本発明は免疫治療組成物、およびヒトＣＤ１９抗原に結合し、好ましくはヒトＡＤＣＣを媒介する治療抗体を用いてヒト対象においてＧＶＨＤ、液性拒絶、および移植後リンパ系増殖障害を治療および予防する方法に関する。本発明は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ３ヒトイソタイプのヒトまたはヒト化抗−ＤＣ１９抗体を含む医薬組成物に関する。本発明は、好ましくはヒトＡＤＣＣを媒介するＩｇＧ２またはＩｇＧ４ヒトイソタイプのヒトまたはヒト化抗−ＣＤ１９抗体を含む医薬組成物に関する。また、本発明は、ヒトＡＤＣＣを媒介するＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４イソタイプのキメラ化抗−ＣＤ１９抗体を含む医薬組成物に関する。好ましい実施形態において、本発明はモノクローナルヒト、ヒト化、またはキメラ抗−ＣＤ１９抗体を含む医薬組成物に関する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬上許容される担体中にＩｇＧ１またはＩｇＧ３ヒトイソタイプのモノクローナルヒトまたはヒト化抗−ＣＤ１９抗体を含む医薬組成物。
【請求項２】
医薬上許容される担体中に治療有効量のＩｇＧ１またはＩｇＧ３ヒトイソタイプのモノクローナルキメラ化抗−ＣＤ１９抗体を含む医薬組成物。
【請求項３】
前記ＩｇＧ１またはＩｇＧ３ヒトイソタイプのモノクローナルキメラ化抗−ＣＤ１９抗体の治療有効量が約１ｍｇ／ｋｇ患者体重未満である請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記ＩｇＧ１またはＩｇＧ３ヒトイソタイプのモノクローナルキメラ化抗−ＣＤ１９抗体の治療有効量が約２ｍｇ／ｋｇ患者体重未満である請求項２記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記抗−ＣＤ１９抗体がＩｇＧ１ヒトイソタイプ抗体である請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記抗−ＣＤ１９抗体がＩｇＧ３ヒトイソタイプ抗体である請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項７】
医薬上許容される担体中に、ヒト抗体−依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を媒介する治療有効量のモノクローナルヒトまたはヒト化抗−ＣＤ１９抗体を含む医薬組成物。
【請求項８】
医薬上許容される担体中の、ヒト抗体−依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を媒介するモノクローナルキメラ化抗−ＣＤ１９抗体を含む医薬組成物。
【請求項９】
前記抗−ＣＤ１９抗体がＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４ヒトイソタイプのものである請求項７または８記載の組成物。
【請求項１０】
前記抗−ＣＤ１９抗体は少なくとも４ないし７日の半減期を有する請求項１、２、７または８記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記組成物が１５００ｍｇ／ｍ２以下の用量の抗−ＣＤ１９抗体を含む請求項１、２、７または８記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記組成物が３７５ｍｇ／ｍ２以下の用量の抗−ＣＤ１９抗体を含む請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記組成物が１．５ｍｇ／ｍ２以下の用量の抗−ＣＤ１９抗体を含む請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記組成物が０．５μｇ／ｍ２以下の用量の抗−ＣＤ１９抗体を含む請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記抗−ＣＤ１９抗体が検出可能に標識される請求項１、２、７または８記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記抗−ＣＤ１９抗体は裸の抗体である請求項１、２、７または８記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記抗−ＣＤ１９抗体が治療化合物にコンジュゲートされた請求項１、２、７または８記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記抗−ＣＤ１９抗体が細胞傷害性剤にコンジュゲートされた請求項１、２、７または８記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記抗−ＣＤ１９抗体が診断剤にコンジュゲートされた請求項１、２、７または８記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記抗−ＣＤ１９抗体が静細胞剤にコンジュゲートされた請求項１、２、７または８記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記抗−ＣＤ１９抗体がアポトーシスを誘導する剤にコンジュゲートされた請求項１、２、７または８記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記抗−ＣＤ１９抗体は二特異的である請求項１、２、７または８記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記二特異的抗−ＣＤ１９抗体がエフェクター細胞に結合することについて特異性を有する請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記抗−ＣＤ１９抗体のＡＤＣＣ機能が、インビトロにてエフェクター細胞による標的細胞溶解を媒介する該抗−ＣＤ１９抗体の能力を測定することによって評価される請求項７記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記抗−Ｄ１９抗体が抗体ＨＢ１２ａまたはＨＢ１２ｂの重鎖ＣＤＲ３領域、あるいはＨＢ１２ａまたはＨＢ１２ｂ抗体の重鎖ＣＤＲ３領域に対して少なくとも２５％アミノ酸配列同一性を有する重鎖ＣＤＲ３領域を含む請求項１、２、７または８記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記抗−ＣＤ１９抗体が、ＨＢ１２ａまたはＨＢ１２ｂ抗体の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３領域、またはＨＢ１２ａまたはＨＢ１２ｂ抗体の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３領域に対して少なくとも２５％アミノ酸配列同一性を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３領域を含む請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２７】
循環Ｂ細胞を枯渇させるのに十分な量の抗−ＣＤ１９抗体を受容体に投与することを含み、ここに、該抗−ＣＤ１９抗体は、単独で、または１以上の他の治療剤と組み合わせて投与される、それを必要とするヒト移植体受容体において液性拒絶を治療または予防する方法。
【請求項２８】
前記抗−ＣＤ１９抗体が、循環Ｂ細胞または循環免疫グロブリン、または双方を枯渇させるのに十分な量にて移植に先立って投与され、ここに、該抗−ＣＤ１９抗体は、単独で、または１以上の他の治療剤と組み合わせて投与される請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
移植に先立って、移植片を、該移植片からＢ細胞を枯渇させるのに十分な量の抗−ＣＤ１９抗体と接触させることを含む、それを必要とする移植体受容体において移植片拒絶、または移植片−対−宿主病を予防する方法。
【請求項３０】
前記移植片をエクスビボにて抗−ＣＤ１９抗体と接触させる請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
さらに、前記移植片を、抗−Ｔリンパ球抗体または抗−胸腺細胞グロブリンの１以上と接触させる請求項２９記載の方法。
【請求項３２】
前記方法が、急性または慢性液性拒絶を治療するためのものである請求項２７記載の方法。
【請求項３３】
前記拒絶が：循環抗−ドナーアロ抗体によって特徴付けられる潜在的液性応答；循環抗−ドナーアロ抗体およびＣ４ｄ沈積によって特徴付けられるサイレント反応；および循環抗−ドナーアロ抗体、Ｃ４ｄ沈積、および組織病理学によって特徴付けられる臨床下拒絶よりなる群から選択される初期段階液性拒絶である請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
前記拒絶が循環抗−ドナーアロ抗体、Ｃ４ｄ沈積、組織病理学、および移植片機能不全によって特徴付けられる請求項３２記載の方法。
【請求項３５】
前記受容体が検出可能なレベルの循環抗−ＨＬＡアロ抗体を有する請求項２７、２８または２９いずれか１記載の方法。
【請求項３６】
前記受容体が、造血系細胞移植体、膵臓島細胞の同種異系移植体、あるいは心臓移植体、腎臓−膵臓移植体、腎臓移植体、肝臓移植体、肺移植体、および膵臓移植体よりなる群から選択される固体器官移植体の受容体である請求項２７または２９いずれか１記載の方法。
【請求項３７】
前記移植体が膵臓島細胞の同種異系移植体の受容体である請求項２７、２８または２９いずれか１記載の方法。
【請求項３８】
前記移植体が造血細胞移植体の受容体である請求項２７、２８または２９いずれか１記載の方法。
【請求項３９】
前記１以上の他の治療剤はアドリアマイシン、アザチオプリン、ブスルファン、シクロホスファミド、サイクロスポリンＡ、サイトキシン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、マイコフェノレートモフェチル、非ステロイド抗−炎症剤、ラパマイシン、シロリムス、およびタクロリムスよりなる群から選択される請求項２７または２８記載の方法。
【請求項４０】
前記１以上の他の治療剤がＯＫＴ３ＴＭ（ムロモナブ−ＣＤ３）、ＣＡＭＰＡＴＨＴＭ−１Ｇ、ＣＡＭＰＡＴＨＴＭ−１Ｈ（アレムツズマブ）、またはＣＡＭＰＡＴＨＴＭ−１Ｍ、ＳＩＭＵＬＥＣＴＴＭ（バシリキシマブ）、ＺＥＮＡＰＡＸＴＭ（ダクリズマブ）、ＲＩＴＵＸＡＮＴＭ（リツキシマブ）、および抗−胸腺細胞グロブリンよりなる群から選択される抗体である請求項２７または２８記載の方法。
【請求項４１】
前記抗−ＣＤ１９抗体の投与は、移植片拒絶の治療または予防用の治療養生法を含む請求項２７記載の方法。
【請求項４２】
前記治療養生法が、さらに、免疫抑制療法、抗−リンパ球療法、免疫吸着、またはプラズマフェレシスの１以上を含む請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
前記免疫抑制療法が、ステロイド、サイトカイン転写の阻害剤、ヌクレオチド合成の阻害剤、成長因子シグナル伝達の阻害剤、およびＴ細胞インターロイキン２受容体の阻害剤よりなる群から選択される１以上の化合物を受容体に投与することを含む請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
前記ステロイドがコルチコステロイドである請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
サイトカイン転写の前記阻害剤はサイクロスポリンＡまたはタクロリムスである請求項４３記載の方法。
【請求項４６】
ヌクレオチド合成の前記阻害剤がアザチオプリンまたはマイコフェノレートモフェチルである請求項４３記載の方法。
【請求項４７】
成長因子シグナル伝達の前記阻害剤がシロリムスまたはラパマイシンである請求項４３記載の方法。
【請求項４８】
Ｔ細胞インターロイキン２受容体の前記阻害剤がダクリズマブまたはバシリキシマブである請求項４３記載の方法。
【請求項４９】
前記抗−リンパ球療法が、ＯＫＴ３ＴＭ（ムロノナブ−ＣＤ３）、ＣＡＭＰＡＴＨＴＭ−１Ｇ、ＣＡＭＰＡＴＨＴＭ−１Ｈ（アレムツズマブ）、またはＣＡＭＰＡＴＨＴＭ−１Ｍ、ＳＩＭＵＬＥＣＴＴＭ（バシリキシマブ）、ＺＥＮＡＰＡＸＴＭ（ダクリズマブ）、ＲＩＴＵＸＡＮＴＭ（リツキシマブ）、および抗−胸腺細胞グロブリンよりなる群から選択される１以上の抗体を受容体に投与することを含む請求項４２記載の方法。
【請求項５０】
前記抗−ＣＤ１９抗体がヒト抗体、ヒト化抗体およびキメラ抗体よりなる群から選択されるモノクローナル抗体である請求項２７または２９いずれか１記載の方法。
【請求項５１】
前記抗−ＣＤ１９抗体がヒト抗体−依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を媒介する請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
前記抗−ＣＤ１９抗体がＩｇＧ１またはＩｇＧ３ヒトイソタイプ抗体である請求項５０記載の方法。
【請求項５３】
前記抗−ＣＤ１９抗体がＩｇＧ２またはＩｇＧ４ヒトイソタイプ抗体である請求項５０記載の方法。
【請求項５４】
前記抗−ＣＤ１９抗体が少なくとも４ないし７日である半減期を有する請求項５０記載の方法。
【請求項５５】
前記抗−ＣＤ１９抗体が非経口、腹腔内、静脈内、皮下または筋肉内経路によって投与される請求項５０記載の方法。
【請求項５６】
前記抗−ＣＤ１９抗体が静脈内または皮下経路によって投与される請求項５０記載の方法。
【請求項５７】
前記抗−ＣＤ１９抗体が、３７．５ｍｇ／ｍ２以下の用量にて皮下経路によって投与される請求項５５記載の方法。
【請求項５８】
前記抗−ＣＤ１９抗体が１．５ｍｇ／ｍ２以下の用量にて投与される請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
治療有効養生法の抗−ＣＤ１９抗体を受容体に投与することを含む、それを必要とするヒト移植体受容体において液性拒絶を治療または予防する方法。
【請求項６０】
前記方法が急性または慢性液性拒絶を治療するためのものである請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
前記拒絶が：循環抗−ドナーアロ抗体によって特徴付けられる潜在的液性応答；循環抗−ドナーアロ抗体およびＣ４ｄ沈積によって特徴付けられるサイレント反応；および循環抗−ドナーアロ抗体、Ｃ４ｄ沈積、および組織病理学によって特徴付けられる臨床下拒絶よりなる群から選択される初期段階液性拒絶である請求項６０記載の方法。
【請求項６２】
前記拒絶が循環抗−ドナーアロ抗体、Ｃ４ｄ沈積、組織病理学、および移植片機能不全によって特徴付けられる請求項６０記載の方法。
【請求項６３】
前記受容体が検出可能なレベルの循環抗−ＨＬＡアロ抗体を有する請求項５９記載の方法。
【請求項６４】
前記受容体が心臓移植体、腎臓−膵臓移植体、腎臓移植体、肝臓移植体、肺移植体、および膵臓移植体よりなる群から選択される同種異系固体器官移植体の受容体である請求項５９記載の方法。
【請求項６５】
前記受容体が膵臓島細胞の同種異系移植体の受容体である請求項５９記載の方法。
【請求項６６】
前記受容体が造血細胞移植体の受容体である請求項５９記載の方法。
【請求項６７】
さらに、免疫抑制療法、抗−リンパ球療法、免疫吸着、およびプラズマフェレシスの１以上を含む請求項５９記載の方法。
【請求項６８】
さらに、抗−ＣＤ２０抗体、抗−ＣＤ２２抗体、および抗−ＣＤ５２抗体よりなる群から選択される１以上の抗体を投与することを含む請求項５９記載の方法。
【請求項６９】
前記養生法が、さらに、単球またはマクロファージの機能を増強させる化合物を投与することを含む請求項５９記載の方法。
【請求項７０】
前記養生法が、抗−ＣＤ１９抗体の受容体への単一投与を含む請求項５９記載の方法。
【請求項７１】
前記養生法が、抗−ＣＤ１９抗体の受容体への１を超える投与を含む請求項５９記載の方法。
【請求項７２】
前記養生法が単一治療剤としての抗体の投与を含む請求項５９記載の方法。
【請求項７３】
前記養生法が１以上の他の治療剤と組み合わせた抗体の投与を含む請求項５９記載の方法。
【請求項７４】
前記１以上の他の治療剤がアドリアミイシン、アザチオプリン、ブスルファン、シクロホスファミド、サイクロスポリンＡ，サイトキシン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、マイコフェノレートモフェチル、非ステロイド抗−炎症剤、ラパマイシン、シロリムスおよびタクロリムスよりなる群から選択される請求項７３記載の方法。
【請求項７５】
前記１以上の他の治療剤がＯＫＴ３ＴＭ（ムロモナブ−ＣＤ３）、ＣＡＭＰＡＴＨＴＭ−１Ｇ、ＣＡＭＰＡＴＨＴＭ−１Ｈ（アレムツマブ）、またはＣＡＭＰＡＴＨＴＭ−１Ｍ、ＳＩＭＵＬＥＣＴＴＭ（バシリキシマブ）、ＺＥＮＡＰＡＸＴＭ（ダクリツマブ）、ＲＩＴＵＸＡＮＴＭ（リツキシマブ）、および抗−胸腺細胞グロブリンよりなる群から選択される抗体である請求項７３記載の方法。
【請求項７６】
投与される前記養生法が循環Ｂ細胞または循環免疫グロブリン、または双方を少なくとも５０％だけ枯渇させる請求項５９記載の方法。
【請求項７７】
投与される前記養生法が前記受容体においてパネル反応性アロ抗体を低下させる請求項５９記載の方法。
【請求項７８】
前記抗−ＣＤ１９抗体がヒト抗体−依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を媒介する請求項５９記載の方法。
【請求項７９】
前記抗−ＣＤ１９抗体が、循環Ｂ細胞または循環免疫グロブリン、または双方を枯渇させるのに十分な量にて、ヒト抗体−依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を媒介する請求項５９記載の方法。
【請求項８０】
前記抗−ＣＤ１９抗体がヒト抗体、ヒト化抗体、およびキメラ抗体よりなる群から選択されるモノクローナル抗体である請求項５９記載の方法。
【請求項８１】
前記抗−ＣＤ１９抗体がヒトまたはヒト化抗体である請求項８０記載の方法。
【請求項８２】
前記抗−ＣＤ１９抗体が少なくとも４ないし７日である半減期を有する請求項８０記載の方法。
【請求項８３】
前記抗−ＣＤ１９抗体がＩｇＧ１またはＩｇＧ３ヒトイソタイプ抗体である請求項８０記載の方法。
【請求項８４】
前記抗−ＣＤ１９抗体がＩｇＧ２またはＩｇＧ４ヒトイソタイプ抗体である請求項８０記載の方法。
【請求項８５】
前記抗−ＣＤ１９抗体が非経口、腹腔内、または筋肉内経路によって投与される請求項５９記載の方法。
【請求項８６】
前記抗−ＣＤ１９抗体が静脈内または皮下経路によって投与される請求項５９記載の方法。
【請求項８７】
前記抗−ＣＤ１９抗体が３７．５ｍｇ／ｍ２以下の用量にて皮下経路によって投与される請求項８６記載の方法。
【請求項８８】
前記抗−ＣＤ１９抗体が１．５ｍｇ／ｍ２以下の用量で投与される請求項８７記載の方法。
【請求項８９】
循環Ｂ細胞または循環免疫グロブリン、または双方における少なくとも７５％枯渇が達成される請求項２７、２９または７６いずれか１記載の方法。
【請求項９０】
循環Ｂ細胞または循環免疫グロブリンにおける前記枯渇が少なくとも７日の期間で観察される請求項８９記載の方法。
【請求項９１】
循環Ｂ細胞または循環免疫グロブリンにおける前記枯渇が少なくとも３０日の期間で観察される請求項８９記載の方法。
【請求項９２】
循環Ｂ細胞または循環免疫グロブリンにおける前記枯渇が少なくとも６ヶ月の期間で観察される請求項８９記載の方法。
【請求項９３】
循環Ｂ細胞または循環免疫グロブリン、または双方を枯渇させるのに十分な量のヒトまたはヒト化抗−ＣＤ１９抗体を移植体受容体に投与することを含む、それを必要とするヒト移植体受容体において移植後リンパ系増殖障害を治療または予防する方法。
【請求項９４】
さらに、抗−ウイルス剤を投与することを含む請求項９３記載の方法。
【請求項９５】
前記抗−ＣＤ１９抗体が、抗体ＨＢ１２ａまたはＨＢ１２ｂの重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、またはＣＤＲ３のアミノ酸配列に対して少なくとも２５％配列同一性を有する重鎖ＣＤＲを含む請求項２７記載の方法。
【請求項９６】
前記重鎖ＣＤＲがＨＣＤＲ３である請求項９５記載の方法。
【請求項９７】
前記ＨＣＤＲ３が抗体ＨＢ１２ａまたはＨＢ１２ｂのＨＣＤＲ３のアミノ酸配列に対して１００％配列同一性を有する請求項９６記載の方法。
【請求項９８】
前記抗−ＣＤ１９抗体が、抗体ＨＢ１２ａまたはＨＢ１２ｂの重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、またはＣＤＲ３の各々のアミノ酸配列に対して少なくとも２５％配列同一性を有する重鎖ＣＤＲを含む請求項９５記載の方法。
【請求項９９】
前記抗−ＣＤ１９抗体が、抗体ＨＢ１２ａまたはＨＢ１２ｂの重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、またはＣＤＲ３の各々のアミノ酸配列に対して１００％配列同一性を有する重鎖ＣＤＲを含む請求項９８記載の方法。
【請求項１００】
前記抗−ＣＤ１９抗体が、さらに、抗体ＨＢ１２ａまたはＨＢ１２ｂの軽鎖ＣＤＲを含む請求項９５記載の方法。
【請求項１０１】
前記抗−ＣＤ１９抗体が、抗体ＨＢ１２ａまたはＨＢ１２ｂの軽鎖ＣＤＲを含む請求項９９記載の方法。
【請求項１０２】
前記抗−ＣＤ１９抗体が、配列番号：１６または配列番号：１８に対して少なくとも２５％アミノ酸配列同一性を有する可変軽鎖を含む請求項２７記載の方法。
【請求項１０３】
前記抗−ＣＤ１９抗体が、抗体ＨＢ１２ａまたはＨＢ１２ｂの重鎖可変ドメインアミノ酸配列に対して少なくとも２５％配列同一性を有する重鎖可変ドメインを含む請求項２７記載の方法。
【請求項１０４】
前記抗−ＣＤ１９抗体が、さらに、抗体ＨＢ１２ａまたはＨＢ１２ｂの軽鎖可変ドメインアミノ酸配列に対して少なくとも２５％配列同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む請求項１０３記載の方法。

【図１Ａ】

【図１Ｂ】

【図１Ｃ】

【図１Ｄ】

【図１Ｅ】

【図２Ａ】

【図２Ｂ】

【図２Ｃ】

【図２Ｄ】

【図３Ａ】

【図３Ｂ】

【図３Ｃ】

【図３Ｄ】

【図３Ｅ】

【図３Ｆ】

【図４Ａ】

【図４Ｂ】

【図４Ｃ】

【図５Ａ】

【図５Ｂ】

【図６Ａ】

【図６Ｂ】

【図７Ａ】

【図７Ｂ】

【図８Ａ】

【図８Ｂ】

【図８Ｃ】

【図８Ｄ】

【図９Ａ】

【図９Ｂ】

【図９Ｃ】

【図９Ｄ】

【図１０Ａ】

【図１０Ｂ】

【図１０Ｃ】

【図１０Ｄ】

【図１１Ａ】

【図１１Ｂ】

【図１１Ｃ】

【図１２Ａ】

【図１２Ｂ】

【図１２Ｃ】

【図１３Ａ】

【図１３Ｂ】

【図１４Ａ】

【図１４Ｂ】

【図１４Ｃ】

【図１４Ｄ】

【図１５】

【図１６】

【公表番号】特表２００８−５４６６４７（Ｐ２００８−５４６６４７Ａ）
【公表日】平成２０年１２月２５日（２００８．１２．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１６０１８（Ｐ２００８−５１６０１８）
【出願日】平成１８年６月８日（２００６．６．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２２７５９
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１３３４５０
【国際公開日】平成１８年１２月１４日（２００６．１２．１４）
【出願人】（５０２３６３４９０）デューク　ユニバーシティ (7)
【Ｆターム（参考）】