糖尿病治療薬を含有する医薬組成物
【課題】
糖尿病の予防及び治療に有効な医薬組成物を提供する。
【解決手段】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
[Aは環状基等、R1及びR２はアルキル基、ヒドロキシメチル基等、nは1又は2を示す。] の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルから選ばれるα‐アミラーゼ阻害剤と、インスリン感受性増強剤、インスリン分泌促進剤、ビグアナイド剤、インスリン製剤及びDPP-IV阻害剤から選ばれる少なくとも１種の薬剤とを組み合わせてなる医薬組成物。
糖尿病の予防及び治療に有効な医薬組成物を提供する。
【解決手段】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
[Aは環状基等、R1及びR２はアルキル基、ヒドロキシメチル基等、nは1又は2を示す。] の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルから選ばれるα‐アミラーゼ阻害剤と、インスリン感受性増強剤、インスリン分泌促進剤、ビグアナイド剤、インスリン製剤及びDPP-IV阻害剤から選ばれる少なくとも１種の薬剤とを組み合わせてなる医薬組成物。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(I)
【化１】
[式中、Aは下記一般式(A1)、(A2)又は(A3)
【化２】
を示し、R1及びR２はそれぞれ同一若しくは異なって、C1-6アルキル基、ヒドロキシメチル基、C1-6アルコキシメチル基又はC1-6ハロアルキル基を示し、R3、R4、R5及びR6はそれぞれ同一若しくは異なって、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C1-6ハロアルキル基、アミノ基(該アミノ基はC1-6アルキル基又はC1-6ヒドロキシアルキル基で1又は2個置換されていてもよい) 、水酸基、水素原子又はハロゲン原子を示し、R7はC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C1-6ハロアルキル基、水酸基又は水素原子を示し、nは1又は2の整数を示す。] で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルから選ばれるα‐アミラーゼ阻害剤と、インスリン感受性増強剤、インスリン分泌促進剤、ビグアナイド剤、インスリン製剤及びDPP-IV阻害剤から選ばれる少なくとも一種の薬剤とを組み合わせてなる医薬組成物。
【請求項２】
下記一般式(I)
【化３】
[式中、Aは下記一般式(A1)、(A2)又は(A3)
【化４】
を示し、R1及びR２はそれぞれ同一若しくは異なって、C1-6アルキル基、ヒドロキシメチル基、C1-6アルコキシメチル基又はC1-6ハロアルキル基を示し、R3、R4、R5及びR6はそれぞれ同一若しくは異なって、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C1-6ハロアルキル基、アミノ基(該アミノ基はC1-6アルキル基又はC1-6ヒドロキシアルキル基で1又は2個置換されていてもよい) 、水酸基、水素原子又はハロゲン原子を示し、R7はC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C1-6ハロアルキル基、水酸基又は水素原子を示し、nは1又は2の整数を示す。] で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルから選ばれるα‐アミラーゼ阻害剤と、インスリン感受性増強剤、インスリン分泌促進剤、ビグアナイド剤及びインスリン製剤から選ばれる薬剤の少なくとも一種とを組み合わせてなる医薬組成物。
【請求項３】
R1がC1-3アルキル基、ヒドロキシメチル基、C1-3アルコキシメチル基又はC1-3ハロアルキル基である請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
R1がメチル基又はヒドロキシメチル基である請求項１乃至３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
R２がヒドロキシメチル基又はC1-3ハロアルキル基である請求項１乃至４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
R２がヒドロキシメチル基である請求項１乃至５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
Aが下記一般式(A1)
【化５】
である請求項１乃至６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
R3、R4及びR5がそれぞれ同一若しくは異なって、ヒドロキシメチル基、水酸基又は水素原子である請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
R7が水素原子である請求項７又は８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
α‐アミラーゼ阻害剤とインスリン感受性増強剤とを組み合わせてなる請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
α‐アミラーゼ阻害剤とインスリン感受性増強剤とを組み合わせてなる、体重増加が抑制された、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
α‐アミラーゼ阻害剤とインスリン感受性増強剤とを組み合わせてなる、心肥大が抑制された、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
インスリン感受性増強剤がPPARγ活性化剤である、請求項１０乃至１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
インスリン感受性増強剤がピオグリタゾン又はロジグリタゾンである、請求項１０乃至１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
インスリン感受性増強剤がピオグリタゾンである、請求項１０乃至１２に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
α‐アミラーゼ阻害剤とインスリン分泌促進剤とを組み合わせてなる請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
インスリン分泌促進剤がスルフォニル尿素剤又は速効型インスリン分泌促進剤である請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
インスリン分泌促進剤がグリベンクラミド、グリメピリド又はナテグリニドである請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
インスリン分泌促進剤がナテグリニドである請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
α‐アミラーゼ阻害剤とビグアナイド剤とを組み合わせてなる請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
α‐アミラーゼ阻害剤とビグアナイド剤とを組み合わせてなる、乳酸値の上昇が抑制された、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
ビグアナイド剤がメトホルミン、フェンホルミン又はブホルミンである請求項２０又は２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
ビグアナイド剤がメトホルミンである請求項２０又は２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
α‐アミラーゼ阻害剤とDPP-IV阻害剤とを組み合わせてなる請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
DPP-IV阻害剤がMK-0431、LAF-237又はBMS-477118である請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
DPP-IV阻害剤がMK-0431である請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
経口投与用である請求項１乃至２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
α‐アミラーゼ阻害剤とインスリン製剤とを組み合わせてなる請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
インスリン製剤が速効性インスリンである請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
α‐アミラーゼ阻害剤が(2R,3R,4R)-4-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-3-イル 4-O-(6-デオキシ-α-D-グルコピラノシル)-α-D-グルコピラノシド、(2R,3R,4R)-4-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-3-イル 4-O-(6-デオキシ-β-D-グルコピラノシル)-α-D-グルコピラノシド、(2R,3R,4R)-4-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-3-イル 4-O-β-D-グルコピラノシル-α-D-グルコピラノシド、(2R,3R,4R)-4-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-3-イル 4-O-(6-フルオロ-6-デオキシ-β-D-グルコピラノシル)-D-グルコピラノシド又はその薬理上許容される塩若しくはエステルである請求項１乃至２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
α‐アミラーゼ阻害剤が(2R,3R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル 4-O-(6-デオキシ-α-D-グルコピラノシル)-α-D-グルコピラノシド、(2R,3R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル 4-O-(6-デオキシ-β-D-グルコピラノシル)-α-D-グルコピラノシド又はその薬理上許容される塩若しくはエステルである請求項１乃至２９に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
α‐アミラーゼ阻害剤が (2R,3R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル 4-O-(6-デオキシ-β-D-グルコピラノシル)-α-D-グルコピラノシド又はその薬理上許容される塩若しくはエステルである請求項１乃至２９に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
糖尿病の予防及び治療薬である請求項１乃至３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
食後過血糖症の予防及び治療薬である請求項１乃至３２に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
単独投与に比べて血糖低下作用の増強された糖尿病の予防及び治療用である、請求項１乃至３２に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
下記一般式(I)
【化６】
[式中、Aは下記一般式(A1)、(A2)又は(A3)
【化７】
を示し、R1及びR２はそれぞれ同一若しくは異なって、C1-6アルキル基、ヒドロキシメチル基、C1-6アルコキシメチル基又はC1-6ハロアルキル基を示し、R3、R4、R5及びR6はそれぞれ同一若しくは異なって、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C1-6ハロアルキル基、アミノ基(該アミノ基はC1-6アルキル基又はC1-6ヒドロキシアルキル基で1又は2個置換されていてもよい) 、水酸基、水素原子又はハロゲン原子を示し、R7はC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C1-6ハロアルキル基、水酸基又は水素原子を示し、nは1又は2の整数を示す。] で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルから選ばれるα‐アミラーゼ阻害剤と、インスリン感受性増強剤、インスリン分泌促進剤、ビグアナイド剤、インスリン製剤及びDPP-IV阻害剤から選ばれる少なくとも一種の薬剤とを組み合わせてなる医薬組成物を製造するための、α‐アミラーゼ阻害剤と、インスリン感受性増強剤、インスリン分泌促進剤、ビグアナイド剤、インスリン製剤及びDPP-IV阻害剤から選ばれる薬剤の使用。
【請求項３７】
糖尿病を治療する方法であって、治療対象に下記一般式(I)
【化８】
[式中、Aは下記一般式(A1)、(A2)又は(A3)
【化９】
を示し、R1及びR２はそれぞれ同一若しくは異なって、C1-6アルキル基、ヒドロキシメチル基、C1-6アルコキシメチル基又はC1-6ハロアルキル基を示し、R3、R4、R5及びR6はそれぞれ同一若しくは異なって、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C1-6ハロアルキル基、アミノ基(該アミノ基はC1-6アルキル基又はC1-6ヒドロキシアルキル基で1又は2個置換されていてもよい) 、水酸基、水素原子又はハロゲン原子を示し、R7はC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C1-6ハロアルキル基、水酸基又は水素原子を示し、nは1又は2の整数を示す。] で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルから選ばれるα‐アミラーゼ阻害剤と、インスリン感受性増強剤、インスリン分泌促進剤、ビグアナイド剤、インスリン製剤及びDPP-IV阻害剤から選ばれる少なくとも一種の薬剤とを組み合わせて投与することにより、治療効果を増強し、副作用が軽減されることを特徴とする治療方法。
【請求項１】
下記一般式(I)
【化１】
[式中、Aは下記一般式(A1)、(A2)又は(A3)
【化２】
を示し、R1及びR２はそれぞれ同一若しくは異なって、C1-6アルキル基、ヒドロキシメチル基、C1-6アルコキシメチル基又はC1-6ハロアルキル基を示し、R3、R4、R5及びR6はそれぞれ同一若しくは異なって、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C1-6ハロアルキル基、アミノ基(該アミノ基はC1-6アルキル基又はC1-6ヒドロキシアルキル基で1又は2個置換されていてもよい) 、水酸基、水素原子又はハロゲン原子を示し、R7はC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C1-6ハロアルキル基、水酸基又は水素原子を示し、nは1又は2の整数を示す。] で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルから選ばれるα‐アミラーゼ阻害剤と、インスリン感受性増強剤、インスリン分泌促進剤、ビグアナイド剤、インスリン製剤及びDPP-IV阻害剤から選ばれる少なくとも一種の薬剤とを組み合わせてなる医薬組成物。
【請求項２】
下記一般式(I)
【化３】
[式中、Aは下記一般式(A1)、(A2)又は(A3)
【化４】
を示し、R1及びR２はそれぞれ同一若しくは異なって、C1-6アルキル基、ヒドロキシメチル基、C1-6アルコキシメチル基又はC1-6ハロアルキル基を示し、R3、R4、R5及びR6はそれぞれ同一若しくは異なって、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C1-6ハロアルキル基、アミノ基(該アミノ基はC1-6アルキル基又はC1-6ヒドロキシアルキル基で1又は2個置換されていてもよい) 、水酸基、水素原子又はハロゲン原子を示し、R7はC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C1-6ハロアルキル基、水酸基又は水素原子を示し、nは1又は2の整数を示す。] で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルから選ばれるα‐アミラーゼ阻害剤と、インスリン感受性増強剤、インスリン分泌促進剤、ビグアナイド剤及びインスリン製剤から選ばれる薬剤の少なくとも一種とを組み合わせてなる医薬組成物。
【請求項３】
R1がC1-3アルキル基、ヒドロキシメチル基、C1-3アルコキシメチル基又はC1-3ハロアルキル基である請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
R1がメチル基又はヒドロキシメチル基である請求項１乃至３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
R２がヒドロキシメチル基又はC1-3ハロアルキル基である請求項１乃至４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
R２がヒドロキシメチル基である請求項１乃至５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
Aが下記一般式(A1)
【化５】
である請求項１乃至６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
R3、R4及びR5がそれぞれ同一若しくは異なって、ヒドロキシメチル基、水酸基又は水素原子である請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
R7が水素原子である請求項７又は８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
α‐アミラーゼ阻害剤とインスリン感受性増強剤とを組み合わせてなる請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
α‐アミラーゼ阻害剤とインスリン感受性増強剤とを組み合わせてなる、体重増加が抑制された、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
α‐アミラーゼ阻害剤とインスリン感受性増強剤とを組み合わせてなる、心肥大が抑制された、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
インスリン感受性増強剤がPPARγ活性化剤である、請求項１０乃至１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
インスリン感受性増強剤がピオグリタゾン又はロジグリタゾンである、請求項１０乃至１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
インスリン感受性増強剤がピオグリタゾンである、請求項１０乃至１２に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
α‐アミラーゼ阻害剤とインスリン分泌促進剤とを組み合わせてなる請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
インスリン分泌促進剤がスルフォニル尿素剤又は速効型インスリン分泌促進剤である請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
インスリン分泌促進剤がグリベンクラミド、グリメピリド又はナテグリニドである請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
インスリン分泌促進剤がナテグリニドである請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
α‐アミラーゼ阻害剤とビグアナイド剤とを組み合わせてなる請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
α‐アミラーゼ阻害剤とビグアナイド剤とを組み合わせてなる、乳酸値の上昇が抑制された、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
ビグアナイド剤がメトホルミン、フェンホルミン又はブホルミンである請求項２０又は２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
ビグアナイド剤がメトホルミンである請求項２０又は２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
α‐アミラーゼ阻害剤とDPP-IV阻害剤とを組み合わせてなる請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
DPP-IV阻害剤がMK-0431、LAF-237又はBMS-477118である請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
DPP-IV阻害剤がMK-0431である請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
経口投与用である請求項１乃至２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
α‐アミラーゼ阻害剤とインスリン製剤とを組み合わせてなる請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
インスリン製剤が速効性インスリンである請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
α‐アミラーゼ阻害剤が(2R,3R,4R)-4-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-3-イル 4-O-(6-デオキシ-α-D-グルコピラノシル)-α-D-グルコピラノシド、(2R,3R,4R)-4-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-3-イル 4-O-(6-デオキシ-β-D-グルコピラノシル)-α-D-グルコピラノシド、(2R,3R,4R)-4-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-3-イル 4-O-β-D-グルコピラノシル-α-D-グルコピラノシド、(2R,3R,4R)-4-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-3-イル 4-O-(6-フルオロ-6-デオキシ-β-D-グルコピラノシル)-D-グルコピラノシド又はその薬理上許容される塩若しくはエステルである請求項１乃至２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
α‐アミラーゼ阻害剤が(2R,3R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル 4-O-(6-デオキシ-α-D-グルコピラノシル)-α-D-グルコピラノシド、(2R,3R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル 4-O-(6-デオキシ-β-D-グルコピラノシル)-α-D-グルコピラノシド又はその薬理上許容される塩若しくはエステルである請求項１乃至２９に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
α‐アミラーゼ阻害剤が (2R,3R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル 4-O-(6-デオキシ-β-D-グルコピラノシル)-α-D-グルコピラノシド又はその薬理上許容される塩若しくはエステルである請求項１乃至２９に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
糖尿病の予防及び治療薬である請求項１乃至３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
食後過血糖症の予防及び治療薬である請求項１乃至３２に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
単独投与に比べて血糖低下作用の増強された糖尿病の予防及び治療用である、請求項１乃至３２に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
下記一般式(I)
【化６】
[式中、Aは下記一般式(A1)、(A2)又は(A3)
【化７】
を示し、R1及びR２はそれぞれ同一若しくは異なって、C1-6アルキル基、ヒドロキシメチル基、C1-6アルコキシメチル基又はC1-6ハロアルキル基を示し、R3、R4、R5及びR6はそれぞれ同一若しくは異なって、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C1-6ハロアルキル基、アミノ基(該アミノ基はC1-6アルキル基又はC1-6ヒドロキシアルキル基で1又は2個置換されていてもよい) 、水酸基、水素原子又はハロゲン原子を示し、R7はC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C1-6ハロアルキル基、水酸基又は水素原子を示し、nは1又は2の整数を示す。] で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルから選ばれるα‐アミラーゼ阻害剤と、インスリン感受性増強剤、インスリン分泌促進剤、ビグアナイド剤、インスリン製剤及びDPP-IV阻害剤から選ばれる少なくとも一種の薬剤とを組み合わせてなる医薬組成物を製造するための、α‐アミラーゼ阻害剤と、インスリン感受性増強剤、インスリン分泌促進剤、ビグアナイド剤、インスリン製剤及びDPP-IV阻害剤から選ばれる薬剤の使用。
【請求項３７】
糖尿病を治療する方法であって、治療対象に下記一般式(I)
【化８】
[式中、Aは下記一般式(A1)、(A2)又は(A3)
【化９】
を示し、R1及びR２はそれぞれ同一若しくは異なって、C1-6アルキル基、ヒドロキシメチル基、C1-6アルコキシメチル基又はC1-6ハロアルキル基を示し、R3、R4、R5及びR6はそれぞれ同一若しくは異なって、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C1-6ハロアルキル基、アミノ基(該アミノ基はC1-6アルキル基又はC1-6ヒドロキシアルキル基で1又は2個置換されていてもよい) 、水酸基、水素原子又はハロゲン原子を示し、R7はC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C1-6ハロアルキル基、水酸基又は水素原子を示し、nは1又は2の整数を示す。] で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルから選ばれるα‐アミラーゼ阻害剤と、インスリン感受性増強剤、インスリン分泌促進剤、ビグアナイド剤、インスリン製剤及びDPP-IV阻害剤から選ばれる少なくとも一種の薬剤とを組み合わせて投与することにより、治療効果を増強し、副作用が軽減されることを特徴とする治療方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公開番号】特開２００６−６３０７４（Ｐ２００６−６３０７４Ａ）
【公開日】平成１８年３月９日（２００６．３．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−２１９７６３（Ｐ２００５−２１９７６３）
【出願日】平成１７年７月２９日（２００５．７．２９）
【出願人】（０００００１８５６）三共株式会社 (98)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年３月９日（２００６．３．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年７月２９日（２００５．７．２９）
【出願人】（０００００１８５６）三共株式会社 (98)
【Ｆターム（参考）】
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