜束を保管することを考慮すると上記特性の付与が好ましい。
【００９０】
膜面積１．５ｍ２（中空糸膜内径基準）になるように充填された血液浄化器に、ヘマトクリット（Ｈｔ）４０±２．０％、総タンパク濃度６．５±０．５ｇ／ｄｌに調整した牛血液を２００ｍｌ／ｍｉｎ、濾過速度５０ｍｌ／ｍｉｎで流した時、血液濾過開始１５分後および１２０分後のβ２−マイクログロブリンの篩い係数を、それぞれＳＣβ２ＭＧ（１５分）およびＳＣβ２ＭＧ（１２０分）としたとき、ＳＣβ２ＭＧ（１２０分）／ＳＣβ２ＭＧ（１５分）≧０．６であることが好ましい。０．６５以上がより好ましく、０．７以上がさらに好ましい。ＳＣβ２ＭＧ（１２０分）／ＳＣβ２ＭＧ（１５分）が０．６より小さい場合には、膜の目詰まりが大きくなりβ２−マイクログロブリンの除去量が不足してしまい治療効果が十分に得られない可能性がある。また、本発明の効果を有効に発揮するため、β２−マイクログロブリンの除去能自体が高い方が好ましい。特に本発明では、濾過開始１２０分後においても十分な性能を保持していることが好ましく、従ってＳＣβ２ＭＧ（１２０分）≧０．５が好ましい態様であり、より好ましくは０．６以上である。
【００９１】
また、β２−マイクログロブリンの除去性能の向上は望ましいが、有用タンパク質であるアルブミンの漏出が多くなると血液浄化治療での有効性は薄れることになる。従って、アルブミンの漏出を十分に抑えた膜とする必要がある。該アルブミンの篩い係数は、０．１以下であることが好ましい。特に、アルブミンの漏出量は経時的に低下するため、この篩い係数は濾過操作の初期である１５分での測定値とすることが望ましい。すなわち、膜面積１．５ｍ２（中空糸膜内径基準）になるように充填された血液浄化器に、ヘマトクリット（Ｈｔ）４０±２．０％、総タンパク濃度６．５±０．５g／ｄｌに調整した牛血を２００ｍｌ／ｍｉｎで流し、濾過速度５０ｍｌ／ｍｉｎで血液濾過開始１５分後の牛血清アルブミンの篩い係数（ＳＣａｌｂ（１５分））が０．1以下であることを、前記特性と同時に満足するのが好ましい。ＳＣａｌｂ（１５分）≦０．０９がより好ましく、ＳＣａｌｂ（１５分）≦０．０７がさらに好ましく、ＳＣａｌｂ（１５分）≦０．０５がよりさらに好ましい。
【００９２】
上記特性を満たすことにより、有用蛋白質と不要蛋白質の選択分離性およびその経時安定性を付与することができる。
【００９３】
上記特性を付与することによりＨＤＦIII−a型血液浄化器としての適合性が得られる。
【００９４】
上記特性を付与する方法は限定されないが、以下の方法が好ましい実施態様として挙げられる。
【００９５】
本発明の選択透過性中空糸膜は血液接触面側である中空糸膜の内面に緻密層を有し、該緻密層は凝集粒子の集合体から成ることが好ましい。該構造の膜においては、凝集粒子の大きさが透過させるべき溶質あるいは透過させない溶質を分画する選択透過性に大きく関わる。本発明の分離の対象とする領域では、透過の対象とする低分子蛋白質のストークス直径が４ｎｍ以下であることから、膜の持つ孔の大きさは数ｎｍのサイズが相応しい。例えば、除去対象であるβ２−マイクログロブリンのストークス直径は３ｎｍ程度であり、保持対象であるアルブミンは８ｎｍ程度である。血液浄化では、この両タンパク間での分画が必要であり、上記の緻密層における粒子間隙が形成する細孔もこれを分画する大きさを有することが好ましい。本発明において、平均粒子径が２０〜２００ｎｍの凝集粒子により形成される間隙は、数ｎｍ程度の大きさとなるものと思われ、低分子タンパク質の領域の分画に最適な孔径を形成するものである。凝集粒子の平均粒子径は、より好ましくは４０〜１５０ｎｍである。さらに好ましくは６０〜１２０ｎｍである。粒子径がこの範囲より大きいと、粒子から形成される空隙が大きくなり過ぎるために、濾過の初期にアルブミンの透過を起こしてしまうことがある。また、濾過が進行するに従い、空隙（細孔）に入り込んでくるアルブミン量が多くなり目詰まりを起こし性能の経時変化が大きくなる。細孔が目詰まりを起こすと言うことは、β２−マイクログロブリン等の本来は十分に透過させるべき物質の透過性能も経時的に低下することを意味する。逆に、空隙（細孔）が小さくなり過ぎると、初期の透過性能自体が低下してしまう。
【００９６】
また、該凝集粒子の粒子径分布の標準偏差が大きいと、粒子から形成される空隙が非常に不均一なものとなる。これらの要因から、凝集粒子の粒子径分布は、その標準偏差として平均値の０．５倍以下が好ましい。より好ましくは０．３倍以下、さらに好ましくは０．２倍以下である。特に、本発明の目的とする、濾過量の大きい操作を伴う血液浄化治療においては、これらの課題に対しての改良効果がより効果的に発揮されるものである。
標準偏差が平均値の０．５倍を超えると、緻密層において粒子径の２倍以上、粒子の中心間距離の離れた粒子が多数存在する状態となる。このような粒子から構成される充填構造の場合、大きな粒子の充填構造が構成する空隙部に、ちょうど小さな粒子群が入り込んでしまう形態の充填構造体がランダムに出来易くなり、最適な均一孔径分布の形成ができない。このような分布状態では、高い圧力をかけて、高い濾過流量を得る濾過操作を行ったときに、大きな粒子間間隙からなる孔径部に液の流れが集中し、経時的な蛋白ゲル層形成とゲル層の圧密化が加速されて行き、本来低分子タンパク質などの透過除去を担っている大きな膜孔部の閉塞が起こりやすくなる。ハーゲンポアゼイユ則によれば、孔径が２倍となると、そこに流れる流量は１６倍になる。すなわち、１６倍の血漿タンパク質の負荷が、その孔に課せられることになるのである。このような、特定の、かつ効率的に低分子タンパク質透過を担う孔成分の機能が損なわれることを緩和する効果を有するのが、本発明に記載の凝集粒子の粒子径分布が、標準偏差として平均値の０．５倍以下、より好ましくは０．３倍以下、さらに好ましくは０．２倍以下の特徴に示すものである。
【００９７】
緻密層における凝集粒子の形成は、以下の過程により行われると考えられる。製膜溶液は、凝固液や中空形成剤などとの接触により、溶媒濃度の低下と非溶媒濃度の上昇が製膜溶液と凝固液の界面で急速に起きる。この時に、均一に溶解していたポリマーは、ポリマー同志の相互作用が高まることにより、多数のポリマーリッチ相が界面近傍で形成され、これが粒子の核となる。この後、この核を中心にポリマーが急速に析出し粒子が成長する。成長した粒子は、各々が互いに接するようになり粒子の凝集構造が形成される。該凝集構造が形成される過程においては、主として（１）粒子の核の形成（粒子の数に影響）、（２）粒子の成長（粒子の大きさに影響）、（３）粒子の凝集（個々粒子としての境界面の形成、すなわち粒子の間隙に影響）の過程に分けることができる。上記の凝集粒子の粒子径やその粒子径の均一性を高める方法は限定されないが、（２）の段階である、粒子の大きさやその均一性に対して大きく影響をする過程を制御するのが好ましい。
【００９８】
例えば、以下のような方法が例示できる。まず、製膜溶液中のポリマー濃度が高い場合（約４０％以上）、粒子の形成がポリマーリッチな系で行なわれるため、粒子の境界面形成が十分でなく、明確な粒子構造にならず密な構造になる場合がある。逆に、濃度が薄い場合（約１２％以下）は、初期でのポリマー間の絡み合いの度合いが低いため、核形成、粒子の成長は著しく低下してしまい、実質的に緻密層の形成を起こさないか、緻密層が凝集した構造でなく網目構造の膜となる。従って、ポリマー濃度の最適化が重要である。すなわち、製膜溶液中のポリマー濃度は、ポリスルホン系樹脂とポリビニルピロリドンの合計として１５〜３５質量％が好ましい。より好ましくは、１７〜３０質量％である。さらに、凝集粒子の粒度分布の標準偏差を小さくするには、下記要件の組合せによる最適化が好ましい。緻密層では核形成から成長の過程において、ポリマーリッチ部とポリマープアー部の形成が急激に進行する。ここではポリマーの拡散が、支配的な過程となる。拡散性に影響を及ぼす、製膜の因子として溶液の粘度と温度が関係し、特に高温であるほど拡散性が大きく、粒子成長が進行し、粒子間隙が大きくなる傾向にある。この場合の溶液温度とは紡糸口金より製膜溶液を吐出する時のノズル温度である。しかしながら、該ノズル温度を上昇させていくと、粒子の分布の標準偏差が大きくなる傾向がみられるので最適化が必要である。３０〜８０℃が好ましく、４０〜６０℃がより好ましい。また、中空形成剤の溶剤濃度を上昇させることによっても、粒子径を大きくし、かつ粒子径分布の標準偏差を小さくすることが可能である。おそらくポリマーの粒子の凝固が緩慢となり粒子への成長が増大するためと推定する。
【００９９】
さらに本発明者らが鋭意検討した結果、紡糸口金（２重管オリフィス型）において、中空形成剤を吐出する口金中心孔の断面積と中空糸膜内径の断面積との関係を特定の範囲にするのが好ましいことを見出した。中空糸膜を、真円内径２００μｍを目標に作製した場合、口金中心孔径を１００μｍ前後とし、後述のドラフト比を２以下とすることで所望の中空糸膜を得ることができる。各種の中心孔を有する口金の検討から、中空糸膜の内径に対して、中空形成剤の中心孔内径が０．７以下となるような比率であることが好ましい。この機構は、明らかではないが、目標の中空糸膜内径を得るために必要な吐出量の中空形成剤を吐出した場合は、中空形成剤側が陽圧になり吐出された製膜溶液を膨らます働きが起きる。この際に中空形成剤が、内表面に形成される緻密層内に速やかに浸透していき、緻密層の温度や凝固液の濃度勾配の均一化を起こし、凝集粒子の粒子径分布の均一化に寄与すると推察される。中空糸膜内径に対する口金の中心孔径の比は、小さい方が好ましいが、口金の加工精度や口金の洗浄性の問題から、あまり小さいものは好ましく無い。中心孔内径の大きさとして６０μｍ以上のものが好ましい。従って、中空糸膜内径に対して口金の中心孔径の比は、０．７〜０．３が好ましい。
【０１００】
血液浄化器用の中空糸膜は、上記の内表面側の特性と共に、外表面側の特性も重要である。
【０１０１】
本発明においては、上記したポリビニルピロリドンの中空糸膜の外表面最表層における含有量が２５〜５０質量％であるのが好ましい。外表面最表層のポリビニルピロリドンの含有量が２５質量％未満では膜全体、特に膜内表面のポリビニルピロリドンの含有量が低くなりすぎ、血液適合性や透過性能の低下が起こる可能性がある。血液透析器を血液浄化療法に使用する時には、生理食塩水などを血液透析器の中空糸膜内外部に流すことにより、湿潤化および泡抜きを行う必要がある。このプライミング操作において、中空糸膜の真円度や端部の潰れ、変形、膜素材の親水性などが、プライミング性に影響を与えると考えられるが、ポリスルホン系樹脂とポリビニルピロリドンからなる中空糸膜であって乾燥膜血液浄化器の場合には、中空糸膜の親疎水バランスがプライミング性に大きく影響する。したがって、外表面最表層におけるポリビニルピロリドンの含有量は２７質量％以上がより好ましく、２９質量％以上がさらに好ましく、３１質量％以上がよりさらに好ましい。また、外表面最表層のポリビニルピロリドンの含有量が５０質量％を超すと透析液に含まれるエンドトキシン（内毒素）が血液側へ浸入する可能性が高まり、発熱等の副作用を引き起こすことに繋がるとか、膜を乾燥させた時に膜外表面に存在するポリビニルピロリドンが介在し中空糸膜同士がくっつき（固着し）、血液浄化器組み立ての作業性が悪化する等の課題を引き起こす可能性がある。したがって、４７質量％以下がより好ましく、４３質量％以下がさらに好ましく、４１質量％以下がよりさらに好ましい。
【０１０２】
上述した中空糸膜の内表面最表層および外表面最表層におけるポリビニルピロリドンの含有量および細孔径を上記した範囲にする方法として、例えば、製膜溶液中のポリスルホン系樹脂に対するポリビニルピロリドンの構成割合を６５：３５〜９０：１０にしたり、中空糸膜の製膜条件を最適化する等により達成できる。また、製膜された中空糸膜を洗浄することも有効な方法である。製膜条件としては、ノズル出口のエアギャップ部の湿度調整、延伸条件、凝固浴の温度、凝固液中の溶媒と非溶媒との組成比等の最適化が、また、洗浄方法としては、温水洗浄、アルコール洗浄および遠心洗浄等が有効である。該方法の中で、製膜条件としては、エアギャップ部の湿度および外部凝固液中の溶媒と非溶媒との組成比の最適化が、洗浄方法としてはアルコール洗浄が特に有効である。
【０１０３】
エアギャップ部は外気を遮断するための部材で囲むのが好ましく、エアギャップ内部の湿度は、紡糸原液組成とノズル温度、エアギャップ長、外部凝固浴の温度、組成により調整するのが好ましい。例えば、ポリエーテルスルホン／ポリビニルピロリドン／ジメチルアセトアミド／ＲＯ水＝１０〜２５／０．５〜１２．５／５２．５〜８９．５／０〜１０．０からなる紡糸原液を３０〜６０℃のノズルから吐出し、５０〜１０００ｍｍのエアギャップを通過し、濃度０〜７０質量％、温度５０〜８０℃の外部凝固浴に導く場合、エアギャップ部の絶対湿度は０．０１〜０．３ｋｇ／ｋｇ乾燥空気となる。エアギャップ部の湿度をこのような範囲に調整することで、外表面開孔率および外表面平均孔面積、外表面ポリビニルピロリドン含有率を適正な範囲にコントロールすることが可能となる。
【０１０４】
エアーギャップ長は１００〜９００ｍｍがより好ましく、２００〜８００ｍｍがさらに好ましい。エアギャップ長が長すぎると、糸切れ、糸揺れによる融着が発生しやすくなり紡糸安定性が低下することがある。また、エアギャップ長が短すぎると、相分離の進行が不十分になるため均一な細孔径が得られなくなることがある。
【０１０５】
中空糸型膜を紡糸する際には、製膜溶液を中空形成剤とともに二重管型のノズルから吐出し、空走部分を経て凝固浴に導き凝固させる。
【０１０６】
中空形成剤としては、０〜８０質量％のジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）水溶液が好ましい。より好ましくは、２０〜７０質量％、さらに好ましくは２５〜６０質量％、よりさらに好ましくは３５〜５０質量％である。中空形成剤濃度をこの範囲で制御することにより、前述のごとく、緻密層を形成する凝集粒子の粒子径や該粒子径分布を好ましい範囲にすることが可能となる。また、詳細な理由はわからないが、ジメチルアセトアミドと水との混合溶液を用いることにより、ポリスルホン系樹脂とポリビニルピロリドンのモビリティに変化が生じ、製膜後の中空糸膜の血液接触側表面の親疎水比が適度にバランスするものと考えられる。中空形成剤濃度が低すぎると、血液接触面の緻密層が厚くなるため、溶質透過性が低下する可能性がある。また中空形成剤濃度が高すぎると、緻密層の形成が不完全になりやすくポリビニルピロリドンや膜中に含まれるエンドトキシン（フラグメント）が血液側に溶出しやすくなり、生体（血液）適合性が低下することがある。
【０１０７】
外部凝固液は、１０〜８０℃、０〜４０質量％のＮＭＰまたはＤＭＡｃ水溶液を使用するのが好ましい。外部凝固液の温度、濃度が高すぎる場合は、透析液側表面（外表面）開孔率および透析液側表面（外表面）平均孔面積が大きくなりすぎ、透析使用時エンドトキシン（フラグメント）の血液側への逆流入が増大する可能性がある。また、外部凝固液の温度、濃度が低すぎる場合には、紡糸原液から持ち込まれる溶媒を希釈するために大量の水を使用する必要があり、また廃液処理のためのコストが増大する。そのため、外部凝固液の温度、濃度はより好ましくは２０〜８０℃、０〜３５質量％、さらに好ましくは３０〜８０℃、０〜３０質量％、よりさらに好ましくは４０〜８０℃、５〜３０質量％、特に好ましくは５０〜８０℃、１０〜３０質量％である。
【０１０８】
本発明の中空糸膜の製造において、完全に中空糸膜構造が固定された後に実質的に延伸をかけないことが好ましい。実質的に延伸を掛けないとは、外部凝固液から引き出した中空糸膜をその後の工程において走行する中空糸膜に弛みが生じない程度の張力のみを与えて走らせ、最終的に綛に巻き取ることを意味する。完全に膜構造が固定された中空糸膜に延伸をかけると、孔の変形や、潰れ、裂け、配向が起こり、ポリビニルピロリドンの溶出が増加したり、エンドトキシンが血液側に浸出しやすくなることがある。製膜工程中の接触部材との摩擦や液抵抗により、走行中の中空糸膜には伸びが発生するため全てのローラー速度を等速にして製膜することは困難である。弛みが生じない程度の張力とは、具体的にはノズルから吐出された紡糸原液に弛みや過度の緊張が生じないように紡糸工程中のローラー速度をコントロールすることを意味する。ここで言う延伸比とはローラー間の速度比である。ローラー間の延伸比の好ましい範囲は、０．０１〜１．５％である。より好ましい範囲は、０．０５〜１％、さらに好ましい範囲は０．１〜０．７％である。吐出線速度／凝固浴第一ローラー速度比（ドラフト比）は０．９５〜１．８が好ましい範囲である。前記比が０．９５未満では、中空糸膜内表面の平滑性の低下に繋がることがあるので、ドラフト比は０．９８以上がより好ましく、１．０以上がさらに好ましい。ドラフト比が１．８を超える場合には、中空糸膜の緻密層が裂けるなど膜構造が破壊されることがある。そのため、ドラフト比は、より好ましくは１．７以下、さらに好ましくは１．６以下、よりさらに好ましくは１．５以下、特に好ましくは１．４以下である。ドラフト比をこの範囲に調整することにより細孔の変形や破壊を防ぐことができ、膜孔への血中タンパクの目詰まりを防ぎ経時的な性能安定性やシャープな分画特性を発現することが可能となる。
【０１０９】
また、紡糸工程で親水性、疎水性バランスをある程度整えた後、洗浄工程で中空糸膜の親水性、疎水性バランスを最適化するのが好ましい。さらに、乾燥条件を適正化することにより中空糸膜中のポリビニルピロリドンを固定化することが好ましい。洗浄工程では、凝固工程で固定化しきれなかった過剰のポリビニルピロリドンを洗い落とすとともに、膜表面に存在するポリビニルピロリドンの表面への局在化と膨潤を促す。一方、乾燥工程では、ポリスルホン系樹脂とポリビニルピロリドンの物理的な相互作用、すなわちポリスルホン系樹脂鎖とポリビニルピロリドン鎖の絡み合いの程度を強くし、親疎水バランスを整えることができる。洗浄方法としては、凝固浴から引き上げた中空糸膜を、ＲＯ水からなる水洗槽に導き３０℃以上で６０秒以上かけて通過させるのが好ましい。温度が低すぎると、過剰のポリビニルピロリドンを洗浄しきれず、水洗槽を長くしたり、紡糸速度を遅くしたりする必要があるなどコストアップに繋がることがある。また、温度が高すぎると水が沸騰してしまい中空糸膜が安定して走行しなくなることがあるし、ポリビニルピロリドンが熱により劣化することがある。したがって、水洗槽の温度は９０℃以下が好ましい。より好ましい温度は３５〜８０℃、さらに好ましくは３５〜７５℃、よりさらに好ましくは３５〜６０℃である。
【０１１０】
本発明における血液浄化器の形状は限定されないが、選択透過性中空糸膜束を血液浄化器容器に装填し、その両端を樹脂で固定化した形状のものが好ましい。血液浄化器の一例を図１に示す。
【０１１１】
血液浄化器１は、筒状のハウジング２内に選択透過性中空糸膜束３を装填し、該中空糸膜束３の両端部をハウジング２の両端部に接着剤等により固定４し、ハウジング２の両端部をキャップ５ａ，５ｂにより被覆してなる。そして、ハウジング２の側部で一方の端部近傍には、ハウジング２内に透析液を導入する透析液導入口６ａを、他方の端部近傍には、透析液を排出する透析液排出口６ｂをそれぞれ突出形成してある。また、一方のキャップ５ａにはハウジング２内に血液を導入する血液導入口７ａを、他方のキャップ５ｂには血液を排出する血液排出口７ｂをそれぞれ突出形成してある。
【０１１２】
そして、血液は、矢印Ａに示すように、血液導入口７ａからキャップ５ａと選択透過性中空糸膜束３の一方の端面とにより形成される空間内に入り、選択透過性中空糸膜束３の中空糸の中を通り、選択透過性中空糸束３の他方の端面とキャップ５ｂとにより形成される空間内に入り、血液排出口７ｂから矢印Ｂに示すように排出される。一方、透析液は、矢印Ｃに示すように、透析液導入口６ａからハウジング２内に入り、選択透過性中空糸膜束３の中空糸の外側を流れ、矢印Ｄに示すように、透析液排出口６ｂから排出される。このとき、透析される血液の流れと透析液の流れとは逆方向の所謂対向流とする。この間に、選択透過性中空糸膜内を流れる血液中の老廃物が中空糸膜を通して外側の透析液中に透析される。
【０１１３】
前記ハウジングやキャップの素材としては、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリプロピレン等が挙げられる。また、両端部固定に用いられる接着剤の材料としてはポリウレタン樹脂、エポキシ樹脂およびシリコーン樹脂等が挙げられる。
【０１１４】
両端部固定に用いられる接着剤の固定部への注入方法は限定されないが、注入すべき血液浄化器を回転させることにより発生する遠心力を利用して注入する遠心接着法が推奨される。該遠心接着法の方法も限定されない。たとえば、乾燥された選択透過性中空糸膜束が装填されたハウジングの両端に目止め治具を取り付け、遠心接着機にセットする。遠心接着機を所定の回転数で回転させながら、室温付近の温度で透析液導入口６ａおよび６ｂより所定量の未硬化の接着剤樹脂を注入した後、遠心接着機の温度を注入接着剤樹脂の硬化温度に上昇させ、硬化を終了させるか、あるいは少なくとも樹脂の流動性がなくなるまでプレ硬化させて遠心接着機を停止する。後者の場合は静置状態で加温をしてポスト硬化を行い硬化を終了させる。この遠心接着法は選択透過性中空糸膜膜束の接着部の内側を可撓性樹脂層で覆って接着界面の選択透過性中空糸膜を補強した２層遠心接着法であってもよい。
【０１１５】
上記遠心接着法の場合、選択透過性中空糸膜束内の空間全体に接着剤が均一に注入されることが重要である。この注入が不均一になり接着剤の注入量が不充分な箇所が生ずると接着不良に繋がる。特に、選択透過性中空糸膜同士が固着した部分があると接着剤の浸透が阻害される。従って、この固着部分の解きほぐしをするために、例えば、選択透過性中空糸膜束端面にノズルより空気を吹き付ける、いわゆる整糸処理等が実施されている。確かに、本整糸処理は固着中空糸膜の解きほぐしには効果があるが、この処理により端面部の選択透過性中空糸膜束の変形が起こり傾き中空糸膜の発生に繋がるので好ましくない。
本発明の選択透過性中空糸膜束は乾燥時の部分固着が抑制されているので整糸処理をしなくても接着剤の注入の均一性が確保されるという特徴を有する。従って、整糸処理は不要である。ただし、接着剤の注入の均一性確保は重要であるので、下記対応等を実施することが好ましい。例えば、接着剤として低粘度の銘柄を選択することが好ましい。二液混合２分後の粘度が２０００ｍＰａ・ｓ以下が好ましい。１６００ｍＰａ・ｓ以下がより好ましい。また、血液浄化器組み立てに用いるハウジングに乾燥選択透過性中空糸膜束を挿入する時の中空状の包装体で拘束される選択透過性中空糸膜束の充填密度を低くすることが好ましい。
【０１１６】
充填する中空糸膜束の中空糸膜本数、長さは、市場要求や中空糸膜束特性により適宜設定される。ハウジングの長さや径は該充填する選択透過性中空糸膜束の大きさに見合うように設定される。
【０１１７】
血液浄化器用の選択透過性中空糸膜は、滅菌処理が不可欠である。滅菌処理方法としては、その信頼性や簡便性よりγ線や電子線を照射する放射線滅菌法が好ましい。しかし、放射線照射により、ポリビニルピロリドンが劣化し過酸化水素が発生すると共に放射線照射時に存在する過酸化水素によりその生成が促進される。従って、該放射線照射をした後においても、前記した特性を有することが好ましい。放射線照射処理後においても該特性を付与するためには、放射線照射前のポリスルホン系選択透過性中空糸膜として前記特性を有したものを用いることが重要であるが必要要件の一つに過ぎない。該要件を満たした上で、放射線照射による劣化反応の抑制措置が必要である。
【０１１８】
これらの特性を満たすために、従来は、ウエット状態で、かつラジカル捕捉剤の存在下で放射線照射することにより達成されていたが、前記した課題を有しておりその改善が望まれていた。本発明は、該課題を解決し、ドライタイプの血液浄化器で、かつラジカル捕捉剤の非存在下で放射線照射しても放射線によるポリビニルピロリドンの劣化反応が抑制できる方法を提供することを目的としている。
【０１１９】
従って、本発明においては、ポリスルホン系選択透過性中空糸膜束中の含水率が６００質量％以下であることが好ましい。また、放射線照射時、血液浄化器内にラジカル捕捉剤を含まないことが好ましい。
【０１２０】
含水率が６００質量％を超える場合は、血液浄化器の重量が増大するため取り扱い性が低下し、かつ運搬コストが増大するとか、バクテリアが発生し易い、寒冷地で凍結する等の課題が発生することがある。また、ポリビニルピロリドンが架橋しすぎるために血液浄化に用いた際に血液の凝固反応が活性化される可能性がある。一方、含水率が０．８質量％未満では、放射線照射によるポリビニルピロリドンの劣化が促進され、過酸化水素、カルボキシル基および過酸化物等の生成の増大や透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験を実施した時の中空糸膜の抽出液におけるＵＶ（２２０〜３５０ｎｍ）吸光度の増大、長期保存安定性や血液適合性およびその安定性等の低下を引き起こすことがある。従って、１．０〜３００質量％がより好ましく、１．５〜２００質量％がさらに好ましい。
【０１２１】
上記ドライ状態で、かつラジカル捕捉剤の非存在下で放射線照射し前記特性を付与するためには、前述のごとく放射線照射前のポリスルホン系選択透過性中空糸膜として前記特性を有したものを用いることが重要であるが必要要件の一つに過ぎない。該要件を満たした上で、放射線照射による劣化反応の抑制措置が必要である。
【０１２２】
本発明の目的であるドライ状態で、かつラジカル捕捉剤の非存在下で放射線照射による劣化反応を抑制することは難しく、従来は、やむを得ずウェット法で、かつラジカル捕捉剤の存在下で実施されていた。本発明者等は、該課題解決について鋭意検討した結果、上記劣化反応は、ポリスルホン系選択透過性中空糸膜のポリビニルピロリドンの局在部分に吸着された酸素ガスにより促進され、かつ、ポリビニルピロリドンの局在部分に吸着された水により抑制されるという推定機構に基づきポリビニルピロリドンの劣化反応を抑制する方法を見出して本発明を完成した。上記劣化反応が酸素の影響を受けることは広く知られている現象であるが、該劣化反応がポリビニルピロリドンの局在部分に吸着された微量水分で抑制されることは本発明者等が初めて見つけた現象である。以下に好ましい実施態様について述べる。
【０１２３】
本発明者等は、前記した特性を有した選択透過性中空糸膜を用いてドライ状態で放射線照射する際、脱気した水を用いて中空糸膜の含水率を５質量％以上に調整した血液浄化器は、ラジカル捕捉剤の非存在下でもポリビニルピロリドンの劣化反応が抑制できることを見出した。
【０１２４】
すなわち、脱気水を用いて含水率が５〜６００質量％に調整されたポリビニルピロリドンを含有するポリスルホン系選択透過性中空糸膜束が充填された血液浄化器の血液および透析液の出入り口すべてを密栓した状態で外気および水蒸気を遮断する包装袋で密封して放射線を照射することが好ましい。
【０１２５】
本発明においては、ポリスルホン系選択透過性中空糸膜中およびその周りに存在する脱気水は脱酸素水であることが好ましい。また不活性ガス飽和水であることがより好ましい。
【０１２６】
上記脱酸素水とは、溶存酸素量が０．５ｐｐｍ以下の水である。溶存酸素量が０．２ｐｐｍ以下がより好ましく、０．１ｐｐｍ以下がさらに好ましい。
【０１２７】
通常、水の中には１ｍ３あたり２０ｌ程度の空気が溶け込んでおり、通常の水道水には８ｍｇ／ｌ水の酸素ガスが溶け込んでいる。該脱酸素水は、上記溶存酸素量を満たせばその調製方法は限定されない。一般に知られている脱気法で調製されたものが適用できる。例えば、加熱脱気法、真空脱気法、窒素ガスバブリング法、膜脱気法、還元剤添加法および還元法等が挙げられる。膜脱気法は溶存酸素量をｐｐｂレベルに低減することも可能であるので特に好ましい。該膜脱気法は非多孔質膜法および多孔質膜法のいずれで調製してもよい。
【０１２８】
上記脱酸素水は、逆浸透処理（ＲＯ処理）されたものを用いるのが好ましい。
【０１２９】
なお、上記溶存酸素濃度は溶存酸素濃度計で測定されたものである。水中の溶存酸素濃度は、例えば、ＨＯＲＩＢＡ製作所社製溶存酸素計ＯＭ−５１−Ｌ１を用いて測定することができる。
【０１３０】
上記の脱酸素水にしたのみでは、周囲の空気中に含まれる酸素が再度溶解してしまい、再溶解した酸素ガスがポリビニルピロリドンの局在部分に吸着されることにより上記のような好ましくない劣化反応を完全に抑制するのは困難となる。窒素等の不活性ガス飽和水を使用することによってこの問題の解決が可能となる。すなわち、不活性ガスを飽和状態で含有することにより、周囲に酸素が含まれる環境で放射線照射を行っても、酸素ガスの水への溶解が抑制され、水に含まれる酸素濃度が低い状態が保たれることになる。
【０１３１】
該不活性ガス飽和水の調製方法は特に限定されず、窒素などの不活性ガスをバブリングする方法が好適に用いられ得る。水の溶存酸素を除去する方法として不活性ガスのバブリング法が知られているように、不活性ガスの導入によって溶存酸素は結果的に除去されるが、積極的に酸素を除去した上で不活性ガスを溶存させることも好ましい。具体的には、加熱脱気法、真空脱気法、膜脱気法、還元剤添加法などによってあらかじめ酸素を除去した水に不活性ガスをバブリングすることで酸素の除去、不活性ガスの溶解が効率的に行われる。ここで、不活性ガス飽和水の溶存酸素量は、０．５ｐｐｍ以下であることが好ましく、０．２ｐｐｍ以下がより好ましく、０．１ｐｐｍ以下がさらに好ましい。なお、ここで使用される水はＲＯ処理されたものを用いるのが好ましい。
【０１３２】
上記脱気水の使用により、非脱気水を使用した場合より放射線照射による中空糸膜の劣化、特にポリビニルピロリドンの劣化反応がより効率的に抑制され、前述のような過酸化水素、カルボキシル基および過酸化物等の生成の増大や透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験を実施した時の中空糸膜の抽出液におけるＵＶ（２２０〜３５０ｎｍ）吸光度の増大、抗血栓性、長期保存安定性およびプライミング処理時の性能発現性の低下等を引き起こす好ましくない劣化反応の抑制効果が増長される。
【０１３３】
本発明においては、上記血液浄化器内の酸素濃度が３．６容量％以下であることが好ましい。１．０容量％以下がより好ましく、０．１容量％以下がさらに好ましい。酸素濃度が３．６容量％を超えた場合は、前記した要件を満たしても、放射線や電子線を照射した時の中空糸膜、特にポリビニルピロリドンの劣化が引き起こされる場合がある。上記酸素濃度にすることで本発明の効果の発現性がより安定化される。
【０１３４】
上記方法において、放射線照射時のポリビニルピロリドンの劣化反応が抑制される機構は以下のごとく推察している。中空糸膜中のポリビニルピロリドンは中空糸膜に均一に分散せずに局在化して存在しており、かつ中空糸膜内部および表面に存在する水は親水性の高いポリビニルピロリドンの周りに選択的に吸着されることにより局在するものと推察される。このポリビニルピロリドンの周りに水が存在することにより、放射線照射により活性化された酸素のポリビニルピロリドンに対する攻撃がブロックされ、劣化反応が抑制されているものと推察している。従って、脱気水化によりその効果がより効果的に発現されると推察される。その上に、本発明においては、酸素と同様に放射線により活性化されて劣化反応を引き起こす過酸化水素量が抑制された中空糸膜が用いられているので、該劣化反応も抑制されるという２重の効奏により本発明の効果が発現されるものと推察している。
【０１３５】
上記血液浄化器内の酸素濃度を低下させる方法は限定されないが、血液浄化器内に不活性ガスを充填して行うのが好ましい。乾燥された中空糸膜束を用いて血液浄化器を組立て、該血液浄化器に脱酸素水を注入、充填し、血液浄化器中に存在していた空気を追い出すと共に、中空糸膜中の水分および中空糸膜周りを脱酸素水で満たした後に、不活性ガスをモジュール内に注入、充填することにより脱酸素水化と酸素濃度低下を同時に行う方法が好ましい。不活性ガスとしては経済性の点より窒素ガスの使用が好ましい。
【０１３６】
上記方法において、血液浄化器内の含水率および酸素濃度を調整した後に血液浄化器の血液および透析液の出入り口すべてに密栓するのが好ましい。該方法により血液浄化器に充填されている中空糸膜からの水分の揮散が抑制されると共に、血液浄化器内への外気中に含まれる酸素ガスの浸入が抑制されることにより本発明の効果が効果的に発現される。また、血液浄化器内への雑菌の浸入が阻止できる。また、長期に中空糸膜からの水分の揮散が抑制されるために、中空糸膜の経時による中空糸膜の乾燥による収縮や膜特性の低下が抑制される。そのために、血液浄化器を長期保存した場合の欠陥の発生や膜特性の低下等が抑制されるという効果が発現する。例えば、中空糸膜の収縮が起こると中空糸膜の接着剤による血液浄化器への固定部分の中空糸膜と接着剤界面の剥離が起こり、該部分での液漏れ発生に繋がる。また、中空糸膜にクリンプを付与して透析液の偏流を抑制する方式の場合は、該中空糸膜の乾燥によりクリンプの緩和が起こり透析液の偏流の増大が起こることがある。
【０１３７】
本発明においては、上記方法で密栓された血液浄化器を、前記した包装袋で密封して放射線を照射するのが好ましい。該包装袋により密封することにより、血液浄化器外面の汚染や雑菌の付着等が阻止される。該方法において、包装袋内の雰囲気ガスは特に限定されない。空気であっても構わないが窒素ガス等の不活性ガス雰囲気にするのが滅菌後に混入する雑菌の成長を抑制したり、前記の密栓の効果が補完されることより好ましい。さらに、本発明においては、後述のごとく密栓してから経時させて放射線や電子線を照射するのが好ましいことより、この間における外気からの血液浄化器内への酸素ガスの浸入を抑制できる利点もある。不活性ガス雰囲気にする方法としては、上記血液浄化器と共に脱酸素剤を密封して行うのが好ましい。
【０１３８】
脱酸素剤は、脱酸素機能を有するものであれば限定されない。例えば、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、亜二チオン酸塩、ヒドロキノン、カテコール、レゾルシン、ピロガロール、没食子酸、ロンガリット、アスコルビン酸および／またはその塩、ソルボース、グルコース、リグニン、ジブチルヒドロキシトルエン、ジブチルヒドロキシアニソール、第一鉄塩、鉄粉等の金属粉等を酸素吸収主剤とする脱酸素剤があげられ、適宜選択できる。また、金属紛主剤の脱酸素剤には、酸化触媒として、必要に応じ、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化アルミニウム、塩化第一鉄、塩化第二鉄、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化マグネシウム、臭化カルシウム、臭化鉄、臭化ニッケル、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化カルシウム、ヨウ化鉄等の金属ハロゲン化合物等の１種または２種以上を加えても良い。また、脱臭、消臭剤、その他の機能性フィラーを加えることも何ら制限を受けない。また、脱酸素剤の形状は特に限定されず、例えば、粉状、粒状、塊状、シート状等の何れでも良く、また、各種の酸素吸収剤組成物を熱可塑性樹脂に分散させたシート状またはフイルム状脱酸素剤であっても良い。
【０１３９】
上記した方法は選択透過性中空糸膜中の含水率が５質量％以上の場合に、より簡便かつ低コストに滅菌を行う方法として採用することができる。含水率が５質量％未満の場合には、前記した特性を有した選択透過性中空糸膜を用いて、かつ放射線照射処理時に選択透過性中空糸膜を取り巻く雰囲気の酸素濃度や湿度を最適化する方法が挙げられる。もちろん、中空糸膜の含水率が５質量％以上の場合にも前記方法を付加して用いても何ら問題はない。該方法における第１の要件は、滅菌処理時に選択透過性中空糸膜を取り巻く雰囲気の酸素濃度に関する要件である。該酸素濃度が３．６容量％以下の状態で放射線照射することが好ましい。１容量％以下がより好ましく、０．１容量％以下がさらに好ましい。３．６容量％を越えた場合は、ポリビニルピロリドンの劣化による過酸化水素生成が増大して前記特性が満たされなくなることがある。
【０１４０】
上記方法における第２の要件は、ポリスルホン系選択透過性中空糸膜のポリビニルピロリドンの局在部分に吸着される水分量に関する要件である。上記方法で実施する場合は、中空糸膜中の含水率や、包装袋内の湿度を最適化するのが好ましい。含水率は０．８質量％以上が好ましい。また、包装袋内の湿度は、２５℃における相対湿度を４０％ＲＨ超にするのが好ましい。包装袋内空間の相対湿度は、５０〜９０％ＲＨ（２５℃）がより好ましく、６０〜８０％ＲＨ（２５℃）がさらに好ましい。
【０１４１】
包装袋内空間の相対湿度が４０％ＲＨ（２５℃）以下になるとγ線照射等の放射線照射をした場合に、脱酸素された状態においても、極微量に存在する酸素ガスにより中空糸膜成分、特に、ポリビニルピロリドンの酸化劣化が起こり、過酸化水素が発生し前述のような好ましくない劣化反応の発生に繋がる。逆に、相対湿度が９０％ＲＨ（２５℃）を超えた場合は、包装袋内で結露が生じ、血液浄化器の品位が低下することがある。
【０１４２】
本発明でいう相対湿度とは、２５℃における水蒸気分圧（ｐ）と２５℃における飽和水蒸気圧（Ｐ）を用いて相対湿度（％ＲＨ）＝ｐ／Ｐ×１００の式で表される。測定は温湿度測定器（おんどとりＲＨ型、Ｔ＆Ｄ社製）のセンサーを包装袋内に挿入シールして行った。
【０１４３】
包装袋内空間の相対湿度を４０％ＲＨ（２５℃）超にすることにより、ポリビニルピロリドンの劣化が抑制される機構は、以下のごとく推察している。ポリビニルピロリドンの劣化は酸素の存在により促進される。本発明においては、包装袋内は酸化を抑制する状態、すなわち、実質的な無酸素状態に保たれているが、完全な無酸素状態は困難であり、極微量の酸素ガスが存在している。従って、中空糸膜表面に存在するポリビニルピロリドンが包装袋内空間に存在するこの微量酸素ガスとの接触により劣化反応が促進される。そのために、ポリビニルピロリドンの劣化反応は中空糸膜表面に存在するポリビニルピロリドンで反応が開始される。理由は不明であるが、中空糸膜中の含水率を高めることにより、上記劣化反応が抑制されることを経験的に認知している。中空糸膜中に存在するポリビニルピロリドンは、局在化して存在している。そのために、包装袋内の相対湿度が高くなると、この包装袋内に存在する水蒸気が中空糸膜表面のポリビニルピロリドンの局在部分に選択的に吸着され、この吸着された水によりポリビニルピロリドンの劣化反応が抑制されるものと考えられる。従って、湿度アップにより、大きな抑制効果が発現するものと推察される。一方、ポリビニルピロリドンを含有する中空糸膜は調湿機能、すなわち、吸、放湿特性を有することが知られている（例えば、特開２００４−９７９１８号公報）。従って、包装袋内の相対湿度が低い場合は、中空糸膜表面に存在するポリビニルピロリドンに吸着されている水分は包装袋内空間に放出され、特に、上記劣化を受ける極表面に存在するポリビニルピロリドンの吸着水分量が低い状態になり劣化が促進されるものと推察される。これらの現象の相乗効果により、包装袋内の相対湿度がポリビニルピロリドンの劣化反応の抑制に大きく影響するものと推察している。
【０１４４】
上記２要件を満たす方法としては、例えば、含水率が０．８〜６００質量％であるポリビニルピロリドンを含有するポリスルホン系選択透過性中空糸膜束を充填した血液浄化器を脱酸素剤と共に酸素透過度が１０ｃｍ３／ｍ２・２４ｈ・ＭＰａ（２０℃，９０％ＲＨ）以下で、水蒸気透過度が５０ｇ／ｍ２・２４ｈ・ＭＰａ（４０℃，９０％ＲＨ）以下である包装袋で密封し、包装袋内雰囲気の２５℃における相対湿度が４０％ＲＨ超の状態で放射線照射する方法が挙げられる。
【０１４５】
上記方法で実施する場合の脱酸素剤は、包装袋内の酸素を吸収し実質的な脱酸素状態を形成するために用いるものである。従って、脱酸素機能を有するものであれば限定されない。例えば、前述したようなものが好適である。
【０１４６】
本発明において用いられる包装袋は、上記脱酸素剤で脱酸素される空間を形成すると共に、該脱酸素された状態を長期にわたり維持する機能が必要である。従って、酸素ガスの透過度の低い材料で構成されることが必要である。酸素透過度が１０ｃｍ３／ｍ２・２４ｈ・ＭＰａ（２０℃，９０％ＲＨ）以下が好ましい。８ｃｍ３／ｍ２・２４ｈ・ＭＰａ（２０℃，９０％ＲＨ）以下がより好ましく、６ｃｍ３／ｍ２・２４ｈ・ＭＰａ（２０℃，９０％ＲＨ）以下がさらに好ましく、４ｃｍ３／ｍ２・２４ｈ・ＭＰａ（２０℃，９０％ＲＨ）以下がよりさらに好ましい。
【０１４７】
酸素透過度が１０ｃｍ３／ｍ２・２４ｈ・ＭＰａ（２０℃，９０％ＲＨ）を超えた場合は、包装袋で密封していても、外部より包装袋を通じて酸素ガスが通過し、包装袋内の酸素濃度が増大し実質的な脱酸素状態を維持することができなくなるので好ましくない。
【０１４８】
また、前述のごとく、本発明においては、血液浄化器に充填されている中空糸膜は特定の含水率を保持する必要がある。従って、本発明における包装袋は水蒸気透過度の低い材料で構成することが好ましい。５０ｇ／ｍ２・２４ｈ・ＭＰａ（４０℃，９０％ＲＨ）以下が好ましい。４０ｇ／ｍ２・２４ｈ・ＭＰａ（４０℃，９０％ＲＨ）以下がより好ましく、３０ｇ／ｍ２・２４ｈ・ＭＰａ（４０℃，９０％ＲＨ）以下がさらに好ましく、２０ｇ／ｍ２・２４ｈ・ＭＰａ（４０℃，９０％ＲＨ）以下がよりさらに好ましい。５０ｇ／ｍ２・２４ｈ・ＭＰａ（４０℃，９０％ＲＨ）を超えた場合は、包装袋で密封していても、包装袋を通じて水蒸気が通過するために、中空糸膜の乾燥が進行し上記前記の好ましい含水率が維持できなくなるので好ましくない。
【０１４９】
本発明において用いられる上記した包装袋の素材や構成は、上記した特性を有すれば限定なく任意である。アルミ箔、アルミ蒸着フイルム、シリカおよび／またはアルミナ等の無機酸化物蒸着フイルム、塩化ビニリデン系ポリマー複合フイルム等の酸素ガスと水蒸気の両方の不透過性素材を構成材とするのが好ましい実施態様である。また、該包装袋における密封方法も何ら制限はなく任意であり、ヒートシール法、インパルスシール法、溶断シール法、フレームシール法、超音波シール法、高周波シール法等が挙げられ、該シール性を有するフイルム素材と前記した不透過性素材とを複合した構成の複合素材が好適である。特に、酸素ガスおよび水蒸気をほぼ実質的に遮断できるアルミ箔を構成層とした外層がポリエステルフイルム、中間層がアルミ箔、内層がポリエチレンフイルムよりなる不透過性とヒートシール性との両方の機能を有したラミネートシートを適用するのが好適である。
【０１５０】
包装袋内の湿度を上記範囲にする方法は限定されない。例えば、（１）血液浄化器を包装袋で密封する折に湿度を制御した気体を包装袋内に注入あるいは、調湿した環境で密封する、（２）選択透過性中空糸膜の含水率により調整する、（３）水分を放出する脱酸素剤を使用する、（４）脱酸素剤と共に調湿剤を同時に密封する等の方法が挙げられる。
【０１５１】
上記調湿剤は、吸、放湿機能により包装袋内空間の相対湿度を上記範囲にする特性を有しておれば制限されない。調湿剤としては、Ｂ型シリカゲルが広く使用されているが限定はされない。例えば、Ｂ型シリカゲルと類似の調湿剤としては、シリカゲルの細孔分布をシャープにしたり、あるいはさらにアルカリ金属化合物やアルカリ土類金属化合物よりなる調湿剤補助剤を複合することにより吸、放湿特性を改善した改良型のＢ型シリカゲル、メソポーラスシリカアルミナゲル、メソポーラス中空繊維状アルミニウムシリケート、ゼオライト等の多孔質無機粒子が挙げられる。また、アクリル酸ナトリウム架橋ポリマーやポリエチレングリコール鎖、ポリビニルピロリドン鎖等を共重合、ブレンドあるいはアロイ化した等の吸水性高分子よりなる粒子、該吸水性高分子を無機マイクロカプセルと複合した複合粒子等であってもよい。該調湿剤の形状は特に限定されず、例えば、粉状、粒状、塊状、シート状等の何れでも良い。粉状、粒状のものは、透湿性の包装材で包装して用いるのが好ましい。また、フィルム、シート、紙、不織布、織布等と複合した複合体として用いてもよい。この場合、複合基材は親水性材料よりなることが好ましい。また、調湿剤粒子を親水性のバインダーと複合し、ポリエステルやポリオレフィン等の汎用素材よりなる基材と複合してもよい。吸水性高分子よりなる調湿剤の場合は、該高分子を直接フィルムやシートとして用いてもよい。また、繊維として、紙、不織布、織布等の形状にして用いてもよい。また、発泡剤を用いて発泡シートやホームの形状として用いてもよい。例えば、塩化アンモニウム等の無機塩調湿剤を吸水性シート（紙、不織布、織布）に含浸した調湿シート、水および界面活性剤等をポリアクリル酸ナトリウムをメタ珪酸アルミン酸マグネシュウム等の無機架橋剤で架橋した網目構造吸水性高分子で固定化したシート状含水ゲル等が好適に使用できる。
【０１５２】
上記調湿剤は、事前に２５℃における相対湿度８０〜９０％ＲＨの環境でシーズニングしてから使用するのが好ましい。
【０１５３】
上記方法で実施する場合は、血液浄化器に充填されている中空糸膜周辺の雰囲気が実質的な脱酸素状態に保たれる必要がある。従って、血液浄化器の開口部は開口状態である必要がある。
【０１５４】
上述の脱気水を用いる方法を脱気水法と、脱酸素剤を用いる方法を脱酸素剤法と称する。
【０１５５】
本発明においては、脱酸素剤法においては、包装袋を密封してから、また、脱気水法で実施する場合は密栓をしてから少なくとも４８時間経過させてから放射線を照射するのが好ましい。７２時間以上がより好ましい。ただし、密封あるいは密栓後放射線照射までの時間が長すぎると、雑菌が増殖することがあるので、密封あるいは密栓後１０日以内に該照射を行うのが好ましい。より好ましくは７日以内、さらに好ましくは５日以内である。密栓をしてから放射線を照射するまでの経過時の温度は限定はなく、例えば、室温で行えばよい。４８時間未満の状態で該照射処理を行うとプライミング時の透水性能の発現性が低下することがある。
【０１５６】
照射処理をするまでの経過時間によりプライミング時の透水性能の発現性が変化する理由は不明であるが、脱酸素剤法においては、中空糸膜表面に吸着されている極微量の酸素が脱酸素剤による脱酸素効果により脱離されることにより、また、脱気水法の場合は、中空糸膜表面に吸着されている極微量の酸素の周りに局在している脱気水に移行することで、放射線照射により引き起こされる膜表面と水との親和性を阻害する劣化反応が抑制されるために引き起こされているものと推察している。
【０１５７】
本発明で用いる放射線としては、α線、β線、γ線、中性子線、Ｘ線、電子線、紫外線、イオンビームが用いられるが、滅菌効率および取り扱い易さ等から、γ線又は電子線が好適に用いられる。放射線の照射線量は殺菌および架橋が可能な線量であれば特に限定はないが、一般には１０〜３０ｋＧｙが好適である。
【０１５８】
上述の脱酸素剤法と脱気水法は、それぞれ以下の特徴を有する。
【０１５９】
脱酸素剤法は選択透過性中空糸膜中の含水率が５質量％未満の低水分率の中空糸膜が充填された血液浄化器にも適用でき、軽量化対応には好適である。しかし、脱酸素剤が必要であり、かつ包装袋にも酸素や水蒸気バリアー性の高い素材の使用が必要であり、経済性では不利である。これに対して、脱気水法は脱酸素剤の使用が必須でなく、包装袋の材質も汎用素材が使用できるため経済性では有利である。しかし、選択透過性中空糸膜中の含水率が５質量％以上が必要であり軽量化の点では不利である。それぞれ相反した特徴を有しており、市場要求等により適宜選択して用いることができる。例えば、極寒冷地向け商品の場合は、脱酸素剤法が好適である。
【０１６０】
本発明においては、前述したごとく、中空糸膜束よりのポリビニルピロリドンの溶出が１０ｐｐｍ以下であることが好ましい。
【０１６１】
ポリビニルピロリドンの溶出量が１０ｐｐｍを超えた場合は、この溶出するポリビニルピロリドンによる長期透析時の副作用や合併症が起こる可能性がある。該特性を満足させる方法は限定無く任意であるが、例えば、ポリスルホン系樹脂に対するポリビニルピロリドンの含有量を上記した範囲にしたり、中空糸膜束の製膜条件を最適化する等により達成できる。より好ましいポリビニルピロリドンの溶出量は８ｐｐｍ以下、さらに好ましくは６ｐｐｍ以下、よりさらに好ましくは４ｐｐｍ以下である。該ポリビニルピロリドンの溶出量は、透析型人工腎臓装置製造承認基準の溶出試験法に準じた方法で抽出された抽出液を用いて定量し求めたものである。すなわち、乾燥状態の中空糸膜束から任意に中空糸膜を取り出し１．０ｇをはかりとる。これに１００ｍｌのＲＯ水を加え、７０℃で１時間抽出を行うことにより得られた抽出液について定量する。
【０１６２】
該ポリビニルピロリドンの溶出量を減ずる方策は、限定無く任意であるが、前述した過酸化水素溶出量やポリビニルピロリドンの表面濃度を同時に満足するように、ポリスルホン系樹脂に対するポリビニルピロリドンの含有量や中空糸膜の製膜条件や洗浄方法を最適化することが好ましい。また、放射線照射により架橋することも有効である。
【０１６３】
本発明の血液浄化器は、該血液浄化器を放射線照射後、室温で１年以上保存した後に、血液浄化器より中空糸膜を取り出し、ほぼ等分に１０分割してそれぞれについて透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験を実施した時の中空糸膜の抽出液におけるＵＶ（２２０〜３５０ｎｍ）吸光度の最大値が全ての部位で０．１０以下であるのが好ましい。２年以上経過しても該特性が維持されるのがより好ましい。血液浄化器の保障期間は３年に設定されているので少なくとも３年間該特性が維持されるのが特に好ましい。１年経過でＵＶ（２２０〜３５０ｎｍ）吸光度の最大値が０．０６以下が維持されれば３年間の維持が可能であることを経験的に確認している。
【０１６４】
該血液浄化器用として用いる場合は、バースト圧が０．５ＭＰａ以上の中空糸膜束よりなることおよび該血液浄化器の透水率が１５０ｍｌ／ｍ２／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上であることが好ましい。バースト圧が０．５ＭＰａ未満では後述するような血液リークに繋がる潜在的な欠陥を検知することができなくなる可能性がある。また、透水率が１５０ｍｌ／ｍ２／ｈｒ／ｍｍＨｇ未満では透析効率が低下する可能性がある。透析効率を上げるためには細孔径を大きくしたり、細孔数を増やしたりするが、そうすると膜強度が低下したり欠陥ができるといった問題が生じやすくなる。従って、外表面の孔径を最適化することにより支持層部分の空隙率を最適化し、溶質透過抵抗と膜強度をバランスさせたものであることが好ましい。より好ましい透水率の範囲は２００ｍｌ／ｍ２／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上、さらに好ましくは２５０ｍｌ／ｍ２／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上、よりさらに好ましくは３００ｍｌ／ｍ２／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上である。また、透水率が高すぎる場合、血液透析時の除水コントロールがしにくくなるため、２０００ｍｌ／ｍ２／ｈｒ／ｍｍＨｇ以下が好ましい。より好ましくは１８００ｍｌ／ｍ２／ｈｒ／ｍｍＨｇ以下、さらに好ましくは１５００ｍｌ／ｍ２／ｈｒ／ｍｍＨｇ以下、よりさらに好ましくは１３００ｍｌ／ｍ２／ｈｒ／ｍｍＨｇ以下である。
【０１６５】
通常、血液浄化に用いる血液浄化器は、製品となる最終段階で、中空糸膜や血液浄化器の欠陥を確認するため、中空糸膜内部あるいは外部をエアによって加圧するリークテストを行う。加圧エアによってリークが検出されたときには、血液浄化器は不良品として、廃棄あるいは、欠陥を修復する作業がなされる。このリークテストのエア圧力は血液透析器の保証耐圧（通常５００ｍｍＨｇ（０．０６７ＭＰａ））の数倍であることが多い。しかしながら、特に高い透水性を持つ中空糸型血液浄化膜の場合、通常の加圧リークテストで検出できない中空糸膜の微小な傷、つぶれ、裂け目などが、リークテスト後の製造工程（主に滅菌や梱包）、輸送工程、あるいは臨床現場での取り扱い（開梱や、プライミングなど）時に、中空糸膜の切断やピンホールの発生につながり、ひいては治療時に血液がリークするトラブルの元になるので改善が必要である。該トラブルはバースト圧を前記特性にすることで回避ができる。
【０１６６】
また中空糸膜束の偏肉度が、上記した潜在的な欠陥の発生抑制に対して有効である。
【０１６７】
本発明におけるバースト圧とは、中空糸膜を血液浄化器にしてからの中空糸膜束の耐圧性能の指標で、中空糸膜束内側を気体で加圧し、加圧圧力を徐々に上げていき、中空糸膜が内部圧に耐えきれずに破裂（バースト）したときの圧力である。バースト圧は高いほど使用時の中空糸膜束の切断やピンホールの発生が少なくなるので０．５ＭＰａ以上が好ましく、０．５５ＭＰａ以上がさらに好ましく、０．６ＭＰａ以上がよりさらに好ましい。バースト圧が０．５ＭＰａ未満では潜在的な欠陥を有している可能性がある。また、バースト圧は高いほど好ましいが、バースト圧を高めることに主眼に置き、膜厚を上げたり、空隙率を下げすぎると所望の膜性能を得ることができなくなることがある。したがって、血液透析膜として仕上げる場合には、バースト圧は２．０ＭＰａ未満が好ましい。より好ましくは、１．７ＭＰａ未満、さらに好ましくは１．５ＭＰａ未満、よりさらに好ましくは１．３ＭＰａ未満、特に好ましくは１．０ＭＰａ未満である。
【０１６８】
本発明における偏肉度とは、中空糸膜束血液浄化器中の１００本の中空糸膜束断面を観察した際の膜厚の偏りのことであり、最大値と最小値の比で示す。１００本の中空糸膜の最小の偏肉度は０．６以上であることが好ましい。１００本の中空糸膜に１本でも偏肉度０．６未満の中空糸膜が含まれると、その中空糸膜が臨床使用時のリーク発生となることがあるので、該偏肉度は平均値でなく、１００本の最小値を表す。偏肉度は高い方が、膜の均一性が増し、潜在欠陥の顕在化が抑えられバースト圧が向上するので、より好ましくは０．７以上、さらに好ましくは０．８以上、よりさらに好ましくは０．８５以上である。偏肉度が低すぎると、潜在欠陥が顕在化しやすく、前記バースト圧が低くなり、血液リークが起こりやすくなる。
【０１６９】
該偏肉度を０．６以上にするための達成手段は、例えば、製膜溶液の吐出口であるノズルのスリット幅を厳密に均一にすることが好ましい。中空糸膜束の紡糸ノズルは、一般的に、紡糸溶液を吐出する環状部と、その内側に中空形成剤となる芯液吐出孔を有するチューブインオリフィス型ノズルが用いられるが、スリット幅とは、前記紡糸溶液を吐出する外側環状部の幅をさす。このスリット幅のばらつきを小さくすることで、紡糸された中空糸膜束の偏肉を減らすことができる。具体的にはスリット幅の最大値と最小値の比が１．００以上１．１１以下とし、最大値と最小値の差を１０μｍ以下とすることが好ましく、７μｍ以下とすることがより好ましく、さらに好ましくは５μｍ以下、よりさらに好ましくは３μｍ以下である。また、ノズル温度を最適化するのが好ましい実施態様である。ノズル温度は２０〜１００℃が好ましい。２０℃未満では室温の影響を受けやすくなりノズル温度が安定せず、紡糸溶液の吐出斑が起こることがある。そのため、ノズル温度は３０℃以上がより好ましく、３５℃以上がさらに好ましく、４０℃以上がよりさらに好ましい。また１００℃を超えると紡糸溶液の粘度が下がりすぎ吐出が安定しなくなることがあるし、ポリビニルピロリドンの熱劣化・分解が進行する可能性がある。よって、ノズル温度は、より好ましくは９０℃以下、さらに好ましくは８０℃以下、よりさらに好ましくは７０℃以下である。
【０１７０】
さらに、バースト圧を高くする方策として、中空糸膜束表面の傷や異物および気泡の混入を少なくし潜在的な欠陥を低減するのも有効な方法である。傷発生を低減させる方法としては、中空糸膜束の製造工程のローラーやガイドの材質や表面粗度を最適化する、血液浄化器の組み立て時に中空糸膜束を血液浄化器用容器に挿入する時に容器と中空糸膜束との接触あるいは中空糸膜束同士のこすれが少なくなるような工夫をする等が有効である。本発明では、使用するローラーは中空糸膜束がスリップして中空糸膜束表面に傷が付くのを防止するため、表面が鏡面加工されたものを使用するのが好ましい。また、ガイドは中空糸膜束との接触抵抗をできるだけ避ける意味で、表面が梨地加工されたものやローレット加工されたものを使用するのが好ましい。中空糸膜束を血液浄化器用容器に挿入する際には、中空糸膜束を直接血液浄化器用容器に挿入するのではなく、中空糸膜束との接触面が、例えば梨地加工されたフィルムを中空糸膜束に巻いたものを血液浄化器用容器に挿入し、挿入した後、フィルムのみ血液浄化器用容器から抜き取る方法を用いるのが好ましい。
【０１７１】
中空糸膜束への異物の混入を抑える方法としては、異物の少ない原料を用いる、製膜用の紡糸溶液を濾過し異物を低減する方法等が有効である。本発明では、中空糸膜束の膜厚よりも小さな孔径のフィルターを用いて紡糸溶液を濾過してからノズルより吐出するのが好ましく、具体的には均一溶解した紡糸溶液を溶解タンクからノズルまで導く間に設けられた孔径１０〜５０μｍの焼結フィルターを通過させる。濾過処理は少なくとも１回行えば良いが、濾過処理を何段階かにわけて行う場合は後段になるに従いフィルターの孔径を小さくしていくのが濾過効率およびフィルター寿命を延ばす意味で好ましい。フィルターの孔径は１０〜４５μｍがより好ましく、１０〜４０μｍがさらに好ましい。フィルター孔径が小さすぎると背圧が上昇し、定量性が落ちることがある。また、気泡混入を抑える方法としては、製膜用のポリマー溶液の脱泡を行うのが有効である。紡糸溶液の粘度にもよるが、静置脱泡や減圧脱泡を用いることができる。この場合、溶解タンク内を−１００〜−７５０ｍｍＨｇに減圧した後、タンク内を密閉し５分〜３０分間静置する。この操作を数回繰り返し脱泡処理を行う。減圧度が低すぎる場合には、脱泡の回数を増やす必要があるため処理に長時間を要することがある。また減圧度が高すぎると、系の密閉度を上げるためのコストが高くなることがある。トータルの処理時間は５分〜５時間とするのが好ましい。処理時間が長すぎると、減圧の影響によりポリビニルピロリドンが分解、劣化することがある。処理時間が短すぎると脱泡の効果が不十分になることがある。
【実施例】
【０１７２】
以下、本発明の有効性を実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下の実施例における物性の評価方法は以下の通りである。
【０１７３】
１、透水率の測定
透析器の血液出口部回路（圧力測定点よりも出口側）を鉗子により封止し、全濾過とする。３７℃に保温した純水を加圧タンクに入れ、レギュレーターにより圧力を制御しながら、３７℃恒温槽で保温した透析器へ純水を送り、透析液側から流出した濾液量をメスシリンダーで測定する。膜間圧力差（ＴＭＰ）は
ＴＭＰ＝（Ｐｉ＋Ｐｏ）／２
とする。ここでＰｉは透析器入り口側圧力、Ｐｏは透析器出口側圧力である。ＴＭＰを４点変化させ濾過流量を測定し、それらの関係の傾きから透水率（ｍＬ／ｈｒ／ｍｍＨｇ）を算出する。このときＴＭＰと濾過流量の相関係数は０．９９９以上でなくてはならない。また回路による圧力損失誤差を少なくするために、ＴＭＰは１００ｍｍＨｇ以下の範囲で測定する。中空糸膜束の透水率は膜面積と透析器の透水率から算出する。
ＵＦＲ（Ｈ）＝ＵＦＲ（Ｄ）／Ａ
ここでＵＦＲ（Ｈ）は中空糸膜束の透水率（ｍＬ／ｍ２／ｈｒ／ｍｍＨｇ）、ＵＦＲ（Ｄ）は透析器の透水率（ｍＬ／ｈｒ／ｍｍＨｇ）、Ａは透析器の膜面積（ｍ２）である。
【０１７４】
２、膜面積の計算
透析器の膜面積は中空糸膜の内径基準として求める。
Ａ＝ｎ×π×ｄ×Ｌ
ここで、ｎは透析器内の中空糸膜本数、πは円周率、ｄは中空糸膜の内径（ｍ）、Ｌは透析器内の中空糸膜の有効長（ｍ）である。
【０１７５】
３、バースト圧
約１０，０００本の中空糸膜束よりなる血液浄化器の透析液側を水で満たし栓をする。血液側から室温で乾燥空気または窒素を送り込み１分間に０．５ＭＰａの割合で加圧していく。圧力を上昇させ、中空糸膜束が加圧空気によって破裂（バースト）し、透析液側に満たした液に気泡が発生した時点の空気圧をバースト圧とする。
【０１７６】
４、偏肉度
中空糸膜１００本の断面を２００倍の投影機で観察する。一視野中、最も膜厚差がある一本の糸断面について、最も厚い部分と最も薄い部分の厚みを測定する。
偏肉度＝最薄部／最厚部
偏肉度＝１で膜厚が完璧に均一となる。
【０１７７】
５、ポリビニルピロリドンの溶出量
透析型人工腎臓装置製造基準に定められた方法で抽出し、該抽出液中のポリビニルピロリドンを比色法で定量した。
乾燥中空糸膜血液浄化器の場合には、中空糸膜束１ｇに純水１００ｍｌを加え、７０℃で１時間抽出する。得られた抽出液２．５ｍｌ、０．２モルクエン酸水溶液１．２５ｍｌ、０．００６規定のヨウ素水溶液０．５ｍｌをよく混合し、室温で１０分間放置した後に４７０ｎｍでの吸光度を測定した。定量は標品のポリビニルピロリドンを用いて上記方法に従い測定する事により求めた検量線にて行った。
湿潤中空糸膜血液浄化器の場合は、血液浄化器の透析液側流路に生理食塩水を５００ｍＬ／ｍｉｎで５分間通液し、ついで血液側流路に２００ｍＬ／ｍｉｎで通液した。その後血液側から透析液側に２００ｍＬ／ｍｉｎで濾過をかけながら３分間通液した後にフリーズドライして乾燥膜を得て、該乾燥膜を用いて上記定量を行った。
【０１７８】
６、ＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度
透析型人工腎臓装置製造承認基準に定められた方法で抽出した抽出液を分光光度計（日立製作所製、Ｕ−３０００）を用いて波長範囲２００〜３５０ｎｍの吸光度を測定し、この波長範囲での最大の吸光度を求めた。
該測定は、中空糸膜束を長手方向に１０個に等分し、各々の部位から乾燥状態の中空糸膜束１ｇをはかりとり全サンプルについて測定した。
湿潤中空糸膜血液浄化器の場合は、ポリビニルピロリドン溶出量の測定と同様に処理することにより得た乾燥膜を用いて測定した。
【０１７９】
７、過酸化水素の定量
透析型人工腎臓装置製造承認基準に定められた方法で抽出した抽出液２．６ｍｌに塩化アンモニウム緩衝液（ＰＨ８．６）０．２ｍｌとモル比で当量混合したＴｉＣｌ４の塩化水素溶液と４−（２−ピリジルアゾ）レゾルシノールのＮａ塩水溶液との混合液を加え、さらに０．４ｍＭに調製した発色試薬０．２ｍｌを加え、５０℃で５分間加温後、室温に冷却し５０８ｎｍの吸光度を測定した。標品を用いて同様に測定して求めた検量線を利用して定量値を求めた。
該測定は、中空糸膜束を長手方向に１０個に等分し、各々の部位から乾燥状態の中空糸膜束１ｇをはかりとり全サンプルについて測定した。
湿潤中空糸膜血液浄化器の場合は、ポリビニルピロリドン溶出量の測定と同様に処理することにより得た乾燥膜を用いて測定した。また、湿潤状態の中空糸膜束について定量する場合は、フリーズドライ法で乾燥して得た乾燥膜について測定した。
【０１８０】
８、血液リークテスト
クエン酸を添加し、凝固を抑制した３７℃の牛血液を、血液浄化器に２００ｍＬ／ｍｉｎで送液し、５０ｍＬ／ｍｉｎの割合で血液を濾過する。このとき、ろ液は血液に戻し、循環系とする。６０分間後に血液浄化器のろ液を採取し、赤血球のリークに起因する赤色を目視で観察する。この血液リーク試験を各実施例、比較例ともに各３０本の血液浄化器を用い、血液リークした血液浄化器本数を調べた。
【０１８１】
９、中空糸膜内表面の最大突起高さ(ＰＶ値)
複数本の中空糸膜からなる束から、任意の中空糸膜を１０本選び、それぞれの中空糸膜について、任意の１箇所について０．１ｍｍずつ測定し、その平均の凹凸度を求めた。測定はＺＹＧＯ社製走査型白色干渉顕微鏡（ＮｅｗＶｉｅｗ１００）を用い、２０倍の対物レンズを用いてシステム倍率２倍の条件で測定しその平均値で表示した。測定はフイルターを用いずに行った。
【０１８２】
１０、中空糸膜束の保存安定性
各実施例および比較例で得られた乾燥状態の中空糸膜束を、湿度５０％ＲＨに調湿されたドライボックス中（雰囲気は空気）で３ヶ月間保存した後に、透析型人工腎臓装置製造承認基準に定められた方法でＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度を測定した。該保存によるＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度の増加度で安定性を判定した。該増加度は中空糸膜束を長手方向に１０個に等分し、それぞれのサンプルについて測定し、その最大値で判定した。最大値が０．１０を超えないものを合格とした。
【０１８３】
１１、包装袋内および水中の酸素濃度の測定
包装袋内の酸素濃度の測定はガスクロマトグラフィーにて行った。カラムとしてモレキュラーシーヴ（GLサイエンス製 モレキュラーシーヴ １３Ｘ−Ｓ メッシュ６０／８０）を充填したものを使用し、キャリアガスはアルゴンガスを、検出器は熱伝導方式を用い、カラム温度６０℃で分析した。包装袋内ガスはシリンジのニードルを直接未開封の包装袋に突き刺して採取した。
水中の酸素濃度は、ＨＯＲＩＢＡ製作所社製溶存酸素計ＯＭ−５１−Ｌ１を用いて測定を行った。
【０１８４】
１２、中空糸膜の内径、膜厚の測定
中空糸膜を長さ方向に対して垂直に鋭利な剃刀でカットし、断面を倍率２００倍で顕微鏡で観察する。内径値と外径値をそれぞれｎ＝５で測定し、平均値を算出する。
膜厚［μｍ］＝｛（外径）−（内径）｝／２
【０１８５】
１３、血液浄化器の保存安定性
放射線照射後の血液浄化器を室温で一年間保存した後、前記した方法でＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度を測定した。該保存によるＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度の増加度で安定性を判定した。該増加度は中空糸膜束を長手方向に１０個に等分し、それぞれのサンプルについて測定し、その最大値で判定した。最大値が０．１０を超えないものを合格とした。
【０１８６】
１４、中空糸膜の含水率
中空糸膜の含水率は、乾燥前の中空糸膜の質量（ｇ）を測定し、その後減圧下（−７５０ｍｍＨｇ以下）で真空乾燥を１２時間実施し、乾燥後の中空糸膜の質量（ｇ）を測定する。乾燥前後の質量差を減量（ｇ）として乾燥後質量（ｇ）を基準にして％で求める。以下の式で含水率を決定する。
（減量／乾燥後質量）×１００＝含水率（質量％）
ここで、中空糸膜の質量は１〜２ｇの範囲内とすることで、２時間後に絶乾状態（これ以上質量変化がない状態）にすることができる。
【０１８７】
１５、中空糸膜内外表面の最表層におけるポリビニルピロリドンの含有量
ポリビニルピロリドンの含有量は、Ｘ線光電子分光法（ＥＳＣＡ法）で求めた。
中空糸膜１本を内表面の一部が露出するようにカミソリで斜めに切断し、内外表面が測定できるように試料台にはりつけてＥＳＣＡで測定を行った。測定条件は次に示す通りである。
測定装置：アルバック・ファイ ＥＳＣＡ５８００
励起Ｘ線：ＭｇＫα線
Ｘ線出力：１４ｋＶ，２５ｍＡ
光電子脱出角度：４５°
分析径：４００μｍφ
パスエネルギー：２９．３５ｅＶ
分解能：０．１２５ｅＶ／ｓｔｅｐ
真空度：約１０−７Ｐａ以下
窒素の測定値（Ｎ）と硫黄の測定値（Ｓ）から、次の式により表面でのポリビニルピロリドン含有量を算出した。
＜ポリビニルピロリドン添加ＰＥＳ（ポリエーテルスルホン）膜の場合＞
ポリビニルピロリドン含有量（Ｈポリビニルピロリドン）［質量％］
＝１００×（Ｎ×１１１）／（Ｎ×１１１＋Ｓ×２３２）
＜ポリビニルピロリドン添加ＰＳｆ（ポリスルホン）膜の場合＞
ポリビニルピロリドン含有量（Ｈポリビニルピロリドン）［質量％］
＝１００×（Ｎ×１１１）／（Ｎ×１１１＋Ｓ×４４２）
【０１８８】
１６、中空糸膜全体でのポリビニルピロリドン構成割合の測定方法
中空糸膜を、真空乾燥器を用いて、８０℃で４８時間乾燥させ、その１０ｍｇをＣＨＮコーダー（ヤナコ分析工業社製、ＭＴ−６型）で分析し、窒素含有量からポリビニルピロリドンの構成割合を下記式で計算し求めた。
ポリビニルピロリドンの構成割合（質量％）＝窒素含有量（質量％）×１１１／１４
【０１８９】
１７、凝集粒子の直径、標準偏差
中空糸膜を液体窒素中で凍結後に切断することで得られた断面をオスミウムプラズマコート後、電界放射型走査電子顕微鏡にて凍結割断面の写真（倍率；４〜７万倍）を撮影し、緻密層の凝集粒子を１００個測定し、平均直径、標準偏差を算出した。粒子径は、各粒子の長径と短径の平均値とした。また最内表面から膜外面方向に向かって凝集粒子の大きさからみて１０個程度の内部までを計測対象とした。（例えば、粒子直径が５０ｎｍの場合は、膜表面から５００ｎｍ相当の内部の緻密層を計測領域とする。）
【０１９０】
１８、β２−マイクログロブリンの篩い係数
１．５ｍ２の中空糸膜モジュールに３７℃、ヘマトクリット（Ｈｔ）４０±２．０％、総タンパク濃度６．５±０．５ｇ／ｄｌに調整した牛血液を２００ｍｌ／ｍｉｎで血液側に流し、濾過速度１０および５０ｍｌ／ｍｉｎで血液濾過開始１５分後および１２０分後のモジュールの入口と出口の血液及び濾過液をサンプリングして、酵素免疫測定法（例えば、グラザイムβ２−Ｍｉｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎ−ＥＩＡ Ｔｅｓｔ 和光純薬工業）によりβ２−マイクログロブリン（以下、β２−ＭＧと略記する。）の濃度を測定する。なお、当該測定でモジュールに流す牛血液には適量のヒト由来β２−ＭＧを添加して行い、サンプリングした血液は必要に応じて遠心分離してβ２−ＭＧの測定に供する。これらのβ２−ＭＧの濃度の値から下記式に従ってβ２−ＭＧの篩い係数（以下、ＳＣと称する）を求める。
ＳＣ＝Ｃｆｉｌ ／（（ＣＩ ＋ＣＯ ）／２）
Ｃｆｉｌ ：濾過液のβ２−ＭＧ濃度
ＣＩ ：モジュール血液側入口の血液のβ２−ＭＧ濃度
ＣＯ ：モジュール血液側出口の血液のβ２−ＭＧ濃度
【０１９１】
１９、アルブミンの篩い係数
上記に示すβ２マイクログロブリンの測定と同様の実験を行ない、濾過速度５０ｍｌ／ｍｉｎにおいて、濾過の開始から１５分後にモジュールの入口と出口血液及び濾過液をサンプリングして、ブロモクレゾールグリーン法により、各液のアルブミン濃度を測定した。これらの濃度の値から、上記算出式中のサンプル濃度をアルブミン濃度とし、ＳＣを求める。
【０１９２】
（実施例１）
２本の枠型ブレードが自転、公転するいわゆるプラネタリー運動により混練効果を発現する形式の混練溶解機に、ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製スミカエクセル（登録商標）４８００Ｐ）１質量部、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製コリドン（登録商標）Ｋ９０）０．１７５質量部およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）１質量部を仕込み、２時間攪拌し混練をおこなった。引き続き３．０２質量部のＤＭＡｃとＲＯ水０．１６質量部の混合液を１時間を要して添加した。攪拌機の回転数を上げてさらに１時間攪拌を続行し均一に溶解した。このとき、混練および溶解は窒素雰囲気下で行なった。混練および溶解時の温度は４０℃を超えないように冷却した。最終溶解時の攪拌のフルード数および撹拌レイノルズ数はそれぞれ１．０および１００であった。脱泡が完了した後、系内は再度窒素置換を行い弱加圧状態で維持した。なお、上記ポリビニルピロリドンは、過酸化水素含有量１３０ｐｐｍのものを用いた。製膜溶液を１５μｍ、１５μｍの２段の焼結フィルターに順に通した後、５０℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として６０質量％ＤＭＡｃ水溶液とともに同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された４００ｍｍの乾式部を通過後、７５℃の２０質量％ＤＭＡｃ水溶液中で凝固させ、湿潤状態のまま綛に捲き上げた。使用したチューブインオリフィスノズルの中心孔径は１００μｍ、製膜溶液のドラフト比は１．０４、乾式部の絶対湿度は０．１１ｋｇ／ｋｇ乾燥空気であった。紡糸工程中、中空糸膜束が接触するローラーは全て表面が鏡面加工されたもの、ガイドは全て表面が梨地加工されたものを使用した。該中空糸膜約１０，０００本の束の周りにポリエチレン製のフィルムを巻きつけた後、２７ｃｍの長さに切断し（以下バンドルと称する）、１２１℃の水中で３０分間×３回洗浄した。
【０１９３】
得られた湿潤中空糸膜束を、遠赤外線ヒーターおよびオーブンを減圧にするための排気系を有したマイクロ波乾燥機に導入し、以下の条件で乾燥した。７ｋＰａの減圧下、１．５ｋＷの出力で３０分間中空糸膜束を加熱した後、マイクロ波照射を停止すると同時に減圧度１．５ｋＰａにし３分間維持した。つづいて減圧度を７ｋＰａに戻し、かつマイクロ波を照射し０．５ｋＷの出力で１０分間中空糸膜束を加熱した後、マイクロ波を切断し減圧度０．７ｋＰａを３分間維持した。さらに減圧度を７ｋＰａに戻し、０．２ｋＷの出力で８分間マイクロ波の照射を行い中空糸膜束を加熱した。マイクロ波切断後、減圧度を０．５ｋＰａにし遠赤外線のみ照射し１０分間維持して中空糸膜束の乾燥を終了した。
【０１９４】
この際の中空糸膜束表面の最高到達温度は６５℃であった。乾燥前の中空糸膜束の含水率は３３０質量％、１段目終了後の中空糸膜束の含水率は３４質量％、２段目終了後の中空糸膜束の含水率は１１質量％、３段目終了後の中空糸膜束の含水率は３．０質量％であった。得られた中空糸膜の内径は２００．５μｍ、膜厚は２８．５μｍ、含水率は２．４質量％、ポリエーテルスルホンに対するポリビニルピロリドンの構成割合は３．２質量％であった。これらの製造条件の一部を表１に示す。
【０１９５】
本実施例で得られた中空糸膜は、内面に緻密層を有しており、該緻密層は凝集粒子の集合体からなり、該凝集粒子の平均粒径は１０５ｎｍ、該凝集粒子の粒子径分布の標準偏差は３０ｎｍ（平均粒径の０．２９倍）であった。
【０１９６】
得られた中空糸膜束を長手方向に２．７ｃｍずつ１０個に等分し、各々の部位から乾燥状態の中空糸膜束１ｇをはかりとり、過酸化水素を定量した。過酸化水素は全部位において低レベルで安定していた。得られた中空糸膜束を乾燥状態で保存した。３ヶ月保存後においても中空糸膜束の透析型人工腎臓装置製造承認基準であるＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度の最大値は０．０４であり、基準値の０．１０以下が維持されており保存安定性は良好であった。該定量値を表３および４に示した。
【０１９７】
得られた中空糸膜束を充填率６０容量％で血液浄化器容器に装填し、端部をウレタン樹脂で接着し、樹脂を切り出して中空糸膜端部を開口させて血液浄化器を組み立てた。得られた血液浄化器のリークテストを行った結果、中空糸膜同士の固着に起因するような接着不良は認められなかった。該血液浄化器を汎用タイプの脱酸素剤（王子タック株式会社製タモツ（登録商標））２個および細孔容積１．０５ｃｃ／ｇ、表面積３２０ｍ２／ｇ、粒径８メッシュのシリカゲルに塩化カルシウムを１０質量％担持した改良シリカゲルＢを紙パックに封入した調湿剤とともに外層がポリエステルフイルム、中間層がアルミ箔、内層がポリエチレンフイルムよりなる酸素透過率および水蒸気透過率がそれぞれ１ｃｍ３／ｍ２／２４ｈ／ＭＰａ（２０℃，９０％ＲＨ）以下および５ｇ／ｍ２／２４ｈ／ＭＰａ（４０℃，９０％ＲＨ）以下のアルミラミネートシートよりなる包装袋にて熱シール法でシールし密封した。調湿剤は、事前に相対湿度８５％ＲＨの環境で２４時間シーズニングしたものを用いた。包装体を室温で７２時間保存した後に、２５ｋＧｙのγ線を照射し滅菌を行った。滅菌処理品と同時に密封した包装体の包装袋内の酸素濃度を測定した。０．１容量％以下で実質的な無酸素状態になっていた。また、相対湿度は７５％ＲＨであった。
【０１９８】
血液浄化器を用いてβ２−マイクログロブリンおよびアルブミンの篩い係数を評価した。前記したごとく、内面緻密層の凝集粒子の粒子径やその粒子径分布の標準偏差が適切であり、選択分離性およびそのの経時安定性が良好であった。また、滅菌処理された血液浄化器より中空糸膜束を取り出し、中空糸膜中の人工腎臓承認基準試験の抽出法に則り得た抽出液のＵＶ吸光度（２２０−３５０ｎｍ）および過酸化水素量を測定した。これらの測定は、１０分割した試料の全部について測定しその最大値で評価した。また、γ線照射をしてもＵＶ吸光度（２２０−３５０ｎｍ）は悪化せず、透析型人工腎臓装置製造承認基準試験の基準値である０．１未満が維持されていた。また、中空糸膜中の過酸化水素溶出量の増大もみられなかった。従って、本実施例で得られた血液浄化器の保存安定性は良好であり、１年間保存後の血液浄化器に充填されている中空糸膜束の透析型人工腎臓装置製造承認基準であるＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度の最大値は０．０５であり、基準値の０．１０以下が維持されていた。
【０１９９】
血液浄化器より中空糸膜を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ傷等の欠陥は観察されなかった。また、クエン酸加新鮮牛血を血液流量２００ｍＬ／ｍｉｎ、濾過速度５０ｍＬ／ｍｉｎ／ｍ２で血液浄化器に流したが、血球リークはみられなかった。また、血液浄化器のポリビニルピロリドン溶出量が低く、血液浄化器として実用性の高いものであった。
【０２００】
これらの評価結果を表４に示す。
【０２０１】
【表１】
【０２０２】
【表２】
【０２０３】
【表３】
【０２０４】
【表４】
【０２０５】
【表５】
【０２０６】
【表６】
【０２０７】
（比較例１）
実施例１において、下記のごとく変更する以外は、実施例１と同様の方法で比較例１の中空糸膜束および血液浄化器を得た。
（１）ノズル温度を６５℃に、（２）ノズルの中心孔径を１８０μｍに、（３）乾式部長さを６００ｍｍに、（４）中空形成剤中のＤＭＡＣ濃度を２０質量％に、（５）ドラフト比を２．４０に変更した。これらの製造条件の一部を表２に示す。また、中空糸膜および血液浄化器の評価結果をそれぞれ表３、５に示す。
本比較例で得られた血液浄化器は選択分離性の経時安定性が劣っていた。これらの比較例で得られた血液浄化器に充填されている中空糸膜は、その製膜条件が適切でなく、中空糸膜内面の緻密層の凝集粒子の粒子径およびその粒子径分布の標準偏差が適切でなかったことの寄与が大きかったと考えられる。
【０２０８】
（比較例２）
比較例１において、過酸化水素含有量が５００ｐｐｍのポリビニルピロリドンを原料とし、混練および溶解温度を８５℃とし、原料供給系や溶解槽の窒素ガス置換を取り止め、中空糸膜束の洗浄回数を１回とし、かつ該湿潤状態の選択透過性中空糸膜束の乾燥を常圧下でマイクロ波を照射し含水率が０．５質量％になるまで乾燥するように変更する以外は、比較例１と同様にして選択透過性中空糸膜束および血液浄化器を得た。得られた選択透過性中空糸膜束および血液浄化器の特性を表３、５に示す。本比較例で得られた選択透過性中空糸膜束は過酸化水素溶出量が多く、該選択透過性中空糸膜束保存安定性が劣っていた。また、ＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度はレベルが高く、かつサンプリング個所による変動が大きく、軽度ではあるが部分固着が発生し、血液浄化器組み立ての作業性が良くなかった。また、本比較例で得られた血液浄化器は、比較例１で得られた血液浄化器の課題に加えて、γ線照射を受けた後の血液浄化器中の選択透過性中空糸膜は過酸化水素溶出量が高く、血液浄化器の保存安定性も劣っていた。
【０２０９】
（比較例３）
比較例１において、選択透過性中空糸膜束の洗浄を取り止め、かつ該湿潤状態の中空糸膜束を比較例３と同様の方法で乾燥するように変更する以外は、比較例１と同様にして選択透過性中空糸膜束および血液浄化器を得た。得られた選択透過性中空糸膜束および血液浄化器の特性を表３、５に示す。ＰＶＰ溶出量は１８ｐｐｍであった。中空糸膜の洗浄不良が考えられた。
【０２１０】
また、本比較例で得られた選択透過性中空糸膜束および血液浄化器は比較例３のものよりさらに低品質であった。
【０２１１】
（比較例４）
比較例１において、滅菌処理時に調湿剤の併用を止め、血液浄化器と脱酸素剤を包装袋に密封する以外は、比較例１と同様にして中空糸膜束、血液浄化器および血液浄化器包装体を得た。包装袋内の相対湿度は３５％ＲＨであった。得られた中空糸膜束および血液浄化器の特性を表３、５に示す。本比較例４で得られた血液浄化器は、比較例１で得られた血液浄化器の課題に加えて、γ線照射により過酸化水素溶出量が増大した。そのため、血液浄化器の保存安定性も劣っており、保存経時によりＵＶ吸光度（２２０−３５０ｎｍ）も大幅に悪化した。γ線照射時の中空糸膜束周辺の雰囲気の湿度が低いためにγ線照射により中空糸膜束中のポリビニルピロリドンの劣化が起こることにより引き起こされたものと考えられる。
【０２１２】
（比較例５）
比較例１において、包装袋内への脱酸素剤の封入を取り止める以外は、比較例１と同様にして中空糸膜束、血液浄化器および血液浄化器包装体を得た。得られた中空糸膜束および血液浄化器の特性を表３、５に示す。本比較例５で得られた血液浄化器は比較例４で得られた血液浄化器と同様に低品質であった。本比較例においては、脱酸素剤が封入されていないため、γ線照射時の中空糸膜束周辺の雰囲気の酸素濃度が高く酸化を抑制する状態になっていなかったのでγ線照射により中空糸膜束中のポリビニルピロリドンの劣化が起こることにより引き起こされたものと考えられる。
【０２１３】
（実施例２）
ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製、スミカエクセル（登録商標）４８００Ｐ）１質量部、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製コリドン（登録商標）Ｋ−９０）０．１０質量部、ＤＭＡｃ１．５質量部を２軸のスクリュータイプの混練機で混練した。得られた混練物をＤＭＡｃ２．５７質量部および水０．２８質量部を仕込んだ攪拌式の溶解タンク内に投入し、３時間攪拌し溶解した。混練および溶解は内温が３０℃以上に上がらないように冷却した。ついで製膜溶液の脱泡を行った。なお、上記ポリビニルピロリドンとしては、過酸化水素含有量１００ｐｐｍのものを用い、原料供給系での供給タンクや前記の溶解タンクを窒素ガス置換した。また、溶解時のフルード数および撹拌レイノルズ数はそれぞれ１．１および１２０であった。得られた製膜溶液を１５μｍ、１５μｍの２段のフィルターに通した後、５０℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として脱気処理した６２質量％ＤＭＡｃ水溶液とともに同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された３００ｍｍの乾式部を通過後、６０℃の水中で凝固させ、湿潤状態のまま綛に捲き上げた。使用したチューブインオリフィスノズルの中心孔径は９０μｍ、製膜溶液のドラフト比は１．０６、乾式部の絶対湿度は０．１２ｋｇ／ｋｇ乾燥空気であった。凝固浴から引き揚げられた中空糸膜束は８５℃の水洗槽を４５秒間通過させた後巻き上げた。該中空糸膜約１０，０００本の束の周りに実施例１と同様のポリエチレン製のフィルムを巻きつけた後、３０℃の４０ｖｏｌ％イソプロパノール水溶液で３０分×２回浸漬洗浄した。紡糸工程中の糸道変更のためのローラーは表面が鏡面加工されたものを使用し、固定ガイドは表面が梨地処理されたものを使用した。
【０２１４】
得られた湿潤選択透過性中空糸膜束を実施例１と同様の方法で乾燥した。乾燥選択透過性中空糸膜の含水率は２．８質量％であった。得られた中空糸膜の内径は２００．５μｍ、膜厚は２８．９μｍ、ポリエーテルスルホンに対するポリビニルピロリドンの構成割合は３．３質量％であった。これらの製造条件の一部を表１に示す。
【０２１５】
本実施例で得られた中空糸膜は、内面に緻密層を有しており、該緻密層は凝集粒子の集合体からなり、該凝集粒子の平均粒径は９０ｎｍ、該凝集粒子の粒子径分布の標準偏差は、２４ｎｍ（平均粒径の０．２７倍）であった。
【０２１６】
得られた乾燥選択透過性中空糸膜束を長手方向に２．７ｃｍずつ１０個に等分し、各々の部位から乾燥状態の中空糸膜束１ｇをはかりとり、過酸化水素溶出量を定量した。該過酸化水素溶出量は全部位において低レベルで安定しており、選択透過性中空糸膜束の保存安定性に優れていた。
【０２１７】
このようにして得られた中空糸膜束を用いて、血液浄化器を組み立てた。リークテストを行った結果、中空糸膜同士の固着に起因するような接着不良は認められなかった。該血液浄化器を脱酸素剤として水分放出型である（三菱ガス化学社製 エージレスＺ−２００ＰＴ（商標登録））に切換え、かつ調湿剤の使用を取り止め、包装袋を密封後滅菌までの保存時間を２１６時間とする以外は、実施例１と同様の方法で滅菌処理を行った。γ線照射後の血液浄化器より選択透過性中空糸膜束を切り出し、溶出物試験に供したところ、ポリビニルピロリドン溶出量は４ｐｐｍ、過酸化水素溶出量の最大値は２ｐｐｍであり問題ないレベルであった。また、本実施例で得られた血液浄化器の保存安定性は良好であり、１年間保存後の中空糸膜束の透析型人工腎臓装置製造承認基準であるＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度の最大値は０．０４であり、基準値の０．１以下が維持されていた。また血液浄化器より選択透過性中空糸膜束を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ傷等の欠陥は観察されなかった。牛血液を用いた血液リークテストでは血球リークはみられなかった。また、実施例１の血液浄化器と同様にメチレンブルー吸着率は適度な値を有しているために、陰性荷電制御が適性であり、メチレンブルー吸着率は適度な値を有しており、陰性荷電制御が適性であり、かつ前記したごとく、内面緻密層の凝集粒子の粒子径やその粒子径分布の標準偏差が適切であり、選択分離性およびその経時安定性が良好であった。
【０２１８】
また、血液浄化器のポリビニルピロリドン溶出量が低く、血液浄化器として実用性の高いものであった。
【０２１９】
得られた選択透過性中空糸膜および血液浄化器の評価結果を表３、４に示す。
【０２２０】
（比較例６）
ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製スミカエクセル（登録商標）５２００Ｐ）１６質量％、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製コリドン（登録商標）Ｋ−９０）５．４質量％、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）７５．６質量％、水３質量％を攪拌機を有した溶解タンクに直接仕込み、７５℃で溶解した。このとき、溶解のフルード数および撹拌レイノルズ数はそれぞれ１．０および１２０で行った。ついで製膜溶液の脱泡を行った。なお、上記ポリビニルピロリドンとしては、過酸化水素含有量２５０ｐｐｍのものを用い、原料供給系での供給タンクや前記の溶解タンクを窒素ガス置換しなかった。この製膜溶液を３０μｍのフィルターに通した後、６０℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として脱気処理した５０℃の４０質量％ＤＭＡｃ水溶液を用いて同時に吐出、紡糸管により外気と遮断された３００ｍｍの乾式部を通過後、濃度１０質量％、６０℃の水中で凝固させた。使用したノズルの中心孔径は１８０μｍ、ドラフト比は２．４１、乾式部の絶対湿度は０．１８ｋｇ／ｋｇ乾燥空気であった。得られた中空糸膜束は４０℃の水洗槽を４５秒間通過させた後、湿潤状態のまま巻き上げ比較例２と同様にして乾燥した。得られた中空糸膜束の内径は２００．７μｍ、膜厚は２９．２μｍであった。本比較例で得られた選択透過性中空糸膜束の過酸化水素およびポリビニルピロリドン溶出量はレベルが高く、かつ過酸化水素溶出量のサンプリング個所による変動が大きい。
【０２２１】
このようにして得られた選択透過性中空糸膜束を用いて、比較例１と同様の方法で、血液浄化器を組み立ておよび滅菌処理を行った。血液浄化器より中空糸膜束を切り出し、溶出物試験に供したところ、ポリビニルピロリドン溶出量は１７ｐｐｍ、過酸化水素溶出量の最大値は２０ｐｐｍであった。本比較例で得られた血液浄化器中の選択透過性中空糸膜束は過酸化水素溶出量が高いため、保存安定性が劣っていた。本比較例で得られた血液浄化器は約３ヵ月の保存で既に透析型人工腎臓装置製造承認基準であるＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度の最大値を０．１０以下に維持することができなくなった。また、該血液浄化器に、０．１ＭＰａの圧力で加圧空気を充填し、１０秒間の圧力降下が３０ｍｍＡｑ以下の血液浄化器を試験に用いた。牛血液を用いた血液リークテストでは血液浄化器３０本中、２本に血球リークがみられた。偏肉度が小さいことと外表面孔径が大きすぎることより、ピンホールの発生及び／または破れが発生したものと思われる。また、血液適合性が劣っていた。また、比較例で得られた血液浄化器は選択分離性およびその経時安定性が劣っていた。本比較例で得られた血液浄化器に充填されている中空糸膜は、その製膜条件が適切でなく、中空糸膜内面の緻密層の凝集粒子の粒子径およびその粒子径分布の標準偏差が適切でなかったことの寄与が大きかったと考えられる。
【０２２２】
これらの結果を表３、５に示した。
【０２２３】
（実施例３）
実施例２と同様の方法で、ポリスルホン（アモコ社製Ｐ−３５００）１８質量％、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製コリドン（登録商標）Ｋ−６０）９質量％、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）６８質量％、水５質量％よりなる製膜溶液を調製した。なお、上記ポリビニルピロリドンとしては、過酸化水素含有量１００ｐｐｍのものを用いた。得られた製膜溶液を１５μｍ、１５μｍの２段のフィルターに通した後、５０℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め減圧脱気した４５℃の５５質量％ＤＭＡｃ水溶液と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された６００ｍｍのエアギャップ部を通過後、５０℃の水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルの中心孔径は１００μｍ、ドラフト比は１．０３、乾式部の絶対湿度は０．１２ｋｇ／ｋｇ乾燥空気であった。凝固浴から引き揚げられた中空糸膜は８５℃の水洗槽を４５秒間通過させた後巻き上げた。該中空糸膜約１０，０００本の束を純水に浸漬し、１２１℃×１時間オートクレーブにて洗浄処理を行った。洗浄後の中空糸膜束の周りに実施例１と同様のポリエチレン製のフィルムを巻きつけた後、実施例１と同様にして乾燥した。得られた中空糸膜の内径は２０１．０μｍ、膜厚は４４．０μｍであった。含水率は２．３質量％、ポリスルホンに対するポリビニルピロリドンの構成割合は４．２質量％であった。表３より明らかなごとく、過酸化水素溶出量は全部位において低レベルで安定していた。従って、該選択透過性中空糸膜束の保存安定性は良好であった。これらの製造条件の一部を表１に示す。
【０２２４】
また本実施例で得られた中空糸膜は、内面に緻密層を有しており、該緻密層は凝集粒子の集合体からなり、該凝集粒子の平均粒径は６５ｎｍ、該凝集粒子の粒子径分布の標準偏差は１５ｎｍ（平均粒径の０．２３倍）であった。
【０２２５】
このようにして得られた選択透過性中空糸膜束を用いて、実施例１と同様の方法で血液浄化器を組み立てた。該血液浄化器にＲＯ水を中空糸膜型脱気装置を通すことにより得た溶存酸素濃度が０．０５ｐｐｍの脱酸素水で、血液側を２００ｍｌ／分で５分間充填した後、血液側を止めて、０．１Ｐａの圧力で、６０℃の窒素ガスで充填水を追い出し、さらに該通気を続けることにより中空糸膜中の含水率を１００質量％に調整した。上記操作は窒素雰囲気下で行った。血液浄化器内の酸素濃度は０．５容量％であった。該環境下で乾燥された血液浄化器の血液および透析液の出入り口全てをエチレン−プロピレン系合成ゴムよりなるキャップで密栓し、外層が厚み２５μｍの２軸延伸ポリアミドフィルムと内層が厚み５０μｍの未延伸ポリエチレンフィルムの積層体よりなる包装袋に密封した。
【０２２６】
密栓してから室温で１２０時間保存した後に、２５ｋＧｙのγ線を照射した。血液浄化器より中空糸膜束を切り出し、溶出物試験に供したところ、ポリビニルピロリドン溶出量は４ｐｐｍ、過酸化水素溶出量の最大値は３ｐｐｍであり問題ないレベルであった。該血液浄化器に、０．１ＭＰａの圧力で加圧空気を充填し、１０秒間の圧力降下が３０ｍｍＡｑ以下のリークテスト合格品を以後の試験に用いた。また、血液浄化器より中空糸膜束を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ傷等の欠陥は観察されなかった。また、クエン酸加新鮮牛血を血液流量２００ｍＬ／ｍｉｎ、濾過速度５０ｍＬ／ｍｉｎで血液浄化器に流したが、血球リークはみられなかった。中空糸外側から中空糸内側に濾過されたエンドトキシンは検出限界以下であり、問題ないレベルであった。また、本実施例で得られた血液浄化器の保存安定性は良好であり、１年間保存後の血液浄化器中の選択透過性中空糸膜束の透析型人工腎臓装置製造承認基準であるＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度の最大値は０．０５であり、基準値の０．１以下が維持されていた。リークテストを行った結果、中空糸同士の固着に起因するような接着不良は認められなかった。また、前記したごとく、内面緻密層の凝集粒子の粒子径やその粒子径分布の標準偏差が適切であり、選択分離性およびその経時安定性が良好であった。
【０２２７】
また、血液浄化器のポリビニルピロリドン溶出量が低く、血液浄化器として実用性の高いものであった。
【０２２８】
以上の本実施例で得られた選択透過性中空糸膜および血液浄化器の評価結果を表３、４に示す。
【０２２９】
（比較例７）
実施例３において、下記のごとく変更する以外は、実施例３と同様の方法で比較例８の中空糸膜束および血液浄化器を得た。
（１）ノズル温度を６５℃に、（２）ノズルの吐出孔径を１８０μｍに、（３）乾式部長さを６００ｍｍに、（４）中空形成剤中のＤＭＡｃ濃度を３５質量％に、（５）ドラフト比を２．４５に変更した。これらの製造条件の一部を表２に示す。また、中空糸膜および血液浄化器の評価結果をそれぞれ表３、６に示す。
本比較例で得られた血液浄化器は選択分離性およびその経時安定性が劣っていた。これらの比較例で得られた血液浄化器に充填されている中空糸膜は、その製膜条件が適切でなく、中空糸膜内面の緻密層の凝集粒子の粒子径およびその粒子径分布の標準偏差が適切でなかったことの寄与が大きかったと考えられる。
【０２３０】
（比較例８）
比較例７の方法において、密栓を取り止めるように変更する以外は、比較例７と同様にして滅菌処理を行った。結果を表３、６に示す。本比較例で得られた血液浄化器は、比較例７で得られた血液浄化器の課題に加えて、密栓されていないので、血液浄化器内に空気が浸入し、γ線照射時に中空糸膜束の周りが空気で満たされると共に、中空糸膜中の水にも酸素ガスが溶解するために、中空糸膜中の水分によるγ線照射によるポリビニルピロリドンの劣化抑制効果が低下するので、γ線照射により過酸化水素溶出量が増大した。従って、血液浄化器長期保存安定性が悪化した。
【０２３１】
（比較例９）
比較例７の方法において、組立てた血液浄化器に充填する水を脱気せずに溶存酸素量が８ｐｐｍのＲＯ水を用いるように変更し、滅菌までの保存時間を４０時間とした以外は、比較例７と同様にして滅菌処理を行った。結果を表３、６に示す。本比較例で得られた血液浄化器は、比較例７で得られた血液浄化器の課題に加えて、選択透過性中空糸膜中に存在する水が脱酸素されていないため、γ線照射により中空糸膜の劣化が起こり過酸化水素溶出量が増大した。そのために、血液浄化器の保存安定性が劣っていた。
【０２３２】
（比較例１０）
比較例７の方法において、組立てた血液浄化器に充填された脱気水の追い出しおよび中空糸膜中の含水率調整を乾燥空気に変更し、滅菌までの保存時間を２１６時間とした以外は、比較例７と同様にして血液浄化器の組立ておよび滅菌処理を行った。血液浄化器内の酸素濃度は２１容量％であった。結果を表３、６に示す。本比較例で得られた血液浄化器は比較例７で得られた血液浄化器よりも品質が悪化した。
【０２３３】
（比較例１１）
比較例７の方法において、選択透過性中空糸膜の含水率調整をせずに、含水率が２．３質量％の状態のまま（すなわち、脱気水の充填および追い出し操作も行わない状態）でγ線照射を行うように変更する以外は、比較例７と同様の方法で血液浄化器を得た。本比較例で得られた血液浄化器は、比較例７で得られた血液浄化器の課題に加えて、血液浄化器に装填されている選択透過性中空糸膜中のポリビニルピロリドンは中空糸膜中の含水率が低いために、ポリビニルピロリドンの架橋が進行しなかった。そのために、ポリビニルピロリドン溶出量が多く低品質であった。また、中空糸膜中の含水率が低いために、γ線照射により、ポリビニルピロリドンの劣化反応が増大し、過酸化水素溶出量が増大した。したがって、血液浄化器の保存安定性もよくなかった。
【０２３４】
（実施例４）
実施例２と同様の方法で、ポリスルホン（アモコ社製Ｐ−１７００）１７質量％、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製コリドン（登録商標）Ｋ−６０）５質量％、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）７３質量％、水５質量％よりなる製膜溶液を調製した。なお、上記ポリビニルピロリドンとしては、過酸化水素含有量１２０ｐｐｍのものを用いた。得られた製膜溶液を１５μｍ、１５μｍの２段のフィルターに通した後、５０℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として減圧脱気された５０℃の６２質量％ＤＭＡｃ水溶液と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された６００ｍｍのエアギャップ部を通過後、５０℃の水中で凝固させた。使用したノズルの中心孔径は１００μｍ、乾式部の絶対湿度は０．１２ｋｇ／ｋｇ乾燥空気、ドラフト比は１．０１であった。凝固浴から引き揚げられた中空糸膜束は８５℃の水洗槽を４５秒間通過させた後巻き上げた。該中空糸膜約１０，０００本の束を純水に浸漬し、１２１℃×１時間オートクレーブにて洗浄処理を行い、実施例１と同様の方法で乾燥を行った。乾燥処理中の中空糸膜束の最高到達温度は５６℃であった。得られた選択透過性中空糸膜束の含水率は３．８質量％、中空糸膜の内径は２０１．１μｍ、膜厚は４５．５μｍであった。表３より明らかなごとく、過酸化水素溶出量は全部位において低レベルで安定しており、選択透過性中空糸膜の保存安定性に優れていた。
【０２３５】
また本実施例で得られた中空糸膜は、内面に緻密層を有しており、該緻密層は凝集粒子の集合体からなり、該凝集粒子の平均粒径は６０ｎｍ、該凝集粒子の粒子径分布の標準偏差は、２０ｎｍ（平均粒径の０．３３倍）であった。
【０２３６】
このようにして得られた選択透過性中空糸膜束を用いて、実施例１と同様の方法で血液浄化器を組み立てた。ＲＯ水を中空糸膜型脱気装置に通すことで溶存酸素濃度０．０５ｐｐｍとした脱酸素水に窒素をバブリングし、窒素飽和水を調製した。この窒素飽和水を血液浄化器の血液側に２００ｍｌ／分で５分間充填した後、血液側を止めて、０．１ＭＰａの圧力で、６０℃の空気で充填水を追い出し、さらに該通気を続けることにより中空糸膜中の含水率を１０質量％に調整した。該条件により乾燥された血液浄化器の血液および透析液の出入口すべてをエチレン−プロピレン系合成ゴムよりなるキャップで密栓し、外層が厚み２５μｍの２軸延伸ポリアミドフィルムと内層が厚み５０μｍの未延伸ポリエチレンフィルムの積層体よりなる包装袋に密封した。密栓してから５０時間後にγ線に変え加速電圧が５０００ＫＶである電子線照射機を用いて電子線を照射し滅菌処理を行った。
【０２３７】
得られた血液浄化器のリークテストを行った結果、中空糸膜同士の固着に起因するような接着不良は認められなかった。滅菌処理後の血液浄化器より中空糸膜束を切り出し、溶出物試験に供したところ、ポリビニルピロリドン溶出量４ｐｐｍ、過酸化水素溶出量の最大値は３ｐｐｍであり問題ないレベルであった。従って、本実施例で得られた血液浄化器の保存安定性は良好であり、１年間保存後の血液浄化器中の選択透過性中空糸膜束の透析型人工腎臓装置製造承認基準であるＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度の最大値は０．０４であり、基準値の０．１０以下が維持されていた。また、血液浄化器より中空糸膜束を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ傷等の欠陥は観察されなかった。また、クエン酸加新鮮牛血を血液流量２００ｍＬ／ｍｉｎ、濾過速度５０ｍＬ／ｍｉｎで血液浄化器に流したが、血球リークはみられなかった。また、実施例１の血液浄化器と同様に、内面緻密層の凝集粒子の粒子径やその粒子径分布の標準偏差が適切であり、選択分離性およびその経時安定性が良好であった。
【０２３８】
評価結果を表４に示す。
【０２３９】
（実施例５および６）
実施例３の方法において、それぞれ密栓後、室温で２４時間および４０時間放置後に実施例３と同様の条件でγ線照射をするように変更する以外は、実施例３と同様にして選択透過性中空糸膜および血液浄化器を得た。これらの特性を表３、６に示す。
本実施例で得られた選択透過性中空糸膜および血液浄化器は、中空糸膜の劣化反応は抑制されており、内面緻密層の凝集粒子の粒子径やその粒子径分布の標準偏差が適切であり、選択分離性およびその経時安定性が良好であり、さらに保存安定性にも優れているが、密栓をしてからγ線処理までの時間が短いために、実施例３で得られた血液浄化器に対して、プライミング時の透水性能の発現性がやや劣っていた。
【０２４０】
従来、中空糸膜束において、過酸化水素の挙動に着目した品質管理の手法は全く知られていない。中空糸膜束の品質の良さという点については多くの観点から検討することができるが、例えば、中空糸膜束を長手方向に２７cmに切断し、それを２．７cmの１０等分間隔にして、それぞれの部位で過酸化水素の溶出量を測定する。最大溶出量、最小溶出量をもとに、較差Ａが求められる。そして、それを平均することにより平均溶出量を算定する。また、最大溶出量または最小溶出量と、平均溶出量の較差の最大値Ｂを品質のバラツキ度の程度とする。図２は、実施例１のバラツキの状態を示す。比較例２の場合も同様に求めることができる。このようにして算定した値を表３に纏める。
【０２４１】
中空糸膜束からの過酸化水素溶出量（最大値）と中空糸膜束の品質バラツキ度（最大平均溶出量較差）との関係について図３にプロットした。過酸化水素溶出量が多くなると、中空糸膜束を１０等分した各部位からの過酸化水素溶出量の較差も大きくなる傾向がみられる。中空糸膜束内で過酸化水素の溶出量にバラツキが生じると、中空糸膜の性能、機能にも影響を与えるため、品質管理上好ましくない。過酸化水素の溶出量の最大値が５ｐｐｍ以下であれば、過酸化水素溶出量のバラツキを抑制し、中空糸膜束および血液浄化器の長期保存時の安定性を維持するという意味で臨界的な意義があることがわかる。
【０２４２】
図４は、中空糸膜束より溶出するポリビニルピロリドンの溶出量を１０ｐｐｍ以下に抑え、かつ中空糸膜束からの過酸化水素の溶出量を５ｐｐｍ以下に抑えた中空糸膜束が充填された血液浄化器を１年保存した場合のＵＶ吸光度の挙動を示す。過酸化水素の溶出量を５ｐｐｍ以下に抑えたものは、長期間保存してもＵＶ吸光度を０．１以下に抑えることができるため、中空糸膜束からの過酸化水素溶出量を５ｐｐｍ以下に抑えることは血液浄化器の品質の安定に著しく寄与すると言える。
【産業上の利用可能性】
【０２４３】
本発明の血液浄化器は、ドライタイプであるので、軽い、凍結しない、雑菌が繁殖しにくい等の利点がある。また、本発明の血液浄化器は、除水を行なう血液浄化治療において高透水性能を有し、選択分離性に優れ、かつ該性能の経時変化の少ないという利点があり、ＨＤＦIII−ａ型血液浄化器として適合できるという特徴を有している。また、ラジカル捕捉剤が含まれていないので、血液浄化用として使用する場合は、事前に該ラジカル捕捉剤を洗浄除去する操作が不要であるという利点がある。さらに、本発明においては、ドライ状態で、かつラジカル捕捉剤の非存在下で、放射線照射しても放射線照射による選択透過性中空糸膜の劣化が抑制されるという従来技術では達成しえない効果が発現されるので、該劣化反応により生ずる過酸化水素生成が少なく、本発明の血液浄化器は、長期保存安定性に優れているという利点を有する。例えば、該血液浄化器に装填されているポリスルホン系選択透過性中空糸膜は、放射線照射を受けても、過酸化水素の生成が抑制されており、該過酸化水素により引起されるポリビニルピロリドン等の劣化が抑制されるので、血液浄化器を長期保存しても透析型人工腎臓装置製造承認基準であるＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度の最大値を０．１０以下に維持することができ、血液浄化器を長期保存した場合の安全性が確保できるという利点がある。従って、産業界に寄与することが大である。
【符号の説明】
【０２４４】
１：血液浄化器
２：ハウジング
３：中空糸膜束
４：接着樹脂
５：キャップ
６ａ：透析液導入口
６ｂ：透析液排出口
７ａ：血液導入口
７ｂ：血液排出口
【特許請求の範囲】
【請求項１】
含水率が５質量％超６００質量％以下であるポリビニルピロリドンを含有するポリスルホン系選択透過性中空糸膜束が膜面積１．５ｍ2（中空糸膜内径基準）になるように充填されており、かつラジカル捕捉剤が含有されていない血液浄化器に、ヘマトクリット（Ｈｔ）４０±２．０％、総タンパク濃度６．５±０．５g／ｄｌに調整した牛血液を２００ｍｌ／ｍｉｎ、濾過速度５０ｍｌ／ｍｉｎで流した時、血液濾過開始１５分後および１２０分後のβ２−マイクログロブリンの篩い係数を、それぞれＳＣβ２ＭＧ（１５分）およびＳＣβ２ＭＧ（１２０分）としたとき、ＳＣβ２ＭＧ（１２０分）／ＳＣβ２ＭＧ（１５分）≧０．６であり、該中空糸膜束よりのポリビニルピロリドンの溶出が１０ｐｐｍ以下で、かつ該中空糸膜束を長手方向に１０個に分割して、各部位について透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験を実施したとき、各部位における抽出液の過酸化水素溶出量が全ての部位で５ｐｐｍ以下である中空糸膜型血液浄化器。
【請求項２】
上記含水率が２０質量％以上６００質量％以下であることを特徴とする請求項１に記載の中空糸膜型血液浄化器。
【請求項３】
上記血液浄化器内の酸素濃度が３．６容量％以下であることを特徴とする請求項１又は２に記載の中空糸膜型血液浄化器。
【請求項４】
膜面積１．５ｍ2（中空糸膜内径基準）になるように充填された血液浄化器に、ヘマトクリット（Ｈｔ）４０±２．０％、総タンパク濃度６．５±０．５g／ｄｌに調整した牛血液を２００ｍｌ／ｍｉｎで流し、濾過速度５０ｍｌ／ｍｉｎで血液濾過開始１５分後の牛血清アルブミンの篩い係数が０．1以下であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の中空糸膜型血液浄化器。
【請求項５】
ポリスルホン系選択透過性中空糸膜が血液接触面に緻密層を有し、該緻密層が凝集粒子の集合体からなることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の中空糸膜型血液浄化器。
【請求項６】
放射線照射後の血液浄化器を室温で１年以上保存した後に、血液浄化器より中空糸膜束を取り出し、該中空糸膜束を長手方向に１０個に分割して、各部位について透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験を実施した時の中空糸膜の抽出液におけるＵＶ（２２０〜３５０ｎｍ）吸光度の最大値が０．１０以下であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の中空糸膜型血液浄化器。
【請求項１】
含水率が５質量％超６００質量％以下であるポリビニルピロリドンを含有するポリスルホン系選択透過性中空糸膜束が膜面積１．５ｍ2（中空糸膜内径基準）になるように充填されており、かつラジカル捕捉剤が含有されていない血液浄化器に、ヘマトクリット（Ｈｔ）４０±２．０％、総タンパク濃度６．５±０．５g／ｄｌに調整した牛血液を２００ｍｌ／ｍｉｎ、濾過速度５０ｍｌ／ｍｉｎで流した時、血液濾過開始１５分後および１２０分後のβ２−マイクログロブリンの篩い係数を、それぞれＳＣβ２ＭＧ（１５分）およびＳＣβ２ＭＧ（１２０分）としたとき、ＳＣβ２ＭＧ（１２０分）／ＳＣβ２ＭＧ（１５分）≧０．６であり、該中空糸膜束よりのポリビニルピロリドンの溶出が１０ｐｐｍ以下で、かつ該中空糸膜束を長手方向に１０個に分割して、各部位について透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験を実施したとき、各部位における抽出液の過酸化水素溶出量が全ての部位で５ｐｐｍ以下である中空糸膜型血液浄化器。
【請求項２】
上記含水率が２０質量％以上６００質量％以下であることを特徴とする請求項１に記載の中空糸膜型血液浄化器。
【請求項３】
上記血液浄化器内の酸素濃度が３．６容量％以下であることを特徴とする請求項１又は２に記載の中空糸膜型血液浄化器。
【請求項４】
膜面積１．５ｍ2（中空糸膜内径基準）になるように充填された血液浄化器に、ヘマトクリット（Ｈｔ）４０±２．０％、総タンパク濃度６．５±０．５g／ｄｌに調整した牛血液を２００ｍｌ／ｍｉｎで流し、濾過速度５０ｍｌ／ｍｉｎで血液濾過開始１５分後の牛血清アルブミンの篩い係数が０．1以下であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の中空糸膜型血液浄化器。
【請求項５】
ポリスルホン系選択透過性中空糸膜が血液接触面に緻密層を有し、該緻密層が凝集粒子の集合体からなることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の中空糸膜型血液浄化器。
【請求項６】
放射線照射後の血液浄化器を室温で１年以上保存した後に、血液浄化器より中空糸膜束を取り出し、該中空糸膜束を長手方向に１０個に分割して、各部位について透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験を実施した時の中空糸膜の抽出液におけるＵＶ（２２０〜３５０ｎｍ）吸光度の最大値が０．１０以下であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の中空糸膜型血液浄化器。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公開番号】特開２０１３−９９６２（Ｐ２０１３−９９６２Ａ）
【公開日】平成２５年１月１７日（２０１３．１．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−１６８４４２（Ｐ２０１２−１６８４４２）
【出願日】平成２４年７月３０日（２０１２．７．３０）
【分割の表示】特願２００５−１０８８４８（Ｐ２００５−１０８８４８）の分割
【原出願日】平成１７年４月５日（２００５．４．５）
【出願人】（０００００３１６０）東洋紡株式会社 (3,622)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年１月１７日（２０１３．１．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年７月３０日（２０１２．７．３０）
【分割の表示】特願２００５−１０８８４８（Ｐ２００５−１０８８４８）の分割
【原出願日】平成１７年４月５日（２００５．４．５）
【出願人】（０００００３１６０）東洋紡株式会社 (3,622)
【Ｆターム（参考）】
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