揮散防止型固形製剤およびその製造方法
【課題】 従来の技術よりも簡便に、それ自体が揮散性であるか、その分解物が揮散性である薬剤を含有する固形製剤のウイスカーの発生や不快な臭いの発生を低減することのできる技術を提供すること。
【解決手段】 少なくとも、それ自体が揮散性であるか、その分解物が揮散性である薬剤と揮散防止薬剤としてのカルボキシメチルセルロースまたはその塩とを含有することを特徴とする揮散防止型固形製剤およびその製造方法。
【解決手段】 少なくとも、それ自体が揮散性であるか、その分解物が揮散性である薬剤と揮散防止薬剤としてのカルボキシメチルセルロースまたはその塩とを含有することを特徴とする揮散防止型固形製剤およびその製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、揮散防止型固形製剤に関し、更に詳細には、それ自体が揮散性であるか、その分解物が揮散性である薬剤を含有しながら、当該薬剤が昇華することにより生じる薬剤収納容器内でのウイスカーや、製剤からの不快な臭いの発生を抑制した揮散防止型固形製剤およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般に、固形製剤はガラス瓶等の薬剤収納容器内に密閉保存する。しかしながら、固形製剤に含まれる薬剤の性質によっては製品の保存時に製品価値の低下を引き起こすことが知られている。
【０００３】
例えば、イブプロフェン等の昇華性薬剤では、ガラス瓶等の密閉容器に保存すると経時的にガラス瓶の内壁に曇り（ウイスカー）が生じ、商品価値を下げる問題があった。このイブプロフェンのウイスカー防止方法としては、イブプロフェン含有固形製剤とポリビニルピロリドン、酸化マグネシウムおよび炭酸水素ナトリウムより一種、または二種以上の物質を密閉系で保存する方法（特許文献１）、イブプロフェン含有固形製剤と乾燥剤を密閉系で保存する方法（特許文献２）、糖質、賦形剤および結合剤を含む糖衣液を用いて、素錠重量の５〜６０％の糖衣を被覆する方法（特許文献３）、糖類による下掛けを施す方法（特許文献４）が報告されている。
【０００４】
また、カフェイン等は保存中にヒゲ結晶（ウイスカー）が成長し、商品価値を下げる問題があった。このカフェイン等のウイスカー防止方法としては、カフェイン含有製剤、ヒゲ結晶生成性薬剤含有製剤と炭、無水ケイ酸または（および）モンモリロナイトとを共存させる方法（特許文献５および６）、昇華性薬物とシクロデキストリン類とを含有する被覆剤で被覆する方法（特許文献７）、ウイスカーを発生しやすい製剤処方中に、特定の大きさ及び比表面積のβ−1,４グルカン粉末を含有させる方法（特許文献８）、カフェイン類に制酸剤を配合する方法（特許文献９）が報告されている。さらに、カフェイン（水和物）に活性炭あるいはベントナイトを添加する方法（非特許文献１）、および無水カフェインにホワイトアランダムあるいは軽質無水ケイ酸（Ａｅｒｏｓｉｌ ２００）を混合する方法（非特許文献２）が報告されている。またさらに、昇華性薬剤とポリビニルピロリドン類を配合する方法（特許文献１０）が報告されている。
【０００５】
一方、システイン類等では、これらから不快な臭いを発生するという問題があった。システイン類等の臭いを発生する薬剤の臭いを防止する方法としては、糖質、賦形剤および結合剤を含む糖衣液を用いて、素錠重量の５〜６０％の糖衣を被覆する方法（特許文献１１）、Ｌ−システインを乾式で配合してなる不快な臭いを低減する方法（特許文献１２）が報告されている。
【０００６】
しかしながら、これらの方法はいずれも効果が不十分であったり、製造工程が複雑になるという問題があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開平８−１９３０２７号
【特許文献２】特開平８−３３３２４７号
【特許文献３】特開２００２−１７９５５９
【特許文献４】特開２００２−２４１２７５
【特許文献５】特公昭５６−３７９７０号
【特許文献６】特公昭５６−５３５２５号
【特許文献７】特開昭６１−１２９１３８号
【特許文献８】特開昭６３−２６７７３３号
【特許文献９】特開平２−８５２１４号
【特許文献１０】特開２０００−２４７８７０
【特許文献１１】特開２００２−１７９５５９
【特許文献１２】特開２００２−１７９５５９
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】山田ら、薬学雑誌、96(10), 1223-1228, (1976)
【非特許文献２】湯浅ら、薬剤学、41(3), 161-171, (1981)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、従来の技術よりも簡便に、それ自体が揮散性であるか、その分解物が揮散性である薬剤（以下、これらを「揮散性薬剤」という）を含有する固形製剤において、その揮散性に起因するウイスカーの発生や不快な臭いの発生を低減することのできる技術の提供が求められていた。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、揮散性薬剤によるウイスカーの発生や不快な臭いの発生を低減するには、少なくとも揮散性薬剤を含有する固形製剤に、揮散防止薬剤としてカルボキシメチルセルロース類またはその塩を含有せしめればよいことを見出し、本発明を完成した。
【００１１】
すなわち、本発明は、少なくとも、それ自体が揮散性であるか、その分解物が揮散性である薬剤と揮散防止薬剤としてのカルボキシメチルセルロースまたはその塩とを含有することを特徴とする揮散防止型固形製剤を提供するものである。
【００１２】
また、本発明はそれ自体が揮散性であるか、その分解物が揮散性である薬剤と揮散防止薬剤としてのカルボキシメチルセルロースまたはその塩とを含有する固形製剤の製造方法において、カルボキシメチルセルロースまたはその塩を、練合工程、造粒工程またはコーティング工程において使用することを特徴とする揮散防止型固形製剤の製造方法を提供するものである。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、揮散性薬剤を含有する固形製剤のウイスカーの発生や不快な臭いの発生を低減することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の揮散防止型固形製剤（以下、「本発明製剤」という）は、少なくとも、揮散性薬剤と揮散防止薬剤としてのカルボキシメチルセルロースまたはその塩で構成される。
【００１５】
このうち、揮散性薬剤とは、薬剤自体が揮散性であるか、薬剤の一部が分解し、この分解物が揮散するものであり、例えば、これらの薬剤を含有する固形製剤を保存した際に、薬剤が昇華する昇華性薬剤や不快な臭いを発生する臭気性薬剤をいう。より具体的な、昇華性薬剤の例としてはイブプロフェン、カフェイン（無水物、水和物等）、Ｌ−メントール等のメントール類、安息香酸等の安息香酸類、サリチル酸メチル等のサリチル酸類、Ｄ-カンフル等のカンフル類、イソプロピルアンチピリン、エテンザミド、カルバマゼピン等が挙げられる。また、不快な臭いを発生する臭気性薬剤の例としてはＬ-システイン等のシステイン類、塩酸チアミン、硝酸チアミン、硝酸ビスチアミン、チアミンジスルフィド、ビスベンチアミン、オクトチアミン、塩酸フルスルチアミン等のビタミンＢ類、アスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム等のビタミンＣ類、コハク酸ｄｌ-α-トコフェロールカルシウム、酢酸ｄｌ-α-トコフェロール等のビタミンＥ類、イブプロフェン等が挙げられる。これらの昇華性薬剤または不快な臭いを発生する薬剤は１種またはそれ以上を使用することができる。
【００１６】
また、本発明製剤で使用される揮散防止薬剤としてのカルボキシメチルセルロースまたはその塩（以下、これらを「カルボキシメチルセルロース類」という）は、揮散性薬剤の揮散を防止または低減することができるものであれば特に制限されない。具体的なカルボキシメチルセルロース類としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられ、これらは１種またはそれ以上を使用することができる。
【００１７】
これらのカルボキシメチルセルロース類の中でも、カルボキシメチルセルロースナトリウムが好ましい。このカルボキシメチルセルロースナトリウムには様々なグレードのものがあるが、特にコーティング剤として使用する場合には低粘度のグレードのものが好ましい。このような低粘度のグレードの粘度の範囲としてはカルボキシメチルセルロースナトリウムの１％水溶液を調製してＢ型粘度計（２５℃、６０回転）で測定した際に１〜２,０００ｃｐｓ、より好ましくは１〜１,０００ｃｐｓ、特に好ましくは１〜５００ｃｐｓのものが挙げられる。具体的な製品名としては、ＣＭＣダイセル＜品番１１０５＞、ＣＭＣダイセル＜品番１１０７＞、ＣＭＣダイセル＜品番１１１０＞、日本薬局方ＣＭＣダイセル＜品番１１２０＞、ＣＭＣダイセル＜品番１２０５＞、ＣＭＣダイセル＜品番１２０７＞、ＣＭＣダイセル＜品番１２１０＞、ＣＭＣ日本薬局方ＣＭＣダイセル＜品番１２２０＞（いずれもダイセル化学工業（株）製）等が挙げられる。
【００１８】
また、前記カルボキシメチルセルロース類はそのまま使用しても良いが、これらを溶媒に溶解または（および）懸濁した溶液（以下、これを「ＣＭＣ液」という）を使用しても良い。このＣＭＣ液に使用される溶媒としては、カルボキシメチルセルロース類を溶解または（および）懸濁できる溶媒であれば特に限定されないが、例えば、水、アルコール、またはこれらの混液等が挙げられる。このＣＭＣ液は、温度、ｐＨの変化、イオンの添加等によって溶解性や粘度を変えることが可能である。また、このＣＭＣ液には必要に応じて後記の賦型剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を添加しても良い。
【００１９】
本発明製剤は、上記揮散性薬剤と揮散防止薬剤としてのカルボキシメチルセルロース類とを必須成分とする他は、常用の細粒、顆粒、錠剤、カプセル剤等の固形製剤の製造方法により製造することができる。この場合、カルボキシメチルセルロース類を、練合工程、造粒工程またはコーティング工程において使用することが好ましく、特にコーティング工程において使用すると得られる固形製剤が艶を有するため好ましい。
【００２０】
本発明において練合工程とは、常用の固形製剤の製造工程において、攪拌造粒機、押出造粒機等で造粒する前に、薬物と賦形剤等（結合剤、崩壊剤等を含む）を練合する工程をいう。この練合工程において、カルボキシメチルセルロース類はそのまま、あるいは（および）ＣＭＣ液として薬物と賦形剤等に添加されるか、ＣＭＣ液を噴霧することにより添加される。この場合のカルボキシメチルセルロース類の添加量は、薬物と賦形剤等の合計量に対して０.１〜５０質量％が好ましく、更に０.２〜３０質量％が好ましく、特に０.５〜２０質量％が好ましい。また、揮散性薬剤に対して、カルボキシメチルセルロース類の添加量は０.４〜６０質量％が好ましく、更に１〜４０質量％が好ましく、特に２〜３０質量％が好ましい。
【００２１】
また、本発明において造粒工程とは、常用の固形製剤の製造工程において、流動層造粒機等で薬物と賦形剤等（結合剤、崩壊剤等を含む）を造粒する工程をいう。この造粒工程において、カルボキシメチルセルロース類はそのまま、あるいは（および）ＣＭＣ液として薬物と賦形剤等に添加されるか、ＣＭＣ液を噴霧することにより添加される。この場合のカルボキシメチルセルロース類の添加量は、薬物と賦形剤等の合計量に対して０.１〜５０質量％が好ましく、更に０.２〜３０質量％が好ましく、特に０.５〜２０質量％が好ましい。また、揮散性薬剤に対して、カルボキシメチルセルロース類の添加量は０.４〜６０質量％が好ましく、更に１〜４０質量％が好ましく、特に２〜３０質量％が好ましい。
【００２２】
更に、本発明においてコーティング工程とは、常用の固形製剤の製造工程において、製された顆粒あるいは錠剤に流動層造粒機あるいは糖衣機等でコーティングをする工程をいう。このコーティング工程において、カルボキシメチルセルロース類はそのまま、あるいは（および）ＣＭＣ液として顆粒あるいは錠剤に噴霧され、顆粒あるいは錠剤をコーティングする。この場合のカルボキシメチルセルロース類の添加量は、薬物と賦形剤等の合計量に対して０.１〜５０質量％が好ましく、更に０.２〜３０質量％が好ましく、特に０.５〜２０質量％が好ましい。また、揮散性薬剤に対して、カルボキシメチルセルロース類の添加量は０.４〜６０質量％が好ましく、更に１〜４０質量％が好ましく、特に２〜３０質量％が好ましい。
【００２３】
なお、必要があれば、上記カルボキシメチルセルロース類のコーティングの内側または外側または両側に別のコーティング剤等で被覆することもできる。例えば、錠剤にカルボキシメチルセルロース類のコーティングを施し、更に糖衣を施す等である。また、糖衣の処方中にカルボキシメチルセルロース類を配合しても本発明製剤の効果を得ることはできるが、顆粒あるいは錠剤等の表面にカルボキシメチルセルロース類のみのコーティングを施すことが好ましい。このようにコーティングされた本発明製剤は従来のヒドロキシメチルセルロース（ＨＰＭＣ）等のコーティング剤によりコーティングされた固形製剤よりも優れた艶を有するものとなる。
【００２４】
また、本発明製剤には本発明の効果に支障のない限り、製剤分野で一般的に使用され得る賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の添加剤を加えても良い。
【００２５】
賦形剤としては、例えば、乳糖、デンプン、コーンスターチ、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、精製白糖、糖アルコール類、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、酸化チタン、沈降炭酸カルシウム等が挙げられる。これらの賦形剤は１種またはそれ以上を使用することができる。
【００２６】
結合剤としては、例えば、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、（メタクリル酸コポリマー等の）アクリル酸誘導体、セラック、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等が挙げられる。これらの結合剤は１種またはそれ以上を使用することができる。
【００２７】
崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、クロスリンクドインソルブルポイビニルピロリドン、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、バレイショデンプン、コーンスターチ、アルファー化デンプン等が挙げられる。これらの崩壊剤は１種またはそれ以上を使用することができる。
【００２８】
滑沢剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル類、ポリエチレングリコール等が挙げられる。これらの滑沢剤は１種またはそれ以上を使用することができる。
【００２９】
斯くして得られる本発明の揮散防止型固形製剤は、細粒、顆粒剤、錠剤等種々の形態とすることができる。これらの揮散防止型固形製剤は、常用のガラス瓶、ＰＴＰ包装、アルミヒートシール包装等の薬剤収納容器で保存することができ、かつ、保存の際のウイスカーの発生や不快な臭いの発生を低減することができる。
【実施例】
【００３０】
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに何ら制約されるものではない。
【００３１】
実 施 例 １
固形製剤の製造（１）：
イブプロフェン４５０ｇ、リン酸ジヒドロコデイン２４ｇ、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン６０ｇ、ヨウ化イソプロパミド６ｇ、ノスカピン４８ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン７.５ｇ、アスコルビン酸３００ｇ、硝酸チアミン２４ｇ、無水カフェイン７５ｇに結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、乳糖、ヒドロキシプロピルセルロース等からなる賦形剤１４０８.５ｇを加え、粉体混合物を得た。これに精製水を加えて湿式造粒した後、乾燥し、顆粒を作製した。この顆粒をコーミル（パウレック製）で整粒した後、タルク１５ｇおよびステアリン酸マグネシウム１２ｇを加えて混合し、ロータリー打錠機にて２７０ｍｇ／錠の素錠を製した。
【００３２】
この素錠にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、酸化チタン、水、エタノール（７：３：２０：７０）からなるフィルムコーティング剤（以下、これを「白色ＨＰＭＣ液」という）をハイコーター（フロイント産業製）にて噴霧し、２８０ｍｇ／錠のフィルムコーティング錠（製造品１）を得た。このコーティング錠に、更にカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣダイセル＜品番１１１０＞：ダイセル化学工業（株）製）と水からなるフィルムコーティング剤（２.５％水溶液）を噴霧し、２８２.５ｍｇ／錠、２８５ｍｇ／錠のフィルムコーティング錠を得た。それぞれを本発明品１および本発明品２と称する。
【００３３】
比 較 例 １
比較固形製剤の製造（１）：
実施例１で得たフィルムコーティング錠（製造品１）にＨＰＭＣと水からなるフィルムコーティング剤（２.５％水溶液）を噴霧し、２８２.５ｍｇ／錠、２８５ｍｇ／錠のフィルムコーティング錠を得た。それぞれを比較品１および比較品２と称する。
【００３４】
実 施 例 ２
固形製剤の製造（２）：
イブプロフェン４５０ｇおよび無水カフェイン２４０ｇに結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖等からなる賦形剤５３６ｇを加え、粉体混合物を得た。これにカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣダイセル＜品番１１２０＞：ダイセル化学工業（株）製）の５％水溶液２００ｇを練合液（のり状）として加えて湿式造粒した後、乾燥し、顆粒を作製した。この顆粒をコーミル（パウレック製）で整粒した後、タルク１８ｇおよびステアリン酸マグネシウム６ｇを加えて混合し、ロータリー打錠機にて２１０ｍｇ／錠の素錠を製した。
【００３５】
この素錠に白色ＨＰＭＣ液をハイコーター（フロイント産業製）にて噴霧し、２２０ｍｇ／錠のフィルムコーティング錠を得た。これを本発明品３と称する。
【００３６】
比 較 例 ２
比較固形製剤の製造（２）：
イブプロフェン４５０ｇおよび無水カフェイン２４０ｇに結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖等からなる賦形剤５３６ｇを加え、粉体混合物を得た。これにヒドロキシプロピルセルロースの５％水溶液２００ｇを練合液として加えて湿式造粒した後、乾燥し、顆粒を作製した。この顆粒をコーミル（パウレック製）で整粒した後、タルク１８ｇおよびステアリン酸マグネシウム６ｇを加えて混合し、ロータリー打錠機にて２１０ｍｇ／錠の素錠を製した。
【００３７】
この素錠に白色ＨＰＭＣ液をハイコーター（フロイント産業製）にて噴霧し、２２０ｍｇ／錠のフィルムコーティング錠を得た。これを比較品３と称する。
【００３８】
実 施 例 ３
固形製剤の製造（３）：
イブプロフェン４５０ｇ、リン酸ジヒドロコデイン２４ｇ、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン６０ｇ、ヨウ化イソプロパミド６ｇ、ノスカピン４８ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン７.５ｇ、アスコルビン酸３００ｇ、硝酸チアミン２４ｇ、無水カフェイン７５ｇ、に結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、乳糖等からなる賦形剤１３９６ｇを加え、粉体混合物を得た。これにカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣダイセル＜品番１１２０＞：ダイセル化学工業（株）製）の２.５％水溶液５００ｇを造粒液として噴霧し、造粒した後、乾燥し、顆粒を作製した。この顆粒をコーミル（パウレック製）で整粒した後、タルク１５ｇおよびステアリン酸マグネシウム１２ｇを加えて混合し、ロータリー打錠機にて２７０ｍｇ／錠の素錠を製した。
【００３９】
この素錠に白色ＨＰＭＣ液をハイコーター（フロイント産業製）にて噴霧し、２８０ｍｇ／錠のフィルムコーティング錠を得た。これを本発明品４と称する。
【００４０】
比 較 例 ３
比較固形製剤の製造（３）：
イブプロフェン４５０ｇ、リン酸ジヒドロコデイン２４ｇ、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン６０ｇ、ヨウ化イソプロパミド６ｇ、ノスカピン４８ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン７.５ｇ、アスコルビン酸３００ｇ、硝酸チアミン２４ｇ、無水カフェイン７５ｇ、に結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、乳糖等からなる賦形剤１３９６ｇを加え、粉体混合物を得た。これにヒドロキシプロピルセルロースの２.５％水溶液５００ｇを造粒液として噴霧し、造粒した後、乾燥し、顆粒を作製した。この顆粒をコーミル（パウレック製）で整粒した後、タルク１５ｇおよびステアリン酸マグネシウム１２ｇを加えて混合し、ロータリー打錠機にて２７０ｍｇ／錠の素錠を製した。
【００４１】
この素錠に白色ＨＰＭＣ液をハイコーター（フロイント産業製）にて噴霧し、２８０ｍｇ／錠のフィルムコーティング錠を得た。これを比較品４と称する。
【００４２】
実 施 例 ４
固形製剤の製造（４）：
イブプロフェン４５０ｇに結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等からなる賦形剤１９０ｇを加え、粉末混合物を得た。これにカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣダイセル＜品番１１２０＞：ダイセル化学工業（株）製）の２.５％水溶液４００ｇを造粒液として噴霧し、造粒した後、乾燥し、顆粒Ａを作製した。別にリン酸ジヒドロコデイン２４ｇ、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン６０ｇ、ヨウ化イソプロパミド６ｇ、ノスカピン４８ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン７.５ｇ、アスコルビン酸３００ｇ、硝酸チアミン２４ｇ、無水カフェイン７５ｇ、に結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖等からなる賦形剤１１９８.５ｇを加え、粉体混合物を得た。これにヒドロキシプロピルセルロースの２.５％水溶液４００ｇを造粒液として噴霧し、造粒した後、乾燥し、顆粒Ｂを作製した。これらの顆粒Ａおよび顆粒Ｂをそれぞれコーミル（パウレック製）で整粒した後、混合し、更にタルク１５ｇおよびステアリン酸マグネシウム１２ｇを加えて混合し、ロータリー打錠機にて、２７０ｍｇ／錠の素錠を製した。
【００４３】
この素錠に白色ＨＰＭＣ液をハイコーター（フロイント産業製）にて噴霧し、２８０ｍｇ／錠のフィルムコーティング錠を得た。これを本発明品５と称する。
【００４４】
実 施 例 ５
固形製剤の製造（５）：
Ｌ−システイン２４０ｇおよびアスコルビン酸３００ｇに結晶セルロース、部分アルファー化デンプン、軽質無水ケイ酸、ヒドロキシプロピルセルロース等からなる賦形剤７４０ｇを加え、粉体混合物を得た。これにタルク２５ｇ、ステアリン酸マグネシウム１５ｇを加えて混合し、ロータリー打錠機にて、２２０ｍｇ／錠の素錠を製した。
【００４５】
この素錠に白色ＨＰＭＣ液をハイコーター（フロイント産業製）にて噴霧し、２３０ｍｇ／錠のフィルムコーティング錠（製造品２）を得た。このコーティング錠に、更にカルボキシメチルセルロースナトリウム（日本薬局方ＣＭＣダイセル＜品番１１２０＞：ダイセル化学工業（株）製）と水からなるフィルムコーティング剤（２.５％水溶液）を噴霧し、２３５ｍｇ／錠、２４０ｍｇ／錠のフィルムコーティング錠を得た。それぞれを本発明品６および本発明品７と称する。
【００４６】
比 較 例 ４
比較固形製剤の製造（４）：
イブプロフェン４５０ｇに結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等からなる賦形剤１９０ｇを加え、粉末混合物を得た。これにヒドロキシプロピルセルロースの２.５％水溶液４００ｇを造粒液として噴霧し、造粒した後、乾燥し、顆粒Ｃを作製した。別にリン酸ジヒドロコデイン２４ｇ、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン６０ｇ、ヨウ化イソプロパミド６ｇ、ノスカピン４８ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン７.５ｇ、アスコルビン酸３００ｇ、硝酸チアミン２４ｇ、無水カフェイン７５ｇ、に結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖等からなる賦形剤１１９８.５ｇを加え、粉体混合物を得た。これにヒドロキシプロピルセルロースの２.５％水溶液４００ｇを造粒液として噴霧し、造粒した後、乾燥し、顆粒Ｄを作製した。これらの顆粒Ｃおよび顆粒Ｄをそれぞれコーミル（パウレック製）で整粒した後、混合し、更にタルク１５ｇおよびステアリン酸マグネシウム１２ｇを加えて混合し、ロータリー打錠機にて、２７０ｍｇ／錠の素錠を製した。
【００４７】
この素錠に白色ＨＰＭＣ液をハイコーター（フロイント産業製）にて噴霧し、２８０ｍｇ／錠のフィルムコーティング錠を得た。これを比較品５と称する。
【００４８】
比 較 例 ５
比較固形製剤の製造（５）：
実施例５で得たフィルムコーティング錠（製造品２）にＨＰＭＣと水からなるフィルムコーティング剤（２.５％水溶液）を噴霧し、２３５ｍｇ／錠、２４０ｍｇ／錠のフィルムコーティング錠を得た。それぞれを比較品６および比較品７と称する。
【００４９】
試 験 例 １
固形製剤の保存試験：
本発明品１〜５および比較品１〜５の固形製剤を無色透明のガラス瓶に入れて密閉し、５０℃で１０日保管した後のガラス瓶内壁の曇りを観察した。なお、曇りの評価基準は下記に示した。
【００５０】
＜曇りの評価基準＞
（ 評 価 ） （ 内 容 ）
− ： 曇りを全く認めない。
± ： 曇りをほとんど認めない
＋ ： 曇りを認める
＋＋ ： 強く曇りを認める
＋＋＋ ： 著しく強く曇りを認める
【００５１】
【表１】
【００５２】
試 験 例 ２
固形製剤の艶の発生試験：
固形製剤の艶の比較を、本発明品１、２、６、７および比較品１、２、６、７について試験例１で保存を行う前と後に以下の基準で比較を行った。保存前後において固形製剤の艶に変化はなかった。なお、艶の評価基準は下記に示した。
【００５３】
＜艶の評価基準＞
（ 評 価 ） （ 内 容 ）
± ： 艶をほとんど認めない
＋ ： 艶を認める
＋＋ ： 強く艶を認める
【００５４】
【表２】
【００５５】
試 験 例 ３
固形製剤の臭いの発生試験：
本発明品６および７ならびに比較品６および７の検体を無色透明ガラス瓶に入れて密閉し、５０℃で１０日保管した後、ガラス瓶の蓋を開けた直後の臭いを評価した。なお、臭いの評価基準は下記に示した。
【００５６】
＜臭いの評価基準＞
（ 評 価 ） （ 内 容 ）
± ： 不快な臭いをほとんど認めない
＋ ： 不快な臭いを認める
＋＋ ： 強く不快な臭いを認める
【００５７】
【表３】
【産業上の利用可能性】
【００５８】
本発明によれば、揮散性の薬剤を含有する固形製剤であっても、薬剤の揮散を防止ないし低減することができる。
【００５９】
従って、本発明製剤は薬剤収納容器に発生するウイスカーや不快な臭いの発生が防止されたものであるから製剤の商品的価値を高めることが可能となる。
以 上
【技術分野】
【０００１】
本発明は、揮散防止型固形製剤に関し、更に詳細には、それ自体が揮散性であるか、その分解物が揮散性である薬剤を含有しながら、当該薬剤が昇華することにより生じる薬剤収納容器内でのウイスカーや、製剤からの不快な臭いの発生を抑制した揮散防止型固形製剤およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般に、固形製剤はガラス瓶等の薬剤収納容器内に密閉保存する。しかしながら、固形製剤に含まれる薬剤の性質によっては製品の保存時に製品価値の低下を引き起こすことが知られている。
【０００３】
例えば、イブプロフェン等の昇華性薬剤では、ガラス瓶等の密閉容器に保存すると経時的にガラス瓶の内壁に曇り（ウイスカー）が生じ、商品価値を下げる問題があった。このイブプロフェンのウイスカー防止方法としては、イブプロフェン含有固形製剤とポリビニルピロリドン、酸化マグネシウムおよび炭酸水素ナトリウムより一種、または二種以上の物質を密閉系で保存する方法（特許文献１）、イブプロフェン含有固形製剤と乾燥剤を密閉系で保存する方法（特許文献２）、糖質、賦形剤および結合剤を含む糖衣液を用いて、素錠重量の５〜６０％の糖衣を被覆する方法（特許文献３）、糖類による下掛けを施す方法（特許文献４）が報告されている。
【０００４】
また、カフェイン等は保存中にヒゲ結晶（ウイスカー）が成長し、商品価値を下げる問題があった。このカフェイン等のウイスカー防止方法としては、カフェイン含有製剤、ヒゲ結晶生成性薬剤含有製剤と炭、無水ケイ酸または（および）モンモリロナイトとを共存させる方法（特許文献５および６）、昇華性薬物とシクロデキストリン類とを含有する被覆剤で被覆する方法（特許文献７）、ウイスカーを発生しやすい製剤処方中に、特定の大きさ及び比表面積のβ−1,４グルカン粉末を含有させる方法（特許文献８）、カフェイン類に制酸剤を配合する方法（特許文献９）が報告されている。さらに、カフェイン（水和物）に活性炭あるいはベントナイトを添加する方法（非特許文献１）、および無水カフェインにホワイトアランダムあるいは軽質無水ケイ酸（Ａｅｒｏｓｉｌ ２００）を混合する方法（非特許文献２）が報告されている。またさらに、昇華性薬剤とポリビニルピロリドン類を配合する方法（特許文献１０）が報告されている。
【０００５】
一方、システイン類等では、これらから不快な臭いを発生するという問題があった。システイン類等の臭いを発生する薬剤の臭いを防止する方法としては、糖質、賦形剤および結合剤を含む糖衣液を用いて、素錠重量の５〜６０％の糖衣を被覆する方法（特許文献１１）、Ｌ−システインを乾式で配合してなる不快な臭いを低減する方法（特許文献１２）が報告されている。
【０００６】
しかしながら、これらの方法はいずれも効果が不十分であったり、製造工程が複雑になるという問題があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開平８−１９３０２７号
【特許文献２】特開平８−３３３２４７号
【特許文献３】特開２００２−１７９５５９
【特許文献４】特開２００２−２４１２７５
【特許文献５】特公昭５６−３７９７０号
【特許文献６】特公昭５６−５３５２５号
【特許文献７】特開昭６１−１２９１３８号
【特許文献８】特開昭６３−２６７７３３号
【特許文献９】特開平２−８５２１４号
【特許文献１０】特開２０００−２４７８７０
【特許文献１１】特開２００２−１７９５５９
【特許文献１２】特開２００２−１７９５５９
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】山田ら、薬学雑誌、96(10), 1223-1228, (1976)
【非特許文献２】湯浅ら、薬剤学、41(3), 161-171, (1981)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、従来の技術よりも簡便に、それ自体が揮散性であるか、その分解物が揮散性である薬剤（以下、これらを「揮散性薬剤」という）を含有する固形製剤において、その揮散性に起因するウイスカーの発生や不快な臭いの発生を低減することのできる技術の提供が求められていた。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、揮散性薬剤によるウイスカーの発生や不快な臭いの発生を低減するには、少なくとも揮散性薬剤を含有する固形製剤に、揮散防止薬剤としてカルボキシメチルセルロース類またはその塩を含有せしめればよいことを見出し、本発明を完成した。
【００１１】
すなわち、本発明は、少なくとも、それ自体が揮散性であるか、その分解物が揮散性である薬剤と揮散防止薬剤としてのカルボキシメチルセルロースまたはその塩とを含有することを特徴とする揮散防止型固形製剤を提供するものである。
【００１２】
また、本発明はそれ自体が揮散性であるか、その分解物が揮散性である薬剤と揮散防止薬剤としてのカルボキシメチルセルロースまたはその塩とを含有する固形製剤の製造方法において、カルボキシメチルセルロースまたはその塩を、練合工程、造粒工程またはコーティング工程において使用することを特徴とする揮散防止型固形製剤の製造方法を提供するものである。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、揮散性薬剤を含有する固形製剤のウイスカーの発生や不快な臭いの発生を低減することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の揮散防止型固形製剤（以下、「本発明製剤」という）は、少なくとも、揮散性薬剤と揮散防止薬剤としてのカルボキシメチルセルロースまたはその塩で構成される。
【００１５】
このうち、揮散性薬剤とは、薬剤自体が揮散性であるか、薬剤の一部が分解し、この分解物が揮散するものであり、例えば、これらの薬剤を含有する固形製剤を保存した際に、薬剤が昇華する昇華性薬剤や不快な臭いを発生する臭気性薬剤をいう。より具体的な、昇華性薬剤の例としてはイブプロフェン、カフェイン（無水物、水和物等）、Ｌ−メントール等のメントール類、安息香酸等の安息香酸類、サリチル酸メチル等のサリチル酸類、Ｄ-カンフル等のカンフル類、イソプロピルアンチピリン、エテンザミド、カルバマゼピン等が挙げられる。また、不快な臭いを発生する臭気性薬剤の例としてはＬ-システイン等のシステイン類、塩酸チアミン、硝酸チアミン、硝酸ビスチアミン、チアミンジスルフィド、ビスベンチアミン、オクトチアミン、塩酸フルスルチアミン等のビタミンＢ類、アスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム等のビタミンＣ類、コハク酸ｄｌ-α-トコフェロールカルシウム、酢酸ｄｌ-α-トコフェロール等のビタミンＥ類、イブプロフェン等が挙げられる。これらの昇華性薬剤または不快な臭いを発生する薬剤は１種またはそれ以上を使用することができる。
【００１６】
また、本発明製剤で使用される揮散防止薬剤としてのカルボキシメチルセルロースまたはその塩（以下、これらを「カルボキシメチルセルロース類」という）は、揮散性薬剤の揮散を防止または低減することができるものであれば特に制限されない。具体的なカルボキシメチルセルロース類としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられ、これらは１種またはそれ以上を使用することができる。
【００１７】
これらのカルボキシメチルセルロース類の中でも、カルボキシメチルセルロースナトリウムが好ましい。このカルボキシメチルセルロースナトリウムには様々なグレードのものがあるが、特にコーティング剤として使用する場合には低粘度のグレードのものが好ましい。このような低粘度のグレードの粘度の範囲としてはカルボキシメチルセルロースナトリウムの１％水溶液を調製してＢ型粘度計（２５℃、６０回転）で測定した際に１〜２,０００ｃｐｓ、より好ましくは１〜１,０００ｃｐｓ、特に好ましくは１〜５００ｃｐｓのものが挙げられる。具体的な製品名としては、ＣＭＣダイセル＜品番１１０５＞、ＣＭＣダイセル＜品番１１０７＞、ＣＭＣダイセル＜品番１１１０＞、日本薬局方ＣＭＣダイセル＜品番１１２０＞、ＣＭＣダイセル＜品番１２０５＞、ＣＭＣダイセル＜品番１２０７＞、ＣＭＣダイセル＜品番１２１０＞、ＣＭＣ日本薬局方ＣＭＣダイセル＜品番１２２０＞（いずれもダイセル化学工業（株）製）等が挙げられる。
【００１８】
また、前記カルボキシメチルセルロース類はそのまま使用しても良いが、これらを溶媒に溶解または（および）懸濁した溶液（以下、これを「ＣＭＣ液」という）を使用しても良い。このＣＭＣ液に使用される溶媒としては、カルボキシメチルセルロース類を溶解または（および）懸濁できる溶媒であれば特に限定されないが、例えば、水、アルコール、またはこれらの混液等が挙げられる。このＣＭＣ液は、温度、ｐＨの変化、イオンの添加等によって溶解性や粘度を変えることが可能である。また、このＣＭＣ液には必要に応じて後記の賦型剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を添加しても良い。
【００１９】
本発明製剤は、上記揮散性薬剤と揮散防止薬剤としてのカルボキシメチルセルロース類とを必須成分とする他は、常用の細粒、顆粒、錠剤、カプセル剤等の固形製剤の製造方法により製造することができる。この場合、カルボキシメチルセルロース類を、練合工程、造粒工程またはコーティング工程において使用することが好ましく、特にコーティング工程において使用すると得られる固形製剤が艶を有するため好ましい。
【００２０】
本発明において練合工程とは、常用の固形製剤の製造工程において、攪拌造粒機、押出造粒機等で造粒する前に、薬物と賦形剤等（結合剤、崩壊剤等を含む）を練合する工程をいう。この練合工程において、カルボキシメチルセルロース類はそのまま、あるいは（および）ＣＭＣ液として薬物と賦形剤等に添加されるか、ＣＭＣ液を噴霧することにより添加される。この場合のカルボキシメチルセルロース類の添加量は、薬物と賦形剤等の合計量に対して０.１〜５０質量％が好ましく、更に０.２〜３０質量％が好ましく、特に０.５〜２０質量％が好ましい。また、揮散性薬剤に対して、カルボキシメチルセルロース類の添加量は０.４〜６０質量％が好ましく、更に１〜４０質量％が好ましく、特に２〜３０質量％が好ましい。
【００２１】
また、本発明において造粒工程とは、常用の固形製剤の製造工程において、流動層造粒機等で薬物と賦形剤等（結合剤、崩壊剤等を含む）を造粒する工程をいう。この造粒工程において、カルボキシメチルセルロース類はそのまま、あるいは（および）ＣＭＣ液として薬物と賦形剤等に添加されるか、ＣＭＣ液を噴霧することにより添加される。この場合のカルボキシメチルセルロース類の添加量は、薬物と賦形剤等の合計量に対して０.１〜５０質量％が好ましく、更に０.２〜３０質量％が好ましく、特に０.５〜２０質量％が好ましい。また、揮散性薬剤に対して、カルボキシメチルセルロース類の添加量は０.４〜６０質量％が好ましく、更に１〜４０質量％が好ましく、特に２〜３０質量％が好ましい。
【００２２】
更に、本発明においてコーティング工程とは、常用の固形製剤の製造工程において、製された顆粒あるいは錠剤に流動層造粒機あるいは糖衣機等でコーティングをする工程をいう。このコーティング工程において、カルボキシメチルセルロース類はそのまま、あるいは（および）ＣＭＣ液として顆粒あるいは錠剤に噴霧され、顆粒あるいは錠剤をコーティングする。この場合のカルボキシメチルセルロース類の添加量は、薬物と賦形剤等の合計量に対して０.１〜５０質量％が好ましく、更に０.２〜３０質量％が好ましく、特に０.５〜２０質量％が好ましい。また、揮散性薬剤に対して、カルボキシメチルセルロース類の添加量は０.４〜６０質量％が好ましく、更に１〜４０質量％が好ましく、特に２〜３０質量％が好ましい。
【００２３】
なお、必要があれば、上記カルボキシメチルセルロース類のコーティングの内側または外側または両側に別のコーティング剤等で被覆することもできる。例えば、錠剤にカルボキシメチルセルロース類のコーティングを施し、更に糖衣を施す等である。また、糖衣の処方中にカルボキシメチルセルロース類を配合しても本発明製剤の効果を得ることはできるが、顆粒あるいは錠剤等の表面にカルボキシメチルセルロース類のみのコーティングを施すことが好ましい。このようにコーティングされた本発明製剤は従来のヒドロキシメチルセルロース（ＨＰＭＣ）等のコーティング剤によりコーティングされた固形製剤よりも優れた艶を有するものとなる。
【００２４】
また、本発明製剤には本発明の効果に支障のない限り、製剤分野で一般的に使用され得る賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の添加剤を加えても良い。
【００２５】
賦形剤としては、例えば、乳糖、デンプン、コーンスターチ、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、精製白糖、糖アルコール類、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、酸化チタン、沈降炭酸カルシウム等が挙げられる。これらの賦形剤は１種またはそれ以上を使用することができる。
【００２６】
結合剤としては、例えば、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、（メタクリル酸コポリマー等の）アクリル酸誘導体、セラック、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等が挙げられる。これらの結合剤は１種またはそれ以上を使用することができる。
【００２７】
崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、クロスリンクドインソルブルポイビニルピロリドン、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、バレイショデンプン、コーンスターチ、アルファー化デンプン等が挙げられる。これらの崩壊剤は１種またはそれ以上を使用することができる。
【００２８】
滑沢剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル類、ポリエチレングリコール等が挙げられる。これらの滑沢剤は１種またはそれ以上を使用することができる。
【００２９】
斯くして得られる本発明の揮散防止型固形製剤は、細粒、顆粒剤、錠剤等種々の形態とすることができる。これらの揮散防止型固形製剤は、常用のガラス瓶、ＰＴＰ包装、アルミヒートシール包装等の薬剤収納容器で保存することができ、かつ、保存の際のウイスカーの発生や不快な臭いの発生を低減することができる。
【実施例】
【００３０】
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに何ら制約されるものではない。
【００３１】
実 施 例 １
固形製剤の製造（１）：
イブプロフェン４５０ｇ、リン酸ジヒドロコデイン２４ｇ、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン６０ｇ、ヨウ化イソプロパミド６ｇ、ノスカピン４８ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン７.５ｇ、アスコルビン酸３００ｇ、硝酸チアミン２４ｇ、無水カフェイン７５ｇに結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、乳糖、ヒドロキシプロピルセルロース等からなる賦形剤１４０８.５ｇを加え、粉体混合物を得た。これに精製水を加えて湿式造粒した後、乾燥し、顆粒を作製した。この顆粒をコーミル（パウレック製）で整粒した後、タルク１５ｇおよびステアリン酸マグネシウム１２ｇを加えて混合し、ロータリー打錠機にて２７０ｍｇ／錠の素錠を製した。
【００３２】
この素錠にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、酸化チタン、水、エタノール（７：３：２０：７０）からなるフィルムコーティング剤（以下、これを「白色ＨＰＭＣ液」という）をハイコーター（フロイント産業製）にて噴霧し、２８０ｍｇ／錠のフィルムコーティング錠（製造品１）を得た。このコーティング錠に、更にカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣダイセル＜品番１１１０＞：ダイセル化学工業（株）製）と水からなるフィルムコーティング剤（２.５％水溶液）を噴霧し、２８２.５ｍｇ／錠、２８５ｍｇ／錠のフィルムコーティング錠を得た。それぞれを本発明品１および本発明品２と称する。
【００３３】
比 較 例 １
比較固形製剤の製造（１）：
実施例１で得たフィルムコーティング錠（製造品１）にＨＰＭＣと水からなるフィルムコーティング剤（２.５％水溶液）を噴霧し、２８２.５ｍｇ／錠、２８５ｍｇ／錠のフィルムコーティング錠を得た。それぞれを比較品１および比較品２と称する。
【００３４】
実 施 例 ２
固形製剤の製造（２）：
イブプロフェン４５０ｇおよび無水カフェイン２４０ｇに結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖等からなる賦形剤５３６ｇを加え、粉体混合物を得た。これにカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣダイセル＜品番１１２０＞：ダイセル化学工業（株）製）の５％水溶液２００ｇを練合液（のり状）として加えて湿式造粒した後、乾燥し、顆粒を作製した。この顆粒をコーミル（パウレック製）で整粒した後、タルク１８ｇおよびステアリン酸マグネシウム６ｇを加えて混合し、ロータリー打錠機にて２１０ｍｇ／錠の素錠を製した。
【００３５】
この素錠に白色ＨＰＭＣ液をハイコーター（フロイント産業製）にて噴霧し、２２０ｍｇ／錠のフィルムコーティング錠を得た。これを本発明品３と称する。
【００３６】
比 較 例 ２
比較固形製剤の製造（２）：
イブプロフェン４５０ｇおよび無水カフェイン２４０ｇに結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖等からなる賦形剤５３６ｇを加え、粉体混合物を得た。これにヒドロキシプロピルセルロースの５％水溶液２００ｇを練合液として加えて湿式造粒した後、乾燥し、顆粒を作製した。この顆粒をコーミル（パウレック製）で整粒した後、タルク１８ｇおよびステアリン酸マグネシウム６ｇを加えて混合し、ロータリー打錠機にて２１０ｍｇ／錠の素錠を製した。
【００３７】
この素錠に白色ＨＰＭＣ液をハイコーター（フロイント産業製）にて噴霧し、２２０ｍｇ／錠のフィルムコーティング錠を得た。これを比較品３と称する。
【００３８】
実 施 例 ３
固形製剤の製造（３）：
イブプロフェン４５０ｇ、リン酸ジヒドロコデイン２４ｇ、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン６０ｇ、ヨウ化イソプロパミド６ｇ、ノスカピン４８ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン７.５ｇ、アスコルビン酸３００ｇ、硝酸チアミン２４ｇ、無水カフェイン７５ｇ、に結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、乳糖等からなる賦形剤１３９６ｇを加え、粉体混合物を得た。これにカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣダイセル＜品番１１２０＞：ダイセル化学工業（株）製）の２.５％水溶液５００ｇを造粒液として噴霧し、造粒した後、乾燥し、顆粒を作製した。この顆粒をコーミル（パウレック製）で整粒した後、タルク１５ｇおよびステアリン酸マグネシウム１２ｇを加えて混合し、ロータリー打錠機にて２７０ｍｇ／錠の素錠を製した。
【００３９】
この素錠に白色ＨＰＭＣ液をハイコーター（フロイント産業製）にて噴霧し、２８０ｍｇ／錠のフィルムコーティング錠を得た。これを本発明品４と称する。
【００４０】
比 較 例 ３
比較固形製剤の製造（３）：
イブプロフェン４５０ｇ、リン酸ジヒドロコデイン２４ｇ、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン６０ｇ、ヨウ化イソプロパミド６ｇ、ノスカピン４８ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン７.５ｇ、アスコルビン酸３００ｇ、硝酸チアミン２４ｇ、無水カフェイン７５ｇ、に結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、乳糖等からなる賦形剤１３９６ｇを加え、粉体混合物を得た。これにヒドロキシプロピルセルロースの２.５％水溶液５００ｇを造粒液として噴霧し、造粒した後、乾燥し、顆粒を作製した。この顆粒をコーミル（パウレック製）で整粒した後、タルク１５ｇおよびステアリン酸マグネシウム１２ｇを加えて混合し、ロータリー打錠機にて２７０ｍｇ／錠の素錠を製した。
【００４１】
この素錠に白色ＨＰＭＣ液をハイコーター（フロイント産業製）にて噴霧し、２８０ｍｇ／錠のフィルムコーティング錠を得た。これを比較品４と称する。
【００４２】
実 施 例 ４
固形製剤の製造（４）：
イブプロフェン４５０ｇに結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等からなる賦形剤１９０ｇを加え、粉末混合物を得た。これにカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣダイセル＜品番１１２０＞：ダイセル化学工業（株）製）の２.５％水溶液４００ｇを造粒液として噴霧し、造粒した後、乾燥し、顆粒Ａを作製した。別にリン酸ジヒドロコデイン２４ｇ、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン６０ｇ、ヨウ化イソプロパミド６ｇ、ノスカピン４８ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン７.５ｇ、アスコルビン酸３００ｇ、硝酸チアミン２４ｇ、無水カフェイン７５ｇ、に結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖等からなる賦形剤１１９８.５ｇを加え、粉体混合物を得た。これにヒドロキシプロピルセルロースの２.５％水溶液４００ｇを造粒液として噴霧し、造粒した後、乾燥し、顆粒Ｂを作製した。これらの顆粒Ａおよび顆粒Ｂをそれぞれコーミル（パウレック製）で整粒した後、混合し、更にタルク１５ｇおよびステアリン酸マグネシウム１２ｇを加えて混合し、ロータリー打錠機にて、２７０ｍｇ／錠の素錠を製した。
【００４３】
この素錠に白色ＨＰＭＣ液をハイコーター（フロイント産業製）にて噴霧し、２８０ｍｇ／錠のフィルムコーティング錠を得た。これを本発明品５と称する。
【００４４】
実 施 例 ５
固形製剤の製造（５）：
Ｌ−システイン２４０ｇおよびアスコルビン酸３００ｇに結晶セルロース、部分アルファー化デンプン、軽質無水ケイ酸、ヒドロキシプロピルセルロース等からなる賦形剤７４０ｇを加え、粉体混合物を得た。これにタルク２５ｇ、ステアリン酸マグネシウム１５ｇを加えて混合し、ロータリー打錠機にて、２２０ｍｇ／錠の素錠を製した。
【００４５】
この素錠に白色ＨＰＭＣ液をハイコーター（フロイント産業製）にて噴霧し、２３０ｍｇ／錠のフィルムコーティング錠（製造品２）を得た。このコーティング錠に、更にカルボキシメチルセルロースナトリウム（日本薬局方ＣＭＣダイセル＜品番１１２０＞：ダイセル化学工業（株）製）と水からなるフィルムコーティング剤（２.５％水溶液）を噴霧し、２３５ｍｇ／錠、２４０ｍｇ／錠のフィルムコーティング錠を得た。それぞれを本発明品６および本発明品７と称する。
【００４６】
比 較 例 ４
比較固形製剤の製造（４）：
イブプロフェン４５０ｇに結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等からなる賦形剤１９０ｇを加え、粉末混合物を得た。これにヒドロキシプロピルセルロースの２.５％水溶液４００ｇを造粒液として噴霧し、造粒した後、乾燥し、顆粒Ｃを作製した。別にリン酸ジヒドロコデイン２４ｇ、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン６０ｇ、ヨウ化イソプロパミド６ｇ、ノスカピン４８ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン７.５ｇ、アスコルビン酸３００ｇ、硝酸チアミン２４ｇ、無水カフェイン７５ｇ、に結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖等からなる賦形剤１１９８.５ｇを加え、粉体混合物を得た。これにヒドロキシプロピルセルロースの２.５％水溶液４００ｇを造粒液として噴霧し、造粒した後、乾燥し、顆粒Ｄを作製した。これらの顆粒Ｃおよび顆粒Ｄをそれぞれコーミル（パウレック製）で整粒した後、混合し、更にタルク１５ｇおよびステアリン酸マグネシウム１２ｇを加えて混合し、ロータリー打錠機にて、２７０ｍｇ／錠の素錠を製した。
【００４７】
この素錠に白色ＨＰＭＣ液をハイコーター（フロイント産業製）にて噴霧し、２８０ｍｇ／錠のフィルムコーティング錠を得た。これを比較品５と称する。
【００４８】
比 較 例 ５
比較固形製剤の製造（５）：
実施例５で得たフィルムコーティング錠（製造品２）にＨＰＭＣと水からなるフィルムコーティング剤（２.５％水溶液）を噴霧し、２３５ｍｇ／錠、２４０ｍｇ／錠のフィルムコーティング錠を得た。それぞれを比較品６および比較品７と称する。
【００４９】
試 験 例 １
固形製剤の保存試験：
本発明品１〜５および比較品１〜５の固形製剤を無色透明のガラス瓶に入れて密閉し、５０℃で１０日保管した後のガラス瓶内壁の曇りを観察した。なお、曇りの評価基準は下記に示した。
【００５０】
＜曇りの評価基準＞
（ 評 価 ） （ 内 容 ）
− ： 曇りを全く認めない。
± ： 曇りをほとんど認めない
＋ ： 曇りを認める
＋＋ ： 強く曇りを認める
＋＋＋ ： 著しく強く曇りを認める
【００５１】
【表１】
【００５２】
試 験 例 ２
固形製剤の艶の発生試験：
固形製剤の艶の比較を、本発明品１、２、６、７および比較品１、２、６、７について試験例１で保存を行う前と後に以下の基準で比較を行った。保存前後において固形製剤の艶に変化はなかった。なお、艶の評価基準は下記に示した。
【００５３】
＜艶の評価基準＞
（ 評 価 ） （ 内 容 ）
± ： 艶をほとんど認めない
＋ ： 艶を認める
＋＋ ： 強く艶を認める
【００５４】
【表２】
【００５５】
試 験 例 ３
固形製剤の臭いの発生試験：
本発明品６および７ならびに比較品６および７の検体を無色透明ガラス瓶に入れて密閉し、５０℃で１０日保管した後、ガラス瓶の蓋を開けた直後の臭いを評価した。なお、臭いの評価基準は下記に示した。
【００５６】
＜臭いの評価基準＞
（ 評 価 ） （ 内 容 ）
± ： 不快な臭いをほとんど認めない
＋ ： 不快な臭いを認める
＋＋ ： 強く不快な臭いを認める
【００５７】
【表３】
【産業上の利用可能性】
【００５８】
本発明によれば、揮散性の薬剤を含有する固形製剤であっても、薬剤の揮散を防止ないし低減することができる。
【００５９】
従って、本発明製剤は薬剤収納容器に発生するウイスカーや不快な臭いの発生が防止されたものであるから製剤の商品的価値を高めることが可能となる。
以 上
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも、それ自体が揮散性であるか、その分解物が揮散性である次の薬剤（Ａ）および／または（Ｂ）、
（Ａ）イブプロフェン、カフェイン類、メントール類、安息香酸類、サリチル酸類、
イソプロピルアンチピリン、エテンザミド、カルバマゼピンからなる群から選ばれる１種またはそれ以上の昇華性薬剤
（Ｂ）システイン類、ビタミンＢ類、ビタミンＣ類、ビタミンＥ類、イブプロフェ
ンからなる群から選ばれる１種またはそれ以上の臭気性薬剤、
と、
揮散防止薬剤としてのカルボキシメチルセルロースナトリウムとを含有し、かつ製造工程中においてカルボキシメチルセルロースナトリウムを溶液として使用することにより、薬剤収納容器内でのウイスカーの発生を低減および／または不快な臭いの発生を低減した揮散防止型固形製剤。
【請求項２】
カルボキシメチルセルロースナトリウムが、練合工程において使用されるものである請求項第１項項記載の揮散防止型固形製剤。
【請求項３】
カルボキシメチルセルロースナトリウムが、造粒工程において使用されるものである請求項第１項または第２項記載の揮散防止型固形製剤。
【請求項４】
カルボキシメチルセルロースナトリウムが、コーティング工程において使用されるものである請求項第１項ないし第３項の何れかの項記載の揮散防止型固形製剤。
【請求項５】
請求項第１項記載の揮散防止型固形製剤の製造方法において、カルボキシメチルセルロースナトリウムを、練合工程、造粒工程またはコーティング工程において使用することにより、薬剤収納容器内でのウイスカーの発生を低減および／または不快な臭いの発生を低減した揮散防止型固形製剤の製造方法。
【請求項１】
少なくとも、それ自体が揮散性であるか、その分解物が揮散性である次の薬剤（Ａ）および／または（Ｂ）、
（Ａ）イブプロフェン、カフェイン類、メントール類、安息香酸類、サリチル酸類、
イソプロピルアンチピリン、エテンザミド、カルバマゼピンからなる群から選ばれる１種またはそれ以上の昇華性薬剤
（Ｂ）システイン類、ビタミンＢ類、ビタミンＣ類、ビタミンＥ類、イブプロフェ
ンからなる群から選ばれる１種またはそれ以上の臭気性薬剤、
と、
揮散防止薬剤としてのカルボキシメチルセルロースナトリウムとを含有し、かつ製造工程中においてカルボキシメチルセルロースナトリウムを溶液として使用することにより、薬剤収納容器内でのウイスカーの発生を低減および／または不快な臭いの発生を低減した揮散防止型固形製剤。
【請求項２】
カルボキシメチルセルロースナトリウムが、練合工程において使用されるものである請求項第１項項記載の揮散防止型固形製剤。
【請求項３】
カルボキシメチルセルロースナトリウムが、造粒工程において使用されるものである請求項第１項または第２項記載の揮散防止型固形製剤。
【請求項４】
カルボキシメチルセルロースナトリウムが、コーティング工程において使用されるものである請求項第１項ないし第３項の何れかの項記載の揮散防止型固形製剤。
【請求項５】
請求項第１項記載の揮散防止型固形製剤の製造方法において、カルボキシメチルセルロースナトリウムを、練合工程、造粒工程またはコーティング工程において使用することにより、薬剤収納容器内でのウイスカーの発生を低減および／または不快な臭いの発生を低減した揮散防止型固形製剤の製造方法。
【公開番号】特開２０１０−１８９４４３（Ｐ２０１０−１８９４４３Ａ）
【公開日】平成２２年９月２日（２０１０．９．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１２９８８９（Ｐ２０１０−１２９８８９）
【出願日】平成２２年６月７日（２０１０．６．７）
【分割の表示】特願２００３−３９９８５１（Ｐ２００３−３９９８５１）の分割
【原出願日】平成１５年１１月２８日（２００３．１１．２８）
【出願人】（０００１０２４９６）エスエス製薬株式会社 (50)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年９月２日（２０１０．９．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年６月７日（２０１０．６．７）
【分割の表示】特願２００３−３９９８５１（Ｐ２００３−３９９８５１）の分割
【原出願日】平成１５年１１月２８日（２００３．１１．２８）
【出願人】（０００１０２４９６）エスエス製薬株式会社 (50)
【Ｆターム（参考）】
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