高分子ミセルを形成する生分解性化合物、並びにその製造方法及びこの化合物を含有する薬剤組成物
【課題】ｐＨ４以上の水溶液でミセルを形成する生分解性化合物、並びにその製造方法及びこの化合物を含有する薬剤組成物を提供する。
【解決手段】一般式（１）で表される生分解性化合物。
式中、Ｒは−［Ｒ1］k−［Ｒ2］m−であり、ここで、Ｒ1は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＺ−Ｏ−であり、Ｒ2は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−であり、ここで、Ｚ及びＹはそれぞれ水素原子、メチルまたはフェニルであり、ｋは１〜３０の整数であり、ｍは０〜３０の整数であり；Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｍであり、ここで、ａは０〜１０の整数であり、Ｍはナトリウム、カリウムまたはリチウムであり；Ｉはジオールまたは３〜１２個のヒドロキシ基を有するポリオールであり；ｎは２〜６の整数で、且つＩが有するヒドロキシ基の数と同じである。
【解決手段】一般式（１）で表される生分解性化合物。
式中、Ｒは−［Ｒ1］k−［Ｒ2］m−であり、ここで、Ｒ1は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＺ−Ｏ−であり、Ｒ2は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−であり、ここで、Ｚ及びＹはそれぞれ水素原子、メチルまたはフェニルであり、ｋは１〜３０の整数であり、ｍは０〜３０の整数であり；Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｍであり、ここで、ａは０〜１０の整数であり、Ｍはナトリウム、カリウムまたはリチウムであり；Ｉはジオールまたは３〜１２個のヒドロキシ基を有するポリオールであり；ｎは２〜６の整数で、且つＩが有するヒドロキシ基の数と同じである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｐＨ４以上の水溶液中で高分子ミセルを形成できる化合物、及びその製造方法とこの化合物を含有する薬剤組成物に関するものである。当該化合物は、高分子鎖の末端にカルボキシアルカリ金属塩基を有する。
【背景技術】
【０００２】
水難溶性の薬剤を経口または非経口投与により体内へ送達するためには、基本的に可溶化が求められる。薬剤送達システムは、薬剤の効能と効果を最大とし且つ薬剤の副作用を最小化すべく設計される。特に、水に溶解し難い水難溶性薬剤の効能は、薬剤送達システムにより可溶化することで顕著に向上することができる。大部分の薬剤は、投与後に所望の薬理効果を呈するためには一定の血漿濃度を維持しなければならない。特に、半減期が短い薬剤は、有効な血漿濃度を得るために頻繁に投与しなければならず、また、持続した薬理効果を維持するために製剤から徐放されなければならない。そのためには、水難溶性薬剤を可溶化するために使われる高分子により形成されるミセルがより安定でなければならず、ミセルを安定化するためには、臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）をより低くし、疎水性が高い水難溶性薬剤と共重合体である疎水性ブロックとの間の親和力を高める必要がある。
【０００３】
界面活性剤により形成されたミセルの液滴（droplet）の単位サイズは数ｎｍ〜数十μｍに制御できるので、水難溶性薬剤が斯かる液滴に包含されてから、ミセルは微細な形態で溶液中に分散される。従って、ミセルを形成して水難溶性薬剤を可溶化する方法が最も好ましいと考えられるので、ミセルを用いた可溶化方法の中でも、界面活性剤を使用するものが核心技術の中の１つとなる。
【０００４】
近年、水難溶性薬剤の可溶化と送達のための方法として、親水性高分子と疎水性高分子とからなる両親媒性ブロック共重合体で形成されるミセルやナノ粒子のコア内に薬剤を封入する水難溶性薬剤の送達方法に関する多くの研究が行われてきた。
【０００５】
例えば特許文献１は、親水性ポリエチレングリコールブロックとポリラクチド及びポリグリコリドブロックの疎水性共重合体とからなる両親媒性ブロック共重合体により形成されるナノ粒子に、薬剤を封入する剤形を開示している。また、特許文献２は、両親媒性二重ブロック共重合体として、モノメトキシポリエチレングリコールとポリラクチドとを含む生分解性高分子を用いて水難溶性薬剤を可溶化する技術を開示している。当該技術では、水難溶性薬剤は物理的にミセルのコアに包含され、化学的に複合化することなく溶液中に可溶化される。
【０００６】
前述したように、従来の水難溶性薬剤は、ポリエステルのような生分解性疎水性高分子に加え、コア−シェル構造のためポリエチレングリコールなどの親水性高分子を必要としていた。ここで、ポリエステル系の疎水性高分子は人体内で分解されるのに対して、ポリエチレングリコールのような親水性高分子は生体適合性成分ではあるものの、体内で完全に分解されない。従って、親水性高分子を用いることなく生分解性ポリエステル系疎水性高分子だけでコア−シェル構造を持つ薬剤送達体を開発するための試みがされてきた。
【０００７】
特に、ポリ乳酸は非常に優れた生体適合性を有し、人体に無害な乳酸へ加水分解される。従って、分子量２，０００ダルトン以上の高分子が水溶液に溶けない性質を利用して、マイクロスフェアやインプラント剤などの形態で開発されたことがある。しかし、この疎水性高分子は水難溶性薬剤を可溶化するためのミセルを形成することができないので、ポリ乳酸高分子だけでは、水難溶性薬剤を可溶化する薬剤送達体として開発できなかった。
【０００８】
そこで本発明者らは、水溶液中で高分子ミセルを形成するためポリ乳酸の末端にカルボキシル基を結合することによって、親水性基と疎水性基とのバランスを調節した線形ポリ乳酸誘導体を製造し、韓国出願第２００１−６４１６４号として出願した。しかし、このポリ乳酸誘導体は、末端にカルボキシル基が１分子のみ結合される線形構造であるので、水溶液中で高分子ミセルを形成できるポリ乳酸誘導体の分子量は２，０００ダルトン以下の範囲に制限された。また、当該誘導体は水溶液中に溶解できないことから、ミセルをより高い分子量で形成することはできなかった。要するに、当該ポリ乳酸誘導体は分子量が比較的低く、形成されたミセルの安定性は低いために、薬剤をミセル中に長期間封入することができない。
【０００９】
また、Ｙ．Ｌｉらは、薬剤送達体として分枝状高分子または多分枝状高分子で形成された両親媒性高分子を用いる場合、線形高分子より生分解速度が遅いので、ミセルなどの薬剤送達体の構造安全性が向上することを開示した（非特許文献１）。さらに上記論文では、分枝状ポリエチレングリコールを開始剤として使用し、それぞれの分枝にポリ乳酸、ポリグリコリド及びポリカプロラクトンなどの単一重合体または共重合体を連結して分枝状二重ブロック共重合体を合成している。微粒子またはハイドロゲルを含む製剤をこのような高分子から調製すると、薬剤は高分子の生分解速度に従って放出される。また、特許文献３では、薬剤送達体として用いるためにポリ乳酸が合成され、それぞれの分枝に親水性のポリエチレングリコールが結合されている。この出願公報には、合成された分枝状ジブロック共重合体は、その中央コア領域に疎水性のポリ乳酸が位置するので、疎水性薬剤を效果的に封入できると記載されている。しかし、当該文献で開示された薬剤送達体は、両親媒性ブロック共重合体の親水性ブロックとしてポリエチレングリコールを使用しているので、使われる親水性高分子が生体内で完全に分解されないという問題点がある。
【００１０】
一方、ポリエチレングリコールを使用せずに、生分解性ポリエステル系高分子のみからなる分枝状高分子を合成した報告もある。例えば、ペンタエリトスリトールを開始剤として用いて、４−ａｒｍ分枝状ポリカプロラクトンを合成し、４個の末端ヒドロキシ基に無水マレイン酸を結合させ、ＵＶを利用して架橋結合させた報告がある（非特許文献２）。また、ポリオールを開始剤として用いて分枝状ポリラクチドを合成し、それぞれの末端ヒドロキシ基にメタクリロイルクロライドを結合させてマクロマー（macromer）を合成した後、過酸化ジベンゾイルを反応させて多孔質骨格（scaffold）を合成した報告がある（非特許文献３）。しかし、これらの分枝状高分子は親水性部分と疎水性部分との均衡のアンバランスから水溶液で可溶化できないので、薬剤送達体として使用できないだけでなく、医療用具用として使用するために機械的物性を改善する目的で架橋結合されることから、人体内で生分解されないという欠点がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第５，５４３，１５８号公報
【特許文献２】米国特許第６，３２２，８０５号公報
【特許文献３】米国特許出願公開第２００２−０１５６０４７号公報
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Li, et al., Polymer，39，pp．4421-7（1998年）
【非特許文献２】M．Lang，et al., J．Appl．Polymer Sci．，86，2296（2002年）
【非特許文献３】M．Schnabelrauch，Biomaterial Engineering，19，295（2002年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明者らは、安全性の高い生分解性化合物の高分子ミセルを形成するために、親水性官能基であるカルボキシル基を分枝毎に持つ化合物を製造し、この化合物が高分子量でも水溶液中でミセルを形成でき、また、分枝数によって水溶液中で高分子ミセルを形成できる高分子の分子量を増大させ、安定なミセルを形成することができることを明らかにして、本発明を完成した。
【００１４】
従って、本発明の目的は、生体適合性に優れ、ｐＨ４以上の水溶液中で安定な高分子ミセルを形成できる生分解性化合物を提供することにある。
【００１５】
本発明の他の目的は、上記生分解性化合物の製造方法を提供することにある。
【００１６】
本発明の他の目的は、上記生分解性化合物及び水難溶性薬剤を含有する薬剤組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
第一に、本発明はｐＨ４以上の水溶液でミセルを形成する一般式（１）の化合物に関するものである。
【００１８】
【化１】
【００１９】
式中、
Ｒは−［Ｒ1］k−［Ｒ2］m−であり、
ここで、Ｒ1は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＺ−Ｏ−であり、
Ｒ2は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−であり、
ここで、Ｚ及びＹはそれぞれ水素原子、メチルまたはフェニルであり、
ｋは１〜３０の整数であり、
ｍは０〜３０の整数であり；
Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｍであり、
ここで、ａは０〜１０の整数であり、
Ｍはナトリウム、カリウムまたはリチウムであり；
Ｉは、エチレングリコール、プロパンジオール、ブタンジオール、ペンタンジオール、ヘキサンジオール等のジオール；またはグリセロール、エリトスリトール、トレイトール、ペンタエリトスリトール、キシリトール、アドニトール、ソルビトール、マンニトール；パラチノース、マルトース一水和物、マルチトール等の二糖類；若しくはＤ−ラフィノース五水和物等の三糖類から選択される３〜１２個のヒドロキシ基を有するポリオールであり；
ｎは２〜６の整数で、且つＩが有するヒドロキシ基の数と同じである。
【００２０】
第二に、本発明は、上記化合物の製造方法であって：
１）開始剤と触媒の存在下にラクチド系のモノマーを重合反応させてポリ乳酸化合物を得るステップ；
２）ステップ１）で得たポリ乳酸化合物を水溶性有機溶媒に溶解し、ｐＨ７以上の水溶液を加えることによりポリ乳酸化合物を精製し、真空乾燥して粉末形態のポリ乳酸化合物を得るステップ；
３）ステップ２）で得たポリ乳酸化合物を無水コハク酸またはジクロライド化合物と反応させることによって、末端カルボキシル基を有するポリ乳酸化合物を得るステップ；及び
４）炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム及び炭酸リチウムよりなる群から選択されるアルカリ金属塩をステップ３）で得たポリ乳酸化合物に加えることによって、末端カルボキシアルカリ金属塩基を有する化合物を得るステップ；
を含む方法に関するものである。
【００２１】
第三に、本発明は上記化合物及び水難溶性薬剤を含有する薬剤組成物に関するものである。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＯＨの1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（製造例１）である。
【図２】３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＨの1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（実施例１）である。
【図３】３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＮａの1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（実施例６）である。
【図４】３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＮａのｐＨによる溶解度を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２４】
Ｒは本発明の化合物における分枝であり、生体適合性に優れる生分解性の高分子であり、ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、１，４−ジオキサン−２−オンまたはマンデル酸よりなる群から選択される１または２以上の単一重合体または共重合体、またはポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリホスファジン、ポリアミノ酸またはポリカーボネートよりなる群から選択される単一重合体または共重合体である。好ましくは、Ｒは、ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、１，４−ジオキサン−２−オンまたはマンデル酸よりなる群から選択される１または２以上の単一重合体または共重合体である。Ｒの分子量は、３００〜３，０００ダルトンが好ましく、より好ましくは５００〜１，５００ダルトンである。
【００２５】
本発明の化合物の総分子量は、一つの分枝からなるＲの分子量に分枝の個数を乗じた値である。例えば、一般式（１）でｎが６であれば、６−ａｒｍ分枝状化合物が得られ、総分子量は数平均分子量で１，８００〜１８，０００ダルトンであり、好ましくは３，０００〜９，０００ダルトンである。一般式（１）でｎは２〜６の整数であるから、本発明の化合物の数平均分子量は６００〜１８，０００ダルトン、好ましくは１，０００〜９，０００ダルトンである。
【００２６】
上述したように、本発明の化合物は、総分子量の増加により水溶液中で安定なミセルを形成することができ、また、ミセル内に水難溶性薬剤を可溶化することによりミセルを安定に維持することができる。
【００２７】
また、本発明の化合物は、分枝の各高分子鎖末端にカルボキシアルカリ金属塩基を持つ。カルボキシアルカリ金属塩基は、ナトリウム、カリウムまたはリチウムの１価金属イオン塩形態の化合物を形成する。
【００２８】
上記化合物が水溶液中で高分子ミセルを形成するためには、化合物の分子内に存在する親水性基と疎水性基とが均衡を保たなければならない。カルボキシル基が一つである線形ポリ乳酸の場合、親水性作用を示すカルボキシル基が一つであるので、高分子ミセルを形成できる分子量は５００〜２，０００ダルトンである。このような線形ポリ乳酸が幾つか結合されている本発明の化合物は、親水性作用を示すカルボキシル基が分枝ごとに存在するので親水性部分が増加し、増加された親水性部分と均衡を達成すべく疎水性部分もまた増加し得る。従って、本発明の化合物の安定性を向上すれば、疎水性を示すエステル部分の分子量が増加しても、水溶液中で高分子ミセルを形成することができる。その結果、本発明の化合物は、安定性が向上したミセルを形成することができる。
【００２９】
本発明の実施例で示されるように、一般式（１）の化合物におけるｐＨにより溶解度が変化する。当該化合物はｐＨ４以上の水溶液で完全に溶解され、肉眼で透明な溶液状態で観察された。しかしｐＨを４未満に調節すると、当該化合物は析出する（図４を参照）。一方、生分解性高分子は一般的にｐＨ１０以上で徐々に加水分解されるので、本発明の化合物はｐＨ１〜１０の範囲で使用できる。上記高分子が生分解性で、ｐＨ４以上の水溶液中で完全に溶解されることを考慮すれば、ｐＨ４〜８の範囲で製造して使用することが好ましい。
【００３０】
本発明に係る化合物は、
１）開始剤と触媒の存在下にラクチド系のモノマーを重合反応させてポリ乳酸化合物を得るステップ；
２）ステップ１）で得たポリ乳酸化合物を水溶性有機溶媒に溶解し、ｐＨ７以上の水溶液を加えることによりポリ乳酸化合物を精製し、真空乾燥して粉末形態のポリ乳酸化合物を得るステップ；
３）ステップ２）で得たポリ乳酸化合物を無水コハク酸またはジクロライド化合物と反応させることによって、末端カルボキシル基を有するポリ乳酸化合物を得るステップ；
４）ステップ３）で得たポリ乳酸化合物にアルカリ金属塩を加えることによって、末端カルボキシアルカリ金属塩基を有する化合物を得るステップ；
を含む方法によって製造することができる。
【００３１】
ステップ１）で、開始剤としては、エチレングリコール、プロパンジオール、ブタンジオール、ペンタンジオール、ヘキサンジオールなどのジオール；またはグリセロール、エリトスリトール、トレイトール、ペンタエリトスリトール、キシリトール、アドニトール、ソルビトール、マンニトール；パラチノース、マルトース一水和物、マルチトールなどの二糖類；若しくはＤ−ラフィノース五水和物などの三糖類よりなる群から選択される３〜１２個のヒドロキシ基を有するポリオールを使用できる。この際、二糖類または多糖類を開始剤として使用すれば、より多い分枝を持つ化合物を合成することも可能である。
【００３２】
これら全ての開始剤はヒドロキシ基を有しており、このヒドロキシ基にラクチドが開環重合されると、高分子が合成される。即ち、開始剤が有するヒドロキシ基の個数によって、高分子の分枝個数が決まる。上記開始剤のいずれを選択しても、反応工程を変えることなく本発明の化合物を合成することができる。分枝の個数が変わるだけである。
【００３３】
上記開始剤を定量した後、約８０℃の温度で真空ポンプを利用して水分を除去する。ここへ、触媒をトルエンに溶かして加える。その後、真空条件でトルエンを除去し、ラクチド単量体を加え、次いで２５〜０．１ｍｍＨｇの減圧条件下、１００〜１６０℃の温度範囲で６〜２４時間反応混合物を重合させることによって、ポリ乳酸化合物を得る。この際、触媒は単量体の０．１ｗｔ％で使用することが好ましい。ステップ１）で触媒として用いられるものとしては、オクチル酸スズなどがある。
【００３４】
本発明の化合物の分子量は、反応に供されるジオールまたはポリオール開始剤と単量体のモル比率により調節することができる。エチレングリコール、プロパンジオール、ブタンジオール、ペンタンジオールまたはヘキサンジオールを開始剤として使用する場合には２−ａｒｍポリ乳酸化合物が合成され；グリセロールを開始剤として使用する場合には３−ａｒｍポリ乳酸化合物が；エリトスリトール、ペンタエリトスリトールまたはトレイトールを開始剤として使用する場合には４−ａｒｍポリ乳酸化合物が；アドニトールまたはソルビトールを開始剤として使用する場合には５−ａｒｍポリ乳酸化合物が；ソルビトールまたはマンニトールを開始剤として使用する場合には６−ａｒｍポリ乳酸化合物が；二糖類または三糖類などを開始剤として使用する場合には７以上−ａｒｍポリ乳酸化合物が合成される。
【００３５】
ステップ２）では、段階１）で得られたポリ乳酸化合物を水混和性有機溶媒に溶解した後、未反応の線形ポリ乳酸を除去する。水混和性有機溶媒としては、アセトンやアセトニトリルなどを使用することが好ましい。
【００３６】
開始剤と反応しない線形ポリ乳酸は、ｐＨ７以上の中性またはアルカリ水溶液などに溶かして除去する。ｐＨ７以上の中性またはアルカリ水溶液は特に限定されないが、炭酸水素ナトリウム水溶液を使用することが好ましい。このような精製過程を２回以上行なった後、蒸留水で高分子を洗浄し、真空乾燥して粉末形態のポリ乳酸化合物を得る。
【００３７】
ステップ３）では、無水コハク酸、またはオキサリルクロライド、マロニルクロライド、グルタリルクロライド、スクシニルクロライド、アジポイルクロライド、セバシン酸ジクロライド、ドデカジオイルジクロライドなどのジクロライド化合物を加えることによって、ポリ乳酸化合物のヒドロキシ末端にカルボキシル基を導入する。好ましくは、無水コハク酸を使用する。上記反応は、密封条件で６時間以上行なうことが好ましい。
【００３８】
反応に使われる無水コハク酸またはジクロライド化合物は、ポリ乳酸化合物の末端ヒドロキシ基のモル数の約１〜２倍添加することが好ましい。合成されたポリ乳酸化合物はアセトンに溶かし、蒸留水中で沈殿させる。沈殿した高分子は濾過し、再び蒸留水で洗浄した後、洗浄した高分子を蒸留水に加え、炭酸水素ナトリウムを少量添加しながら５０〜７０℃で完全に溶解する。未反応高分子は溶けないので、濾過により除去する。完全に溶かした高分子水溶液へ、１Ｎ塩酸を少量ずつ加えて高分子を沈殿させる。沈澱した高分子を蒸留水で３回以上洗浄し、真空乾燥して末端カルボキシル基を有するポリ乳酸化合物（ＰＬＡ−ＣＯＯＨ)を得る。この末端カルボキシル基を有するポリ乳酸化合物は、分枝ごとに末端カルボキシル基を有する。
【００３９】
さらに、ステップ４）では、ステップ３）で得られたポリ乳酸化合物をアセトンまたはアセトン水溶液に溶解した後、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムまたは炭酸リチウムなどのような金属イオン塩を少量加えながら中和し、溶媒を留去して金属イオン塩形態の化合物を得る。
【００４０】
本発明の化合物は、ｐＨ４以上の水溶液中で高分子ミセルを形成するので、水難溶性薬剤送達体として利用できる。即ち、水難溶性薬剤を人体に経口または非経口で投与するためには、本発明の化合物を利用してｐＨ４以上の水溶液でミセルを形成した後、形成されたミセルの内部に水難溶性薬剤を包含して可溶化する。水難溶性薬剤を包含する高分子ミセルを人体に投与すれば、水難溶性薬剤は、本発明の化合物により形成されたミセル内で安定な状態を保持しながら、ゆっくり溶出されて薬理効果を示す。
【００４１】
本発明の化合物を利用して可溶化できる水難溶性薬剤としては、水に対する溶解度が１０ｍｇ／ｍＬ以下の水難溶性薬剤であるならば何れも使用可能である。代表的な水難溶性薬剤には、パクリタキセル、ケトコナゾール、イトラコナゾール、シクロスポリン、シサプリド、アセトアミノフェン、アスピリン、アセチルサリチル酸、インドメタシン、ナプロキセン、ワルファリン、パパベリン、チアベンダゾール、ミコナゾール、シナリジン、ドキソルビシン、オメプラゾール、コレカルシフェロール、メルファラン、ニフェジピン、ジゴキシン、安息香酸トリプトファン、チロシン、フェニルアラニン、アズレオナム、イブプロフェン、フェノキシメチルペニシリン、サリドマイド、メチルテストステロン、プロクロルペラジン、ヒドロコルチゾン、ジデオキシプリンヌクレオシド、ビタミンＤ２、スルホンアミド、スルホニルウレア、パラアミノ安息香酸、メラトニン、ベンジルペニシリン、クロランブシル、ジアゼピン、ジギトキシン、ヒドロコルチゾンブチラート、メトロニダゾール安息香酸塩、トルブタミド、プロスタグランジン、フルドロコルチゾン、グリゼオフルビン、硝酸ミコナゾール、ロイコトリエンＢ４阻害剤、プロプラノロール、テオフィリン、フルルビプロフェン、安息香酸ナトリウム、安息香酸、リボフラビン、ベンゾジアゼピン、フェノバルビタール、グリブリド、スルフィジアジン、スルファエチルチアジアゾール、ジクロフェナクナトリウム、フェニトイン、塩酸チオリダジン、ブロピリミン、ヒドロクロロチアジド、フルコナゾール等がある。その他にも、抗生物質、消炎鎮痛剤、麻酔剤、ホルモン類、高血圧治療剤、糖尿病治療剤、高脂質症治療剤、抗ウィルス剤、パーキンソン病治療剤、抗痴呆剤、抗嘔吐剤、免疫抑制剤、抗潰瘍剤、下剤及び抗マラリア剤として使われる水難溶性薬剤が含まれる。
【００４２】
上記水難溶性薬剤を本発明の化合物により形成されたミセル内に包含するために、本発明の化合物は８０．０〜９９．９重量％、水難溶性薬剤は０．１〜２０．０重量％配合される。
【００４３】
本発明の化合物は、水難溶性薬剤を含有するミセルの形態に製造され、経口または非経口で投与できる。非経口投与では、難溶性薬剤は血管、皮下、筋肉などを経て注射され、特に上記化合物は、水難溶性薬剤との混合体として筋肉または皮下に注射される。また経口投与は、本発明の化合物に水難溶性薬剤を混合し、錠剤またはカプセル形態にして行なわれる。また、非経口投与では、ｐＨ６〜７の体液でミセルが形成できるような剤形に製造し、経口投与では、ｐＨ１〜２の胃では薬剤が放出されずに、ミセル形態で可溶化しｐＨ６〜７の小腸で薬剤を放出するような剤形に製造する。
【００４４】
経口投与の際、本発明の水難溶性薬剤を含む薬剤組成物は、胃から小腸へ移動する。この際、胃のｐＨは小腸のｐＨに比べて低く、薬剤組成物に含まれる本発明の化合物は、低ｐＨでは錠剤またはカプセルの形態を維持し、放出されない。しかし、ｐＨ６〜７の小腸に移動した後には、薬剤組成物は薬剤を含むミセル形態にゆっくり可溶化され、次いで薬剤は放出され小腸で吸収される。このような特性は、低ｐＨ溶液で不安定な薬剤の放出を防ぎ、薬剤の安定性を向上することになる。ｐＨ１〜２の溶液で放出されて胃潰瘍などの副作用を誘発する消炎鎮痛剤などの場合、上記特性によりｐＨ６〜７の小腸で薬剤を放出する一方で胃では放出しないことによって、薬剤の副作用が低減されるという利点が呈される。
【００４５】
本発明の化合物を利用して水難溶性薬剤を含むミセルを製造する方法は、以下の通りである。
【００４６】
本発明の化合物と水難溶性薬剤を、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、エタノール、メタノール、クロロホルムまたは酢酸に溶解した後、有機溶媒を除去することによって、本発明の化合物と水難溶性薬剤の均一な混合物を調製する。得られた混合物に蒸留水を加え、水溶液のｐＨを４〜８に調節すれば、自動的に薬剤含有ミセルが形成される。この水難溶性薬剤含有ミセル水溶液は、凍結乾燥することができる。
【００４７】
また、経口製剤を製造するためには、上記本発明の化合物と水難溶性薬剤を有機溶媒に溶解した後に溶媒を除去し、得られた本発明の化合物と水難溶性薬剤の混合物を経口用賦形剤と混合して錠剤を製造するか、カプセルに充填する。
【００４８】
本発明の実施例で示されるように、水難溶性薬剤であるパクリタキセルを使用して可溶化実験を行なった結果、ミセルの大きさは１０〜５０ｎｍであり、上記水難溶性薬剤の溶解度は１５〜３５ｍｇ／ｍＬで可溶化される。
【００４９】
以下、実施例と実験例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の範囲が以下の実施例と実験例によって何ら制限されるものではないことは理解されるべきである。
【実施例】
【００５０】
製造例１：３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＯＨ（Ｍｎ〜３，０００）の合成
グリセロール（１ｇ；０．０１１ｍｏｌ）を止コック付き１００ｍＬフラスコに入れ、当該フラスコを８０℃に加熱された油浴に入れて、真空条件で３０分間、水分を除去した。
【００５１】
触媒として、オクチル酸スズをトルエンに溶かした後、ラクチドに対し０．１ｗｔ％の容量でここへ添加した。トルエンを減圧留去し、ラクチド（３５．８ｇ；０．２４９ｍｏｌ）を添加し、ラクチドが完全に溶けるまでマグネチックバーを使って攪拌した。次に、反応器内部を真空密封した。重合温度を１２５〜１３０℃に設定し、真空条件で約６時間、重合反応させた。このように合成された高分子を、アセトンに溶解した。高分子が完全に溶けたアセトン溶液へ炭酸水素ナトリウム水溶液（０．２Ｎ）を少しずつ加え、ｐＨを７〜８に調節し、攪拌して高分子を沈澱させた。
【００５２】
沈澱した高分子を蒸留水で３〜４回洗浄し、真空乾燥することによって、粉末形態の３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＯＨ（３１ｇ、収率９５％）を得た。得られた高分子の数平均分子量を、1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（図１）によって、２，９６９ダルトンと決定した。
【００５３】
製造例２：３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＯＨ（Ｍｎ〜１，０００）の合成
３ｇのグリセロールを用いたこと以外は製造例１と同様の方法で、３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＯＨ（２９．５ｇ、収率９１％）を得た。
【００５４】
製造例３：３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＯＨ（Ｍｎ〜２，０００）の合成
１．５ｇのグリセロールを用いたこと以外は製造例１と同様の方法で、３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＯＨ（３０ｇ、収率９２％）を得た。
【００５５】
製造例４：３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＯＨ（Ｍｎ〜４，０００）の合成
０．７５ｇのグリセロールを用いたこと以外は製造例１と同様の方法で、３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＯＨ（３０ｇ、収率９２％）を得た。
【００５６】
製造例５：５−ａｒｍ ＰＬＡ−ＯＨ（Ｍｎ〜４，０００）の合成
キシリトール（１ｇ、０．００７ｍｏｌ）及びラクチド（２９ｇ）を用いたこと以外は製造例１と同様の方法で、５−ａｒｍ ＰＬＡ−ＯＨ（２５ｇ、収率９５％)を得た。
【００５７】
実施例１：３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＨ（Ｍｎ〜３，０００）の合成
製造例１で合成した３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＯＨ（１００ｇ；０．０３３ｍｏｌ）を一口フラスコに入れ、真空条件下、１２５℃で１時間、高分子に含まれた水分を完全に除去した。高分子の末端ヒドロキシ基モル数［０．０３３×３（分枝数）＝０．０９９ｍｏｌ］に対して、無水コハク酸（１９．８ｇ；０．１９８ｍｏｌ）を添加した後、反応器を密封し、反応温度１２５℃で６時間反応させた。得られた高分子を溶解したアセトン溶液へ蒸留水を少しずつ加えることによって、高分子を沈澱させた。沈澱した高分子を、炭酸水素ナトリウム水溶液に６０℃で完全に溶解した。溶けない部分あった場合には、濾過して除去した。ここへ塩酸（１Ｎ）水溶液を少しずつ添加することによって、３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＨを沈澱させた。得られた高分子を水で３回洗浄し、真空乾燥した。得られた３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＨの数平均分子量を、1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（図２）によって、３，１０８ダルトンと決定した。
【００５８】
実施例２：３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＨ（Ｍｎ〜１，０００）の合成
製造例２で合成した３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＯＨ（３３ｇ）を用いたこと以外は実施例１と同じ方法によって、３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＨを得た。
【００５９】
実施例３：３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＨ（Ｍｎ〜２，０００）の合成
製造例３で合成した３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＯＨ（６６ｇ）を用いたこと以外は実施例１と同じ方法によって、３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＨを得た。
【００６０】
実施例４：３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＨ（Ｍｎ〜４，０００）の合成
製造例４で合成した３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＯＨ（１３２ｇ）を用いたこと以外は実施例１と同じ方法によって、３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＨを得た。
【００６１】
実施例５：５−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＨ（Ｍｎ〜４，０００）の合成
製造例５で合成した５−ａｒｍ ＰＬＡ−ＯＨ（８０ｇ）を用いたこと以外は実施例１と同じ方法によって、５−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＨを得た。
【００６２】
実施例６：３−ａｒｍＰＬＡ−ＣＯＯＮａ（Ｍｎ〜３，０００）の合成
実施例１で合成した３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＨをアセトンに溶解し、丸底フラスコに入れた。次いで、攪拌機を取り付けた後、常温でゆっくり攪拌した。ここに、炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｎ）をゆっくり加えて中和した。少量のアセトン溶液を多量の蒸留水で希釈し、溶液がｐＨ７となったことを確認した。次に、無水硫酸マグネシウムを加えて過剰な水分を除去し、濾過し、エバポレータでアセトンを減圧留去して白色の固体を得た。この白色の固体を再び無水アセトンに溶解し、濾過して無水アセトンに溶けない物質を除去した後、アセトンを減圧留去することによって、白色固体状の３−ａｒｍＰＬＡ−ＣＯＯＮａを得た。
【００６３】
得られた３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＮａの数平均分子量を、1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（図３）によって、３，０８５ダルトンと決定した。
【００６４】
実施例７：３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＮａ（Ｍｎ〜１，０００）の合成
実施例２で合成した３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＨを用いたこと以外は実施例６と同じ方法によって、３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＮａを得た。
【００６５】
実施例８：３−ａｒｍＰＬＡ−ＣＯＯＮａ（Ｍｎ〜２，０００）の合成
実施例３で合成した３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＨを用いたこと以外は実施例６と同じ方法によって、３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＮａを得た。
【００６６】
実施例９：３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＮａ（Ｍｎ〜４，０００）の合成
実施例４で合成した３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＨを用いたこと以外は実施例６と同じ方法によって、３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＮａを得た。
【００６７】
実施例１０：５−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＮａ（Ｍｎ〜４，０００）の合成
実施例５で合成した５−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＨを用いたこと以外は実施例６と同じ方法によって、５−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＮａを得た。
【００６８】
製造例６：３−ａｒｍ ＰＬＧＡ−ＯＨ（Ｍｎ〜３０００）の合成
ラクチド（２０．２ｇ；０．１４ｍｏｌ）とグリコリド（１６．３ｇ，０．１４ｍｏｌ）を用いたこと以外は製造例１と同じ方法によって、３−ａｒｍ ＰＬＧＡ−ＯＨを得た。
【００６９】
実施例１１：３−ａｒｍ ＰＬＧＡ−ＣＯＯＨ（Ｍｎ〜３，０００）の合成
製造例６で合成した３−ａｒｍ ＰＬＧＡ−ＯＨ（１００ｇ）を用いたこと以外は実施例１と同じ方法によって、３−ａｒｍ ＰＬＧＡ−ＣＯＯＨを得た。
【００７０】
実施例１２：３−ａｒｍ ＰＬＧＡ−ＣＯＯＮａ（Ｍｎ〜３，０００）の合成
実施例１１で合成した３−ａｒｍ ＰＬＧＡ−ＣＯＯＨを用いたこと以外は実施例６と同じ方法によって、３−ａｒｍ ＰＬＧＡ−ＣＯＯＮａを得た。
【００７１】
実施例１３：３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＨ（Ｍｎ〜３，０００）の合成
製造例１で合成した３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＯＨ（１００ｇ；０．０３３ｍｏｌ）を一口フラスコに入れ、真空条件下、１２５℃で１時間、高分子に含まれた水分を完全に除去した。乾燥された高分子を２００ｍＬのアセトンに完全に溶解し、反応温度を５０℃に設定した。高分子の末端ヒドロキシ基モル数（０．０３３×３（分枝数）＝０．０９９ｍｏｌ）に対して、スクシニルクロライド（５５ｍＬ；０．４９５ｍｏｌ）を加えた。反応器内部に窒素を流入しながら、１２時間反応を行なった。得られた高分子を溶解したアセトン溶液を蒸留水に少しずつ加えることによって、高分子を沈澱させた。沈澱した高分子を蒸留水で洗浄した後、炭酸水素ナトリウム水溶液に６０℃で完全に溶かした。溶けない部分は濾過により除去した。ここに塩酸（１Ｎ）水溶液を少しずつ添加することによって、３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＨを沈澱させた。得られた高分子を水で３回洗浄して、真空乾燥した。
【００７２】
比較例１：線形ポリ乳酸ナトリウム塩（Ｄ，Ｌ−ＰＬＡ−ＣＯＯＮａ）の合成
（１）Ｄ，Ｌ−ポリ乳酸（ＰＬＡ−ＣＯＯＨ）の合成１
１００ｇのＤ，Ｌ−乳酸を２５０ｍＬの三口丸底フラスコに入れ、攪拌機を取り付けた後、油浴中で８０℃に加熱した。真空アスピレータで２５ｍｍＨｇに減圧しながら、反応を１時間行なって過剰の水分を除去した。反応温度を１６０℃に上げながら１０ｍｍＨｇに減圧し、反応を１２時間行った後、反応を終結した。得られた反応物に１Ｌの蒸留水を加えて高分子を析出させた。析出した高分子に蒸留水を加え、ｐＨ４以下の水溶液に溶解する低分子量のオリゴマーを除去し、析出した高分子を１Ｌの蒸留水に加えた。ここに炭酸水素ナトリウムを少しずつ加えて水溶液のｐＨが６〜８になるようにすることによって、高分子を完全に溶解した。この際、水に溶解しない高分子は遠心分離や濾過などで除去した。
【００７３】
１Ｎ塩酸を少しずつ加えて水溶液をｐＨ２に調節しながら、高分子を水溶液から析出させた。析出した高分子を蒸留水で２回洗浄し、分離し、減圧下で乾燥して非結晶性オリゴマー（Ｄ，Ｌ−ポリ乳酸６６ｇ、収率：６６％）を得た。このようにして得られた数平均分子量は、１，１４０ダルトンであった。
【００７４】
（２）線形ポリ乳酸ナトリウム塩（ＰＬＡ−ＣＯＯＮａ）の合成１
上記比較例１（１）で合成したＤ，Ｌ−ポリ乳酸（数平均分子量：１，１４０ダルトン）をアセトンに溶解し、丸底フラスコに入れ、攪拌機を取り付けた。当該溶液を常温でゆっくり攪拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｎ）をゆっくり加えて中和した。
【００７５】
少量のアセトン溶液を多量の蒸留水で希釈し、ｐＨが７であることを確認した。次に、無水硫酸マグネシウムを加えて過剰の水分を除去し、反応混合液を濾過し、エバポレータでアセトンを留去することにより白色の固体を得た。当該白色固体を無水アセトンに溶解し、反応混合液を濾過して無水アセトンに溶けない物質を除去し、アセトンを減圧留去することによって、白色固形状のＤ，Ｌ−ポリ乳酸ナトリウム塩（収率９６％）を得た。
【００７６】
比較例２：線形ポリ乳酸ナトリウム塩（Ｄ，Ｌ−ＰＬＡ−ＣＯＯＮａ）の合成
（１）Ｄ，Ｌ−ポリ乳酸（ＰＬＡ−ＣＯＯＨ）の合成２
反応温度を１６０℃に上げ、圧力を５ｍｍＨｇに減圧した条件で２４時間反応させたこと以外は比較例１（１）と同じ方法によって、Ｄ，Ｌ−ポリ乳酸を７５ｇ（収率７５％）得た。数平均分子量は２，５００ダルトンであった。
【００７７】
（２）ポリ乳酸ナトリウム塩（ＰＬＡ−ＣＯＯＮａ）の合成２
比較例２の（１）で合成したＤ，Ｌ−ポリ乳酸（数平均分子量２，５００ダルトン）を用いたことを除いては、比較例１の（２）と同じ方法でポリ乳酸ナトリウム塩（収率９５％）を合成した。
【００７８】
実験例１：分子量に依存したミセル形成
数平均分子量が１，０００、２，０００、３，０００及び４，０００ダルトンの３−ａｒｍ分枝状ポリ乳酸ナトリウム塩をそれぞれ蒸留水に溶かした後、形成されたミセルの粒径をＤＬＳ（dynamic light scattery，Zeta Plus，Brookhaven Instruments Corp．）を利用して測定した。粒径に関する結果を表１に示す。
【００７９】
【表１】
【００８０】
表１で示されるように、比較例２のＤ，Ｌ−ＰＬＡ−ＣＯＯＮａの場合、水に溶けなかったためミセルのサイズを測定できなかった。このように、線形のポリ乳酸金属塩は親水性として作用するカルボキシル基は一つであるため、疎水性部分の分子量が限界値（約２，０００）を超えると、疎水性が増加して水に溶けない高分子になった。しかし、実施例６と実施例９の分枝状高分子はいくつかのカルボキシル基を持っているので、分子量が増大しても水に溶けてミセルを形成する上に、形成されたミセルのサイズは比較例１より大きい。
【００８１】
また、高分子の分子量が高いほど低いＣＭＣ値を示している。このことは、分子量が高いほど水溶液中で安定なミセルを形成できることを意味する。
【００８２】
カルボキシル基が一つである線形ポリ乳酸誘導体の場合、ミセルを形成可能な高分子の分子量は最大２，０００ダルトンである。しかし、本発明の化合物の場合、最大１８，０００ダルトンの分子量でも水溶液中でミセルを形成できるので、より安定なミセルを形成することが可能になる。
【００８３】
実験例２：水難溶性薬剤の可溶化試験
上記実施例で合成した分枝状ポリ乳酸ナトリウム塩とパクリタキセルを、アセトン、エタノール、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン及びクロロホルムの有機溶媒にそれぞれ溶かして透明な溶液を製造し、エバポレータで有機溶媒を除去して、水難溶性薬剤とオリゴマーの均一混合物を調製した。それらを蒸留水に溶かした。このようにして製造された水難溶性薬剤含有ミセル水溶液を、細孔径２００ｎｍのメンブランフィルタで濾過して溶解されない薬剤を除去した後、水溶液中の薬剤濃度を液体クロマトグラフィで定量した。結果を表２に示す。
【００８４】
【表２】
【００８５】
表２に示されるように、本発明の化合物は、代表的な水難溶性薬剤であるパクリタキセルを效果的に可溶化できることが確認された。即ち、水難溶性薬剤のパクリタキセルは、水に対する溶解度が０．０１ｍｇ／ｍＬ以下であるが、本発明の化合物を使用する場合、１５〜３５ｍｇ／ｍＬという多量の薬剤をミセル形態で可溶化できるので、多量の薬剤を安定に体内へ投与することができる。
【００８６】
実験例３：ｐＨによる本発明の化合物の溶解度
実施例９で合成した分枝状ポリ乳酸ナトリウム塩のｐＨによる溶解度を測定するために、塩酸（１Ｎ）水溶液を用いてｐＨ２に調節した水溶液と蒸留水に分枝状ポリ乳酸ナトリウム塩を溶解させた後、水溶液を観察した。その結果を図４に示す。
【００８７】
図４に示されるように、ｐＨが２〜３の範囲では本発明の化合物溶液は可溶化せず、高分子が沈殿していることが確認された。体液と同様の範囲であるｐＨ６〜７では本発明の化合物が可溶化され、透明な液体が形成されることが確認された。また、薄青色を示したことは、水溶液中で形成されたミセルに起因すると判断した。
【産業上の利用可能性】
【００８８】
上記に示されるように、一つの末端がカルボン酸アルカリ金属塩の形態で、数平均分子量が１，０００〜１８，０００ダルトンである本発明の化合物は、ｐＨ４以上の水溶液に溶解され親水性基及び疎水性基とが均衡をなすことによって、ミセルを形成することができる。形成されたミセルの大きさは１０〜５０ｎｍであるので、それらは水難溶性薬剤送達体として好適である。本発明の化合物は幾つかの末端親水性基を有する分枝状構造を持ち、分子量が高い化合物でも水溶液で溶解することができる。また、水難溶性薬剤を含有するこれらミセルは、様々な形態の薬剤送達体に適用することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｐＨ４以上の水溶液中で高分子ミセルを形成できる化合物、及びその製造方法とこの化合物を含有する薬剤組成物に関するものである。当該化合物は、高分子鎖の末端にカルボキシアルカリ金属塩基を有する。
【背景技術】
【０００２】
水難溶性の薬剤を経口または非経口投与により体内へ送達するためには、基本的に可溶化が求められる。薬剤送達システムは、薬剤の効能と効果を最大とし且つ薬剤の副作用を最小化すべく設計される。特に、水に溶解し難い水難溶性薬剤の効能は、薬剤送達システムにより可溶化することで顕著に向上することができる。大部分の薬剤は、投与後に所望の薬理効果を呈するためには一定の血漿濃度を維持しなければならない。特に、半減期が短い薬剤は、有効な血漿濃度を得るために頻繁に投与しなければならず、また、持続した薬理効果を維持するために製剤から徐放されなければならない。そのためには、水難溶性薬剤を可溶化するために使われる高分子により形成されるミセルがより安定でなければならず、ミセルを安定化するためには、臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）をより低くし、疎水性が高い水難溶性薬剤と共重合体である疎水性ブロックとの間の親和力を高める必要がある。
【０００３】
界面活性剤により形成されたミセルの液滴（droplet）の単位サイズは数ｎｍ〜数十μｍに制御できるので、水難溶性薬剤が斯かる液滴に包含されてから、ミセルは微細な形態で溶液中に分散される。従って、ミセルを形成して水難溶性薬剤を可溶化する方法が最も好ましいと考えられるので、ミセルを用いた可溶化方法の中でも、界面活性剤を使用するものが核心技術の中の１つとなる。
【０００４】
近年、水難溶性薬剤の可溶化と送達のための方法として、親水性高分子と疎水性高分子とからなる両親媒性ブロック共重合体で形成されるミセルやナノ粒子のコア内に薬剤を封入する水難溶性薬剤の送達方法に関する多くの研究が行われてきた。
【０００５】
例えば特許文献１は、親水性ポリエチレングリコールブロックとポリラクチド及びポリグリコリドブロックの疎水性共重合体とからなる両親媒性ブロック共重合体により形成されるナノ粒子に、薬剤を封入する剤形を開示している。また、特許文献２は、両親媒性二重ブロック共重合体として、モノメトキシポリエチレングリコールとポリラクチドとを含む生分解性高分子を用いて水難溶性薬剤を可溶化する技術を開示している。当該技術では、水難溶性薬剤は物理的にミセルのコアに包含され、化学的に複合化することなく溶液中に可溶化される。
【０００６】
前述したように、従来の水難溶性薬剤は、ポリエステルのような生分解性疎水性高分子に加え、コア−シェル構造のためポリエチレングリコールなどの親水性高分子を必要としていた。ここで、ポリエステル系の疎水性高分子は人体内で分解されるのに対して、ポリエチレングリコールのような親水性高分子は生体適合性成分ではあるものの、体内で完全に分解されない。従って、親水性高分子を用いることなく生分解性ポリエステル系疎水性高分子だけでコア−シェル構造を持つ薬剤送達体を開発するための試みがされてきた。
【０００７】
特に、ポリ乳酸は非常に優れた生体適合性を有し、人体に無害な乳酸へ加水分解される。従って、分子量２，０００ダルトン以上の高分子が水溶液に溶けない性質を利用して、マイクロスフェアやインプラント剤などの形態で開発されたことがある。しかし、この疎水性高分子は水難溶性薬剤を可溶化するためのミセルを形成することができないので、ポリ乳酸高分子だけでは、水難溶性薬剤を可溶化する薬剤送達体として開発できなかった。
【０００８】
そこで本発明者らは、水溶液中で高分子ミセルを形成するためポリ乳酸の末端にカルボキシル基を結合することによって、親水性基と疎水性基とのバランスを調節した線形ポリ乳酸誘導体を製造し、韓国出願第２００１−６４１６４号として出願した。しかし、このポリ乳酸誘導体は、末端にカルボキシル基が１分子のみ結合される線形構造であるので、水溶液中で高分子ミセルを形成できるポリ乳酸誘導体の分子量は２，０００ダルトン以下の範囲に制限された。また、当該誘導体は水溶液中に溶解できないことから、ミセルをより高い分子量で形成することはできなかった。要するに、当該ポリ乳酸誘導体は分子量が比較的低く、形成されたミセルの安定性は低いために、薬剤をミセル中に長期間封入することができない。
【０００９】
また、Ｙ．Ｌｉらは、薬剤送達体として分枝状高分子または多分枝状高分子で形成された両親媒性高分子を用いる場合、線形高分子より生分解速度が遅いので、ミセルなどの薬剤送達体の構造安全性が向上することを開示した（非特許文献１）。さらに上記論文では、分枝状ポリエチレングリコールを開始剤として使用し、それぞれの分枝にポリ乳酸、ポリグリコリド及びポリカプロラクトンなどの単一重合体または共重合体を連結して分枝状二重ブロック共重合体を合成している。微粒子またはハイドロゲルを含む製剤をこのような高分子から調製すると、薬剤は高分子の生分解速度に従って放出される。また、特許文献３では、薬剤送達体として用いるためにポリ乳酸が合成され、それぞれの分枝に親水性のポリエチレングリコールが結合されている。この出願公報には、合成された分枝状ジブロック共重合体は、その中央コア領域に疎水性のポリ乳酸が位置するので、疎水性薬剤を效果的に封入できると記載されている。しかし、当該文献で開示された薬剤送達体は、両親媒性ブロック共重合体の親水性ブロックとしてポリエチレングリコールを使用しているので、使われる親水性高分子が生体内で完全に分解されないという問題点がある。
【００１０】
一方、ポリエチレングリコールを使用せずに、生分解性ポリエステル系高分子のみからなる分枝状高分子を合成した報告もある。例えば、ペンタエリトスリトールを開始剤として用いて、４−ａｒｍ分枝状ポリカプロラクトンを合成し、４個の末端ヒドロキシ基に無水マレイン酸を結合させ、ＵＶを利用して架橋結合させた報告がある（非特許文献２）。また、ポリオールを開始剤として用いて分枝状ポリラクチドを合成し、それぞれの末端ヒドロキシ基にメタクリロイルクロライドを結合させてマクロマー（macromer）を合成した後、過酸化ジベンゾイルを反応させて多孔質骨格（scaffold）を合成した報告がある（非特許文献３）。しかし、これらの分枝状高分子は親水性部分と疎水性部分との均衡のアンバランスから水溶液で可溶化できないので、薬剤送達体として使用できないだけでなく、医療用具用として使用するために機械的物性を改善する目的で架橋結合されることから、人体内で生分解されないという欠点がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第５，５４３，１５８号公報
【特許文献２】米国特許第６，３２２，８０５号公報
【特許文献３】米国特許出願公開第２００２−０１５６０４７号公報
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Li, et al., Polymer，39，pp．4421-7（1998年）
【非特許文献２】M．Lang，et al., J．Appl．Polymer Sci．，86，2296（2002年）
【非特許文献３】M．Schnabelrauch，Biomaterial Engineering，19，295（2002年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明者らは、安全性の高い生分解性化合物の高分子ミセルを形成するために、親水性官能基であるカルボキシル基を分枝毎に持つ化合物を製造し、この化合物が高分子量でも水溶液中でミセルを形成でき、また、分枝数によって水溶液中で高分子ミセルを形成できる高分子の分子量を増大させ、安定なミセルを形成することができることを明らかにして、本発明を完成した。
【００１４】
従って、本発明の目的は、生体適合性に優れ、ｐＨ４以上の水溶液中で安定な高分子ミセルを形成できる生分解性化合物を提供することにある。
【００１５】
本発明の他の目的は、上記生分解性化合物の製造方法を提供することにある。
【００１６】
本発明の他の目的は、上記生分解性化合物及び水難溶性薬剤を含有する薬剤組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
第一に、本発明はｐＨ４以上の水溶液でミセルを形成する一般式（１）の化合物に関するものである。
【００１８】
【化１】
【００１９】
式中、
Ｒは−［Ｒ1］k−［Ｒ2］m−であり、
ここで、Ｒ1は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＺ−Ｏ−であり、
Ｒ2は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−であり、
ここで、Ｚ及びＹはそれぞれ水素原子、メチルまたはフェニルであり、
ｋは１〜３０の整数であり、
ｍは０〜３０の整数であり；
Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｍであり、
ここで、ａは０〜１０の整数であり、
Ｍはナトリウム、カリウムまたはリチウムであり；
Ｉは、エチレングリコール、プロパンジオール、ブタンジオール、ペンタンジオール、ヘキサンジオール等のジオール；またはグリセロール、エリトスリトール、トレイトール、ペンタエリトスリトール、キシリトール、アドニトール、ソルビトール、マンニトール；パラチノース、マルトース一水和物、マルチトール等の二糖類；若しくはＤ−ラフィノース五水和物等の三糖類から選択される３〜１２個のヒドロキシ基を有するポリオールであり；
ｎは２〜６の整数で、且つＩが有するヒドロキシ基の数と同じである。
【００２０】
第二に、本発明は、上記化合物の製造方法であって：
１）開始剤と触媒の存在下にラクチド系のモノマーを重合反応させてポリ乳酸化合物を得るステップ；
２）ステップ１）で得たポリ乳酸化合物を水溶性有機溶媒に溶解し、ｐＨ７以上の水溶液を加えることによりポリ乳酸化合物を精製し、真空乾燥して粉末形態のポリ乳酸化合物を得るステップ；
３）ステップ２）で得たポリ乳酸化合物を無水コハク酸またはジクロライド化合物と反応させることによって、末端カルボキシル基を有するポリ乳酸化合物を得るステップ；及び
４）炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム及び炭酸リチウムよりなる群から選択されるアルカリ金属塩をステップ３）で得たポリ乳酸化合物に加えることによって、末端カルボキシアルカリ金属塩基を有する化合物を得るステップ；
を含む方法に関するものである。
【００２１】
第三に、本発明は上記化合物及び水難溶性薬剤を含有する薬剤組成物に関するものである。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＯＨの1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（製造例１）である。
【図２】３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＨの1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（実施例１）である。
【図３】３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＮａの1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（実施例６）である。
【図４】３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＮａのｐＨによる溶解度を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２４】
Ｒは本発明の化合物における分枝であり、生体適合性に優れる生分解性の高分子であり、ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、１，４−ジオキサン−２−オンまたはマンデル酸よりなる群から選択される１または２以上の単一重合体または共重合体、またはポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリホスファジン、ポリアミノ酸またはポリカーボネートよりなる群から選択される単一重合体または共重合体である。好ましくは、Ｒは、ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、１，４−ジオキサン−２−オンまたはマンデル酸よりなる群から選択される１または２以上の単一重合体または共重合体である。Ｒの分子量は、３００〜３，０００ダルトンが好ましく、より好ましくは５００〜１，５００ダルトンである。
【００２５】
本発明の化合物の総分子量は、一つの分枝からなるＲの分子量に分枝の個数を乗じた値である。例えば、一般式（１）でｎが６であれば、６−ａｒｍ分枝状化合物が得られ、総分子量は数平均分子量で１，８００〜１８，０００ダルトンであり、好ましくは３，０００〜９，０００ダルトンである。一般式（１）でｎは２〜６の整数であるから、本発明の化合物の数平均分子量は６００〜１８，０００ダルトン、好ましくは１，０００〜９，０００ダルトンである。
【００２６】
上述したように、本発明の化合物は、総分子量の増加により水溶液中で安定なミセルを形成することができ、また、ミセル内に水難溶性薬剤を可溶化することによりミセルを安定に維持することができる。
【００２７】
また、本発明の化合物は、分枝の各高分子鎖末端にカルボキシアルカリ金属塩基を持つ。カルボキシアルカリ金属塩基は、ナトリウム、カリウムまたはリチウムの１価金属イオン塩形態の化合物を形成する。
【００２８】
上記化合物が水溶液中で高分子ミセルを形成するためには、化合物の分子内に存在する親水性基と疎水性基とが均衡を保たなければならない。カルボキシル基が一つである線形ポリ乳酸の場合、親水性作用を示すカルボキシル基が一つであるので、高分子ミセルを形成できる分子量は５００〜２，０００ダルトンである。このような線形ポリ乳酸が幾つか結合されている本発明の化合物は、親水性作用を示すカルボキシル基が分枝ごとに存在するので親水性部分が増加し、増加された親水性部分と均衡を達成すべく疎水性部分もまた増加し得る。従って、本発明の化合物の安定性を向上すれば、疎水性を示すエステル部分の分子量が増加しても、水溶液中で高分子ミセルを形成することができる。その結果、本発明の化合物は、安定性が向上したミセルを形成することができる。
【００２９】
本発明の実施例で示されるように、一般式（１）の化合物におけるｐＨにより溶解度が変化する。当該化合物はｐＨ４以上の水溶液で完全に溶解され、肉眼で透明な溶液状態で観察された。しかしｐＨを４未満に調節すると、当該化合物は析出する（図４を参照）。一方、生分解性高分子は一般的にｐＨ１０以上で徐々に加水分解されるので、本発明の化合物はｐＨ１〜１０の範囲で使用できる。上記高分子が生分解性で、ｐＨ４以上の水溶液中で完全に溶解されることを考慮すれば、ｐＨ４〜８の範囲で製造して使用することが好ましい。
【００３０】
本発明に係る化合物は、
１）開始剤と触媒の存在下にラクチド系のモノマーを重合反応させてポリ乳酸化合物を得るステップ；
２）ステップ１）で得たポリ乳酸化合物を水溶性有機溶媒に溶解し、ｐＨ７以上の水溶液を加えることによりポリ乳酸化合物を精製し、真空乾燥して粉末形態のポリ乳酸化合物を得るステップ；
３）ステップ２）で得たポリ乳酸化合物を無水コハク酸またはジクロライド化合物と反応させることによって、末端カルボキシル基を有するポリ乳酸化合物を得るステップ；
４）ステップ３）で得たポリ乳酸化合物にアルカリ金属塩を加えることによって、末端カルボキシアルカリ金属塩基を有する化合物を得るステップ；
を含む方法によって製造することができる。
【００３１】
ステップ１）で、開始剤としては、エチレングリコール、プロパンジオール、ブタンジオール、ペンタンジオール、ヘキサンジオールなどのジオール；またはグリセロール、エリトスリトール、トレイトール、ペンタエリトスリトール、キシリトール、アドニトール、ソルビトール、マンニトール；パラチノース、マルトース一水和物、マルチトールなどの二糖類；若しくはＤ−ラフィノース五水和物などの三糖類よりなる群から選択される３〜１２個のヒドロキシ基を有するポリオールを使用できる。この際、二糖類または多糖類を開始剤として使用すれば、より多い分枝を持つ化合物を合成することも可能である。
【００３２】
これら全ての開始剤はヒドロキシ基を有しており、このヒドロキシ基にラクチドが開環重合されると、高分子が合成される。即ち、開始剤が有するヒドロキシ基の個数によって、高分子の分枝個数が決まる。上記開始剤のいずれを選択しても、反応工程を変えることなく本発明の化合物を合成することができる。分枝の個数が変わるだけである。
【００３３】
上記開始剤を定量した後、約８０℃の温度で真空ポンプを利用して水分を除去する。ここへ、触媒をトルエンに溶かして加える。その後、真空条件でトルエンを除去し、ラクチド単量体を加え、次いで２５〜０．１ｍｍＨｇの減圧条件下、１００〜１６０℃の温度範囲で６〜２４時間反応混合物を重合させることによって、ポリ乳酸化合物を得る。この際、触媒は単量体の０．１ｗｔ％で使用することが好ましい。ステップ１）で触媒として用いられるものとしては、オクチル酸スズなどがある。
【００３４】
本発明の化合物の分子量は、反応に供されるジオールまたはポリオール開始剤と単量体のモル比率により調節することができる。エチレングリコール、プロパンジオール、ブタンジオール、ペンタンジオールまたはヘキサンジオールを開始剤として使用する場合には２−ａｒｍポリ乳酸化合物が合成され；グリセロールを開始剤として使用する場合には３−ａｒｍポリ乳酸化合物が；エリトスリトール、ペンタエリトスリトールまたはトレイトールを開始剤として使用する場合には４−ａｒｍポリ乳酸化合物が；アドニトールまたはソルビトールを開始剤として使用する場合には５−ａｒｍポリ乳酸化合物が；ソルビトールまたはマンニトールを開始剤として使用する場合には６−ａｒｍポリ乳酸化合物が；二糖類または三糖類などを開始剤として使用する場合には７以上−ａｒｍポリ乳酸化合物が合成される。
【００３５】
ステップ２）では、段階１）で得られたポリ乳酸化合物を水混和性有機溶媒に溶解した後、未反応の線形ポリ乳酸を除去する。水混和性有機溶媒としては、アセトンやアセトニトリルなどを使用することが好ましい。
【００３６】
開始剤と反応しない線形ポリ乳酸は、ｐＨ７以上の中性またはアルカリ水溶液などに溶かして除去する。ｐＨ７以上の中性またはアルカリ水溶液は特に限定されないが、炭酸水素ナトリウム水溶液を使用することが好ましい。このような精製過程を２回以上行なった後、蒸留水で高分子を洗浄し、真空乾燥して粉末形態のポリ乳酸化合物を得る。
【００３７】
ステップ３）では、無水コハク酸、またはオキサリルクロライド、マロニルクロライド、グルタリルクロライド、スクシニルクロライド、アジポイルクロライド、セバシン酸ジクロライド、ドデカジオイルジクロライドなどのジクロライド化合物を加えることによって、ポリ乳酸化合物のヒドロキシ末端にカルボキシル基を導入する。好ましくは、無水コハク酸を使用する。上記反応は、密封条件で６時間以上行なうことが好ましい。
【００３８】
反応に使われる無水コハク酸またはジクロライド化合物は、ポリ乳酸化合物の末端ヒドロキシ基のモル数の約１〜２倍添加することが好ましい。合成されたポリ乳酸化合物はアセトンに溶かし、蒸留水中で沈殿させる。沈殿した高分子は濾過し、再び蒸留水で洗浄した後、洗浄した高分子を蒸留水に加え、炭酸水素ナトリウムを少量添加しながら５０〜７０℃で完全に溶解する。未反応高分子は溶けないので、濾過により除去する。完全に溶かした高分子水溶液へ、１Ｎ塩酸を少量ずつ加えて高分子を沈殿させる。沈澱した高分子を蒸留水で３回以上洗浄し、真空乾燥して末端カルボキシル基を有するポリ乳酸化合物（ＰＬＡ−ＣＯＯＨ)を得る。この末端カルボキシル基を有するポリ乳酸化合物は、分枝ごとに末端カルボキシル基を有する。
【００３９】
さらに、ステップ４）では、ステップ３）で得られたポリ乳酸化合物をアセトンまたはアセトン水溶液に溶解した後、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムまたは炭酸リチウムなどのような金属イオン塩を少量加えながら中和し、溶媒を留去して金属イオン塩形態の化合物を得る。
【００４０】
本発明の化合物は、ｐＨ４以上の水溶液中で高分子ミセルを形成するので、水難溶性薬剤送達体として利用できる。即ち、水難溶性薬剤を人体に経口または非経口で投与するためには、本発明の化合物を利用してｐＨ４以上の水溶液でミセルを形成した後、形成されたミセルの内部に水難溶性薬剤を包含して可溶化する。水難溶性薬剤を包含する高分子ミセルを人体に投与すれば、水難溶性薬剤は、本発明の化合物により形成されたミセル内で安定な状態を保持しながら、ゆっくり溶出されて薬理効果を示す。
【００４１】
本発明の化合物を利用して可溶化できる水難溶性薬剤としては、水に対する溶解度が１０ｍｇ／ｍＬ以下の水難溶性薬剤であるならば何れも使用可能である。代表的な水難溶性薬剤には、パクリタキセル、ケトコナゾール、イトラコナゾール、シクロスポリン、シサプリド、アセトアミノフェン、アスピリン、アセチルサリチル酸、インドメタシン、ナプロキセン、ワルファリン、パパベリン、チアベンダゾール、ミコナゾール、シナリジン、ドキソルビシン、オメプラゾール、コレカルシフェロール、メルファラン、ニフェジピン、ジゴキシン、安息香酸トリプトファン、チロシン、フェニルアラニン、アズレオナム、イブプロフェン、フェノキシメチルペニシリン、サリドマイド、メチルテストステロン、プロクロルペラジン、ヒドロコルチゾン、ジデオキシプリンヌクレオシド、ビタミンＤ２、スルホンアミド、スルホニルウレア、パラアミノ安息香酸、メラトニン、ベンジルペニシリン、クロランブシル、ジアゼピン、ジギトキシン、ヒドロコルチゾンブチラート、メトロニダゾール安息香酸塩、トルブタミド、プロスタグランジン、フルドロコルチゾン、グリゼオフルビン、硝酸ミコナゾール、ロイコトリエンＢ４阻害剤、プロプラノロール、テオフィリン、フルルビプロフェン、安息香酸ナトリウム、安息香酸、リボフラビン、ベンゾジアゼピン、フェノバルビタール、グリブリド、スルフィジアジン、スルファエチルチアジアゾール、ジクロフェナクナトリウム、フェニトイン、塩酸チオリダジン、ブロピリミン、ヒドロクロロチアジド、フルコナゾール等がある。その他にも、抗生物質、消炎鎮痛剤、麻酔剤、ホルモン類、高血圧治療剤、糖尿病治療剤、高脂質症治療剤、抗ウィルス剤、パーキンソン病治療剤、抗痴呆剤、抗嘔吐剤、免疫抑制剤、抗潰瘍剤、下剤及び抗マラリア剤として使われる水難溶性薬剤が含まれる。
【００４２】
上記水難溶性薬剤を本発明の化合物により形成されたミセル内に包含するために、本発明の化合物は８０．０〜９９．９重量％、水難溶性薬剤は０．１〜２０．０重量％配合される。
【００４３】
本発明の化合物は、水難溶性薬剤を含有するミセルの形態に製造され、経口または非経口で投与できる。非経口投与では、難溶性薬剤は血管、皮下、筋肉などを経て注射され、特に上記化合物は、水難溶性薬剤との混合体として筋肉または皮下に注射される。また経口投与は、本発明の化合物に水難溶性薬剤を混合し、錠剤またはカプセル形態にして行なわれる。また、非経口投与では、ｐＨ６〜７の体液でミセルが形成できるような剤形に製造し、経口投与では、ｐＨ１〜２の胃では薬剤が放出されずに、ミセル形態で可溶化しｐＨ６〜７の小腸で薬剤を放出するような剤形に製造する。
【００４４】
経口投与の際、本発明の水難溶性薬剤を含む薬剤組成物は、胃から小腸へ移動する。この際、胃のｐＨは小腸のｐＨに比べて低く、薬剤組成物に含まれる本発明の化合物は、低ｐＨでは錠剤またはカプセルの形態を維持し、放出されない。しかし、ｐＨ６〜７の小腸に移動した後には、薬剤組成物は薬剤を含むミセル形態にゆっくり可溶化され、次いで薬剤は放出され小腸で吸収される。このような特性は、低ｐＨ溶液で不安定な薬剤の放出を防ぎ、薬剤の安定性を向上することになる。ｐＨ１〜２の溶液で放出されて胃潰瘍などの副作用を誘発する消炎鎮痛剤などの場合、上記特性によりｐＨ６〜７の小腸で薬剤を放出する一方で胃では放出しないことによって、薬剤の副作用が低減されるという利点が呈される。
【００４５】
本発明の化合物を利用して水難溶性薬剤を含むミセルを製造する方法は、以下の通りである。
【００４６】
本発明の化合物と水難溶性薬剤を、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、エタノール、メタノール、クロロホルムまたは酢酸に溶解した後、有機溶媒を除去することによって、本発明の化合物と水難溶性薬剤の均一な混合物を調製する。得られた混合物に蒸留水を加え、水溶液のｐＨを４〜８に調節すれば、自動的に薬剤含有ミセルが形成される。この水難溶性薬剤含有ミセル水溶液は、凍結乾燥することができる。
【００４７】
また、経口製剤を製造するためには、上記本発明の化合物と水難溶性薬剤を有機溶媒に溶解した後に溶媒を除去し、得られた本発明の化合物と水難溶性薬剤の混合物を経口用賦形剤と混合して錠剤を製造するか、カプセルに充填する。
【００４８】
本発明の実施例で示されるように、水難溶性薬剤であるパクリタキセルを使用して可溶化実験を行なった結果、ミセルの大きさは１０〜５０ｎｍであり、上記水難溶性薬剤の溶解度は１５〜３５ｍｇ／ｍＬで可溶化される。
【００４９】
以下、実施例と実験例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の範囲が以下の実施例と実験例によって何ら制限されるものではないことは理解されるべきである。
【実施例】
【００５０】
製造例１：３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＯＨ（Ｍｎ〜３，０００）の合成
グリセロール（１ｇ；０．０１１ｍｏｌ）を止コック付き１００ｍＬフラスコに入れ、当該フラスコを８０℃に加熱された油浴に入れて、真空条件で３０分間、水分を除去した。
【００５１】
触媒として、オクチル酸スズをトルエンに溶かした後、ラクチドに対し０．１ｗｔ％の容量でここへ添加した。トルエンを減圧留去し、ラクチド（３５．８ｇ；０．２４９ｍｏｌ）を添加し、ラクチドが完全に溶けるまでマグネチックバーを使って攪拌した。次に、反応器内部を真空密封した。重合温度を１２５〜１３０℃に設定し、真空条件で約６時間、重合反応させた。このように合成された高分子を、アセトンに溶解した。高分子が完全に溶けたアセトン溶液へ炭酸水素ナトリウム水溶液（０．２Ｎ）を少しずつ加え、ｐＨを７〜８に調節し、攪拌して高分子を沈澱させた。
【００５２】
沈澱した高分子を蒸留水で３〜４回洗浄し、真空乾燥することによって、粉末形態の３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＯＨ（３１ｇ、収率９５％）を得た。得られた高分子の数平均分子量を、1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（図１）によって、２，９６９ダルトンと決定した。
【００５３】
製造例２：３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＯＨ（Ｍｎ〜１，０００）の合成
３ｇのグリセロールを用いたこと以外は製造例１と同様の方法で、３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＯＨ（２９．５ｇ、収率９１％）を得た。
【００５４】
製造例３：３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＯＨ（Ｍｎ〜２，０００）の合成
１．５ｇのグリセロールを用いたこと以外は製造例１と同様の方法で、３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＯＨ（３０ｇ、収率９２％）を得た。
【００５５】
製造例４：３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＯＨ（Ｍｎ〜４，０００）の合成
０．７５ｇのグリセロールを用いたこと以外は製造例１と同様の方法で、３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＯＨ（３０ｇ、収率９２％）を得た。
【００５６】
製造例５：５−ａｒｍ ＰＬＡ−ＯＨ（Ｍｎ〜４，０００）の合成
キシリトール（１ｇ、０．００７ｍｏｌ）及びラクチド（２９ｇ）を用いたこと以外は製造例１と同様の方法で、５−ａｒｍ ＰＬＡ−ＯＨ（２５ｇ、収率９５％)を得た。
【００５７】
実施例１：３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＨ（Ｍｎ〜３，０００）の合成
製造例１で合成した３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＯＨ（１００ｇ；０．０３３ｍｏｌ）を一口フラスコに入れ、真空条件下、１２５℃で１時間、高分子に含まれた水分を完全に除去した。高分子の末端ヒドロキシ基モル数［０．０３３×３（分枝数）＝０．０９９ｍｏｌ］に対して、無水コハク酸（１９．８ｇ；０．１９８ｍｏｌ）を添加した後、反応器を密封し、反応温度１２５℃で６時間反応させた。得られた高分子を溶解したアセトン溶液へ蒸留水を少しずつ加えることによって、高分子を沈澱させた。沈澱した高分子を、炭酸水素ナトリウム水溶液に６０℃で完全に溶解した。溶けない部分あった場合には、濾過して除去した。ここへ塩酸（１Ｎ）水溶液を少しずつ添加することによって、３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＨを沈澱させた。得られた高分子を水で３回洗浄し、真空乾燥した。得られた３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＨの数平均分子量を、1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（図２）によって、３，１０８ダルトンと決定した。
【００５８】
実施例２：３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＨ（Ｍｎ〜１，０００）の合成
製造例２で合成した３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＯＨ（３３ｇ）を用いたこと以外は実施例１と同じ方法によって、３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＨを得た。
【００５９】
実施例３：３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＨ（Ｍｎ〜２，０００）の合成
製造例３で合成した３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＯＨ（６６ｇ）を用いたこと以外は実施例１と同じ方法によって、３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＨを得た。
【００６０】
実施例４：３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＨ（Ｍｎ〜４，０００）の合成
製造例４で合成した３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＯＨ（１３２ｇ）を用いたこと以外は実施例１と同じ方法によって、３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＨを得た。
【００６１】
実施例５：５−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＨ（Ｍｎ〜４，０００）の合成
製造例５で合成した５−ａｒｍ ＰＬＡ−ＯＨ（８０ｇ）を用いたこと以外は実施例１と同じ方法によって、５−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＨを得た。
【００６２】
実施例６：３−ａｒｍＰＬＡ−ＣＯＯＮａ（Ｍｎ〜３，０００）の合成
実施例１で合成した３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＨをアセトンに溶解し、丸底フラスコに入れた。次いで、攪拌機を取り付けた後、常温でゆっくり攪拌した。ここに、炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｎ）をゆっくり加えて中和した。少量のアセトン溶液を多量の蒸留水で希釈し、溶液がｐＨ７となったことを確認した。次に、無水硫酸マグネシウムを加えて過剰な水分を除去し、濾過し、エバポレータでアセトンを減圧留去して白色の固体を得た。この白色の固体を再び無水アセトンに溶解し、濾過して無水アセトンに溶けない物質を除去した後、アセトンを減圧留去することによって、白色固体状の３−ａｒｍＰＬＡ−ＣＯＯＮａを得た。
【００６３】
得られた３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＮａの数平均分子量を、1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（図３）によって、３，０８５ダルトンと決定した。
【００６４】
実施例７：３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＮａ（Ｍｎ〜１，０００）の合成
実施例２で合成した３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＨを用いたこと以外は実施例６と同じ方法によって、３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＮａを得た。
【００６５】
実施例８：３−ａｒｍＰＬＡ−ＣＯＯＮａ（Ｍｎ〜２，０００）の合成
実施例３で合成した３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＨを用いたこと以外は実施例６と同じ方法によって、３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＮａを得た。
【００６６】
実施例９：３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＮａ（Ｍｎ〜４，０００）の合成
実施例４で合成した３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＨを用いたこと以外は実施例６と同じ方法によって、３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＮａを得た。
【００６７】
実施例１０：５−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＮａ（Ｍｎ〜４，０００）の合成
実施例５で合成した５−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＨを用いたこと以外は実施例６と同じ方法によって、５−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＮａを得た。
【００６８】
製造例６：３−ａｒｍ ＰＬＧＡ−ＯＨ（Ｍｎ〜３０００）の合成
ラクチド（２０．２ｇ；０．１４ｍｏｌ）とグリコリド（１６．３ｇ，０．１４ｍｏｌ）を用いたこと以外は製造例１と同じ方法によって、３−ａｒｍ ＰＬＧＡ−ＯＨを得た。
【００６９】
実施例１１：３−ａｒｍ ＰＬＧＡ−ＣＯＯＨ（Ｍｎ〜３，０００）の合成
製造例６で合成した３−ａｒｍ ＰＬＧＡ−ＯＨ（１００ｇ）を用いたこと以外は実施例１と同じ方法によって、３−ａｒｍ ＰＬＧＡ−ＣＯＯＨを得た。
【００７０】
実施例１２：３−ａｒｍ ＰＬＧＡ−ＣＯＯＮａ（Ｍｎ〜３，０００）の合成
実施例１１で合成した３−ａｒｍ ＰＬＧＡ−ＣＯＯＨを用いたこと以外は実施例６と同じ方法によって、３−ａｒｍ ＰＬＧＡ−ＣＯＯＮａを得た。
【００７１】
実施例１３：３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＨ（Ｍｎ〜３，０００）の合成
製造例１で合成した３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＯＨ（１００ｇ；０．０３３ｍｏｌ）を一口フラスコに入れ、真空条件下、１２５℃で１時間、高分子に含まれた水分を完全に除去した。乾燥された高分子を２００ｍＬのアセトンに完全に溶解し、反応温度を５０℃に設定した。高分子の末端ヒドロキシ基モル数（０．０３３×３（分枝数）＝０．０９９ｍｏｌ）に対して、スクシニルクロライド（５５ｍＬ；０．４９５ｍｏｌ）を加えた。反応器内部に窒素を流入しながら、１２時間反応を行なった。得られた高分子を溶解したアセトン溶液を蒸留水に少しずつ加えることによって、高分子を沈澱させた。沈澱した高分子を蒸留水で洗浄した後、炭酸水素ナトリウム水溶液に６０℃で完全に溶かした。溶けない部分は濾過により除去した。ここに塩酸（１Ｎ）水溶液を少しずつ添加することによって、３−ａｒｍ ＰＬＡ−ＣＯＯＨを沈澱させた。得られた高分子を水で３回洗浄して、真空乾燥した。
【００７２】
比較例１：線形ポリ乳酸ナトリウム塩（Ｄ，Ｌ−ＰＬＡ−ＣＯＯＮａ）の合成
（１）Ｄ，Ｌ−ポリ乳酸（ＰＬＡ−ＣＯＯＨ）の合成１
１００ｇのＤ，Ｌ−乳酸を２５０ｍＬの三口丸底フラスコに入れ、攪拌機を取り付けた後、油浴中で８０℃に加熱した。真空アスピレータで２５ｍｍＨｇに減圧しながら、反応を１時間行なって過剰の水分を除去した。反応温度を１６０℃に上げながら１０ｍｍＨｇに減圧し、反応を１２時間行った後、反応を終結した。得られた反応物に１Ｌの蒸留水を加えて高分子を析出させた。析出した高分子に蒸留水を加え、ｐＨ４以下の水溶液に溶解する低分子量のオリゴマーを除去し、析出した高分子を１Ｌの蒸留水に加えた。ここに炭酸水素ナトリウムを少しずつ加えて水溶液のｐＨが６〜８になるようにすることによって、高分子を完全に溶解した。この際、水に溶解しない高分子は遠心分離や濾過などで除去した。
【００７３】
１Ｎ塩酸を少しずつ加えて水溶液をｐＨ２に調節しながら、高分子を水溶液から析出させた。析出した高分子を蒸留水で２回洗浄し、分離し、減圧下で乾燥して非結晶性オリゴマー（Ｄ，Ｌ−ポリ乳酸６６ｇ、収率：６６％）を得た。このようにして得られた数平均分子量は、１，１４０ダルトンであった。
【００７４】
（２）線形ポリ乳酸ナトリウム塩（ＰＬＡ−ＣＯＯＮａ）の合成１
上記比較例１（１）で合成したＤ，Ｌ−ポリ乳酸（数平均分子量：１，１４０ダルトン）をアセトンに溶解し、丸底フラスコに入れ、攪拌機を取り付けた。当該溶液を常温でゆっくり攪拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｎ）をゆっくり加えて中和した。
【００７５】
少量のアセトン溶液を多量の蒸留水で希釈し、ｐＨが７であることを確認した。次に、無水硫酸マグネシウムを加えて過剰の水分を除去し、反応混合液を濾過し、エバポレータでアセトンを留去することにより白色の固体を得た。当該白色固体を無水アセトンに溶解し、反応混合液を濾過して無水アセトンに溶けない物質を除去し、アセトンを減圧留去することによって、白色固形状のＤ，Ｌ−ポリ乳酸ナトリウム塩（収率９６％）を得た。
【００７６】
比較例２：線形ポリ乳酸ナトリウム塩（Ｄ，Ｌ−ＰＬＡ−ＣＯＯＮａ）の合成
（１）Ｄ，Ｌ−ポリ乳酸（ＰＬＡ−ＣＯＯＨ）の合成２
反応温度を１６０℃に上げ、圧力を５ｍｍＨｇに減圧した条件で２４時間反応させたこと以外は比較例１（１）と同じ方法によって、Ｄ，Ｌ−ポリ乳酸を７５ｇ（収率７５％）得た。数平均分子量は２，５００ダルトンであった。
【００７７】
（２）ポリ乳酸ナトリウム塩（ＰＬＡ−ＣＯＯＮａ）の合成２
比較例２の（１）で合成したＤ，Ｌ−ポリ乳酸（数平均分子量２，５００ダルトン）を用いたことを除いては、比較例１の（２）と同じ方法でポリ乳酸ナトリウム塩（収率９５％）を合成した。
【００７８】
実験例１：分子量に依存したミセル形成
数平均分子量が１，０００、２，０００、３，０００及び４，０００ダルトンの３−ａｒｍ分枝状ポリ乳酸ナトリウム塩をそれぞれ蒸留水に溶かした後、形成されたミセルの粒径をＤＬＳ（dynamic light scattery，Zeta Plus，Brookhaven Instruments Corp．）を利用して測定した。粒径に関する結果を表１に示す。
【００７９】
【表１】
【００８０】
表１で示されるように、比較例２のＤ，Ｌ−ＰＬＡ−ＣＯＯＮａの場合、水に溶けなかったためミセルのサイズを測定できなかった。このように、線形のポリ乳酸金属塩は親水性として作用するカルボキシル基は一つであるため、疎水性部分の分子量が限界値（約２，０００）を超えると、疎水性が増加して水に溶けない高分子になった。しかし、実施例６と実施例９の分枝状高分子はいくつかのカルボキシル基を持っているので、分子量が増大しても水に溶けてミセルを形成する上に、形成されたミセルのサイズは比較例１より大きい。
【００８１】
また、高分子の分子量が高いほど低いＣＭＣ値を示している。このことは、分子量が高いほど水溶液中で安定なミセルを形成できることを意味する。
【００８２】
カルボキシル基が一つである線形ポリ乳酸誘導体の場合、ミセルを形成可能な高分子の分子量は最大２，０００ダルトンである。しかし、本発明の化合物の場合、最大１８，０００ダルトンの分子量でも水溶液中でミセルを形成できるので、より安定なミセルを形成することが可能になる。
【００８３】
実験例２：水難溶性薬剤の可溶化試験
上記実施例で合成した分枝状ポリ乳酸ナトリウム塩とパクリタキセルを、アセトン、エタノール、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン及びクロロホルムの有機溶媒にそれぞれ溶かして透明な溶液を製造し、エバポレータで有機溶媒を除去して、水難溶性薬剤とオリゴマーの均一混合物を調製した。それらを蒸留水に溶かした。このようにして製造された水難溶性薬剤含有ミセル水溶液を、細孔径２００ｎｍのメンブランフィルタで濾過して溶解されない薬剤を除去した後、水溶液中の薬剤濃度を液体クロマトグラフィで定量した。結果を表２に示す。
【００８４】
【表２】
【００８５】
表２に示されるように、本発明の化合物は、代表的な水難溶性薬剤であるパクリタキセルを效果的に可溶化できることが確認された。即ち、水難溶性薬剤のパクリタキセルは、水に対する溶解度が０．０１ｍｇ／ｍＬ以下であるが、本発明の化合物を使用する場合、１５〜３５ｍｇ／ｍＬという多量の薬剤をミセル形態で可溶化できるので、多量の薬剤を安定に体内へ投与することができる。
【００８６】
実験例３：ｐＨによる本発明の化合物の溶解度
実施例９で合成した分枝状ポリ乳酸ナトリウム塩のｐＨによる溶解度を測定するために、塩酸（１Ｎ）水溶液を用いてｐＨ２に調節した水溶液と蒸留水に分枝状ポリ乳酸ナトリウム塩を溶解させた後、水溶液を観察した。その結果を図４に示す。
【００８７】
図４に示されるように、ｐＨが２〜３の範囲では本発明の化合物溶液は可溶化せず、高分子が沈殿していることが確認された。体液と同様の範囲であるｐＨ６〜７では本発明の化合物が可溶化され、透明な液体が形成されることが確認された。また、薄青色を示したことは、水溶液中で形成されたミセルに起因すると判断した。
【産業上の利用可能性】
【００８８】
上記に示されるように、一つの末端がカルボン酸アルカリ金属塩の形態で、数平均分子量が１，０００〜１８，０００ダルトンである本発明の化合物は、ｐＨ４以上の水溶液に溶解され親水性基及び疎水性基とが均衡をなすことによって、ミセルを形成することができる。形成されたミセルの大きさは１０〜５０ｎｍであるので、それらは水難溶性薬剤送達体として好適である。本発明の化合物は幾つかの末端親水性基を有する分枝状構造を持ち、分子量が高い化合物でも水溶液で溶解することができる。また、水難溶性薬剤を含有するこれらミセルは、様々な形態の薬剤送達体に適用することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｐＨ４以上の水溶液でミセルを形成する一般式（１）の化合物。
【化１】
式中、
Ｒは−［Ｒ1］k−［Ｒ2］m−であり、
ここで、Ｒ1は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＺ−Ｏ−であり、
Ｒ2は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−であり、
ここで、Ｚ及びＹはそれぞれ水素原子、メチルまたはフェニルであり、
ｋは１〜３０の整数であり、
ｍは０〜３０の整数であり；
Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｍであり、
ここで、ａは０〜１０の整数であり、
Ｍはナトリウム、カリウムまたはリチウムであり；
Ｉはジオールまたは３〜１２個のヒドロキシ基を有するポリオールであり；
ｎは２〜６の整数で、且つＩが有するヒドロキシ基の数と同じである。
【請求項２】
１，０００〜１８，０００ダルトンの数平均分子量を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒがラクチド、グリコリド、カプロラクトン、１，４−ジオキサン−２−オン及びマンデル酸よりなる群から選択される１または２以上の単一重合体または共重合体である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｉが、エチレングリコール、プロパンジオール、ブタンジオール、ペンタンジオール、ヘキサンジオール、グリセロール、エリトスリトール、トレイトール、ペンタエリトスリトール、キシリトール、アドニトール、ソルビトール、マンニトール、パラチノース、マルトース一水和物、マルチトールまたはＤ−ラフィノース五水和物から選択されるものである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１に記載の化合物の製造方法であって：
１）開始剤と触媒の存在下にラクチド系のモノマーを重合反応させてポリ乳酸化合物を得るステップ；
２）ステップ１）で得たポリ乳酸化合物を水溶性有機溶媒に溶解し、ｐＨ７以上の水溶液を加えることによりポリ乳酸化合物を精製し、真空乾燥して粉末形態のポリ乳酸化合物を得るステップ；
３）ステップ２）で得たポリ乳酸化合物を無水コハク酸またはジクロライド化合物と反応させることによって、末端カルボキシル基を有するポリ乳酸化合物を得るステップ；及び、
４）炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム及び炭酸リチウムよりなる群から選択されるアルカリ金属塩をステップ３）で得たポリ乳酸化合物に加えることによって、末端カルボキシアルカリ金属塩基を有する化合物を得るステップ；
を含む方法。
【請求項６】
ステップ１）の開始剤を、エチレングリコール、プロパンジオール、ブタンジオール、ペンタンジオール、ヘキサンジオール、グリセロール、エリトスリトール、トレイトール、ペンタエリトスリトール、キシリトール、アドニトール、ソルビトール、マンニトール、パラチノース、マルトース一水和物、マルチトールまたはＤ−ラフィノース五水和物から選択する請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
ステップ３）で、ポリ乳酸化合物を、無水コハク酸、オキサリルクロライド、マロニルクロライド、スクシニルクロライド、グルタリルクロライド、アジポイルクロライド、セバシン酸ジクロライド及びドデカジオイルジクロライドよりなる群から選択される化合物と反応させる請求項５に記載の製造方法。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物及び水難溶性薬剤を含有する薬剤組成物。
【請求項１】
ｐＨ４以上の水溶液でミセルを形成する一般式（１）の化合物。
【化１】
式中、
Ｒは−［Ｒ1］k−［Ｒ2］m−であり、
ここで、Ｒ1は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＺ−Ｏ−であり、
Ｒ2は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−であり、
ここで、Ｚ及びＹはそれぞれ水素原子、メチルまたはフェニルであり、
ｋは１〜３０の整数であり、
ｍは０〜３０の整数であり；
Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｍであり、
ここで、ａは０〜１０の整数であり、
Ｍはナトリウム、カリウムまたはリチウムであり；
Ｉはジオールまたは３〜１２個のヒドロキシ基を有するポリオールであり；
ｎは２〜６の整数で、且つＩが有するヒドロキシ基の数と同じである。
【請求項２】
１，０００〜１８，０００ダルトンの数平均分子量を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒがラクチド、グリコリド、カプロラクトン、１，４−ジオキサン−２−オン及びマンデル酸よりなる群から選択される１または２以上の単一重合体または共重合体である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｉが、エチレングリコール、プロパンジオール、ブタンジオール、ペンタンジオール、ヘキサンジオール、グリセロール、エリトスリトール、トレイトール、ペンタエリトスリトール、キシリトール、アドニトール、ソルビトール、マンニトール、パラチノース、マルトース一水和物、マルチトールまたはＤ−ラフィノース五水和物から選択されるものである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１に記載の化合物の製造方法であって：
１）開始剤と触媒の存在下にラクチド系のモノマーを重合反応させてポリ乳酸化合物を得るステップ；
２）ステップ１）で得たポリ乳酸化合物を水溶性有機溶媒に溶解し、ｐＨ７以上の水溶液を加えることによりポリ乳酸化合物を精製し、真空乾燥して粉末形態のポリ乳酸化合物を得るステップ；
３）ステップ２）で得たポリ乳酸化合物を無水コハク酸またはジクロライド化合物と反応させることによって、末端カルボキシル基を有するポリ乳酸化合物を得るステップ；及び、
４）炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム及び炭酸リチウムよりなる群から選択されるアルカリ金属塩をステップ３）で得たポリ乳酸化合物に加えることによって、末端カルボキシアルカリ金属塩基を有する化合物を得るステップ；
を含む方法。
【請求項６】
ステップ１）の開始剤を、エチレングリコール、プロパンジオール、ブタンジオール、ペンタンジオール、ヘキサンジオール、グリセロール、エリトスリトール、トレイトール、ペンタエリトスリトール、キシリトール、アドニトール、ソルビトール、マンニトール、パラチノース、マルトース一水和物、マルチトールまたはＤ−ラフィノース五水和物から選択する請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
ステップ３）で、ポリ乳酸化合物を、無水コハク酸、オキサリルクロライド、マロニルクロライド、スクシニルクロライド、グルタリルクロライド、アジポイルクロライド、セバシン酸ジクロライド及びドデカジオイルジクロライドよりなる群から選択される化合物と反応させる請求項５に記載の製造方法。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物及び水難溶性薬剤を含有する薬剤組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公開番号】特開２００９−２６３６８０（Ｐ２００９−２６３６８０Ａ）
【公開日】平成２１年１１月１２日（２００９．１１．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１６１１５６（Ｐ２００９−１６１１５６）
【出願日】平成２１年７月７日（２００９．７．７）
【分割の表示】特願２００６−５０８５４９（Ｐ２００６−５０８５４９）の分割
【原出願日】平成１６年１２月３日（２００４．１２．３）
【出願人】（５００５７８５１５）サムヤン コーポレイション (20)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年１１月１２日（２００９．１１．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年７月７日（２００９．７．７）
【分割の表示】特願２００６−５０８５４９（Ｐ２００６−５０８５４９）の分割
【原出願日】平成１６年１２月３日（２００４．１２．３）
【出願人】（５００５７８５１５）サムヤン コーポレイション (20)
【Ｆターム（参考）】
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