置換８’−ピリ（ミ）ジニル−ジヒドロスピロ−［シクロアルキルアミン］−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン誘導体
本発明は、式（Ｉ）
（式中、Ｘは２つの水素原子，イオウ原子，酸素原子またはＣ１−２アルキル基および水素原子を表し；Ｙは結合、カルボニル基、メチレン基（このメチレン基はＣ１−６アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−２ペルハロゲン化アルキル基またはアミノ基から選択される１つまたは２つの基により場合によっては置換されている。）を表し；Ｒ１は２、３または４−ピリジン環または２、４または５−ピリミジン環を表し；この環はＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されているものであり；Ｒ２はベンゼン環またはナフタレン環を表し；この環はＣ１−６アルキル基、メチレンジオキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−２ペルハロゲン化アルキル基、Ｃ１−３ハロゲン化アルキル基、とドロキシル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−５モノアルキルアミノ基またはＣ２−１０ジアルキルアミノ基から選択される１から４個の置換基により場合によっては置換されているものであり；Ｒ３は水素原子、Ｃ１−５アルキル基またはハロゲン原子を表し；Ｒ４は水素原子、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基，ベンゾイル基、Ｃ３−６アルキル基を表し、これらの基はハロゲン原子、ヒドロキシル基またはＣ１−４アルコキシ基から選択される１から４個の置換基により場合によっては置換され；ｏおよびｍは１から２を表し；ｎは０から３を表し；ｐは０から２を表し；およびｑは０から２を表す。）により表されるジとドロスピロ−［シクロアルキルアミン］−ピリミドン誘導体またはこれらの塩に関する。本発明は、また、前記誘導体またはこれらの塩を活性成分として含んでなり、異常なＧＳＫ：３β活性により引き起こされる神経変性疾患、例えばアルツハイマー病の予防的および／または治療的な処置に使用される薬剤にも関する。
（式中、Ｘは２つの水素原子，イオウ原子，酸素原子またはＣ１−２アルキル基および水素原子を表し；Ｙは結合、カルボニル基、メチレン基（このメチレン基はＣ１−６アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−２ペルハロゲン化アルキル基またはアミノ基から選択される１つまたは２つの基により場合によっては置換されている。）を表し；Ｒ１は２、３または４−ピリジン環または２、４または５−ピリミジン環を表し；この環はＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されているものであり；Ｒ２はベンゼン環またはナフタレン環を表し；この環はＣ１−６アルキル基、メチレンジオキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−２ペルハロゲン化アルキル基、Ｃ１−３ハロゲン化アルキル基、とドロキシル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−５モノアルキルアミノ基またはＣ２−１０ジアルキルアミノ基から選択される１から４個の置換基により場合によっては置換されているものであり；Ｒ３は水素原子、Ｃ１−５アルキル基またはハロゲン原子を表し；Ｒ４は水素原子、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基，ベンゾイル基、Ｃ３−６アルキル基を表し、これらの基はハロゲン原子、ヒドロキシル基またはＣ１−４アルコキシ基から選択される１から４個の置換基により場合によっては置換され；ｏおよびｍは１から２を表し；ｎは０から３を表し；ｐは０から２を表し；およびｑは０から２を表す。）により表されるジとドロスピロ−［シクロアルキルアミン］−ピリミドン誘導体またはこれらの塩に関する。本発明は、また、前記誘導体またはこれらの塩を活性成分として含んでなり、異常なＧＳＫ：３β活性により引き起こされる神経変性疾患、例えばアルツハイマー病の予防的および／または治療的な処置に使用される薬剤にも関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、異常なＧＳＫ３β活性により引き起こされる疾患の予防的および／または治療的な処置のための薬剤の活性成分として有用である化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＧＳＫ３β（グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β）は、代謝、分化および生存の制御において重要な役割を演じるプロリン指向性のセリン、トレオニンキナーゼである。これは、グリコーゲン合成酵素をリン酸化する、したがって阻害する能力のある酵素として最初に同定された。ＧＳＫ３βは、エピトープにおいてタウタンパクをリン酸化し、アルツハイマー病およびいくつかのタウパチーにおいて過リン酸化されていることも見出されている酵素であるタウプロテインキナーゼ１（ＴＰＫ１）と同一であるということが後で認識された。興味深いことに、ＧＳＫ３βのプロテインキナーゼＢ（ＡＫＴ）リン酸化は、このキナーゼ活性の喪失を生じ、この阻害は神経親和性因子の影響の一部を仲介し得るということが仮説化された。更に、細胞生存に関与するタンパクであるβ−カテニンのＧＳＫ３βによるリン酸化は、ユビキチン化依存的なプロテアゾーム経路による劣化を生じる。
【０００３】
このように、ＧＳＫ３β活性の阻害は神経栄養性活性を生じ得ると思われる。実際、あるモデルにおいてはＧＳＫ３βの不競合阻害剤のリチウムが神経突起形成を増進し、生存因子、例えばＢｃ１−２の誘導と、プロアポトーシス因子、例えばＰ５３およびＢａｘの発現の阻害により神経生存も増加させるという証拠が存在する。
【０００４】
最近の研究は、β−アミロイドがＧＳＫ３β活性とタウタンパクリン酸化を増大させるということを実証した。更に、β−アミロイドのこの過リン酸化ならびに神経毒性効果は、塩化リチウムおよびＧＳＫ３βアンチセンスｍＲＮＡによリブロックされる。これらの観察は、ＧＳＫ３βが異常なＡＰＰ（アミロイド前駆体タンパク）プロセシングとタウタンパク過リン酸化というアルツハイマー病における２つの主要な病理学的過程の間を結びつけ得るということを強く示唆する。
【０００５】
タウ過リン酸化は神経細胞骨格の不安定化を生じるが、上記に挙げたように、このキナーゼの過度の活性はアポトーシスおよび抗アポトーシス因子の発現の調整により生存に影響を及ぼし得るために、異常なＧＳＫ３β活性の病理学的帰結は、多分、タウタンパクの病理学的リン酸化によるもののみでない。更に、β−アミロイドで誘発されたＧＳＫ３β活性の増大はこのリン酸化と、したがってエネルギ生成とアセチルコリン合成における中心的酵素のピルビン酸デヒドロゲナーゼの阻害を生じることが示された。
【０００６】
要するに、これらの実験的観察は、ＧＳＫ３βがこの神経病理学的帰結とアルツハイマー病、ならびに他の急性および慢性神経変性疾患に関連する認知障害および注意力欠如障害の処置において用途を見出し得るということを示す。これらは、限定ではないが、パーキンソン病、タウパチー（例えば、前頭側頭骨認知症、大脳皮質基底核変性症、ピック（Ｐｉｃｋ）病、進行性核上麻痺）と血管性認知症を含む他の認知症；急性脳梗塞と他の外傷；脳血管障害（例えば、年齢に関係した黄斑疾患）；脳髄外傷と脊髄外傷；末梢神経障害；網膜症と緑内障を含む。
【０００７】
加えて、ＧＳＫ３βは、他の疾患、例えば非インスリン依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病などの）および肥満症；躁鬱病；統合失調症；脱毛症；癌、例えば乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、ＴまたはＢ−細胞白血病およびいくつかのウイルス誘発腫瘍の処置における応用を見出し得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、異常なＧＳＫ３β活性により引き起こされる疾患、特に神経変性疾患の予防的および／または治療的な処置のための薬剤の活性成分として有用な化合物を提供することである。特に、本発明の目的は、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病の予防および／または処置を可能とする薬剤の活性成分として有用な新規な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
このように、本発明者らは、ＧＳＫ３βに対する阻害活性を有する化合物を同定した。結果として、本発明者らは、式（Ｉ）により表される化合物が所望の活性を有し、前掲の疾患の予防的および／または治療的な処置のための薬剤の活性成分として有効であることを見出した。
【００１０】
このように、本発明は、式（Ｉ）
【００１１】
【化３】
により表されるジヒドロスピロ−［シクロアルキルアミン］−ピリミドン誘導体またはこれらの塩、またはこれらの溶媒和物、またはこれらの水和物を提供する。
【００１２】
式中、
Ｘは２つの水素原子、イオウ原子、酸素原子またはＣ１−２アルキル基および水素原子を表し；
Ｙは結合、カルボニル基、メチレン基（このメチレン基はＣ１−６アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−２ペルハロゲン化アルキル基またはアミノ基から選択される１つまたは２つの基により場合によっては置換されている。）を表し；
Ｒ１は２、３または４−ピリジン環または２、４または５−ピリミジン環を表し；この環はＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されているものであり；
Ｒ２はベンゼン環またはナフタレン環を表し；この環はＣ１−６アルキル基、メチレンジオキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−２ペルハロゲン化アルキル基、Ｃ１−３ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−５モノアルキルアミノ基またはＣ２−１０ジアルキルアミノ基から選択される１から４個の置換基により場合によっては置換されているものであり；
Ｒ３は水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を表し；
Ｒ４は水素原子、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ１−６アルキル基を表し、これらの基はハロゲン原子、ヒドロキシル基またはＣ１−４アルコキシ基から選択される１から４個の置換基により場合によっては置換され；
ｏおよびｍは１から２を表し；
ｎは０から３を表し；
ｐは０から２を表し；および
ｑは０から２を表す。
【００１３】
式（Ｉ）により表されるジヒドロスピロ−［シクロアルキルアミン］−ピリミドン誘導体またはこれらの塩、またはこれらの溶媒和物、またはこれらの水和物は、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｏ、ｎ、ｐおよびｑが上記に定義されている通りであり、およびＲ４が水素原子、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキル基を表す（これらは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基またはＣ１−４アルコキシ基から選択される１から４個の置換基により場合によっては置換されている。）ものである。
【００１４】
本発明のもう一つの側面によれば、式（Ｉ）により表されるピリミドン誘導体と、生理学的に許容され得るこれらの塩、またはこれらの溶媒和物、またはこれらの水和物からなる群から選択される物質を活性成分として含んでなる薬剤が提供される。薬剤の好ましい実施態様として、異常なＧＳＫ３β活性により引き起こされる疾患の予防的および／または治療的な処置に使用される前掲の薬剤と、神経変性疾患および加えて他の疾患、例えば非インスリン依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病などの）および肥満症；躁欝病；統合失調症；脱毛症；癌、例えば乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、ＴまたはＢ−細胞白血病およびいくつかのウイルス誘発腫瘍の予防的および／または治療的な処置に使用される前掲の薬剤が提供される。
【００１５】
本発明の更なる好ましい実施態様として、この疾患が神経変性疾患であり、アルツハイマー病、パーキンソン病、タウパチー（例えば、前頭側頭骨認知症、大脳皮質基底核変性症、ピック（Ｐｉｃｋ）病、進行性核上麻痺）と血管性認知症を含む他の認知症；急性脳梗塞と他の外傷；脳血管障害（例えば、年齢に関係した黄斑疾患）；脳髄外傷と脊髄外傷；末梢神経障害；網膜症と緑内障からなる群から選択される前掲の薬剤と、１つまたはそれ以上の医薬添加物と一緒に上記の物質を活性成分として含有する医薬組成物の形態の前掲の薬剤が提供される。
【００１６】
本発明は、式（Ｉ）のジヒドロスピロ−［シクロアルキルアミン］−ピリミドン誘導体およびこれらの塩およびこれらの溶媒和物、およびこれらの水和物からなる群から選択される物質を活性成分として含んでなる、ＧＳＫ３β活性の阻害剤を更に提供する。
【００１７】
本発明の更なる側面によれば、異常なＧＳＫ３β活性により引き起こされる神経変性疾患の予防的および／または治療的な処置のための、式（Ｉ）のジヒドロスピロ−［シクロアルキルアミン］−ピリミドン誘導体およびこれらの生理学的に許容され得る塩、およびこれらの溶媒和物、およびこれらの水和物からなる群から選択される、予防的におよび／または治療的に有効な物質を患者に投与する段階を含む方法；および式（Ｉ）のジヒドロスピロ−［シクロアルキルアミン］−ピリミドン誘導体およびこれらの生理学的に許容され得る塩、およびこれらの溶媒和物、およびこれらの水和物からなる群から選択される物質を前掲の薬剤の調製のための使用、が提供される。
【００１８】
この明細書で使用されるように、Ｃ１−６アルキル基は、１から６個の炭素原子、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、などを有する直鎖または分岐のアルキル基を表し；
Ｃ３−６シクロアルキル基は、３から６個の炭素原子を有する環状アルキル基、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを表し；
Ｃ１−４アルコキシ基は、１から４個の炭素原子を有するアルキルオキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基を表し；
ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を表し；
Ｃ１−２ペルハロゲン化アルキル基はすべての水素がハロゲンにより置換されたアルキル基、例えばＣＦ３またはＣ２Ｆ５を表し；
Ｃ１−３ハロゲン化アルキル基は少なくとも１個の水素がハロゲン原子により置換されていないアルキル基を表し；
Ｃ１−５モノアルキルアミノ基は１つのＣ１−６アルキル基により置換されたアミノ基、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基およびイソペンチルアミノ基を表し；
Ｃ２−１０ジアルキルアミノ基は２つのＣ１−５アルキル基により置換されたアミノ基、例えばジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基およびジイソプロピルアミノ基を表し；
脱離基Ｌは容易に開裂および置換可能である基を表し、このような基は例えばトシル、メシル、ブロミドなどであり得る。
【００１９】
前掲の式（Ｉ）により表される化合物は塩を形成し得る。この塩の例は、酸性基が存在する場合には、アルカリ金属およびアルカリ土類金属、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウムの塩；アンモニアおよびアミン、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、およびＬ−グルカミンの塩；または塩基性アミノ酸、例えばリジン、δ−ヒドロキシリジン、およびアルギニンとの塩を含む。酸性化合物の塩基付加塩は当分野で周知の標準的な方法により調製される。
【００２０】
塩基性基が存在する場合には、例は、鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リンとの塩；有機酸例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸クエン酸、安息香酸、マンデル酸、経皮酸、乳酸、グリコール酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、およびサリシル酸との塩；または酸性アミノ酸、アスパラギン酸、およびグルタミン酸との塩を含む。
【００２１】
この塩基性化合物の酸付加塩は、限定ではないが、適切な酸を含有する水性アルコール溶液にこの遊離塩基を溶解し、この溶液を蒸発させることによりこの塩を単離すること、またはこの遊離塩基と酸を有機溶媒申で反応させ、塩を直接に分離させる、または第２の有機溶媒により沈澱させる、または溶液の沈澱により入手することを含む当分野で周知の標準的な方法により調製される。酸付加塩の製剤に使用可能な酸は、この遊離塩基と合体される揚合、医薬適合性の塩、すなわちアニオンが動物に対して比較的無害であり、この遊離塩基において固有なメリットのある性質がアニオンに帰され副作用により損なわれない塩を生産するものを好ましくは含む。この塩基性化合物の医薬適合性の塩が好ましいが、すべての酸付加塩は本発明の範囲内にある。
【００２２】
前掲の式（Ｉ）により表されるジヒドロスピロ−［シクロアルキルアミン］−ピリミドン誘導体とこれらの塩に加えて、これらの溶媒和物と水和物も本発明の範囲内に入る。
【００２３】
前掲の式（Ｉ）により表されるジヒドロスピロ−［シクロアルキルアミン］−ピリミドン誘導体は１つまたはそれ以上の不斉炭素原子を有し得る。このような不斉炭素原子の立体配置に関しては、これらは、独立して（Ｒ）および（Ｓ）立体配置のいずれかのものであり得、この誘導体は立体異性体、例えば光学異性体、またはジアステレオ異性体として存在し得る。純粋な形態のいかなる立体異性体も、立体異性体、ラセミ体などのいかなる混合物も本発明の範囲内に入る。
【００２４】
本発明の好ましい化合物の例を下記の表１に示す。しかしながら、本発明の範囲はこれらの化合物により限定されない。
【００２５】
式（Ｉ）により表される本発明の好ましい化合物は、
（１）Ｒ１がＣ１−２アルキル基、Ｃ１−２アルコキシ基またはハロゲン原子により置換され得る、３または４−ピリジン環、更に好ましくは４−ピリジン環、または４または５−ピリミジン環、更に好ましくは４−ピリミジン環を表し；および／または
（２）Ｒ２がベンゼン環またはナフタレン環を表し；この環がＣ１−３アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−２アルコキシ基から選択される１から４個の置換基により場合によっては置換されているものであり；および／または
（３）Ｒ３が水素原子、Ｃ１−３アルキル基またはハロゲン原子；更に好ましくは水素原子を表し；および／または
（４）Ｒ４が水素原子、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ１−３アルキル基を表し、これらの基がハロゲン原子、ヒドロキシル基またはＣ１−４アルコキシ基から選択される１から４個の置換基により場合によっては置換されているものであり；
（５）Ｙがカルボニル基、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−２ペルハロゲン化アルキル基またはアミノ基から選択される１つまたは２つの基により場合によっては置換されているメチレン基を表し；特にＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＹが上記に定義されている通りである化合物も含む。
【００２６】
式（Ｉ）により表される本発明の更に好ましい化合物は、
（１）Ｒ１が非置換４−ピリジン環または４−ピリミジン環を表し；および／あるい
は
（２）Ｒ２がベンゼン環を表し；この環がＣ１−３アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−２アルコキシ基から選択される１から４個の置換基により場合によっては置換されているものであり；および／または
（３）Ｒ３が水素原子を表し；および／または
（４）Ｒ４がハロゲン原子またはヒドロキシル基から選択される１から４個の置換基により場合によっては置換されているＣ１−４アルコキシカルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ１−３アルキル基を表し；および／または
（５）Ｘが２個の水素原子を表し；および／または
（６）Ｙがヒドロキシル基により場合によっては置換されているカルボニル基またはメチレン基を表し；および／または
（７）ｐが２を表し、およびｑが０を表し；特にＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、ｐ、ｑ、ｍ、ｏおよびｎが上記に定義されている通りである
化合物を含む。
【００２７】
式（Ｉ）により表され、式中Ｒ１がピリジン環またはピリミジン環である本発明の特
に好ましい化合物は、表１
１．エチル−１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−６’−オキソ−８’−（ピリジン−４−イル）−１’，３’，４’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−１−カルボキシレート
２．エチル−６’−オキソ−１’−［２−オキソ−２−フェニルエチル］−８’−（ピリジン−４−イル）−１’，３’，４’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−１−カルボキシレート
３．１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−１−メチル−８’−（ピリジン−４−イル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
４．１−メチル−１’−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８’−（ピリジン−４−イル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
５．エチル−１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−６’−オキソ−８’−（ピリミジン−４−イル）−１’，３’，４’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−１−カルボキシレート
６．エチル−６’−オキソ−１’−［２−オキソ−２−フェニルエチル］−８’−（ピリミジン−４−イル）−１’，３’，４’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−１−カルボキシレート
７．１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−１−メチル−８’−（ピリミジン−４−イル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
８．１−（シクロヘキシルカルボニル）−１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８’−ピリジン−４−イル−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
９．１−（シクロヘキシルカルボニル）−１’−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８’−ピリジン−４−イル−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
１０．１−（３−フルオロベンゾイル）−１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８’−ピリジン−４−イル−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
１１．１−（３−フルオロベンゾイル）−１’−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８’−ピリジン−４−イル−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
１２．１−（シクロブチルカルボニル）−１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８’−ピリジン−４−イル−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
１３．１−（シクロブチルカルボニル）−１’−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８’−ピリジン−４−イル−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
１４．１−（シクロプロピルカルボニル）−１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８’−ピリジン−４−イル−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
１５．１−（シクロプロピルカルボニル）−１’−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８’−ピリジン−４−イル−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
１６．１−メチル−１’−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８’−（ピリミジン−４−イル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
の化合物；および表２
１．エチル１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−６−オキソ−８−（ピリジン−４−イル）−１，３，４，６−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレート
２．エチル６−オキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（ピリジン−４−イル）−１，３，４，６−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレート
３．１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−１’−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
４．１’−メチル−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
５．エチル１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−６−オキソ−８−ピリミジン−４−イル−１，３，４，６−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレート
６．エチル６−オキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−ピリミジン−４−イル−１，３，４，６−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレート
７．１’−（３−フルオロベンゾイル）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
８．１’−（３−フルオロベンゾイル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
９．１’−（３−フルオロベンゾイル）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
１０．１’−（３−フルオロベンゾイル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
１１．１’−（シクロプロピルカルボニル）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
１２．１’−（シクロプロピルカルボニル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
１３．１’−（シクロプロピルカルボニル）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
１４．１’−（シクロプロピルカルボニル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
１５．１’−（シクロブチルカルボニル）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
１６．１’−（シクロブチルカルボニル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
１７．１’−（シクロブチルカルボニル）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
１８．１’−（シクロブチルカルボニル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
１９．１’−（シクロヘキシルカルボニル）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
２０．１’−（シクロヘキシルカルボニル）−１−（２−オキソ−２−フェネチル）−８−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
２１．１’−（シクロヘキシルカルボニル）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
２２．１’−（シクロヘキシルカルボニル）−１−（２−オキソ−２−フェネチル）−８−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
の化合物を含む。
【００２８】
更なる目的として、本発明は、前掲の式（Ｉ）により表されるジヒドロスピロ−［シクロアルキルアミン］−ピリミドン化合物を調製する方法にも関する。
【００２９】
これらの化合物は、例えば下記に説明される方法にしたがって調製可能である。
【００３０】
調製方法
前掲の式（Ｉ）により表されるジヒドロスピロ−［シクロアルキルアミン］−ピリミドン化合物はスキーム１に述べる方法にしたがって調製され得る。
【００３１】
【化４】
【００３２】
（上記のスキーム中で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐおよびｑの定義は式（Ｉ）の化合物に対して記述したものと同一である。）
【００３３】
この方法に続いて、上記の式（ＩＩＩ）により表され、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、Ｒ、ｏ、ｐおよびｑが式（Ｉ）化合物に対して定義されている通りであるピリミジノン誘導体は、塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムと、次にＲ２、Ｘ、Ｙおよびｎが式（Ｉ）の化合物に対して定義されている通りであり、Ｌが脱離基、好ましくはブロミドまたはメシル基を表す式（ＩＩ）の化合物と、溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはクロロホルム中で０から１３０℃の範囲の好適な温度で通常の空気下で反応させて、前掲の式（Ｉ）の化合物を得る。
【００３４】
別法としては、Ｙがカルボニル基を表す式（Ｉ）の化合物は、Ｙがヒドロキシル基により置換されたメチレン基を表す式（Ｉ）の化合物により当業者に周知の方法にしたがって調製され得る。
【００３５】
式（ＩＩ）の化合物は市販されているか、または当業者に周知の方法にしたがって合成され得る。
【００３６】
式（ＩＩＩ）の化合物はスキーム２で定義される方法にしたがって調製され得る。
【００３７】
【化５】
【００３８】
（上記のスキーム中で、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｏ、ｐおよびｑの定義は既述したのと同一である。）
【００３９】
この方法によれば、Ｒ１およびＲ３が式（Ｉ）の化合物に対して定義されている通りであり、Ｒがアルキル基、例えばメチルまたはエチルである式（ＩＶ）の３−ケトエステルを式（Ｖ）の化合物と反応させる。この反応は、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下でアルコール性溶媒、例えばメタノール、エタノール中で、または溶媒無しで２５から１４０℃の範囲の好適な温度で通常の空気下で行われ得る。
【００４０】
別法としては、Ｒ３が水素原子を表す式（ＩＩＩ）の化合物をハロゲン化して、Ｒ３がハロゲン原子、例えば臭素原子または塩素原子である式（ＩＩＩ）の化合物を入手し得る。この反応は、酸性媒体、例えば酢酸またはプロピオン酸中でプロモスクシンイミドまたはクロロスクシンイミド、または臭素の存在下で行われ得る。
【００４１】
加えて、Ｒ３がフッ素原子を表す式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３０，Ｎｏ．４５，ｐｐ６１１３−６１１６，１９８９に述べられている方法への類推により入手され得る。
【００４２】
式（ＩＶ）の化合物は市販されているか、または当業者に周知の方法にしたがって合成され得る。
【００４３】
例えば、Ｒ１がＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されているピジジン環またはピジミジン環を表す式（ＩＶ）の化合物は、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基またはハロゲンにより場合によっては置換されているイソニコチン酸またはピリミジンカルボン酸と対応するマロン酸モノエステルとを反応させることにより調製可能である。この反応は、カップリング剤、例えば１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾールの存在下で溶媒、例えばテトラヒドロフラン中２０から７０℃の範囲の温度など、当業者に周知の方法を用いて実施可能である。
【００４４】
式（Ｖ）の化合物は、当業者に周知の方法にしたがって合成され得る。
【００４５】
例えば、ｍおよびｏが２を表し、ｐが２を表し、およびｑが０を表す場合、式（Ｖ）の化合物は、スキーム３に定義され、およびＲ４が式（Ｉ）に対して定義されている通りの化合物（ＶＩ）から出発する方法にしたがって調製され得る。使用され得る条件を化学実験例に示す。
【００４６】
【化６】
【００４７】
（上記のスキームにおいては、Ｐｇはアミノ保護基を、およびＬは脱離基を表す。）
【００４８】
式（ＶＩ）の化合物はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４、９０−９７に述べられている方法にしたがって合成され得る。
【００４９】
式（ＶＩＩ）の化合物はＳｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ２８（４），７０１−７１２（１９９８）に述べられている方法にしたがって合成され得る。
【００５０】
更なる目的として、本発明は式（Ｉ）の化合物の中間体としての式（ＩＩＩ）の化合物にも関する。
【００５１】
上記の反応においては、官能基の保護または脱保護は時に必要であり得る。好適な保護基Ｐｇは官能基のタイプに依って選択可能であり、文献に述べられている方法が適用され得る。保護基と、保護および脱保護の方法の例は、例えば「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」 Ｇｒｅｅｎｅら，２ｎｄ Ｅｄ．（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ）で示されている。
【００５２】
本発明の化合物はＧＳＫ３βに対する阻害活性を有する。従って、本発明の化合物は、異常なＧＳＫ３β活性により引き起こされる疾患、特に神経変性疾患、例えばアルツハイマー病の予防的および／または治療的な処置を可能とさせる薬剤の調製のための活性成分として有用である。加えて、本発明の化合物は、また、神経変性疾患、パーキンソン病、タウパチー（例えば、前頭側頭骨認知症、大脳皮質基底核変性症、ピック（Ｐｉｃｋ）病、進行性核上麻痺）と血管性認知症を含む他の認知症；急性脳梗塞と他の外傷；脳血管障害（例えば、年齢に関係した黄斑疾患）；脳髄外傷と脊髄外傷；末梢神経障害；網膜症と緑内障；他の疾患、例えば非インスリン依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病などの）および肥満症；躁欝病；統合失調症；脱毛症；癌、例えば乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、ＴまたはＢ−細胞白血病およびいくつかのウイルス誘発腫瘍の予防的および／または治療的な処置を可能とさせる薬剤の調製のための活性成分としても有用である。
【００５３】
本発明は、必要とする哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなるＧＳＫ３βの異常な活性により引き起こされる神経変性疾患および前掲の疾患を処置する方法に更に関する。
【００５４】
本発明の薬剤の活性成分として、前掲の式（Ｉ）により表される化合物およびこれらの薬理学的に許容され得る塩、およびこれらの溶媒和物およびこれらの水和物からなる群から選択される物質が使用され得る。この物質は本発明の薬剤として投与され得るが、前掲の物質を活性成分として、１つまたはそれ以上の医薬添加物を含んでなる医薬組成物の形でこの薬剤を投与することが望ましい。本発明の薬剤の活性成分として、２つ以上の前掲の物質が組み合わせで使用され得る。上記の医薬組成物は上記に挙げた疾患の処置のためにもう一つの薬剤の活性成分により補完され得る。医薬組成物のタイプは特に限定されず、この組成物は経口または非経口投与用のいかなる製剤としても提供され得る。例えば、この医薬組成物は、経口投与用の医薬組成物、例えば顆粒、微細顆粒、粉末、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ、乳化液、懸濁液、溶液などの形で、または非経口投与用の医薬組成物、例えば静脈内、筋肉内、または皮下投与用の注射、点滴、経皮的製剤、経粘膜的製剤、点鼻薬、吸入剤、座薬などの形で製剤され得る。注射または点滴は、粉末状製剤として、例えば凍結乾燥された製剤の形で製剤され、使用直前に適切な水性媒体、例えば生理食塩水に溶解することにより使用され得る。徐放性製剤、例えばポリマーにより被覆されたものは、脳内に直接に投与され得る。
【００５５】
この医薬組成物の調製に使用される医薬添加物のタイプ、活性成分に対する医薬添加物の含量比、およびこの医薬組成物の調製方法は、当分野の専門家により適切に選択され得る。無機または有機物質、または固体または液体物質が医薬添加物として使用され得る。一般に、この医薬添加物は、活性成分の重量基準で１重量％から９０重量％の範囲の比で組み込まれ得る。
【００５６】
固体医薬組成物の調製に使用される賦型剤の例は、例えば、ラクトース、スクロース、でんぷん、タルク、セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウムなどを含む。経口投与用の液体組成物の製剤には、慣用の不活性希釈剤、例えば水または植物油が使用され得る。この不活性希釈剤に加えて、この液体組成物は、補助剤、例えば加湿剤、懸濁助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤、および保存剤を含有し得る。この液体組成物は、吸収性材料、例えばゼラチンからできたカプセル中に充填され得る。非経口投与用の組成物、例えば注射、座薬などの製剤に使用される溶媒または懸濁液媒体の例はく水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、エチルオレエート、レシチンなどを含む。座薬に使用されるベース材料の例は、例えば、カカオバター、乳化カカオバター、ラウリル酸脂質、ｗｉｔｅｐｓｏｌを含む。
【００５７】
本発明の薬剤の投与の用量および頻度は特に限定されず、状態、例えば予防的および／または治療的な処置の目的、疾患のタイプ、患者の体重または年齢、疾患の重篤度などに依って、適切に選択され得る。一般に、成人に対する経口投与の日量は、０．０１から１，０００ｍｇ（活性成分の重量）であり、この用量は、一日に１回または、分割された部分として一日に数回、または数日に１回投与され得る。この薬剤を注射として使用する場合には、投与は、成人に対して０．００１から１００ｍｇ（活性成分の重量）の日量で連続的または完結的に好ましくは行われる。
【００５８】
（化学的実施例）
【実施例１】
【００５９】
（表１の化合物Ｎｏ１）
エチル−１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−６’−オキソ−８’−（ピリジン−４−イル）−１’，３’，４’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−１−カルボキシレート（１：１）（ヒドロクロリド）
【００６０】
１．１：４−シアノメチレン−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
５００ｍ１の無水テトラヒドロフラン中の１２．８５ｇ（３２１．２８ミリモル）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液）の懸濁液に０℃で５６．９１ｇ（３２１．２８ミリモル）のジエチル−（シアノメチル）−ホスホネートを１０分間にわたって添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に２３０ｍ１の無水テトラヒドロフラン中の４４．０５ｇ（２９２．０７ミリモル）の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルを３０分にわたって滴加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。
【００６１】
この混合物を１ｌのジエチルエーテルに溶解し、塩化アンモニウムの飽和水溶液、塩化ナトリウムの飽和水溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。この粗生成物を石油エーテルにより摩砕し、濾過して、５１．６３ｇの純粋生成物を黄色固体として得た。
Ｍｐ：９５−９６℃。
【００６２】
１．２：４−アミノ−４−シアノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
３０１ｍｌのアンモニア水溶液（２９％）と５０ｍｌのメタノール中の５１．３８ｇ（２６４．５３モル）の４−シアノメチレン−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液を封管中１１０℃で４８時間加熱した。反応混合物を濃縮し、この残渣を比率１００／０から９６／４のジクロロメタン／メタノールの混合物により溶離するシリカゲルによりクロマトグラフにかけて、４０ｇの生成物を白色固体として得た。
Ｍｐ：６８−６９℃。
【００６３】
１．３：４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−シアノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
２００ｍ１のテトラヒドロフラン中の３５．４４ｇ（１６７．７９ミリモル）の４−アミノ−４−シアノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に４．３ｍｌの水、２３．５８ｍｌ（１６７．７９ミリモル）のトリエチルアミンおよび５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の３６．６１ｇ（１６７．７９ミリモル）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。
【００６４】
この混合物をジクロロメタンに溶解し、塩化アンモニウムの飽和水溶液、塩化ナトリウム飽和水溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。この粗生成物をペンタンにより摩砕し、濾過して、４６．４９ｇの純粋生成物を白色固体として得た。
Ｍｐ：１３３−１３５℃。
【００６５】
１．４：４−（２−アミノ−エチル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
１０７ｍｌのメタノール中の５ｇ（１６．０６ミリモル）の４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−シアノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に４．７１ｇのラネーニッケル触媒を添加した。この懸濁液を５５ｐｓｉの圧力下室温で３時間水素化した。
【００６６】
この触媒を濾過により除去し、溶媒を圧力下で蒸発させた。比率１００／０／０から７０／３０／３ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液（２９％）の混合物により溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィにより精製することによって、オイルの形態の化合物（２．８６ｇ）を得た。
【００６７】
１．５：４−アミノ−４−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルヒドロクロリド（２：１）
１９ｍｌのイソプロパノール中の３．０１ｇ（９．５６ミリモル）の４−（２−アミノ−エチル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液にイソプロパノール中の８ｍｌの塩酸（５．６Ｎ）溶液を添加し、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。
【００６８】
この混合物を冷却し、ジエチルエーテルを添加した。得られた沈澱を濾過した。この生成物を乾燥して、２．４９ｇの純粋な化合物を白色固体として得た。
Ｍｐ：１１９−１２１℃。
【００６９】
１．６：２−アミノ−１，３，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデセ−２−エン−９−カルボン酸エチルエステルヒドロブロミド（１：１）
１０８ｍ１のメタノール中の１５．６５ｇ（５４．３３ミリモル）の４−アミノ−４−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルヒドロクロリド（２：１）の溶液に２１．７３ｍｌ（１１４．０９ミリモル）のメタノール中のナトリウムメトキシド溶液（５．５５Ｎ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。この沈澱を濾過し、濾液を蒸発させた。この粗生成物を１０８ｍｌの水に溶解し、５．７５ｇ（５４．３３ミリモル）の臭化シアンを小分けして添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、乾燥まで蒸発させ、エタノールに溶解し、乾燥まで蒸発させて、１７．５６ｇの純粋な化合物を褐色固体として得た。
【００７０】
１．７：エチル６’−オキソ−８’−（ピリジン−４−イル）−１’，３’，４’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−１−カルボキシレート
２８ｍｌのエタノール中の３ｇ（１５．５７ミリモル）のエチル３−（ピリジン−４−イル）−３−オキソプロピオネート、５ｇ（１５．５７ミリモル）の２−アミノ−１，３，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデセ−２−エン−９−カルボン酸エチルエステルヒドロブロミド（１：１）および４．５２ｇ（３２．７０ミリモル）の炭酸カリウムの混合物を還流温度で１２時間加熱した。
【００７１】
この冷却された溶液を蒸発させて、溶媒を除去した。この混合物をジクロロメタンに溶解し、塩化アンモニウムの飽和水溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。この残渣を水により処理し、この沈澱を濾過し、この粗生成物をジエチルエーテルにより摩砕し、濾過して、２．９４ｇの純粋な生成物を白色固体として得た。
Ｍｐ：２０９−２１０℃。
【００７２】
１．８：エチル−１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−６’−オキソ−８’−（ピリジン−４−イル）−１’，３’，４’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−１−カルボキシレート（１：１）（ヒドロクロリド）
１３ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中の０．６ｇ（１．６２ミリモル）のエチル６’−オキソ−８’−（ピリジン−４−イル）−１’，３’，４’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−１−カルボキシレートの溶液に０．０８５ｇ（２．１１ミリモル）の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液）を添加した。この混合物を５０℃で１時間撹拌した。次に、０．２５ｇ（２．１１ミリモル）の（Ｓ）−フェニルオキシランを添加し、この混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。
【００７３】
０．２５ｇ（２．１１ミリモル）の（Ｓ）−フェニルオキシランを添加し、この混合物を１１０℃で６時間撹拌した。水を添加し、この混合物をジクロロメタンにより抽出した。この抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液により洗浄し、乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得た。比率１００／０から９０／１０のエチルジクロロメタン／メタノールの混合物により溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製することによって、化合物を遊離塩基の形で得た。この塩基をこのヒドロクロリド塩に変換して、０．１４４ｇの純粋な生成物を得た。
Ｍｐ：１６９−１７０℃，［ａ］Ｄ＝−１３．７゜（ｃ＝０．９９，ジメチルスホキシド）。
ＲＭＮ １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：８．９５（ｂｒ ｄ，２Ｈ）８．３５（ｄ，２Ｈ）７．１２−７．４２（ｍ，５Ｈ）；６．６６（ｓ，１Ｈ）；５．０２（ｍ，１Ｈ）；４．００（ｑ，２Ｈ）３．５２−３．９５（ｍ，６Ｈ）２．７８−３．１１（ｍ，２Ｈ）１．９５２．４（ｍ，４Ｈ）１．６５−１．９０（ｒｎ，２Ｈ）；７１．１５（ｔ，３Ｈ）。
【実施例２】
【００７４】
（表１の化合物Ｎｏ．２）
エチル−６’−オキソ−１’−［２−オキソ−２−フェニルエチル］−８’−（ピリジン−４−イル）−１’，３’，４’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−１−カルボキシレート（１：１）（ヒドロクロリド）
０．１３８ｇ（０．２８ミリモル）のエチル−１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−６’−オキソ−８’−（ピリジン−４−イル）−１’，３’，４’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−１−カルボキシレートを２．８２ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解し、０．０４９ｇ（０．４２ミリモル）のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド、０．００１ｇ（０．００８３ミリモル）の過ルテン酸テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムおよび１ｇの粉末化されたモレキュラーシーブ（４Ａ）と混合した。この混合物を窒素下２０℃で１２時間撹拌した。０．０４９ｇ（０．４２ミリモル）のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド，０．００１ｇ（０．００１４ミリモル）の過ルテン酸テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムおよび１ｇの粉末化されたモレキュラーシーブ（４Ａ）を添加し、この混合物を窒素下２０℃で３時間撹拌した。
【００７５】
比率１００／０から９５／５のエチルジクロロメタン／メタノールの混合物により溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィによりこの粗生成物を精製することによって、この化合物を遊離塩基の形で得、これをヒドロクロリド塩に変換して、０．０４５ｇの純粋な生成物を得た。
Ｍｐ：２２７−２２９℃。
ＲＭＮ １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：８．４６（ｂｒ ｄ，２Ｈ）８．０５（ｄ，２Ｈ）７．５１−７８２（ｍ，５Ｈ）６．６３（ｓ，１Ｈ）５．２２（ｓ，２Ｈ）３．８５−４．０８（ｍ，６Ｈ）２．８９−３．２５（ｍ，２Ｈ）２．２１−２．３７（ｍ，２Ｈ）；１．９５（ｔｄ，２Ｈ）；１．６６（ｄ，２Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ）。
【実施例３】
【００７６】
（表１の化合物Ｎｏ．３）
１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−１−メチル−８’−（ピリジン−４−イル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン（２：１）（ヒドロクロリド）
【００７７】
３．１：１−メチル−８’−（ピリジン−４−イル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
３．２５ｍｌのテトラヒドロフランに０℃で溶解された０．６ｇ（１．６２ミリモル）のエチル６’−オキソ−８’−（ピリジン−４−イル）−１’，３’，４’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−１−カルボキシレート溶液に０．１８５ｇ（４．８７ミリモル）の水素化リチウムアルミニウムを添加した。得られる混合物を窒素雰囲気下室温で３時間撹拌した。
【００７８】
この反応混合物を過剰の硫酸ナトリウムの飽和水溶液により処理した。更なる固体硫酸ナトリウムを添加し、この有機相を濾過して、塩を除去した。溶媒を蒸発させ、比率１００／０から７０／３０のジクロロメタン／メタノールの混合物により溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製することによって、化合物を黄色固体（０．３２８ｇ）の形で得た。
Ｍｐ：２３２−２３４℃。
【００７９】
３．２：１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−１−メチル−８’−（ピリジン−４−イル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン（２：１）（ヒドロクロリド）
段階１．９で述べた方法との類似で、１−メチル−８’−（ピリジン−４−イル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オンを用いてこの生成物を得た。
Ｍｐ：２７１−２７２℃，［α］Ｄ＝−１０．２゜（ｃ＝０．８２９，ＣＨ３ＯＨ）．
ＲＭＮ １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６：２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）１０．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；８．９１（ｄ，２Ｈ）；８．３１（ｄ，２Ｈ）；７．２０−７．５９（ｍ，５Ｈ）；６．７１（ｓ，１Ｈ）；５．１２（ｍ，１Ｈ）；３．５８−４．５０（ｍ，４Ｈ）；３．００−３．４５（ｍ，４Ｈ）；２．８５（ｍ，１Ｈ）；２．７５（ｓ，３Ｈ）；２．０８−２．４４（ｍ，３Ｈ）；１．８９（ｂｒ ｄ，１Ｈ）；１．４５（ｂｒ ｄ，１Ｈ）。
【実施例４】
【００８０】
（表１の化合物Ｎｏ．５）
エチル−１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−６’−オキソ−８’−（ピリミジン−４−イル）−１’，３’，４’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−１−カルボキシレート
【００８１】
４．１：エチル６’−オキソ−８’−（ピリミジンイル−４−イル）−１’，３’，４’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−１−カルボキシレート
実施例１（段階１．７）で述べた方法との類似で、３−オキソ−３−ピリミジン−４−イル−プロピオン酸メチルエステルを用いてこの生成物を得た。
Ｍｐ：２３１−２３３℃。
【００８２】
４．２：エチル−１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−６’−オキソ−８’−（ピリミジン−４−イル）−１’，３’，４’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−１−カルボキシレート
段階１．８で述べた方法との類似で、エチル６’−オキソ−８’−（ピジミジンイル−４−イル）−１’，３’，４’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−ピリミド〔１，２−ａ］ピリミジン］−１−カルボキシレートを用いてこの生成物を得た。
Ｍｐ：１１８−１２０℃，［α］Ｄ＝−１３．２℃（ｃ＝１．０２８，ＣＨ３ＯＨ）。
ＲＭＮ １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：９．２１（ｓ，１Ｈ）；８．９８（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，１Ｈ）７．１５−７．４３（ｍ，５Ｈ）；６．７０（ｓ，１Ｈ）；５．４８（ｄ，１Ｈ）；５．０５（ｍ，１Ｈ）；４．０４（ｑ，２Ｈ）；３．５２−４．１０（ｍ，５Ｈ）；２．９２（ｂｒ ｑ，２Ｈ）；１．９０−２．３９（ｍ，３Ｈ）；１．６３−１．９０（ｍ，３Ｈ）；１．１５（ｔ，３Ｈ）。
【実施例５】
【００８３】
（表１の化合物Ｎｏ．７）
１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−１−メチル−８’−（ピリミジン−４−イル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
【００８４】
５．１：１−メチル−８’−（ピリミジン−４−イル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
実施例３（段階３．１）で述べた方法との類似で、３−オキソ−３−ピリミジン−４−イル−プロピオン酸メチルエステルを用いてこの生成物を得た。
Ｍｐ：１９４−１９６℃。
【００８５】
５．２：１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−１−メチル−８’−（ピリミジン−４−イル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
段階１．８で述べた方法との類似で、１−メチル−８’−（ピリミジン−４−イル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オンを用いてこの生成物を得た。
Ｍｐ：１８０−１８２℃。
ＲＭＮｌＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３５（ｓ，１Ｈ）；９．０５（ｄ，１Ｈ）；８．１７（ｄ，１Ｈ）；７．２５−７．４５（ｍ，５Ｈ）；６．７５（ｓ，１Ｈ）；５．５７（ｄ，１Ｈ）５．１０（ｍ，１Ｈ）；３．６７−４．０５（ｍ，４Ｈ）；２．６７（ｂｒ ｄｄ，２Ｈ）；２．２２（ｓ，３Ｈ）；１．８２−２．３５（ｍ，５Ｈ）；１．６７（ｂｒ ｄ，１Ｈ）；１．２０（ｍ，１Ｈ）。
【実施例６】
【００８６】
（表２の化合物Ｎｏ．１）
エチル１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−６−オキソ−８−ピリジン−４−イル−１，３，４，６−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレート（１：１）（ヒドロクロリド）
【００８７】
６．１：３−シアノメチレン−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１（段階１．１）で述べた方法との類似で、Ｖｉｓｃｏｎｔｉ，Ｍら、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ １９６７，５０（５）１２８９−９３にしたがって調製された３−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステルを用いてこの生成物を得た。
【００８８】
６．２：エチル３−アミノ−３−（シアノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
実施例１（段階１．２）で述べた方法との類以で、３−シアノメチレン−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステルを用いてこの生成物を得た。
【００８９】
６．３：エチル−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（シアノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
実施例１（段階１．３）で述べた方法との類似で、エチル３−アミノ−３−（シアノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用いてこの生成物を得た。
【００９０】
６．４：エチル３−（２−アミノエチル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボキシレート
実施例１（段階１．４）で述べた方法との類似で、エチル３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（シアノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用いてこの生成物を得た。
【００９１】
６．５：エチル３−アミノ−３−（２−アミノエチル）ピロリジン−１−カルボキシレートヒドロクロリド（２：１）
実施例１（段階１．５）で述べた方法との類似で、エチル３−（２−アミノエチル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボキシレートを用いてこの生成物を得た。
【００９２】
６．６：エチル７−アミノ−２，６，８−トリアザスピロ［４．５］デセ−６−エン−２−カルボキシレートヒドロブロミド（１：１）
実施例１（段階１．６）で述べた方法との類似で、エチル３−アミノ−３−（２−アミノエチル）ピロリジン−１−カルボキシレートヒドロクロリド（２：１）を用いてこの生成物を得た。
【００９３】
６．７：エチル６−オキソ−８−ピリジン−４−イル−１，３，４，６−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−１１’−カルボキシレート
実施例１（段階１．７）で述べた方法との類似で、３−オキソ−３−ピリジン−４−イル−プロピオン酸エチルエステルとエチル７−アミノ−２，６，８−トリアザスピロ［４．５］デセ−６−エン−２−カルボキシレートヒドロブロミド（１：１）を用いてこの生成物を得た。
Ｍｐ：１７１−１７２℃。
【００９４】
６．８：エチル１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−６−オキソ−８−ピリジン−４−イル−１，３，４，６−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレート（１：１）（ヒドロクロリド）
実施例１（段階１．８）で述べた方法との類似で、エチル６−オキソ−８−ピリジン−４−イル−１，３，４，６−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピリミジド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレートを用いてこの生成物を得た。
Ｍｐ：１９４−１９５℃。
ＲＭＮ １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：８．８７（ｍ，２Ｈ）；８．２６（ｍ，２Ｈ）；７．１４−７．４６（ｍ，５Ｈ）；６．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；５．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．８８−４．３６（ｍ，１０Ｈ）；１．７１−２．２８（ｍ，４Ｈ）；１．１３（ｔ，３Ｈ）
【実施例７】
【００９５】
（表２の化合物Ｎｏ．２）
エチル−６−オキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（ピリジン−４−イル）−１，３，４，６−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレート（１：１）（ヒドロクロリド）
実施例２で述べた方法との類似で、エチル−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−６−オキソ−８−ピリジン−４−イル−１，３，４，６−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレートを用いてこの生成物を得た。
Ｍｐ：１９０−１９１℃。
ＲＭＮ ｌＨ：（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：８．５１（ｄ，２Ｈ）８．０５（ｄ，２Ｈ）；７．７９（ｄ，２Ｈ）；７．６９（ｄ，１Ｈ）；７．５７（ｔ，２Ｈ）；６．５９（ｓ，１Ｈ）；５．２５（ｄｄ，２Ｈ）；３．８２−４．１８（ｍ，２Ｈ）；３．９８（ｑ，２Ｈ）；３．２２−３．５６（ｍ，４Ｈ）；１．８５−２．４６（ｍ，４Ｈ）；１．１２（ｔ，３Ｈ）。
【実施例８】
【００９６】
（表２の化合物Ｎｏ．７）
１’−（３−フルオロベンゾイル）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８−ピリミジン−４−イル−３，４一ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
【００９７】
８．１：８−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
１．０ｇ（２．８１ミリモル）のエチル−６−オキソ−８−ピリミジン−４−イル−１，３，４，６−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレートを２５ｍｌの臭化水素酸溶液（酢酸中３３％）に溶解し、得られた溶液を１００℃で１２時間撹拌した。
【００９８】
この混合物を冷却し、ジエチルエーテルを添加した。得られる沈澱を濾過した。この生成物を濃水酸化ナトリウム水溶液（３０％）に溶解し、得られた溶液を比率１００／０／０から７０／３０／３のジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア水溶液の混合物により抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウムにより乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をジエチルエーテル中で摩砕して、０．６４ｇ（８６％）の黄色固体を得た。
Ｍｐ：２２６−２２８℃。
【００９９】
８．２：１’−（３−フルオロベンゾイル）−８−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
５ｍｌのテトラヒドロフランに室温で溶解された０．３ｇ（１．０５５ミリモル）の８−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オンの溶液に０．１８ｍｌ（１．２７ミリモル）のトリエチルアミンと０．１５２ｍｌ（１．２７ミリモル）の３−フルオロ−ベンゾイルクロリドを添加した。得られる混合物を窒素雰囲気下室温で２時間撹拌した。この反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液に添加し、比率１００／０から８０／２０のジクロロメタン／メタノールの混合物により抽出し、蒸発させた。比率１００／０から７０／３０のジクロロメタン／メタノールの混合物により溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィによりこの残渣を精製することによって、０．３１０ｇ（７２％）の純粋な生成物を灰色固体として得た。Ｍｐ：２９６−２９８℃。
【０１００】
８．３：１’−（３−フルオロベンゾイル）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
実施例１（段階１．８）で述べた方法との類似で、１’−（３−フルオロベンゾイル）−８−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン〕−６（１Ｈ）−オンを用いてこの生成物を得た。
Ｍｐ：１８０−１８２℃。
ＲＭＮ １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．２８（ｓ，１Ｈ）；９．０１（ｔ，１Ｈ）；８．１１−８．２１（ｍ，１Ｈ）；７．０２−７．６３（ｍ，９Ｈ）；６．７２（ｓ，１Ｈ）；５．５３（ＡＢ，１Ｈ）；５．０４−５．３１（ｍ，１Ｈ）；３．１２−４．１１（ｍ，８Ｈ）；１．６５−２．３３（ｍ，４Ｈ）。
【実施例９】
【０１０１】
（表２の化合物Ｎｏ．８）
１’−（３−フルオロベンゾイル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
実施例２で述べた方法との類似で、１’一（３−フルオロベンゾイル）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オンを用いてこの生成物を得た。Ｍｐ：２６７−２６８℃。
ＲＭＮ １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６：２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）９．１５（ｓ，１Ｈ）；８．４２（ｄ，１Ｈ）；８．０９（ｔ，２Ｈ）；７．７４（ｔ，１Ｈ）；７．６１（ｔ，２Ｈ）；７．２０−７．５３（ｍ，５Ｈ）；６．６０−６．７５（ｍ，１Ｈ）；５．１３−５．４０（ｍ，２Ｈ）；３．８７−４．２５（ｍ，２Ｈ）：３．３７−３．８７（ｍ，４Ｈ）；１．８４−２．５２（ｍ，４Ｈ）。
【０１０２】
本発明を示す前掲の式（Ｉ）の化合物に対する化学構造および物理的データのリストを表１に示す。これら化合物は実施例の方法にしたがって調製した。
【０１０３】
この表中で、Ｐｈはフェニル基を表し、Ｅｔはエチル基を表し；欄「Ｙ」中の（Ｓ）、（Ｒ）または（Ｒａｃ）はこの炭素原子の立体構造を示し：
（ｒａｃ）はラセミ混合物を意味し、
（Ｒ）は絶対Ｒ立体配置を意味し、
（Ｓ）は絶対Ｓ立体配置を意味する。
【０１０４】
表１中で、Ｒ１は非置換ピリミジン−４−イル基または非置換ピリジン−４−イル基であり、ｐ、ｏおよびｍは２を表し、ｑは０を表す。
【０１０５】
【化７】
【０１０６】
【表１】
【０１０７】
表２中で、Ｒ１は非置換ピリジン−４−イル基または非置換ピリミジン−４−イル基であり、ｐ、ｍは２を表し、ｏは１を表し、およびｑは０を表す。
【０１０８】
【化８】
【０１０９】
【表２】
【０１１０】
試験例：ＧＳＫ３βに対する本発明の薬剤の阻害活性
２つの異なるプロトコルを使用することができる。
【０１１１】
第１のプロトコルにおいて、７．５μＭの予備リン酸化されたＧＳ１ペプチドと１０μＭ ＡＴＰ（３００，０００ｃｐｍの３３Ｐ−ＡＴＰを含有する）を２５ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、０．６ｍＭ ＤＴＴ、６１ｎＭ ＭｇＣｌ２、０．６ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０５ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ緩衝液中でＧＳＫ３βの存在下室温で１時間保温静置した（全反応容積：１００マイクロリットル）。
【０１１２】
第２のプロトコルにおいて、４．１μＭの予備リン酸化されたＧＳ１ペプチドと４２μＭ ＡＴＰ（２６０，０００ｃｐｍの３３Ｐ−ＡＴＰを含有する）を８０ｍＭ Ｍｅｓ−ＮａＯＨ、ｐＨ６．５、１ｍＭ酢酸Ｍｇ、０．５ｍＭ ＥＧＴＡ、５ｍＭ ２−メルカプトエタノール、０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０、１０％グリセロール緩衝液中でＧＳＫ３βの存在下室温で２時間保温静置した。阻害剤をＤＭＳＯ中で可溶化した（反応媒体中の最終溶媒濃度、１％）。
【０１１３】
２５ｇポリリン酸（８５％Ｐ２０５）、１２６ｍｌ ８５％Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２Ｏで５００ｍｌとした１００マイクロリットルの溶液によりこの反応を停止させ、次に使用前に１：１００まで希釈した。次に、この反応混合物のアリコートをＷｈａｔｍａｎ Ｐ８１カチオン交換フィルターに移し、上述の溶液によりすすぎ洗いした。組み込まれた３３Ｐ放射活性を液体シンチレーションスペクトル法により求めた。
【０１１４】
このリン酸化されたＧＳ−１ペプチドはＮＨ２−ＹＲＲＡＡＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱＳ（Ｐ）ＥＤＥＥ−ＣＯＯＨの配列を有するものであった（Ｗｏｏｄｇｅｔｔ，Ｊ．Ｒ．（１９８９）Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １８０，２３７−２４１）。
【０１１５】
本発明の化合物のＧＳＫ３β阻害活性はＩＣ５０で表され、表１と表２中の化合物のＩＣ５０の範囲の実例として、１ナノモルと１マイクロモルの濃度の間にある。
【０１１６】
例えば、表１の化合物Ｎｏ．４は０．００７μＭのＩＣ５０を示し、表２の化合物Ｎｏ．４は０．００６μＭのＩＣ５０を示す。
【０１１７】
（製剤例）
（１）錠剤
下記の成分を通常の方法により混合し、慣用の装置を使用することにより圧縮した。
実施例１の化合物 ３０ｍｇ
クリスタリンセルロース ６０ｍｇ
コーンスターチ １００ｍｇ
ラクトース ２００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ４ｍｇ
【０１１８】
（２）軟カプセル剤
下記の成分を通常の方法により混合し、軟カプセル剤に充填した。
実施例１の化合物 ３０ｍｇ
オリーブオイル ３００ｍｇ
レシチン ２０ｍｇ
【０１１９】
（３）非経口製剤
下記の成分を通常の方法により混合して、１ｍｌアンプル中に入れられた注射液を調製した。
実施例１の化合物 ３ｍｇ
塩化ナトリウム ４ｍｇ
注射用蒸留水 １ｍｌ
【０１２０】
本発明の化合物はＧＳＫ３β阻害活性を有し、ＧＳＫ３βの異常な活性により引き起こされる疾患、特に神経変性疾患の予防的および／または治療的な処置のための薬剤の活性成分として有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、異常なＧＳＫ３β活性により引き起こされる疾患の予防的および／または治療的な処置のための薬剤の活性成分として有用である化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＧＳＫ３β（グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β）は、代謝、分化および生存の制御において重要な役割を演じるプロリン指向性のセリン、トレオニンキナーゼである。これは、グリコーゲン合成酵素をリン酸化する、したがって阻害する能力のある酵素として最初に同定された。ＧＳＫ３βは、エピトープにおいてタウタンパクをリン酸化し、アルツハイマー病およびいくつかのタウパチーにおいて過リン酸化されていることも見出されている酵素であるタウプロテインキナーゼ１（ＴＰＫ１）と同一であるということが後で認識された。興味深いことに、ＧＳＫ３βのプロテインキナーゼＢ（ＡＫＴ）リン酸化は、このキナーゼ活性の喪失を生じ、この阻害は神経親和性因子の影響の一部を仲介し得るということが仮説化された。更に、細胞生存に関与するタンパクであるβ−カテニンのＧＳＫ３βによるリン酸化は、ユビキチン化依存的なプロテアゾーム経路による劣化を生じる。
【０００３】
このように、ＧＳＫ３β活性の阻害は神経栄養性活性を生じ得ると思われる。実際、あるモデルにおいてはＧＳＫ３βの不競合阻害剤のリチウムが神経突起形成を増進し、生存因子、例えばＢｃ１−２の誘導と、プロアポトーシス因子、例えばＰ５３およびＢａｘの発現の阻害により神経生存も増加させるという証拠が存在する。
【０００４】
最近の研究は、β−アミロイドがＧＳＫ３β活性とタウタンパクリン酸化を増大させるということを実証した。更に、β−アミロイドのこの過リン酸化ならびに神経毒性効果は、塩化リチウムおよびＧＳＫ３βアンチセンスｍＲＮＡによリブロックされる。これらの観察は、ＧＳＫ３βが異常なＡＰＰ（アミロイド前駆体タンパク）プロセシングとタウタンパク過リン酸化というアルツハイマー病における２つの主要な病理学的過程の間を結びつけ得るということを強く示唆する。
【０００５】
タウ過リン酸化は神経細胞骨格の不安定化を生じるが、上記に挙げたように、このキナーゼの過度の活性はアポトーシスおよび抗アポトーシス因子の発現の調整により生存に影響を及ぼし得るために、異常なＧＳＫ３β活性の病理学的帰結は、多分、タウタンパクの病理学的リン酸化によるもののみでない。更に、β−アミロイドで誘発されたＧＳＫ３β活性の増大はこのリン酸化と、したがってエネルギ生成とアセチルコリン合成における中心的酵素のピルビン酸デヒドロゲナーゼの阻害を生じることが示された。
【０００６】
要するに、これらの実験的観察は、ＧＳＫ３βがこの神経病理学的帰結とアルツハイマー病、ならびに他の急性および慢性神経変性疾患に関連する認知障害および注意力欠如障害の処置において用途を見出し得るということを示す。これらは、限定ではないが、パーキンソン病、タウパチー（例えば、前頭側頭骨認知症、大脳皮質基底核変性症、ピック（Ｐｉｃｋ）病、進行性核上麻痺）と血管性認知症を含む他の認知症；急性脳梗塞と他の外傷；脳血管障害（例えば、年齢に関係した黄斑疾患）；脳髄外傷と脊髄外傷；末梢神経障害；網膜症と緑内障を含む。
【０００７】
加えて、ＧＳＫ３βは、他の疾患、例えば非インスリン依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病などの）および肥満症；躁鬱病；統合失調症；脱毛症；癌、例えば乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、ＴまたはＢ−細胞白血病およびいくつかのウイルス誘発腫瘍の処置における応用を見出し得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、異常なＧＳＫ３β活性により引き起こされる疾患、特に神経変性疾患の予防的および／または治療的な処置のための薬剤の活性成分として有用な化合物を提供することである。特に、本発明の目的は、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病の予防および／または処置を可能とする薬剤の活性成分として有用な新規な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
このように、本発明者らは、ＧＳＫ３βに対する阻害活性を有する化合物を同定した。結果として、本発明者らは、式（Ｉ）により表される化合物が所望の活性を有し、前掲の疾患の予防的および／または治療的な処置のための薬剤の活性成分として有効であることを見出した。
【００１０】
このように、本発明は、式（Ｉ）
【００１１】
【化３】
により表されるジヒドロスピロ−［シクロアルキルアミン］−ピリミドン誘導体またはこれらの塩、またはこれらの溶媒和物、またはこれらの水和物を提供する。
【００１２】
式中、
Ｘは２つの水素原子、イオウ原子、酸素原子またはＣ１−２アルキル基および水素原子を表し；
Ｙは結合、カルボニル基、メチレン基（このメチレン基はＣ１−６アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−２ペルハロゲン化アルキル基またはアミノ基から選択される１つまたは２つの基により場合によっては置換されている。）を表し；
Ｒ１は２、３または４−ピリジン環または２、４または５−ピリミジン環を表し；この環はＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されているものであり；
Ｒ２はベンゼン環またはナフタレン環を表し；この環はＣ１−６アルキル基、メチレンジオキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−２ペルハロゲン化アルキル基、Ｃ１−３ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−５モノアルキルアミノ基またはＣ２−１０ジアルキルアミノ基から選択される１から４個の置換基により場合によっては置換されているものであり；
Ｒ３は水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を表し；
Ｒ４は水素原子、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ１−６アルキル基を表し、これらの基はハロゲン原子、ヒドロキシル基またはＣ１−４アルコキシ基から選択される１から４個の置換基により場合によっては置換され；
ｏおよびｍは１から２を表し；
ｎは０から３を表し；
ｐは０から２を表し；および
ｑは０から２を表す。
【００１３】
式（Ｉ）により表されるジヒドロスピロ−［シクロアルキルアミン］−ピリミドン誘導体またはこれらの塩、またはこれらの溶媒和物、またはこれらの水和物は、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｏ、ｎ、ｐおよびｑが上記に定義されている通りであり、およびＲ４が水素原子、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキル基を表す（これらは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基またはＣ１−４アルコキシ基から選択される１から４個の置換基により場合によっては置換されている。）ものである。
【００１４】
本発明のもう一つの側面によれば、式（Ｉ）により表されるピリミドン誘導体と、生理学的に許容され得るこれらの塩、またはこれらの溶媒和物、またはこれらの水和物からなる群から選択される物質を活性成分として含んでなる薬剤が提供される。薬剤の好ましい実施態様として、異常なＧＳＫ３β活性により引き起こされる疾患の予防的および／または治療的な処置に使用される前掲の薬剤と、神経変性疾患および加えて他の疾患、例えば非インスリン依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病などの）および肥満症；躁欝病；統合失調症；脱毛症；癌、例えば乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、ＴまたはＢ−細胞白血病およびいくつかのウイルス誘発腫瘍の予防的および／または治療的な処置に使用される前掲の薬剤が提供される。
【００１５】
本発明の更なる好ましい実施態様として、この疾患が神経変性疾患であり、アルツハイマー病、パーキンソン病、タウパチー（例えば、前頭側頭骨認知症、大脳皮質基底核変性症、ピック（Ｐｉｃｋ）病、進行性核上麻痺）と血管性認知症を含む他の認知症；急性脳梗塞と他の外傷；脳血管障害（例えば、年齢に関係した黄斑疾患）；脳髄外傷と脊髄外傷；末梢神経障害；網膜症と緑内障からなる群から選択される前掲の薬剤と、１つまたはそれ以上の医薬添加物と一緒に上記の物質を活性成分として含有する医薬組成物の形態の前掲の薬剤が提供される。
【００１６】
本発明は、式（Ｉ）のジヒドロスピロ−［シクロアルキルアミン］−ピリミドン誘導体およびこれらの塩およびこれらの溶媒和物、およびこれらの水和物からなる群から選択される物質を活性成分として含んでなる、ＧＳＫ３β活性の阻害剤を更に提供する。
【００１７】
本発明の更なる側面によれば、異常なＧＳＫ３β活性により引き起こされる神経変性疾患の予防的および／または治療的な処置のための、式（Ｉ）のジヒドロスピロ−［シクロアルキルアミン］−ピリミドン誘導体およびこれらの生理学的に許容され得る塩、およびこれらの溶媒和物、およびこれらの水和物からなる群から選択される、予防的におよび／または治療的に有効な物質を患者に投与する段階を含む方法；および式（Ｉ）のジヒドロスピロ−［シクロアルキルアミン］−ピリミドン誘導体およびこれらの生理学的に許容され得る塩、およびこれらの溶媒和物、およびこれらの水和物からなる群から選択される物質を前掲の薬剤の調製のための使用、が提供される。
【００１８】
この明細書で使用されるように、Ｃ１−６アルキル基は、１から６個の炭素原子、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、などを有する直鎖または分岐のアルキル基を表し；
Ｃ３−６シクロアルキル基は、３から６個の炭素原子を有する環状アルキル基、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを表し；
Ｃ１−４アルコキシ基は、１から４個の炭素原子を有するアルキルオキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基を表し；
ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を表し；
Ｃ１−２ペルハロゲン化アルキル基はすべての水素がハロゲンにより置換されたアルキル基、例えばＣＦ３またはＣ２Ｆ５を表し；
Ｃ１−３ハロゲン化アルキル基は少なくとも１個の水素がハロゲン原子により置換されていないアルキル基を表し；
Ｃ１−５モノアルキルアミノ基は１つのＣ１−６アルキル基により置換されたアミノ基、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基およびイソペンチルアミノ基を表し；
Ｃ２−１０ジアルキルアミノ基は２つのＣ１−５アルキル基により置換されたアミノ基、例えばジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基およびジイソプロピルアミノ基を表し；
脱離基Ｌは容易に開裂および置換可能である基を表し、このような基は例えばトシル、メシル、ブロミドなどであり得る。
【００１９】
前掲の式（Ｉ）により表される化合物は塩を形成し得る。この塩の例は、酸性基が存在する場合には、アルカリ金属およびアルカリ土類金属、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウムの塩；アンモニアおよびアミン、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、およびＬ−グルカミンの塩；または塩基性アミノ酸、例えばリジン、δ−ヒドロキシリジン、およびアルギニンとの塩を含む。酸性化合物の塩基付加塩は当分野で周知の標準的な方法により調製される。
【００２０】
塩基性基が存在する場合には、例は、鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リンとの塩；有機酸例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸クエン酸、安息香酸、マンデル酸、経皮酸、乳酸、グリコール酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、およびサリシル酸との塩；または酸性アミノ酸、アスパラギン酸、およびグルタミン酸との塩を含む。
【００２１】
この塩基性化合物の酸付加塩は、限定ではないが、適切な酸を含有する水性アルコール溶液にこの遊離塩基を溶解し、この溶液を蒸発させることによりこの塩を単離すること、またはこの遊離塩基と酸を有機溶媒申で反応させ、塩を直接に分離させる、または第２の有機溶媒により沈澱させる、または溶液の沈澱により入手することを含む当分野で周知の標準的な方法により調製される。酸付加塩の製剤に使用可能な酸は、この遊離塩基と合体される揚合、医薬適合性の塩、すなわちアニオンが動物に対して比較的無害であり、この遊離塩基において固有なメリットのある性質がアニオンに帰され副作用により損なわれない塩を生産するものを好ましくは含む。この塩基性化合物の医薬適合性の塩が好ましいが、すべての酸付加塩は本発明の範囲内にある。
【００２２】
前掲の式（Ｉ）により表されるジヒドロスピロ−［シクロアルキルアミン］−ピリミドン誘導体とこれらの塩に加えて、これらの溶媒和物と水和物も本発明の範囲内に入る。
【００２３】
前掲の式（Ｉ）により表されるジヒドロスピロ−［シクロアルキルアミン］−ピリミドン誘導体は１つまたはそれ以上の不斉炭素原子を有し得る。このような不斉炭素原子の立体配置に関しては、これらは、独立して（Ｒ）および（Ｓ）立体配置のいずれかのものであり得、この誘導体は立体異性体、例えば光学異性体、またはジアステレオ異性体として存在し得る。純粋な形態のいかなる立体異性体も、立体異性体、ラセミ体などのいかなる混合物も本発明の範囲内に入る。
【００２４】
本発明の好ましい化合物の例を下記の表１に示す。しかしながら、本発明の範囲はこれらの化合物により限定されない。
【００２５】
式（Ｉ）により表される本発明の好ましい化合物は、
（１）Ｒ１がＣ１−２アルキル基、Ｃ１−２アルコキシ基またはハロゲン原子により置換され得る、３または４−ピリジン環、更に好ましくは４−ピリジン環、または４または５−ピリミジン環、更に好ましくは４−ピリミジン環を表し；および／または
（２）Ｒ２がベンゼン環またはナフタレン環を表し；この環がＣ１−３アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−２アルコキシ基から選択される１から４個の置換基により場合によっては置換されているものであり；および／または
（３）Ｒ３が水素原子、Ｃ１−３アルキル基またはハロゲン原子；更に好ましくは水素原子を表し；および／または
（４）Ｒ４が水素原子、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ１−３アルキル基を表し、これらの基がハロゲン原子、ヒドロキシル基またはＣ１−４アルコキシ基から選択される１から４個の置換基により場合によっては置換されているものであり；
（５）Ｙがカルボニル基、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−２ペルハロゲン化アルキル基またはアミノ基から選択される１つまたは２つの基により場合によっては置換されているメチレン基を表し；特にＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＹが上記に定義されている通りである化合物も含む。
【００２６】
式（Ｉ）により表される本発明の更に好ましい化合物は、
（１）Ｒ１が非置換４−ピリジン環または４−ピリミジン環を表し；および／あるい
は
（２）Ｒ２がベンゼン環を表し；この環がＣ１−３アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−２アルコキシ基から選択される１から４個の置換基により場合によっては置換されているものであり；および／または
（３）Ｒ３が水素原子を表し；および／または
（４）Ｒ４がハロゲン原子またはヒドロキシル基から選択される１から４個の置換基により場合によっては置換されているＣ１−４アルコキシカルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ１−３アルキル基を表し；および／または
（５）Ｘが２個の水素原子を表し；および／または
（６）Ｙがヒドロキシル基により場合によっては置換されているカルボニル基またはメチレン基を表し；および／または
（７）ｐが２を表し、およびｑが０を表し；特にＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、ｐ、ｑ、ｍ、ｏおよびｎが上記に定義されている通りである
化合物を含む。
【００２７】
式（Ｉ）により表され、式中Ｒ１がピリジン環またはピリミジン環である本発明の特
に好ましい化合物は、表１
１．エチル−１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−６’−オキソ−８’−（ピリジン−４−イル）−１’，３’，４’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−１−カルボキシレート
２．エチル−６’−オキソ−１’−［２−オキソ−２−フェニルエチル］−８’−（ピリジン−４−イル）−１’，３’，４’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−１−カルボキシレート
３．１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−１−メチル−８’−（ピリジン−４−イル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
４．１−メチル−１’−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８’−（ピリジン−４−イル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
５．エチル−１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−６’−オキソ−８’−（ピリミジン−４−イル）−１’，３’，４’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−１−カルボキシレート
６．エチル−６’−オキソ−１’−［２−オキソ−２−フェニルエチル］−８’−（ピリミジン−４−イル）−１’，３’，４’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−１−カルボキシレート
７．１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−１−メチル−８’−（ピリミジン−４−イル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
８．１−（シクロヘキシルカルボニル）−１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８’−ピリジン−４−イル−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
９．１−（シクロヘキシルカルボニル）−１’−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８’−ピリジン−４−イル−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
１０．１−（３−フルオロベンゾイル）−１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８’−ピリジン−４−イル−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
１１．１−（３−フルオロベンゾイル）−１’−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８’−ピリジン−４−イル−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
１２．１−（シクロブチルカルボニル）−１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８’−ピリジン−４−イル−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
１３．１−（シクロブチルカルボニル）−１’−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８’−ピリジン−４−イル−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
１４．１−（シクロプロピルカルボニル）−１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８’−ピリジン−４−イル−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
１５．１−（シクロプロピルカルボニル）−１’−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８’−ピリジン−４−イル−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
１６．１−メチル−１’−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８’−（ピリミジン−４−イル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
の化合物；および表２
１．エチル１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−６−オキソ−８−（ピリジン−４−イル）−１，３，４，６−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレート
２．エチル６−オキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（ピリジン−４−イル）−１，３，４，６−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレート
３．１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−１’−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
４．１’−メチル−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
５．エチル１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−６−オキソ−８−ピリミジン−４−イル−１，３，４，６−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレート
６．エチル６−オキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−ピリミジン−４−イル−１，３，４，６−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレート
７．１’−（３−フルオロベンゾイル）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
８．１’−（３−フルオロベンゾイル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
９．１’−（３−フルオロベンゾイル）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
１０．１’−（３−フルオロベンゾイル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
１１．１’−（シクロプロピルカルボニル）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
１２．１’−（シクロプロピルカルボニル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
１３．１’−（シクロプロピルカルボニル）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
１４．１’−（シクロプロピルカルボニル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
１５．１’−（シクロブチルカルボニル）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
１６．１’−（シクロブチルカルボニル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
１７．１’−（シクロブチルカルボニル）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
１８．１’−（シクロブチルカルボニル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
１９．１’−（シクロヘキシルカルボニル）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
２０．１’−（シクロヘキシルカルボニル）−１−（２−オキソ−２−フェネチル）−８−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
２１．１’−（シクロヘキシルカルボニル）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
２２．１’−（シクロヘキシルカルボニル）−１−（２−オキソ−２−フェネチル）−８−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
の化合物を含む。
【００２８】
更なる目的として、本発明は、前掲の式（Ｉ）により表されるジヒドロスピロ−［シクロアルキルアミン］−ピリミドン化合物を調製する方法にも関する。
【００２９】
これらの化合物は、例えば下記に説明される方法にしたがって調製可能である。
【００３０】
調製方法
前掲の式（Ｉ）により表されるジヒドロスピロ−［シクロアルキルアミン］−ピリミドン化合物はスキーム１に述べる方法にしたがって調製され得る。
【００３１】
【化４】
【００３２】
（上記のスキーム中で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐおよびｑの定義は式（Ｉ）の化合物に対して記述したものと同一である。）
【００３３】
この方法に続いて、上記の式（ＩＩＩ）により表され、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、Ｒ、ｏ、ｐおよびｑが式（Ｉ）化合物に対して定義されている通りであるピリミジノン誘導体は、塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムと、次にＲ２、Ｘ、Ｙおよびｎが式（Ｉ）の化合物に対して定義されている通りであり、Ｌが脱離基、好ましくはブロミドまたはメシル基を表す式（ＩＩ）の化合物と、溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはクロロホルム中で０から１３０℃の範囲の好適な温度で通常の空気下で反応させて、前掲の式（Ｉ）の化合物を得る。
【００３４】
別法としては、Ｙがカルボニル基を表す式（Ｉ）の化合物は、Ｙがヒドロキシル基により置換されたメチレン基を表す式（Ｉ）の化合物により当業者に周知の方法にしたがって調製され得る。
【００３５】
式（ＩＩ）の化合物は市販されているか、または当業者に周知の方法にしたがって合成され得る。
【００３６】
式（ＩＩＩ）の化合物はスキーム２で定義される方法にしたがって調製され得る。
【００３７】
【化５】
【００３８】
（上記のスキーム中で、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｏ、ｐおよびｑの定義は既述したのと同一である。）
【００３９】
この方法によれば、Ｒ１およびＲ３が式（Ｉ）の化合物に対して定義されている通りであり、Ｒがアルキル基、例えばメチルまたはエチルである式（ＩＶ）の３−ケトエステルを式（Ｖ）の化合物と反応させる。この反応は、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下でアルコール性溶媒、例えばメタノール、エタノール中で、または溶媒無しで２５から１４０℃の範囲の好適な温度で通常の空気下で行われ得る。
【００４０】
別法としては、Ｒ３が水素原子を表す式（ＩＩＩ）の化合物をハロゲン化して、Ｒ３がハロゲン原子、例えば臭素原子または塩素原子である式（ＩＩＩ）の化合物を入手し得る。この反応は、酸性媒体、例えば酢酸またはプロピオン酸中でプロモスクシンイミドまたはクロロスクシンイミド、または臭素の存在下で行われ得る。
【００４１】
加えて、Ｒ３がフッ素原子を表す式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３０，Ｎｏ．４５，ｐｐ６１１３−６１１６，１９８９に述べられている方法への類推により入手され得る。
【００４２】
式（ＩＶ）の化合物は市販されているか、または当業者に周知の方法にしたがって合成され得る。
【００４３】
例えば、Ｒ１がＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されているピジジン環またはピジミジン環を表す式（ＩＶ）の化合物は、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基またはハロゲンにより場合によっては置換されているイソニコチン酸またはピリミジンカルボン酸と対応するマロン酸モノエステルとを反応させることにより調製可能である。この反応は、カップリング剤、例えば１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾールの存在下で溶媒、例えばテトラヒドロフラン中２０から７０℃の範囲の温度など、当業者に周知の方法を用いて実施可能である。
【００４４】
式（Ｖ）の化合物は、当業者に周知の方法にしたがって合成され得る。
【００４５】
例えば、ｍおよびｏが２を表し、ｐが２を表し、およびｑが０を表す場合、式（Ｖ）の化合物は、スキーム３に定義され、およびＲ４が式（Ｉ）に対して定義されている通りの化合物（ＶＩ）から出発する方法にしたがって調製され得る。使用され得る条件を化学実験例に示す。
【００４６】
【化６】
【００４７】
（上記のスキームにおいては、Ｐｇはアミノ保護基を、およびＬは脱離基を表す。）
【００４８】
式（ＶＩ）の化合物はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４、９０−９７に述べられている方法にしたがって合成され得る。
【００４９】
式（ＶＩＩ）の化合物はＳｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ２８（４），７０１−７１２（１９９８）に述べられている方法にしたがって合成され得る。
【００５０】
更なる目的として、本発明は式（Ｉ）の化合物の中間体としての式（ＩＩＩ）の化合物にも関する。
【００５１】
上記の反応においては、官能基の保護または脱保護は時に必要であり得る。好適な保護基Ｐｇは官能基のタイプに依って選択可能であり、文献に述べられている方法が適用され得る。保護基と、保護および脱保護の方法の例は、例えば「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」 Ｇｒｅｅｎｅら，２ｎｄ Ｅｄ．（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ）で示されている。
【００５２】
本発明の化合物はＧＳＫ３βに対する阻害活性を有する。従って、本発明の化合物は、異常なＧＳＫ３β活性により引き起こされる疾患、特に神経変性疾患、例えばアルツハイマー病の予防的および／または治療的な処置を可能とさせる薬剤の調製のための活性成分として有用である。加えて、本発明の化合物は、また、神経変性疾患、パーキンソン病、タウパチー（例えば、前頭側頭骨認知症、大脳皮質基底核変性症、ピック（Ｐｉｃｋ）病、進行性核上麻痺）と血管性認知症を含む他の認知症；急性脳梗塞と他の外傷；脳血管障害（例えば、年齢に関係した黄斑疾患）；脳髄外傷と脊髄外傷；末梢神経障害；網膜症と緑内障；他の疾患、例えば非インスリン依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病などの）および肥満症；躁欝病；統合失調症；脱毛症；癌、例えば乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、ＴまたはＢ−細胞白血病およびいくつかのウイルス誘発腫瘍の予防的および／または治療的な処置を可能とさせる薬剤の調製のための活性成分としても有用である。
【００５３】
本発明は、必要とする哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなるＧＳＫ３βの異常な活性により引き起こされる神経変性疾患および前掲の疾患を処置する方法に更に関する。
【００５４】
本発明の薬剤の活性成分として、前掲の式（Ｉ）により表される化合物およびこれらの薬理学的に許容され得る塩、およびこれらの溶媒和物およびこれらの水和物からなる群から選択される物質が使用され得る。この物質は本発明の薬剤として投与され得るが、前掲の物質を活性成分として、１つまたはそれ以上の医薬添加物を含んでなる医薬組成物の形でこの薬剤を投与することが望ましい。本発明の薬剤の活性成分として、２つ以上の前掲の物質が組み合わせで使用され得る。上記の医薬組成物は上記に挙げた疾患の処置のためにもう一つの薬剤の活性成分により補完され得る。医薬組成物のタイプは特に限定されず、この組成物は経口または非経口投与用のいかなる製剤としても提供され得る。例えば、この医薬組成物は、経口投与用の医薬組成物、例えば顆粒、微細顆粒、粉末、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ、乳化液、懸濁液、溶液などの形で、または非経口投与用の医薬組成物、例えば静脈内、筋肉内、または皮下投与用の注射、点滴、経皮的製剤、経粘膜的製剤、点鼻薬、吸入剤、座薬などの形で製剤され得る。注射または点滴は、粉末状製剤として、例えば凍結乾燥された製剤の形で製剤され、使用直前に適切な水性媒体、例えば生理食塩水に溶解することにより使用され得る。徐放性製剤、例えばポリマーにより被覆されたものは、脳内に直接に投与され得る。
【００５５】
この医薬組成物の調製に使用される医薬添加物のタイプ、活性成分に対する医薬添加物の含量比、およびこの医薬組成物の調製方法は、当分野の専門家により適切に選択され得る。無機または有機物質、または固体または液体物質が医薬添加物として使用され得る。一般に、この医薬添加物は、活性成分の重量基準で１重量％から９０重量％の範囲の比で組み込まれ得る。
【００５６】
固体医薬組成物の調製に使用される賦型剤の例は、例えば、ラクトース、スクロース、でんぷん、タルク、セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウムなどを含む。経口投与用の液体組成物の製剤には、慣用の不活性希釈剤、例えば水または植物油が使用され得る。この不活性希釈剤に加えて、この液体組成物は、補助剤、例えば加湿剤、懸濁助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤、および保存剤を含有し得る。この液体組成物は、吸収性材料、例えばゼラチンからできたカプセル中に充填され得る。非経口投与用の組成物、例えば注射、座薬などの製剤に使用される溶媒または懸濁液媒体の例はく水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、エチルオレエート、レシチンなどを含む。座薬に使用されるベース材料の例は、例えば、カカオバター、乳化カカオバター、ラウリル酸脂質、ｗｉｔｅｐｓｏｌを含む。
【００５７】
本発明の薬剤の投与の用量および頻度は特に限定されず、状態、例えば予防的および／または治療的な処置の目的、疾患のタイプ、患者の体重または年齢、疾患の重篤度などに依って、適切に選択され得る。一般に、成人に対する経口投与の日量は、０．０１から１，０００ｍｇ（活性成分の重量）であり、この用量は、一日に１回または、分割された部分として一日に数回、または数日に１回投与され得る。この薬剤を注射として使用する場合には、投与は、成人に対して０．００１から１００ｍｇ（活性成分の重量）の日量で連続的または完結的に好ましくは行われる。
【００５８】
（化学的実施例）
【実施例１】
【００５９】
（表１の化合物Ｎｏ１）
エチル−１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−６’−オキソ−８’−（ピリジン−４−イル）−１’，３’，４’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−１−カルボキシレート（１：１）（ヒドロクロリド）
【００６０】
１．１：４−シアノメチレン−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
５００ｍ１の無水テトラヒドロフラン中の１２．８５ｇ（３２１．２８ミリモル）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液）の懸濁液に０℃で５６．９１ｇ（３２１．２８ミリモル）のジエチル−（シアノメチル）−ホスホネートを１０分間にわたって添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に２３０ｍ１の無水テトラヒドロフラン中の４４．０５ｇ（２９２．０７ミリモル）の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルを３０分にわたって滴加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。
【００６１】
この混合物を１ｌのジエチルエーテルに溶解し、塩化アンモニウムの飽和水溶液、塩化ナトリウムの飽和水溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。この粗生成物を石油エーテルにより摩砕し、濾過して、５１．６３ｇの純粋生成物を黄色固体として得た。
Ｍｐ：９５−９６℃。
【００６２】
１．２：４−アミノ−４−シアノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
３０１ｍｌのアンモニア水溶液（２９％）と５０ｍｌのメタノール中の５１．３８ｇ（２６４．５３モル）の４−シアノメチレン−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液を封管中１１０℃で４８時間加熱した。反応混合物を濃縮し、この残渣を比率１００／０から９６／４のジクロロメタン／メタノールの混合物により溶離するシリカゲルによりクロマトグラフにかけて、４０ｇの生成物を白色固体として得た。
Ｍｐ：６８−６９℃。
【００６３】
１．３：４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−シアノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
２００ｍ１のテトラヒドロフラン中の３５．４４ｇ（１６７．７９ミリモル）の４−アミノ−４−シアノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に４．３ｍｌの水、２３．５８ｍｌ（１６７．７９ミリモル）のトリエチルアミンおよび５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の３６．６１ｇ（１６７．７９ミリモル）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。
【００６４】
この混合物をジクロロメタンに溶解し、塩化アンモニウムの飽和水溶液、塩化ナトリウム飽和水溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。この粗生成物をペンタンにより摩砕し、濾過して、４６．４９ｇの純粋生成物を白色固体として得た。
Ｍｐ：１３３−１３５℃。
【００６５】
１．４：４−（２−アミノ−エチル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
１０７ｍｌのメタノール中の５ｇ（１６．０６ミリモル）の４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−シアノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に４．７１ｇのラネーニッケル触媒を添加した。この懸濁液を５５ｐｓｉの圧力下室温で３時間水素化した。
【００６６】
この触媒を濾過により除去し、溶媒を圧力下で蒸発させた。比率１００／０／０から７０／３０／３ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液（２９％）の混合物により溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィにより精製することによって、オイルの形態の化合物（２．８６ｇ）を得た。
【００６７】
１．５：４−アミノ−４−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルヒドロクロリド（２：１）
１９ｍｌのイソプロパノール中の３．０１ｇ（９．５６ミリモル）の４−（２−アミノ−エチル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液にイソプロパノール中の８ｍｌの塩酸（５．６Ｎ）溶液を添加し、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。
【００６８】
この混合物を冷却し、ジエチルエーテルを添加した。得られた沈澱を濾過した。この生成物を乾燥して、２．４９ｇの純粋な化合物を白色固体として得た。
Ｍｐ：１１９−１２１℃。
【００６９】
１．６：２−アミノ−１，３，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデセ−２−エン−９−カルボン酸エチルエステルヒドロブロミド（１：１）
１０８ｍ１のメタノール中の１５．６５ｇ（５４．３３ミリモル）の４−アミノ−４−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルヒドロクロリド（２：１）の溶液に２１．７３ｍｌ（１１４．０９ミリモル）のメタノール中のナトリウムメトキシド溶液（５．５５Ｎ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。この沈澱を濾過し、濾液を蒸発させた。この粗生成物を１０８ｍｌの水に溶解し、５．７５ｇ（５４．３３ミリモル）の臭化シアンを小分けして添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、乾燥まで蒸発させ、エタノールに溶解し、乾燥まで蒸発させて、１７．５６ｇの純粋な化合物を褐色固体として得た。
【００７０】
１．７：エチル６’−オキソ−８’−（ピリジン−４−イル）−１’，３’，４’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−１−カルボキシレート
２８ｍｌのエタノール中の３ｇ（１５．５７ミリモル）のエチル３−（ピリジン−４−イル）−３−オキソプロピオネート、５ｇ（１５．５７ミリモル）の２−アミノ−１，３，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデセ−２−エン−９−カルボン酸エチルエステルヒドロブロミド（１：１）および４．５２ｇ（３２．７０ミリモル）の炭酸カリウムの混合物を還流温度で１２時間加熱した。
【００７１】
この冷却された溶液を蒸発させて、溶媒を除去した。この混合物をジクロロメタンに溶解し、塩化アンモニウムの飽和水溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。この残渣を水により処理し、この沈澱を濾過し、この粗生成物をジエチルエーテルにより摩砕し、濾過して、２．９４ｇの純粋な生成物を白色固体として得た。
Ｍｐ：２０９−２１０℃。
【００７２】
１．８：エチル−１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−６’−オキソ−８’−（ピリジン−４−イル）−１’，３’，４’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−１−カルボキシレート（１：１）（ヒドロクロリド）
１３ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中の０．６ｇ（１．６２ミリモル）のエチル６’−オキソ−８’−（ピリジン−４−イル）−１’，３’，４’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−１−カルボキシレートの溶液に０．０８５ｇ（２．１１ミリモル）の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液）を添加した。この混合物を５０℃で１時間撹拌した。次に、０．２５ｇ（２．１１ミリモル）の（Ｓ）−フェニルオキシランを添加し、この混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。
【００７３】
０．２５ｇ（２．１１ミリモル）の（Ｓ）−フェニルオキシランを添加し、この混合物を１１０℃で６時間撹拌した。水を添加し、この混合物をジクロロメタンにより抽出した。この抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液により洗浄し、乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得た。比率１００／０から９０／１０のエチルジクロロメタン／メタノールの混合物により溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製することによって、化合物を遊離塩基の形で得た。この塩基をこのヒドロクロリド塩に変換して、０．１４４ｇの純粋な生成物を得た。
Ｍｐ：１６９−１７０℃，［ａ］Ｄ＝−１３．７゜（ｃ＝０．９９，ジメチルスホキシド）。
ＲＭＮ １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：８．９５（ｂｒ ｄ，２Ｈ）８．３５（ｄ，２Ｈ）７．１２−７．４２（ｍ，５Ｈ）；６．６６（ｓ，１Ｈ）；５．０２（ｍ，１Ｈ）；４．００（ｑ，２Ｈ）３．５２−３．９５（ｍ，６Ｈ）２．７８−３．１１（ｍ，２Ｈ）１．９５２．４（ｍ，４Ｈ）１．６５−１．９０（ｒｎ，２Ｈ）；７１．１５（ｔ，３Ｈ）。
【実施例２】
【００７４】
（表１の化合物Ｎｏ．２）
エチル−６’−オキソ−１’−［２−オキソ−２−フェニルエチル］−８’−（ピリジン−４−イル）−１’，３’，４’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−１−カルボキシレート（１：１）（ヒドロクロリド）
０．１３８ｇ（０．２８ミリモル）のエチル−１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−６’−オキソ−８’−（ピリジン−４−イル）−１’，３’，４’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−１−カルボキシレートを２．８２ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解し、０．０４９ｇ（０．４２ミリモル）のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド、０．００１ｇ（０．００８３ミリモル）の過ルテン酸テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムおよび１ｇの粉末化されたモレキュラーシーブ（４Ａ）と混合した。この混合物を窒素下２０℃で１２時間撹拌した。０．０４９ｇ（０．４２ミリモル）のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド，０．００１ｇ（０．００１４ミリモル）の過ルテン酸テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムおよび１ｇの粉末化されたモレキュラーシーブ（４Ａ）を添加し、この混合物を窒素下２０℃で３時間撹拌した。
【００７５】
比率１００／０から９５／５のエチルジクロロメタン／メタノールの混合物により溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィによりこの粗生成物を精製することによって、この化合物を遊離塩基の形で得、これをヒドロクロリド塩に変換して、０．０４５ｇの純粋な生成物を得た。
Ｍｐ：２２７−２２９℃。
ＲＭＮ １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：８．４６（ｂｒ ｄ，２Ｈ）８．０５（ｄ，２Ｈ）７．５１−７８２（ｍ，５Ｈ）６．６３（ｓ，１Ｈ）５．２２（ｓ，２Ｈ）３．８５−４．０８（ｍ，６Ｈ）２．８９−３．２５（ｍ，２Ｈ）２．２１−２．３７（ｍ，２Ｈ）；１．９５（ｔｄ，２Ｈ）；１．６６（ｄ，２Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ）。
【実施例３】
【００７６】
（表１の化合物Ｎｏ．３）
１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−１−メチル−８’−（ピリジン−４−イル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン（２：１）（ヒドロクロリド）
【００７７】
３．１：１−メチル−８’−（ピリジン−４−イル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
３．２５ｍｌのテトラヒドロフランに０℃で溶解された０．６ｇ（１．６２ミリモル）のエチル６’−オキソ−８’−（ピリジン−４−イル）−１’，３’，４’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−１−カルボキシレート溶液に０．１８５ｇ（４．８７ミリモル）の水素化リチウムアルミニウムを添加した。得られる混合物を窒素雰囲気下室温で３時間撹拌した。
【００７８】
この反応混合物を過剰の硫酸ナトリウムの飽和水溶液により処理した。更なる固体硫酸ナトリウムを添加し、この有機相を濾過して、塩を除去した。溶媒を蒸発させ、比率１００／０から７０／３０のジクロロメタン／メタノールの混合物により溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製することによって、化合物を黄色固体（０．３２８ｇ）の形で得た。
Ｍｐ：２３２−２３４℃。
【００７９】
３．２：１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−１−メチル−８’−（ピリジン−４−イル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン（２：１）（ヒドロクロリド）
段階１．９で述べた方法との類似で、１−メチル−８’−（ピリジン−４−イル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オンを用いてこの生成物を得た。
Ｍｐ：２７１−２７２℃，［α］Ｄ＝−１０．２゜（ｃ＝０．８２９，ＣＨ３ＯＨ）．
ＲＭＮ １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６：２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）１０．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；８．９１（ｄ，２Ｈ）；８．３１（ｄ，２Ｈ）；７．２０−７．５９（ｍ，５Ｈ）；６．７１（ｓ，１Ｈ）；５．１２（ｍ，１Ｈ）；３．５８−４．５０（ｍ，４Ｈ）；３．００−３．４５（ｍ，４Ｈ）；２．８５（ｍ，１Ｈ）；２．７５（ｓ，３Ｈ）；２．０８−２．４４（ｍ，３Ｈ）；１．８９（ｂｒ ｄ，１Ｈ）；１．４５（ｂｒ ｄ，１Ｈ）。
【実施例４】
【００８０】
（表１の化合物Ｎｏ．５）
エチル−１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−６’−オキソ−８’−（ピリミジン−４−イル）−１’，３’，４’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−１−カルボキシレート
【００８１】
４．１：エチル６’−オキソ−８’−（ピリミジンイル−４−イル）−１’，３’，４’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−１−カルボキシレート
実施例１（段階１．７）で述べた方法との類似で、３−オキソ−３−ピリミジン−４−イル−プロピオン酸メチルエステルを用いてこの生成物を得た。
Ｍｐ：２３１−２３３℃。
【００８２】
４．２：エチル−１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−６’−オキソ−８’−（ピリミジン−４−イル）−１’，３’，４’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−１−カルボキシレート
段階１．８で述べた方法との類似で、エチル６’−オキソ−８’−（ピジミジンイル−４−イル）−１’，３’，４’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−ピリミド〔１，２−ａ］ピリミジン］−１−カルボキシレートを用いてこの生成物を得た。
Ｍｐ：１１８−１２０℃，［α］Ｄ＝−１３．２℃（ｃ＝１．０２８，ＣＨ３ＯＨ）。
ＲＭＮ １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：９．２１（ｓ，１Ｈ）；８．９８（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，１Ｈ）７．１５−７．４３（ｍ，５Ｈ）；６．７０（ｓ，１Ｈ）；５．４８（ｄ，１Ｈ）；５．０５（ｍ，１Ｈ）；４．０４（ｑ，２Ｈ）；３．５２−４．１０（ｍ，５Ｈ）；２．９２（ｂｒ ｑ，２Ｈ）；１．９０−２．３９（ｍ，３Ｈ）；１．６３−１．９０（ｍ，３Ｈ）；１．１５（ｔ，３Ｈ）。
【実施例５】
【００８３】
（表１の化合物Ｎｏ．７）
１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−１−メチル−８’−（ピリミジン−４−イル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
【００８４】
５．１：１−メチル−８’−（ピリミジン−４−イル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
実施例３（段階３．１）で述べた方法との類似で、３−オキソ−３−ピリミジン−４−イル−プロピオン酸メチルエステルを用いてこの生成物を得た。
Ｍｐ：１９４−１９６℃。
【００８５】
５．２：１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−１−メチル−８’−（ピリミジン−４−イル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
段階１．８で述べた方法との類似で、１−メチル−８’−（ピリミジン−４−イル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オンを用いてこの生成物を得た。
Ｍｐ：１８０−１８２℃。
ＲＭＮｌＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３５（ｓ，１Ｈ）；９．０５（ｄ，１Ｈ）；８．１７（ｄ，１Ｈ）；７．２５−７．４５（ｍ，５Ｈ）；６．７５（ｓ，１Ｈ）；５．５７（ｄ，１Ｈ）５．１０（ｍ，１Ｈ）；３．６７−４．０５（ｍ，４Ｈ）；２．６７（ｂｒ ｄｄ，２Ｈ）；２．２２（ｓ，３Ｈ）；１．８２−２．３５（ｍ，５Ｈ）；１．６７（ｂｒ ｄ，１Ｈ）；１．２０（ｍ，１Ｈ）。
【実施例６】
【００８６】
（表２の化合物Ｎｏ．１）
エチル１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−６−オキソ−８−ピリジン−４−イル−１，３，４，６−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレート（１：１）（ヒドロクロリド）
【００８７】
６．１：３−シアノメチレン−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１（段階１．１）で述べた方法との類似で、Ｖｉｓｃｏｎｔｉ，Ｍら、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ １９６７，５０（５）１２８９−９３にしたがって調製された３−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステルを用いてこの生成物を得た。
【００８８】
６．２：エチル３−アミノ−３−（シアノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
実施例１（段階１．２）で述べた方法との類以で、３−シアノメチレン−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステルを用いてこの生成物を得た。
【００８９】
６．３：エチル−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（シアノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
実施例１（段階１．３）で述べた方法との類似で、エチル３−アミノ−３−（シアノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用いてこの生成物を得た。
【００９０】
６．４：エチル３−（２−アミノエチル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボキシレート
実施例１（段階１．４）で述べた方法との類似で、エチル３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（シアノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用いてこの生成物を得た。
【００９１】
６．５：エチル３−アミノ−３−（２−アミノエチル）ピロリジン−１−カルボキシレートヒドロクロリド（２：１）
実施例１（段階１．５）で述べた方法との類似で、エチル３−（２−アミノエチル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボキシレートを用いてこの生成物を得た。
【００９２】
６．６：エチル７−アミノ−２，６，８−トリアザスピロ［４．５］デセ−６−エン−２−カルボキシレートヒドロブロミド（１：１）
実施例１（段階１．６）で述べた方法との類似で、エチル３−アミノ−３−（２−アミノエチル）ピロリジン−１−カルボキシレートヒドロクロリド（２：１）を用いてこの生成物を得た。
【００９３】
６．７：エチル６−オキソ−８−ピリジン−４−イル−１，３，４，６−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−１１’−カルボキシレート
実施例１（段階１．７）で述べた方法との類似で、３−オキソ−３−ピリジン−４−イル−プロピオン酸エチルエステルとエチル７−アミノ−２，６，８−トリアザスピロ［４．５］デセ−６−エン−２−カルボキシレートヒドロブロミド（１：１）を用いてこの生成物を得た。
Ｍｐ：１７１−１７２℃。
【００９４】
６．８：エチル１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−６−オキソ−８−ピリジン−４−イル−１，３，４，６−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレート（１：１）（ヒドロクロリド）
実施例１（段階１．８）で述べた方法との類似で、エチル６−オキソ−８−ピリジン−４−イル−１，３，４，６−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピリミジド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレートを用いてこの生成物を得た。
Ｍｐ：１９４−１９５℃。
ＲＭＮ １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：８．８７（ｍ，２Ｈ）；８．２６（ｍ，２Ｈ）；７．１４−７．４６（ｍ，５Ｈ）；６．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；５．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．８８−４．３６（ｍ，１０Ｈ）；１．７１−２．２８（ｍ，４Ｈ）；１．１３（ｔ，３Ｈ）
【実施例７】
【００９５】
（表２の化合物Ｎｏ．２）
エチル−６−オキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（ピリジン−４−イル）−１，３，４，６−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレート（１：１）（ヒドロクロリド）
実施例２で述べた方法との類似で、エチル−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−６−オキソ−８−ピリジン−４−イル−１，３，４，６−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレートを用いてこの生成物を得た。
Ｍｐ：１９０−１９１℃。
ＲＭＮ ｌＨ：（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：８．５１（ｄ，２Ｈ）８．０５（ｄ，２Ｈ）；７．７９（ｄ，２Ｈ）；７．６９（ｄ，１Ｈ）；７．５７（ｔ，２Ｈ）；６．５９（ｓ，１Ｈ）；５．２５（ｄｄ，２Ｈ）；３．８２−４．１８（ｍ，２Ｈ）；３．９８（ｑ，２Ｈ）；３．２２−３．５６（ｍ，４Ｈ）；１．８５−２．４６（ｍ，４Ｈ）；１．１２（ｔ，３Ｈ）。
【実施例８】
【００９６】
（表２の化合物Ｎｏ．７）
１’−（３−フルオロベンゾイル）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８−ピリミジン−４−イル−３，４一ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
【００９７】
８．１：８−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
１．０ｇ（２．８１ミリモル）のエチル−６−オキソ−８−ピリミジン−４−イル−１，３，４，６−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレートを２５ｍｌの臭化水素酸溶液（酢酸中３３％）に溶解し、得られた溶液を１００℃で１２時間撹拌した。
【００９８】
この混合物を冷却し、ジエチルエーテルを添加した。得られる沈澱を濾過した。この生成物を濃水酸化ナトリウム水溶液（３０％）に溶解し、得られた溶液を比率１００／０／０から７０／３０／３のジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア水溶液の混合物により抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウムにより乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をジエチルエーテル中で摩砕して、０．６４ｇ（８６％）の黄色固体を得た。
Ｍｐ：２２６−２２８℃。
【００９９】
８．２：１’−（３−フルオロベンゾイル）−８−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
５ｍｌのテトラヒドロフランに室温で溶解された０．３ｇ（１．０５５ミリモル）の８−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オンの溶液に０．１８ｍｌ（１．２７ミリモル）のトリエチルアミンと０．１５２ｍｌ（１．２７ミリモル）の３−フルオロ−ベンゾイルクロリドを添加した。得られる混合物を窒素雰囲気下室温で２時間撹拌した。この反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液に添加し、比率１００／０から８０／２０のジクロロメタン／メタノールの混合物により抽出し、蒸発させた。比率１００／０から７０／３０のジクロロメタン／メタノールの混合物により溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィによりこの残渣を精製することによって、０．３１０ｇ（７２％）の純粋な生成物を灰色固体として得た。Ｍｐ：２９６−２９８℃。
【０１００】
８．３：１’−（３−フルオロベンゾイル）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
実施例１（段階１．８）で述べた方法との類似で、１’−（３−フルオロベンゾイル）−８−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン〕−６（１Ｈ）−オンを用いてこの生成物を得た。
Ｍｐ：１８０−１８２℃。
ＲＭＮ １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．２８（ｓ，１Ｈ）；９．０１（ｔ，１Ｈ）；８．１１−８．２１（ｍ，１Ｈ）；７．０２−７．６３（ｍ，９Ｈ）；６．７２（ｓ，１Ｈ）；５．５３（ＡＢ，１Ｈ）；５．０４−５．３１（ｍ，１Ｈ）；３．１２−４．１１（ｍ，８Ｈ）；１．６５−２．３３（ｍ，４Ｈ）。
【実施例９】
【０１０１】
（表２の化合物Ｎｏ．８）
１’−（３−フルオロベンゾイル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
実施例２で述べた方法との類似で、１’一（３−フルオロベンゾイル）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オンを用いてこの生成物を得た。Ｍｐ：２６７−２６８℃。
ＲＭＮ １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６：２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）９．１５（ｓ，１Ｈ）；８．４２（ｄ，１Ｈ）；８．０９（ｔ，２Ｈ）；７．７４（ｔ，１Ｈ）；７．６１（ｔ，２Ｈ）；７．２０−７．５３（ｍ，５Ｈ）；６．６０−６．７５（ｍ，１Ｈ）；５．１３−５．４０（ｍ，２Ｈ）；３．８７−４．２５（ｍ，２Ｈ）：３．３７−３．８７（ｍ，４Ｈ）；１．８４−２．５２（ｍ，４Ｈ）。
【０１０２】
本発明を示す前掲の式（Ｉ）の化合物に対する化学構造および物理的データのリストを表１に示す。これら化合物は実施例の方法にしたがって調製した。
【０１０３】
この表中で、Ｐｈはフェニル基を表し、Ｅｔはエチル基を表し；欄「Ｙ」中の（Ｓ）、（Ｒ）または（Ｒａｃ）はこの炭素原子の立体構造を示し：
（ｒａｃ）はラセミ混合物を意味し、
（Ｒ）は絶対Ｒ立体配置を意味し、
（Ｓ）は絶対Ｓ立体配置を意味する。
【０１０４】
表１中で、Ｒ１は非置換ピリミジン−４−イル基または非置換ピリジン−４−イル基であり、ｐ、ｏおよびｍは２を表し、ｑは０を表す。
【０１０５】
【化７】
【０１０６】
【表１】
【０１０７】
表２中で、Ｒ１は非置換ピリジン−４−イル基または非置換ピリミジン−４−イル基であり、ｐ、ｍは２を表し、ｏは１を表し、およびｑは０を表す。
【０１０８】
【化８】
【０１０９】
【表２】
【０１１０】
試験例：ＧＳＫ３βに対する本発明の薬剤の阻害活性
２つの異なるプロトコルを使用することができる。
【０１１１】
第１のプロトコルにおいて、７．５μＭの予備リン酸化されたＧＳ１ペプチドと１０μＭ ＡＴＰ（３００，０００ｃｐｍの３３Ｐ−ＡＴＰを含有する）を２５ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、０．６ｍＭ ＤＴＴ、６１ｎＭ ＭｇＣｌ２、０．６ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０５ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ緩衝液中でＧＳＫ３βの存在下室温で１時間保温静置した（全反応容積：１００マイクロリットル）。
【０１１２】
第２のプロトコルにおいて、４．１μＭの予備リン酸化されたＧＳ１ペプチドと４２μＭ ＡＴＰ（２６０，０００ｃｐｍの３３Ｐ−ＡＴＰを含有する）を８０ｍＭ Ｍｅｓ−ＮａＯＨ、ｐＨ６．５、１ｍＭ酢酸Ｍｇ、０．５ｍＭ ＥＧＴＡ、５ｍＭ ２−メルカプトエタノール、０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０、１０％グリセロール緩衝液中でＧＳＫ３βの存在下室温で２時間保温静置した。阻害剤をＤＭＳＯ中で可溶化した（反応媒体中の最終溶媒濃度、１％）。
【０１１３】
２５ｇポリリン酸（８５％Ｐ２０５）、１２６ｍｌ ８５％Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２Ｏで５００ｍｌとした１００マイクロリットルの溶液によりこの反応を停止させ、次に使用前に１：１００まで希釈した。次に、この反応混合物のアリコートをＷｈａｔｍａｎ Ｐ８１カチオン交換フィルターに移し、上述の溶液によりすすぎ洗いした。組み込まれた３３Ｐ放射活性を液体シンチレーションスペクトル法により求めた。
【０１１４】
このリン酸化されたＧＳ−１ペプチドはＮＨ２−ＹＲＲＡＡＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱＳ（Ｐ）ＥＤＥＥ−ＣＯＯＨの配列を有するものであった（Ｗｏｏｄｇｅｔｔ，Ｊ．Ｒ．（１９８９）Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １８０，２３７−２４１）。
【０１１５】
本発明の化合物のＧＳＫ３β阻害活性はＩＣ５０で表され、表１と表２中の化合物のＩＣ５０の範囲の実例として、１ナノモルと１マイクロモルの濃度の間にある。
【０１１６】
例えば、表１の化合物Ｎｏ．４は０．００７μＭのＩＣ５０を示し、表２の化合物Ｎｏ．４は０．００６μＭのＩＣ５０を示す。
【０１１７】
（製剤例）
（１）錠剤
下記の成分を通常の方法により混合し、慣用の装置を使用することにより圧縮した。
実施例１の化合物 ３０ｍｇ
クリスタリンセルロース ６０ｍｇ
コーンスターチ １００ｍｇ
ラクトース ２００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ４ｍｇ
【０１１８】
（２）軟カプセル剤
下記の成分を通常の方法により混合し、軟カプセル剤に充填した。
実施例１の化合物 ３０ｍｇ
オリーブオイル ３００ｍｇ
レシチン ２０ｍｇ
【０１１９】
（３）非経口製剤
下記の成分を通常の方法により混合して、１ｍｌアンプル中に入れられた注射液を調製した。
実施例１の化合物 ３ｍｇ
塩化ナトリウム ４ｍｇ
注射用蒸留水 １ｍｌ
【０１２０】
本発明の化合物はＧＳＫ３β阻害活性を有し、ＧＳＫ３βの異常な活性により引き起こされる疾患、特に神経変性疾患の予防的および／または治療的な処置のための薬剤の活性成分として有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
（式中、
Ｘは２つの水素原子、イオウ原子、酸素原子またはＣ１−２アルキル基および水素原子を表し；
Ｙは結合、カルボニル基、メチレン基（このメチレン基はＣ１−６アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−２ペルハロゲン化アルキル基またはアミノ基から選択される１つまたは２つの基により場合によっては置換されている。）を表し；
Ｒ１は２、３または４−ピリジン環または２、４または５−ピリミジン環を表し；この環はＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されているものであり；
Ｒ２はベンゼン環またはナフタレン環を表し；この環はＣ１−６アルキル基、メチレンジオキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−２ペルハロゲン化アルキル基、Ｃ１−３ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−５モノアルキルアミノ基またはＣ２−１０ジアルキルアミノ基から選択される１から４個の置換基により場合によっては置換されているものであり；
Ｒ３は水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を表し；
Ｒ４は水素原子、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ１−６アルキル基を表し、これらの基はハロゲン原子、ヒドロキシル基またはＣ１−４アルコキシ基から選択される１から４個の置換基により場合によっては置換され；
ｏおよびｍは１から２を表し；
ｎは０から３を表し；
ｐは０から２を表し；および
ｑは０から２を表す。）
により表されるジヒドロスピロ−［シクロアルキルアミン］−ピリミドン誘導体またはこれらの塩、またはこれらの溶媒和物、またはこれらの水和物。
【請求項２】
Ｒ４が水素原子、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキル基を表す（これらは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基またはＣ１−４アルコキシ基から選択される１から４個の置換基により場合によっては置換されている。）ジヒドロスピロ−［シクロアルキルアミン］−ピリミドン誘導体またはこれらの塩、またはこれらの溶媒和物、またはこれらの水和物。
【請求項３】
Ｒ１が非置換４−ピリジニル基または非置換４−ピリミジニル基を表す、請求項１または２に記載のジヒドロスピロ−［シクロアルキルアミン］−ピリミドン誘導体またはこれらの塩、またはこれらの溶媒和物、またはこれらの水和物。
【請求項４】
・Ｒ２がベンゼン環を表し；この環はＣ１−３アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−２アルコキシ基から選択される１から４個の置換基により場合によっては置換されているものであり；および
・Ｒ３が水素原子を表し；および
・Ｒ４がＣ１−４アルコキシカルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基，ベンゾイル基またはＣ１−３アルキル基を表し（これらは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基から選択される１から４個の置換基により場合によっては置換されている。）；
・Ｘが２つの水素原子を表し；および
・Ｙがカルボニル基、またはヒドロキシル基により場合によっては置換されているメチレン基を表し；および
・ｐが２を表し；およびｑが０を表す
請求項３に記載のジヒドロスピロ−［シクロアルキルアミン］−ピリミドン誘導体またはこれらの塩、またはこれらの溶媒和物、またはこれらの水和物。
【請求項５】
・エチル−１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−６’−オキソ−８’−（ピリジン−４−イル）−１’，３’，４’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−１−カルボキシレート
・エチル−６’−オキソ−１’−［２−オキソ−２−フェニルエチル］−８’−（ピリジン−４−イル）−１’，３’，４’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−１−カルボキシレート
・１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−１−メチル−８’−（ピリジン−４−イル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
・１−メチル−１’−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８’−（ピリジン−４−イル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
・エチル−１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−６’−オキソ−８’−（ピリミジン−４−イル）−１’，３’，４’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−１−カルボキシレート
・エチル−６’−オキソ−１’−［２−オキソ−２−フェニルエチル］−８’−（ピリミジン−４−イル）−１’，３’，４’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−１−カルボキシレート
・１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−１−メチル−８’−（ピリミジン−４−イル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
・１−（シクロヘキシルカルボニル）−１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８’−ピリジン−４−イル−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
・１−（シクロヘキシルカルボニル）−１’−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８’−ピリジン−４−イル−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
・１−（３−フルオロベンゾイル）−１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８’−ピリジン−４−イル−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
・１−（３−フルオロベンゾイル）−１’−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８’−ピリジン−４−イル−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
・１−（シクロブチルカルボニル）−１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８’−ピリジン−４−イル−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
・１−（シクロブチルカルボニル）−１’−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８’−ピリジン−４−イル−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
・１−（シクロプロピルカルボニル）−１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８’−ピリジン−４−イル−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
・１−（シクロプロピルカルボニル）−１’−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８’−ピリジン−４−イル−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
・１−メチル−１’−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８’−（ピリミジン−４−イル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
・エチル１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−６−オキソ−８−（ピリジン−４−イル）−１，３，４，６−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレート
・エチル６−オキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（ピリジン−４−イル）−１，３，４，６−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレート
・１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−１’−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
・１’−メチル−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
・エチル１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−６−オキソ−８−ピリミジン−４−イル−１，３，４，６−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレート
・エチル６−オキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−ピリミジン−４−イル−１，３，４，６−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレート
・１’−（３−フルオロベンゾイル）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
・１’−（３−フルオロベンゾイル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
・１’−（３−フルオロベンゾイル）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
・１’−（３−フルオロベンゾイル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
・１’−（シクロプロピルカルボニル）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
・１’−（シクロプロピルカルボニル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
・１’−（シクロプロピルカルボニル）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
・１’−（シクロプロピルカルボニル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
・１’−（シクロブチルカルボニル）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
・１’−（シクロブチルカルボニル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
・１’−（シクロブチルカルボニル）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
・１’−（シクロブチルカルボニル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
・１’−（シクロヘキシルカルボニル）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
・１’−（シクロヘキシルカルボニル）−１−（２−オキソ−２−フェネチル）−８−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
・１’−（シクロヘキシルカルボニル）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
・１’−（シクロヘキシルカルボニル）−１−（２−オキソ−２−フェネチル）−８−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
からなる群から選択されるジヒドロスピロ−［シクロアルキルアミン］−ピリミドン誘導体またはこれらの塩、またはこれらの溶媒和物、またはこれらの水和物。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）
【化２】
（式中、Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４，ｍ，ｏ，ｑおよびｐは請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物について定義されている通りである。）
の化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の式（Ｉ）により表されるジヒドロスピロ−［シクロアルキルアミン］−ピリミドン誘導体またはこれらの塩、またはこれらの溶媒和物、またはこれらの水和物からなる群から選択される物質を活性成分として含んでなる薬剤。
【請求項８】
請求項１に記載の式（Ｉ）により表されるジヒドロスピロ−［シクロアルキルアミン］−ピリミドン誘導体またはこれらの塩、またはこれらの溶媒和物、またはこれらの水和物からなる群から選択されるＧＳＫ３β阻害剤。
【請求項９】
異常なＧＳＫ３β活性により引き起こされる疾患の予防的および／または治療的な処置のための薬剤を調製するための、請求項１から４に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
神経変性疾患の予防的および／または治療的な処置のための薬剤を調製するための、請求項１から４に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
前記変性疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、タウパチー、血管性認知症；急性脳梗塞、外傷；脳血管障害、脳髄外傷、脊髄外傷；末梢神経障害；網膜症と緑内障からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
非インスリン依存性糖尿病；肥満症；躁鬱病；統合失調症；脱毛症；癌の予防的および／または治療的な処置のための薬剤を調製するための、請求項１から４に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
癌が乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、ＴまたはＢ−細胞白血病およびいくつかのウイルス誘発腫瘍である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
（式中、
Ｘは２つの水素原子、イオウ原子、酸素原子またはＣ１−２アルキル基および水素原子を表し；
Ｙは結合、カルボニル基、メチレン基（このメチレン基はＣ１−６アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−２ペルハロゲン化アルキル基またはアミノ基から選択される１つまたは２つの基により場合によっては置換されている。）を表し；
Ｒ１は２、３または４−ピリジン環または２、４または５−ピリミジン環を表し；この環はＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されているものであり；
Ｒ２はベンゼン環またはナフタレン環を表し；この環はＣ１−６アルキル基、メチレンジオキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−２ペルハロゲン化アルキル基、Ｃ１−３ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−５モノアルキルアミノ基またはＣ２−１０ジアルキルアミノ基から選択される１から４個の置換基により場合によっては置換されているものであり；
Ｒ３は水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を表し；
Ｒ４は水素原子、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ１−６アルキル基を表し、これらの基はハロゲン原子、ヒドロキシル基またはＣ１−４アルコキシ基から選択される１から４個の置換基により場合によっては置換され；
ｏおよびｍは１から２を表し；
ｎは０から３を表し；
ｐは０から２を表し；および
ｑは０から２を表す。）
により表されるジヒドロスピロ−［シクロアルキルアミン］−ピリミドン誘導体またはこれらの塩、またはこれらの溶媒和物、またはこれらの水和物。
【請求項２】
Ｒ４が水素原子、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキル基を表す（これらは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基またはＣ１−４アルコキシ基から選択される１から４個の置換基により場合によっては置換されている。）ジヒドロスピロ−［シクロアルキルアミン］−ピリミドン誘導体またはこれらの塩、またはこれらの溶媒和物、またはこれらの水和物。
【請求項３】
Ｒ１が非置換４−ピリジニル基または非置換４−ピリミジニル基を表す、請求項１または２に記載のジヒドロスピロ−［シクロアルキルアミン］−ピリミドン誘導体またはこれらの塩、またはこれらの溶媒和物、またはこれらの水和物。
【請求項４】
・Ｒ２がベンゼン環を表し；この環はＣ１−３アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−２アルコキシ基から選択される１から４個の置換基により場合によっては置換されているものであり；および
・Ｒ３が水素原子を表し；および
・Ｒ４がＣ１−４アルコキシカルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基，ベンゾイル基またはＣ１−３アルキル基を表し（これらは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基から選択される１から４個の置換基により場合によっては置換されている。）；
・Ｘが２つの水素原子を表し；および
・Ｙがカルボニル基、またはヒドロキシル基により場合によっては置換されているメチレン基を表し；および
・ｐが２を表し；およびｑが０を表す
請求項３に記載のジヒドロスピロ−［シクロアルキルアミン］−ピリミドン誘導体またはこれらの塩、またはこれらの溶媒和物、またはこれらの水和物。
【請求項５】
・エチル−１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−６’−オキソ−８’−（ピリジン−４−イル）−１’，３’，４’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−１−カルボキシレート
・エチル−６’−オキソ−１’−［２−オキソ−２−フェニルエチル］−８’−（ピリジン−４−イル）−１’，３’，４’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−１−カルボキシレート
・１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−１−メチル−８’−（ピリジン−４−イル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
・１−メチル−１’−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８’−（ピリジン−４−イル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
・エチル−１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−６’−オキソ−８’−（ピリミジン−４−イル）−１’，３’，４’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−１−カルボキシレート
・エチル−６’−オキソ−１’−［２−オキソ−２−フェニルエチル］−８’−（ピリミジン−４−イル）−１’，３’，４’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−１−カルボキシレート
・１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−１−メチル−８’−（ピリミジン−４−イル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
・１−（シクロヘキシルカルボニル）−１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８’−ピリジン−４−イル−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
・１−（シクロヘキシルカルボニル）−１’−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８’−ピリジン−４−イル−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
・１−（３−フルオロベンゾイル）−１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８’−ピリジン−４−イル−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
・１−（３−フルオロベンゾイル）−１’−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８’−ピリジン−４−イル−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
・１−（シクロブチルカルボニル）−１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８’−ピリジン−４−イル−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
・１−（シクロブチルカルボニル）−１’−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８’−ピリジン−４−イル−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
・１−（シクロプロピルカルボニル）−１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８’−ピリジン−４−イル−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
・１−（シクロプロピルカルボニル）−１’−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８’−ピリジン−４−イル−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
・１−メチル−１’−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８’−（ピリミジン−４−イル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［ピぺリジン−４，２’−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン］−６’（１’Ｈ）−オン
・エチル１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−６−オキソ−８−（ピリジン−４−イル）−１，３，４，６−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレート
・エチル６−オキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（ピリジン−４−イル）−１，３，４，６−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレート
・１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−１’−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
・１’−メチル−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
・エチル１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−６−オキソ−８−ピリミジン−４−イル−１，３，４，６−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレート
・エチル６−オキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−ピリミジン−４−イル−１，３，４，６−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレート
・１’−（３−フルオロベンゾイル）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
・１’−（３−フルオロベンゾイル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
・１’−（３−フルオロベンゾイル）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
・１’−（３−フルオロベンゾイル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
・１’−（シクロプロピルカルボニル）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
・１’−（シクロプロピルカルボニル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
・１’−（シクロプロピルカルボニル）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
・１’−（シクロプロピルカルボニル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
・１’−（シクロブチルカルボニル）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
・１’−（シクロブチルカルボニル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
・１’−（シクロブチルカルボニル）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
・１’−（シクロブチルカルボニル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
・１’−（シクロヘキシルカルボニル）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
・１’−（シクロヘキシルカルボニル）−１−（２−オキソ−２−フェネチル）−８−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
・１’−（シクロヘキシルカルボニル）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−８−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
・１’−（シクロヘキシルカルボニル）−１−（２−オキソ−２−フェネチル）−８−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２，３’−ピロリジン］−６（１Ｈ）−オン
からなる群から選択されるジヒドロスピロ−［シクロアルキルアミン］−ピリミドン誘導体またはこれらの塩、またはこれらの溶媒和物、またはこれらの水和物。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）
【化２】
（式中、Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４，ｍ，ｏ，ｑおよびｐは請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物について定義されている通りである。）
の化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の式（Ｉ）により表されるジヒドロスピロ−［シクロアルキルアミン］−ピリミドン誘導体またはこれらの塩、またはこれらの溶媒和物、またはこれらの水和物からなる群から選択される物質を活性成分として含んでなる薬剤。
【請求項８】
請求項１に記載の式（Ｉ）により表されるジヒドロスピロ−［シクロアルキルアミン］−ピリミドン誘導体またはこれらの塩、またはこれらの溶媒和物、またはこれらの水和物からなる群から選択されるＧＳＫ３β阻害剤。
【請求項９】
異常なＧＳＫ３β活性により引き起こされる疾患の予防的および／または治療的な処置のための薬剤を調製するための、請求項１から４に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
神経変性疾患の予防的および／または治療的な処置のための薬剤を調製するための、請求項１から４に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
前記変性疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、タウパチー、血管性認知症；急性脳梗塞、外傷；脳血管障害、脳髄外傷、脊髄外傷；末梢神経障害；網膜症と緑内障からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
非インスリン依存性糖尿病；肥満症；躁鬱病；統合失調症；脱毛症；癌の予防的および／または治療的な処置のための薬剤を調製するための、請求項１から４に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
癌が乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、ＴまたはＢ−細胞白血病およびいくつかのウイルス誘発腫瘍である、請求項１１に記載の使用。
【公表番号】特表２００７−５１４７０７（Ｐ２００７−５１４７０７Ａ）
【公表日】平成１９年６月７日（２００７．６．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４４３９３（Ｐ２００６−５４４３９３）
【出願日】平成１６年１２月１７日（２００４．１２．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１４８４６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５８９０８
【国際公開日】平成１７年６月３０日（２００５．６．３０）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【出願人】（０００００６７２５）三菱ウェルファーマ株式会社 (92)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年６月７日（２００７．６．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１２月１７日（２００４．１２．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１４８４６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５８９０８
【国際公開日】平成１７年６月３０日（２００５．６．３０）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【出願人】（０００００６７２５）三菱ウェルファーマ株式会社 (92)
【Ｆターム（参考）】
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