縮合環化合物及びその用途
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用、およびペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γ作動作用を有し、高血圧症等の循環器系疾患および／または糖尿病等の代謝性疾患等の予防・治療薬として有用な新規化合物である下式
［式中、各記号は明細書に記載の通りである。］で表される化合物またはその塩の提供。
［式中、各記号は明細書に記載の通りである。］で表される化合物またはその塩の提供。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）:
【化１】
[式中、Ｒ１は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよい３ないし１０員の非芳香環基または置換されていてもよい５または６員の芳香環基であり、
Ｒ２は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニルまたは置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルであり、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたは置換されていてもよいＣ１−６アルコキシであり、
Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立して窒素原子またはＣＲ４（式中、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシまたは置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルを示す）であり、
Ｗは置換されていてもよいＣ１−４アルキレン、−Ｏ−Ｗ’−、−Ｗ’−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｗ’−または−Ｗ’−Ｎ（Ｒａ）−（式中、Ｗ’は結合手または置換されていてもよいＣ１−４アルキレンを示し、Ｒａは水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたは置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルを示す）であり、
Ａは置換されていてもよい５または６員の二価の芳香環であり、かつ
Ｂはアシルまたは置換されていてもよい３ないし１０員の複素環基である
（但し、Ｂがカルボキシ、カルバモイルまたはテトラゾリルの場合、Ｒ１は水素原子ではない）。]
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよい３ないし１０員の非芳香環基または置換されていてもよい５または６員の芳香環基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが窒素原子であり、ＹおよびＺがそれぞれＣＲ４（式中、Ｒ４は請求項１と同意義を示す）である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ＸおよびＺが窒素原子であり、ＹがＣＲ４（式中、Ｒ４は請求項１と同意義を示す）である、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、請求項２記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が水素原子である、請求項２記載の化合物。
【請求項７】
Ｗが置換されていてもよいＣ１−４アルキレンである、請求項２記載の化合物。
【請求項８】
Ａが置換されていてもよいフェニレン、置換されていてもよいチオフェン−ジ−イルまたは置換されていてもよいピリジン−ジ−イルである、請求項２記載の化合物。
【請求項９】
Ｂが
【化２】
（式中、ｉは−Ｏ−または−Ｓ−を示し、ｊは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−または−Ｓ（Ｏ）ｍ−を示し、ｍは０、１または２の整数を示す）
で表される基である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
式
【化３】
［式中、
Ｒ１が、
１）ハロゲン原子、
２）シアノ、
３）ヒドロキシ、または
４）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ
で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルであり、
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキルであり、
Ａが、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニレンであり、かつ
Ｒ４が、それぞれ独立して水素原子またはメチルである。]
で表される化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
式
【化４】
［式中、
Ｒ１が、
１）ハロゲン原子、
２）シアノ、
３）ヒドロキシ、または
４）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ
で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルであり、
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキルであり、
Ａが、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニレンであり、かつ
Ｒ４が、水素原子またはメチルである。]
で表される化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
式
【化５】
［式中、
Ｒ１が、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいシクロヘキシルであり、かつ
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキルである。]
で表される化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
式
【化６】
［式中、
Ｒ１が、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいシクロヘキシルであり、
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキルであり、かつ
Ａが、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニレンである。]
で表される化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
4-[trans-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)シクロヘキシル]-6-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-7-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5(4H)-オンまたはその塩。
【請求項１５】
6-{[3-フルオロ-2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-4-[trans-4-(2-ヒドロキシ-1,2-ジメチルプロポキシ)シクロヘキシル]-7-プロピル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5(4H)-オンまたはその塩。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【請求項１８】
アンジオテンシンＩＩ受容体阻害作用およびペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γ作動作用を有する、請求項１７記載の医薬。
【請求項１９】
循環器系疾患の予防または治療剤である、請求項１７記載の医薬。
【請求項２０】
高血圧症、心疾患、動脈硬化、腎疾患、眼疾患、肝臓疾患、脳卒中、高脂血症、肥満症、および／または糖尿病の予防または治療剤である、請求項１７記載の医薬。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における、アンジオテンシンＩＩ受容体を阻害する、およびペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γを作動させる方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における、循環器系疾患の予防または治療方法。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における、高血圧症、心疾患、動脈硬化、腎疾患、眼疾患、肝臓疾患、脳卒中、高脂血症、肥満症、および／または糖尿病の予防または治療方法。
【請求項２４】
アンジオテンシンＩＩ受容体阻害作用、およびペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γ作動作用を有する医薬を製造するための、請求項1記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【請求項２５】
循環器系疾患の予防または治療剤の製造のための、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【請求項２６】
高血圧症、心疾患、動脈硬化、腎疾患、眼疾患、肝臓疾患、脳卒中、高脂血症、肥満症、および／または糖尿病の予防または治療剤の製造のための、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【請求項１】
式（Ｉ）:
【化１】
[式中、Ｒ１は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよい３ないし１０員の非芳香環基または置換されていてもよい５または６員の芳香環基であり、
Ｒ２は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニルまたは置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルであり、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたは置換されていてもよいＣ１−６アルコキシであり、
Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立して窒素原子またはＣＲ４（式中、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシまたは置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルを示す）であり、
Ｗは置換されていてもよいＣ１−４アルキレン、−Ｏ−Ｗ’−、−Ｗ’−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｗ’−または−Ｗ’−Ｎ（Ｒａ）−（式中、Ｗ’は結合手または置換されていてもよいＣ１−４アルキレンを示し、Ｒａは水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたは置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルを示す）であり、
Ａは置換されていてもよい５または６員の二価の芳香環であり、かつ
Ｂはアシルまたは置換されていてもよい３ないし１０員の複素環基である
（但し、Ｂがカルボキシ、カルバモイルまたはテトラゾリルの場合、Ｒ１は水素原子ではない）。]
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよい３ないし１０員の非芳香環基または置換されていてもよい５または６員の芳香環基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが窒素原子であり、ＹおよびＺがそれぞれＣＲ４（式中、Ｒ４は請求項１と同意義を示す）である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ＸおよびＺが窒素原子であり、ＹがＣＲ４（式中、Ｒ４は請求項１と同意義を示す）である、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、請求項２記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が水素原子である、請求項２記載の化合物。
【請求項７】
Ｗが置換されていてもよいＣ１−４アルキレンである、請求項２記載の化合物。
【請求項８】
Ａが置換されていてもよいフェニレン、置換されていてもよいチオフェン−ジ−イルまたは置換されていてもよいピリジン−ジ−イルである、請求項２記載の化合物。
【請求項９】
Ｂが
【化２】
（式中、ｉは−Ｏ−または−Ｓ−を示し、ｊは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−または−Ｓ（Ｏ）ｍ−を示し、ｍは０、１または２の整数を示す）
で表される基である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
式
【化３】
［式中、
Ｒ１が、
１）ハロゲン原子、
２）シアノ、
３）ヒドロキシ、または
４）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ
で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルであり、
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキルであり、
Ａが、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニレンであり、かつ
Ｒ４が、それぞれ独立して水素原子またはメチルである。]
で表される化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
式
【化４】
［式中、
Ｒ１が、
１）ハロゲン原子、
２）シアノ、
３）ヒドロキシ、または
４）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ
で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルであり、
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキルであり、
Ａが、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニレンであり、かつ
Ｒ４が、水素原子またはメチルである。]
で表される化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
式
【化５】
［式中、
Ｒ１が、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいシクロヘキシルであり、かつ
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキルである。]
で表される化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
式
【化６】
［式中、
Ｒ１が、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいシクロヘキシルであり、
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキルであり、かつ
Ａが、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニレンである。]
で表される化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
4-[trans-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)シクロヘキシル]-6-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-7-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5(4H)-オンまたはその塩。
【請求項１５】
6-{[3-フルオロ-2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-4-[trans-4-(2-ヒドロキシ-1,2-ジメチルプロポキシ)シクロヘキシル]-7-プロピル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5(4H)-オンまたはその塩。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【請求項１８】
アンジオテンシンＩＩ受容体阻害作用およびペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γ作動作用を有する、請求項１７記載の医薬。
【請求項１９】
循環器系疾患の予防または治療剤である、請求項１７記載の医薬。
【請求項２０】
高血圧症、心疾患、動脈硬化、腎疾患、眼疾患、肝臓疾患、脳卒中、高脂血症、肥満症、および／または糖尿病の予防または治療剤である、請求項１７記載の医薬。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における、アンジオテンシンＩＩ受容体を阻害する、およびペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γを作動させる方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における、循環器系疾患の予防または治療方法。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における、高血圧症、心疾患、動脈硬化、腎疾患、眼疾患、肝臓疾患、脳卒中、高脂血症、肥満症、および／または糖尿病の予防または治療方法。
【請求項２４】
アンジオテンシンＩＩ受容体阻害作用、およびペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γ作動作用を有する医薬を製造するための、請求項1記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【請求項２５】
循環器系疾患の予防または治療剤の製造のための、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【請求項２６】
高血圧症、心疾患、動脈硬化、腎疾患、眼疾患、肝臓疾患、脳卒中、高脂血症、肥満症、および／または糖尿病の予防または治療剤の製造のための、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【公表番号】特表２０１２−５１３９５２（Ｐ２０１２−５１３９５２Ａ）
【公表日】平成２４年６月２１日（２０１２．６．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２５３２９（Ｐ２０１１−５２５３２９）
【出願日】平成２２年１月２９日（２０１０．１．２９）
【特許番号】特許第４８９２６４９号（Ｐ４８９２６４９）
【特許公報発行日】平成２４年３月７日（２０１２．３．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２０１０／０５１６５１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８７５１５
【国際公開日】平成２２年８月５日（２０１０．８．５）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年６月２１日（２０１２．６．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１月２９日（２０１０．１．２９）
【特許番号】特許第４８９２６４９号（Ｐ４８９２６４９）
【特許公報発行日】平成２４年３月７日（２０１２．３．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２０１０／０５１６５１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８７５１５
【国際公開日】平成２２年８月５日（２０１０．８．５）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】
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