２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジン類の製造方法
【課題】２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジン類の製造方法。
【解決手段】式（II）：
で表される化合物とアンモニアとを親水性エーテルの存在下で反応させることを特徴とする式（I）：
で表される化合物又はその塩の製造方法、さらにその方法で製造した式（I）の化合物を脱ハロゲン化することを特徴とする２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジン又はその塩の製造方法。
【解決手段】式（II）：
で表される化合物とアンモニアとを親水性エーテルの存在下で反応させることを特徴とする式（I）：
で表される化合物又はその塩の製造方法、さらにその方法で製造した式（I）の化合物を脱ハロゲン化することを特徴とする２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジン又はその塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬又は農薬の中間体として有用な２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジン類の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジン類の製造方法としては、例えば２,６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルピリジンとアンモニアとを反応させて２−アミノ−６−クロロ−４−トリフルオロメチルピリジンを製造する方法（特許文献１）が知られている。また、２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリジンとアンモニアとを反応させて２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジンを製造する方法（特許文献２又は非特許文献１）が知られている。
しかしながら、従来の方法では反応性が十分ではなく、長時間の反応を要したり、副生物の割合が高いなど、工業的製造の面で問題を抱えていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開昭６３−４８２６８
【特許文献２】ＥＰ２２８８４６
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Journal of Fluorine Chemistry（1999），93，153-157
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジン類を、高純度、短時間で製造する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記課題を解決するべく種々の検討を行った結果、式（II）：
【０００７】
【化１】
【０００８】
（式中、Ｘ１及びＸ２は各々塩素原子又は臭素原子である）で表される化合物とアンモニアとを親水性エーテルの存在下で反応させることにより、高純度、短時間で、式（I）：
【０００９】
【化２】
【００１０】
（式中、Ｘ１は前述の通り）で表される化合物を製造する方法を見出し、さらに得られた式（I）の化合物を脱ハロゲン化することにより、高純度、短時間で２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジンを製造する方法を見出した。
即ち本発明は、式（II）の化合物とアンモニアとを親水性エーテルの存在下で反応させることを特徴とする式（I）の化合物又はその塩の製造方法、さらにその方法で製造した式（I）の化合物を脱ハロゲン化することを特徴とする２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジン又はその塩の製造方法に関する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の製造方法によれば、２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジン類を工業的に有利な条件で製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
式（I）の化合物は、式（II）の化合物とアンモニアとを親水性エーテルの存在下で反応させて製造することができる。また、式（I）の化合物の塩は、通常の塩形成反応に従い製造することができ、その塩としては、例えば塩酸塩や硫酸塩のような酸付加塩などが挙げられる。
【００１３】
【化３】
【００１４】
式中、Ｘ１及びＸ２は前述の通りである。Ｘ１及びＸ２としては、塩素原子が望ましい。
アンモニアとしては、アンモニア水やアンモニアガスを適宜用いることができる。
アンモニアは、式（II）の化合物１モルに対して、通常３〜１５倍モル、望ましくは５〜１２倍モル使用することができる。但し、反応条件によっては、この範囲外の量を使用することもできる。
【００１５】
親水性エーテルとしては、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、３−メチルテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサンのような環状エーテル；１,２−ジメトキシエタンのような直鎖状エーテルなどが挙げられるが、反応に不活性である限りこれら以外のものを用いることもできる。親水性エーテルとしては、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、３−メチルテトラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタンなどが望ましい。
【００１６】
親水性エーテルは、式（II）の化合物の重量に対して、通常１〜１０倍体積量（Ｖ／Ｗ）、望ましくは１〜５倍量（Ｖ／Ｗ）使用することができる。但し、反応条件によっては、この範囲外の量を使用することもできる。
【００１７】
本反応は、溶媒の存在下で行うこともできる。溶媒としては、反応に不活性である限り特に制限はなく、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ブチルエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテルのようなエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンのような極性非プロトン性溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；メタノール、エタノール、プロパノール、ｎ−ブタノール、tert−ブタノールのようなアルコール類；水などを挙げることができる。
【００１８】
反応温度は、通常１００〜２００℃程度、望ましくは１３０〜１６０℃程度であり、反応時間は、通常２〜２４時間程度、望ましくは４〜７時間程度である。
【００１９】
２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジンは、式（II）の化合物とアンモニアとを親水性エーテルの存在下で反応させて式（I）の化合物を製造し、次いでこのものを脱ハロゲン化して製造することができる。この際、式（I）の化合物を単離または精製することなく脱ハロゲン化反応を行うことができる。
また、２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジンの塩は、通常の塩形成反応に従い製造することができ、その塩としては、例えば塩酸塩や硫酸塩のような酸付加塩などが挙げられる。
【００２０】
【化４】
【００２１】
式中、Ｘ１及びＸ２は前述の通りである。Ｘ１及びＸ２としては、塩素原子が望ましい。
式（II）の化合物とアンモニアとの反応は、前述と同様に行うことができるが、アンモニアは脱ハロゲン化工程での塩基を兼ねることができるため、必要に応じその使用量を増やしてもよい。アンモニアの使用量を増やす場合、その量は式（II）の化合物１モルに対して、通常３〜２０倍モル、望ましくは５〜１５倍モルとすることができる。但し、反応条件によっては、この範囲外の量を使用することもできる。
【００２２】
脱ハロゲン化は、例えば接触還元により行うことができる。接触還元は、通常、触媒及び溶媒の存在下、水素、ギ酸アンモニウム、ギ酸、トリエチルアンモニウムホーメート、次亜リン酸ナトリウム又はこれらから適宜選択される２種以上の混合物などのような水素源と、望ましくは水素と反応させることにより行われる。前記触媒としては、例えば白金、酸化白金、白金黒、ラネーニッケル、パラジウム、パラジウム−炭素、ロジウム、ロジウム−アルミナ、ルテニウム、鉄、銅などが挙げられ、なかでもパラジウム−炭素などが望ましい。なお、前述した触媒は、単独で使用しても、２種以上を混用してもよい。
【００２３】
前記水素源は、式（I）の化合物１モルに対して、通常１〜１０倍モル、望ましくは１〜５倍モル使用することができる。また、触媒は式（I）の化合物１モルに対して、通常０.０１〜１モル％、望ましくは０.０５〜０.５モル％使用することができる。但し、反応条件によっては、これらの範囲外の量を使用することもできる。なお、式（I）の化合物を単離または精製することなく脱ハロゲン化を行う場合、水素源又は触媒は、式（II）の化合物１モルに対し、前述と同様の割合で使用してもよい。
【００２４】
前記溶媒としては、接触還元に通常使用される溶媒が使用でき、例えば前工程と同じものが挙げられる。式（I）の化合物を単離または精製することなく接触還元を行う場合は、式（II）の化合物とアンモニアとの反応の際に使用した溶媒をそのまま用いることができる。
【００２５】
脱ハロゲン化は、通常塩基の存在下で行う。塩基としては、例えばアンモニア；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２,６−ジメチルピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアニリン、１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセン、１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタンのような第三級アミン類；などが挙げられる。なかでも前工程で使用するアンモニアを塩基として兼用することで効率的に反応を行うことができる。
【００２６】
塩基は、式（I）の化合物１モルに対して、通常１〜２当量、望ましくは１〜１.５当量使用することができる。但し、反応条件によっては、これらの範囲外の量を使用することもできる。なお、式（I）の化合物を単離または精製することなく脱ハロゲン化を行う場合、塩基は、式（II）の化合物１モルに対し、前述と同様の割合で使用してもよい。
脱ハロゲン化の反応温度は、通常２０〜１５０℃程度、望ましくは６０〜１３０℃程度であり、反応時間は、通常０.５〜１０時間程度、望ましくは１〜５時間程度である。
【００２７】
本発明における望ましい態様を以下に記載するが、本発明はこれらに限定して解釈されるものではない。
（１）２,６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルピリジンとアンモニアとを親水性エーテルの存在下で反応させることを特徴とする、２−アミノ−６−クロロ−４−トリフルオロメチルピリジン又はその塩の製造方法。
（２）２,６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルピリジンとアンモニアとを親水性エーテルの存在下で反応させて２−アミノ−６−クロロ−４−トリフルオロメチルピリジンを製造し、次いでこのものを脱ハロゲン化することを特徴とする、２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジン又はその塩の製造方法。
（３）親水性エーテルが、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、３−メチルテトラヒドロフラン及び１,２−ジメトキシエタンからなる群より選ばれる少なくとも１種である前記（１）又は（２）の方法。
（４）親水性エーテルが、テトラヒドロフラン及び１,２−ジメトキシエタンからなる群より選ばれる少なくとも１種である前記（１）又は（２）の方法。
（５）２,６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルピリジンに対し、親水性エーテルを１〜１０倍量（Ｖ／Ｗ）使用する前記（１）又は（２）の方法。
【実施例】
【００２８】
本発明をより詳しく述べるために、以下に実施例を記載するが、本発明はこれらに限定して解釈されるものではない。各合成例及び各表中の略号は以下の通りである。
２,６,４−ＤＣＴＦ：２,６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルピリジン
２,６,４−ＡＣＴＦ：２−アミノ−６−クロロ−４−トリフルオロメチルピリジン
２,６,４−ＤＡＴＦ：２,６−ジアミノ−４−トリフルオロメチルピリジン
２,４−ＡＴＦ ：２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジン
ＴＨＦ ：テトラヒドロフラン
２−Ｍｅ−ＴＨＦ ：２−メチルテトラヒドロフラン
ＤＭＥ ：１,２-ジメトキシエタン
Ｐｄ／Ｃ ：パラジウム−炭素
各表中のＨＰＬＣ−ＰＡ％は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析したピーク面積率（Ｐｅａｋ ａｒｅａ％）を表し、その測定条件は以下の通りである。
カラム：Waters 5C18-AR φ4.6mm×150mm
移動相：メタノール／水＝４／１、0.5％酢酸
カラム温度：40℃
流速：１mL／分
検出：254nm
【００２９】
実施例１
５ｇの２,６,４−ＤＣＴＦ（０.０２３mol）、１５.３mLの２８％アンモニア水（０.２２mol）および１０mLのＴＨＦを、圧力反応容器（１００mL）中、攪拌下で１５０℃まで加熱し反応させた。約５時間後、圧力反応容器を３０〜４０℃まで冷却した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮して２,６,４−ＡＣＴＦを得た。
【００３０】
比較例１
ＴＨＦを用いず、その他の条件は前記実施例１と同様に反応を行い、２,６,４−ＡＣＴＦを得た。
【００３１】
実施例１および比較例１につき、反応溶液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した。原料化合物である２,６,４−ＤＣＴＦ、目的物である２,６,４−ＡＣＴＦおよび副生物である２,６,４−ＤＡＴＦのＨＰＬＣ−ＰＡ％を各々第１表に記載する。
【００３２】
【表１】
【００３３】
実施例２
５ｇの２,６,４−ＤＣＴＦ（０.０２３mol）、１５.４mLの２８％アンモニア水（０.２２mol）および１５mLのＴＨＦを、圧力反応容器（１００mL）中、攪拌下で１５０℃まで加熱し反応させた。約５時間後、圧力反応容器を３０〜４０℃まで冷却した。そこへ、１５０mgの５％Ｐｄ/Ｃ（５４％wet、０.０３８mmol）を加え、水素を２.０MPaまで充填した後、攪拌下で１００℃まで加熱し反応させた。約３時間後、圧力反応容器を３０〜４０℃まで冷却し、セライトを用いてろ過した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、ｎ−ヘキサンを投入した後減圧濃縮した。析出した結晶を減圧下で乾燥し、３ｇの２,４−ＡＴＦを白色結晶として得た。このものの粗収率は７９.９％であった。
【００３４】
実施例３
２８％アンモニア水を１５.３mL（０.２２mol）用い、ＴＨＦを１０mL用いる以外は前記実施例２と同様に反応を行い、３.０３ｇの２,４−ＡＴＦを白色結晶として得た。このものの粗収率は８０.７％であった。
【００３５】
実施例４
ＴＨＦをＤＭＥに変える以外は前記実施例３と同様に反応を行い、３.３４ｇの２,４−ＡＴＦを白色結晶として得た。このものの粗収率は８９.０％であった。
【００３６】
比較例２
５ｇの２,６,４−ＤＣＴＦ（０.０２３mol）および１５.３mLの２８％アンモニア水（０.２２mol）を、圧力反応容器（１００mL）中、攪拌下で１５０℃まで加熱し反応させた。約１５時間後、圧力反応容器を３０〜４０℃まで冷却した。そこへ、１５０mgの５％Ｐｄ/Ｃ（５４％wet、０.０３８mmol)加え、水素を１.８MPaまで充填した後、攪拌下で１００℃まで加熱し反応させた。約３時間後、圧力反応容器を３０〜４０℃まで冷却し、セライトろ過した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、ｎ−ヘキサンを投入した後減圧濃縮した。析出した結晶を減圧下で乾燥し、３ｇの２,４−ＡＴＦを淡黄土色結晶として得た。このものの粗収率は７９.９％であった。
【００３７】
実施例２、３および４、ならびに比較例２につき、得られた結晶を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した。中間生成物である２,６,４−ＡＣＴＦ、目的物である２,４−ＡＴＦおよび副生物である２,６,４−ＤＡＴＦのＨＰＬＣ−ＰＡ％、ならびに２,４−ＡＴＦの収率を各々第２表に記載する。
【００３８】
【表２】
【００３９】
実施例５
１０ｇの２,６,４−ＤＣＴＦ（０.０４６mol）、３０.６mLの２８％アンモニア水（０.４４mol）および２０mLのＴＨＦを、圧力反応容器（２００mL）中、攪拌下で１５０℃まで加熱し反応させた。約６時間後、圧力反応容器を３０〜４０℃まで冷却した。そこへ、３００mgの５％Ｐｄ/Ｃ（５４％wet、０.０７６mmol）を加え、水素を２.０MPaまで充填した後、攪拌下で１００℃まで加熱し反応させた。約３時間後、圧力反応容器を３０〜４０℃まで冷却し、セライトを用いてろ過した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、ｎ−ヘキサンを投入した後濃縮した。析出した結晶にｎ−ヘキサンを加え、氷冷下で約６０分間攪拌し、析出した結晶をろ過した。得られた結晶を氷冷ｎ−ヘキサンで３回掛け洗浄し、減圧下で乾燥して、５.４ｇの２,４−ＡＴＦを白色結晶として得た（融点７０.１℃）。このものの収率は７１.９％であった。また、このもののＮＭＲスペクトルデータは以下の通りである。
1H-NMR(CDCl3):δ4.713(brs,2H),6.684(s,1H),6.823(dd,J=5.2 and 1.2Hz,1H),8.205(d, J=5.6Hz,1H)
【００４０】
実施例５につき、得られた白色結晶を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した。中間生成物である２,６,４−ＡＣＴＦ、目的物である２,４−ＡＴＦおよび副生物である２,６,４−ＤＡＴＦのＨＰＬＣ−ＰＡ％、ならびに２,４−ＡＴＦの収率を各々第３表に記載する。
【００４１】
【表３】
【００４２】
実施例６
６ｇの２,４−ＡＴＦおよび８０mLの乾燥トルエンの混合物に、攪拌下１０〜２０℃で塩化水素ガスを徐々に吹き込んだ。室温で３０分間攪拌した後ろ過を行い、結晶を乾燥トルエンで３回掛け洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥し、７.１ｇの２,４−ＡＴＦ塩酸塩を白色結晶として得た（融点２１８℃）。このものの収率は９６.６％であった。また、このもののＮＭＲスペクトルデータは以下の通りである。
1H-NMR(D2O):δ4.650(brs,2H),6.957(dd,J=6.8 and 2.0Hz,1H),7.209(d,J=0.8Hz,1H),7.838(d,J=6.4Hz,1H)
【００４３】
実施例７
１０ｇの２,６,４−ＤＣＴＦ（０.０４６mol）、３０.６mLの２８％アンモニア水（０.４４mol）および２０mLの２−Ｍｅ−ＴＨＦを、圧力反応容器（２００mL）中、攪拌下で１５０℃まで加熱し反応させた。約６時間後、圧力反応容器を３０〜４０℃まで冷却した。そこへ、３００mgの５％Ｐｄ/Ｃ（５４％wet、０.０７６mmol）を加え、水素を１.６MPaまで充填した後、攪拌下で１００℃まで加熱し反応させた。約３時間後、圧力反応容器を３０〜４０℃まで冷却し、セライトを用いてろ過した。ろ液に水を加え、分離した有機層のみを回収した。水層は酢酸エチルで１回抽出し、有機層を回収した。回収した有機層を混和し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、ｎ−ヘキサンを投入した後濃縮した。析出した結晶にｎ−ヘキサンを加え、氷冷下で約３０分間攪拌し、析出した結晶をろ過した。得られた結晶を氷冷ｎ−ヘキサンで３回掛け洗浄し、減圧下で乾燥して、５.３６ｇの２,４−ＡＴＦを白色結晶として得た。このものの収率は７１.４％であった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬又は農薬の中間体として有用な２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジン類の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジン類の製造方法としては、例えば２,６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルピリジンとアンモニアとを反応させて２−アミノ−６−クロロ−４−トリフルオロメチルピリジンを製造する方法（特許文献１）が知られている。また、２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリジンとアンモニアとを反応させて２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジンを製造する方法（特許文献２又は非特許文献１）が知られている。
しかしながら、従来の方法では反応性が十分ではなく、長時間の反応を要したり、副生物の割合が高いなど、工業的製造の面で問題を抱えていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開昭６３−４８２６８
【特許文献２】ＥＰ２２８８４６
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Journal of Fluorine Chemistry（1999），93，153-157
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジン類を、高純度、短時間で製造する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記課題を解決するべく種々の検討を行った結果、式（II）：
【０００７】
【化１】
【０００８】
（式中、Ｘ１及びＸ２は各々塩素原子又は臭素原子である）で表される化合物とアンモニアとを親水性エーテルの存在下で反応させることにより、高純度、短時間で、式（I）：
【０００９】
【化２】
【００１０】
（式中、Ｘ１は前述の通り）で表される化合物を製造する方法を見出し、さらに得られた式（I）の化合物を脱ハロゲン化することにより、高純度、短時間で２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジンを製造する方法を見出した。
即ち本発明は、式（II）の化合物とアンモニアとを親水性エーテルの存在下で反応させることを特徴とする式（I）の化合物又はその塩の製造方法、さらにその方法で製造した式（I）の化合物を脱ハロゲン化することを特徴とする２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジン又はその塩の製造方法に関する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の製造方法によれば、２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジン類を工業的に有利な条件で製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
式（I）の化合物は、式（II）の化合物とアンモニアとを親水性エーテルの存在下で反応させて製造することができる。また、式（I）の化合物の塩は、通常の塩形成反応に従い製造することができ、その塩としては、例えば塩酸塩や硫酸塩のような酸付加塩などが挙げられる。
【００１３】
【化３】
【００１４】
式中、Ｘ１及びＸ２は前述の通りである。Ｘ１及びＸ２としては、塩素原子が望ましい。
アンモニアとしては、アンモニア水やアンモニアガスを適宜用いることができる。
アンモニアは、式（II）の化合物１モルに対して、通常３〜１５倍モル、望ましくは５〜１２倍モル使用することができる。但し、反応条件によっては、この範囲外の量を使用することもできる。
【００１５】
親水性エーテルとしては、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、３−メチルテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサンのような環状エーテル；１,２−ジメトキシエタンのような直鎖状エーテルなどが挙げられるが、反応に不活性である限りこれら以外のものを用いることもできる。親水性エーテルとしては、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、３−メチルテトラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタンなどが望ましい。
【００１６】
親水性エーテルは、式（II）の化合物の重量に対して、通常１〜１０倍体積量（Ｖ／Ｗ）、望ましくは１〜５倍量（Ｖ／Ｗ）使用することができる。但し、反応条件によっては、この範囲外の量を使用することもできる。
【００１７】
本反応は、溶媒の存在下で行うこともできる。溶媒としては、反応に不活性である限り特に制限はなく、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ブチルエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテルのようなエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンのような極性非プロトン性溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；メタノール、エタノール、プロパノール、ｎ−ブタノール、tert−ブタノールのようなアルコール類；水などを挙げることができる。
【００１８】
反応温度は、通常１００〜２００℃程度、望ましくは１３０〜１６０℃程度であり、反応時間は、通常２〜２４時間程度、望ましくは４〜７時間程度である。
【００１９】
２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジンは、式（II）の化合物とアンモニアとを親水性エーテルの存在下で反応させて式（I）の化合物を製造し、次いでこのものを脱ハロゲン化して製造することができる。この際、式（I）の化合物を単離または精製することなく脱ハロゲン化反応を行うことができる。
また、２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジンの塩は、通常の塩形成反応に従い製造することができ、その塩としては、例えば塩酸塩や硫酸塩のような酸付加塩などが挙げられる。
【００２０】
【化４】
【００２１】
式中、Ｘ１及びＸ２は前述の通りである。Ｘ１及びＸ２としては、塩素原子が望ましい。
式（II）の化合物とアンモニアとの反応は、前述と同様に行うことができるが、アンモニアは脱ハロゲン化工程での塩基を兼ねることができるため、必要に応じその使用量を増やしてもよい。アンモニアの使用量を増やす場合、その量は式（II）の化合物１モルに対して、通常３〜２０倍モル、望ましくは５〜１５倍モルとすることができる。但し、反応条件によっては、この範囲外の量を使用することもできる。
【００２２】
脱ハロゲン化は、例えば接触還元により行うことができる。接触還元は、通常、触媒及び溶媒の存在下、水素、ギ酸アンモニウム、ギ酸、トリエチルアンモニウムホーメート、次亜リン酸ナトリウム又はこれらから適宜選択される２種以上の混合物などのような水素源と、望ましくは水素と反応させることにより行われる。前記触媒としては、例えば白金、酸化白金、白金黒、ラネーニッケル、パラジウム、パラジウム−炭素、ロジウム、ロジウム−アルミナ、ルテニウム、鉄、銅などが挙げられ、なかでもパラジウム−炭素などが望ましい。なお、前述した触媒は、単独で使用しても、２種以上を混用してもよい。
【００２３】
前記水素源は、式（I）の化合物１モルに対して、通常１〜１０倍モル、望ましくは１〜５倍モル使用することができる。また、触媒は式（I）の化合物１モルに対して、通常０.０１〜１モル％、望ましくは０.０５〜０.５モル％使用することができる。但し、反応条件によっては、これらの範囲外の量を使用することもできる。なお、式（I）の化合物を単離または精製することなく脱ハロゲン化を行う場合、水素源又は触媒は、式（II）の化合物１モルに対し、前述と同様の割合で使用してもよい。
【００２４】
前記溶媒としては、接触還元に通常使用される溶媒が使用でき、例えば前工程と同じものが挙げられる。式（I）の化合物を単離または精製することなく接触還元を行う場合は、式（II）の化合物とアンモニアとの反応の際に使用した溶媒をそのまま用いることができる。
【００２５】
脱ハロゲン化は、通常塩基の存在下で行う。塩基としては、例えばアンモニア；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２,６−ジメチルピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアニリン、１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセン、１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタンのような第三級アミン類；などが挙げられる。なかでも前工程で使用するアンモニアを塩基として兼用することで効率的に反応を行うことができる。
【００２６】
塩基は、式（I）の化合物１モルに対して、通常１〜２当量、望ましくは１〜１.５当量使用することができる。但し、反応条件によっては、これらの範囲外の量を使用することもできる。なお、式（I）の化合物を単離または精製することなく脱ハロゲン化を行う場合、塩基は、式（II）の化合物１モルに対し、前述と同様の割合で使用してもよい。
脱ハロゲン化の反応温度は、通常２０〜１５０℃程度、望ましくは６０〜１３０℃程度であり、反応時間は、通常０.５〜１０時間程度、望ましくは１〜５時間程度である。
【００２７】
本発明における望ましい態様を以下に記載するが、本発明はこれらに限定して解釈されるものではない。
（１）２,６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルピリジンとアンモニアとを親水性エーテルの存在下で反応させることを特徴とする、２−アミノ−６−クロロ−４−トリフルオロメチルピリジン又はその塩の製造方法。
（２）２,６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルピリジンとアンモニアとを親水性エーテルの存在下で反応させて２−アミノ−６−クロロ−４−トリフルオロメチルピリジンを製造し、次いでこのものを脱ハロゲン化することを特徴とする、２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジン又はその塩の製造方法。
（３）親水性エーテルが、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、３−メチルテトラヒドロフラン及び１,２−ジメトキシエタンからなる群より選ばれる少なくとも１種である前記（１）又は（２）の方法。
（４）親水性エーテルが、テトラヒドロフラン及び１,２−ジメトキシエタンからなる群より選ばれる少なくとも１種である前記（１）又は（２）の方法。
（５）２,６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルピリジンに対し、親水性エーテルを１〜１０倍量（Ｖ／Ｗ）使用する前記（１）又は（２）の方法。
【実施例】
【００２８】
本発明をより詳しく述べるために、以下に実施例を記載するが、本発明はこれらに限定して解釈されるものではない。各合成例及び各表中の略号は以下の通りである。
２,６,４−ＤＣＴＦ：２,６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルピリジン
２,６,４−ＡＣＴＦ：２−アミノ−６−クロロ−４−トリフルオロメチルピリジン
２,６,４−ＤＡＴＦ：２,６−ジアミノ−４−トリフルオロメチルピリジン
２,４−ＡＴＦ ：２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジン
ＴＨＦ ：テトラヒドロフラン
２−Ｍｅ−ＴＨＦ ：２−メチルテトラヒドロフラン
ＤＭＥ ：１,２-ジメトキシエタン
Ｐｄ／Ｃ ：パラジウム−炭素
各表中のＨＰＬＣ−ＰＡ％は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析したピーク面積率（Ｐｅａｋ ａｒｅａ％）を表し、その測定条件は以下の通りである。
カラム：Waters 5C18-AR φ4.6mm×150mm
移動相：メタノール／水＝４／１、0.5％酢酸
カラム温度：40℃
流速：１mL／分
検出：254nm
【００２９】
実施例１
５ｇの２,６,４−ＤＣＴＦ（０.０２３mol）、１５.３mLの２８％アンモニア水（０.２２mol）および１０mLのＴＨＦを、圧力反応容器（１００mL）中、攪拌下で１５０℃まで加熱し反応させた。約５時間後、圧力反応容器を３０〜４０℃まで冷却した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮して２,６,４−ＡＣＴＦを得た。
【００３０】
比較例１
ＴＨＦを用いず、その他の条件は前記実施例１と同様に反応を行い、２,６,４−ＡＣＴＦを得た。
【００３１】
実施例１および比較例１につき、反応溶液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した。原料化合物である２,６,４−ＤＣＴＦ、目的物である２,６,４−ＡＣＴＦおよび副生物である２,６,４−ＤＡＴＦのＨＰＬＣ−ＰＡ％を各々第１表に記載する。
【００３２】
【表１】
【００３３】
実施例２
５ｇの２,６,４−ＤＣＴＦ（０.０２３mol）、１５.４mLの２８％アンモニア水（０.２２mol）および１５mLのＴＨＦを、圧力反応容器（１００mL）中、攪拌下で１５０℃まで加熱し反応させた。約５時間後、圧力反応容器を３０〜４０℃まで冷却した。そこへ、１５０mgの５％Ｐｄ/Ｃ（５４％wet、０.０３８mmol）を加え、水素を２.０MPaまで充填した後、攪拌下で１００℃まで加熱し反応させた。約３時間後、圧力反応容器を３０〜４０℃まで冷却し、セライトを用いてろ過した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、ｎ−ヘキサンを投入した後減圧濃縮した。析出した結晶を減圧下で乾燥し、３ｇの２,４−ＡＴＦを白色結晶として得た。このものの粗収率は７９.９％であった。
【００３４】
実施例３
２８％アンモニア水を１５.３mL（０.２２mol）用い、ＴＨＦを１０mL用いる以外は前記実施例２と同様に反応を行い、３.０３ｇの２,４−ＡＴＦを白色結晶として得た。このものの粗収率は８０.７％であった。
【００３５】
実施例４
ＴＨＦをＤＭＥに変える以外は前記実施例３と同様に反応を行い、３.３４ｇの２,４−ＡＴＦを白色結晶として得た。このものの粗収率は８９.０％であった。
【００３６】
比較例２
５ｇの２,６,４−ＤＣＴＦ（０.０２３mol）および１５.３mLの２８％アンモニア水（０.２２mol）を、圧力反応容器（１００mL）中、攪拌下で１５０℃まで加熱し反応させた。約１５時間後、圧力反応容器を３０〜４０℃まで冷却した。そこへ、１５０mgの５％Ｐｄ/Ｃ（５４％wet、０.０３８mmol)加え、水素を１.８MPaまで充填した後、攪拌下で１００℃まで加熱し反応させた。約３時間後、圧力反応容器を３０〜４０℃まで冷却し、セライトろ過した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、ｎ−ヘキサンを投入した後減圧濃縮した。析出した結晶を減圧下で乾燥し、３ｇの２,４−ＡＴＦを淡黄土色結晶として得た。このものの粗収率は７９.９％であった。
【００３７】
実施例２、３および４、ならびに比較例２につき、得られた結晶を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した。中間生成物である２,６,４−ＡＣＴＦ、目的物である２,４−ＡＴＦおよび副生物である２,６,４−ＤＡＴＦのＨＰＬＣ−ＰＡ％、ならびに２,４−ＡＴＦの収率を各々第２表に記載する。
【００３８】
【表２】
【００３９】
実施例５
１０ｇの２,６,４−ＤＣＴＦ（０.０４６mol）、３０.６mLの２８％アンモニア水（０.４４mol）および２０mLのＴＨＦを、圧力反応容器（２００mL）中、攪拌下で１５０℃まで加熱し反応させた。約６時間後、圧力反応容器を３０〜４０℃まで冷却した。そこへ、３００mgの５％Ｐｄ/Ｃ（５４％wet、０.０７６mmol）を加え、水素を２.０MPaまで充填した後、攪拌下で１００℃まで加熱し反応させた。約３時間後、圧力反応容器を３０〜４０℃まで冷却し、セライトを用いてろ過した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、ｎ−ヘキサンを投入した後濃縮した。析出した結晶にｎ−ヘキサンを加え、氷冷下で約６０分間攪拌し、析出した結晶をろ過した。得られた結晶を氷冷ｎ−ヘキサンで３回掛け洗浄し、減圧下で乾燥して、５.４ｇの２,４−ＡＴＦを白色結晶として得た（融点７０.１℃）。このものの収率は７１.９％であった。また、このもののＮＭＲスペクトルデータは以下の通りである。
1H-NMR(CDCl3):δ4.713(brs,2H),6.684(s,1H),6.823(dd,J=5.2 and 1.2Hz,1H),8.205(d, J=5.6Hz,1H)
【００４０】
実施例５につき、得られた白色結晶を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した。中間生成物である２,６,４−ＡＣＴＦ、目的物である２,４−ＡＴＦおよび副生物である２,６,４−ＤＡＴＦのＨＰＬＣ−ＰＡ％、ならびに２,４−ＡＴＦの収率を各々第３表に記載する。
【００４１】
【表３】
【００４２】
実施例６
６ｇの２,４−ＡＴＦおよび８０mLの乾燥トルエンの混合物に、攪拌下１０〜２０℃で塩化水素ガスを徐々に吹き込んだ。室温で３０分間攪拌した後ろ過を行い、結晶を乾燥トルエンで３回掛け洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥し、７.１ｇの２,４−ＡＴＦ塩酸塩を白色結晶として得た（融点２１８℃）。このものの収率は９６.６％であった。また、このもののＮＭＲスペクトルデータは以下の通りである。
1H-NMR(D2O):δ4.650(brs,2H),6.957(dd,J=6.8 and 2.0Hz,1H),7.209(d,J=0.8Hz,1H),7.838(d,J=6.4Hz,1H)
【００４３】
実施例７
１０ｇの２,６,４−ＤＣＴＦ（０.０４６mol）、３０.６mLの２８％アンモニア水（０.４４mol）および２０mLの２−Ｍｅ−ＴＨＦを、圧力反応容器（２００mL）中、攪拌下で１５０℃まで加熱し反応させた。約６時間後、圧力反応容器を３０〜４０℃まで冷却した。そこへ、３００mgの５％Ｐｄ/Ｃ（５４％wet、０.０７６mmol）を加え、水素を１.６MPaまで充填した後、攪拌下で１００℃まで加熱し反応させた。約３時間後、圧力反応容器を３０〜４０℃まで冷却し、セライトを用いてろ過した。ろ液に水を加え、分離した有機層のみを回収した。水層は酢酸エチルで１回抽出し、有機層を回収した。回収した有機層を混和し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、ｎ−ヘキサンを投入した後濃縮した。析出した結晶にｎ−ヘキサンを加え、氷冷下で約３０分間攪拌し、析出した結晶をろ過した。得られた結晶を氷冷ｎ−ヘキサンで３回掛け洗浄し、減圧下で乾燥して、５.３６ｇの２,４−ＡＴＦを白色結晶として得た。このものの収率は７１.４％であった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（II）：
【化１】
（式中、Ｘ１及びＸ２は各々塩素原子又は臭素原子である）で表される化合物とアンモニアとを親水性エーテルの存在下で反応させることを特徴とする、式（I）：
【化２】
（式中、Ｘ１は前述の通り）で表される化合物又はその塩の製造方法。
【請求項２】
式（II）：
【化３】
（式中、Ｘ１及びＸ２は各々塩素原子又は臭素原子である）で表される化合物とアンモニアとを親水性エーテルの存在下で反応させて、式（I）：
【化４】
（式中、Ｘ１は前述の通り）で表される化合物を製造し、次いでこのものを脱ハロゲン化することを特徴とする、２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジン又はその塩の製造方法。
【請求項３】
親水性エーテルが、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、３−メチルテトラヒドロフラン及び１,２−ジメトキシエタンからなる群より選ばれる少なくとも１種である請求項１又は２の方法。
【請求項４】
式（II）の化合物に対し、親水性エーテルを１〜１０倍量（Ｖ／Ｗ）使用する請求項１又は２の方法。
【請求項５】
Ｘ１及びＸ２が塩素原子である請求項１又は２の方法。
【請求項６】
２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジンの酸付加塩。
【請求項１】
式（II）：
【化１】
（式中、Ｘ１及びＸ２は各々塩素原子又は臭素原子である）で表される化合物とアンモニアとを親水性エーテルの存在下で反応させることを特徴とする、式（I）：
【化２】
（式中、Ｘ１は前述の通り）で表される化合物又はその塩の製造方法。
【請求項２】
式（II）：
【化３】
（式中、Ｘ１及びＸ２は各々塩素原子又は臭素原子である）で表される化合物とアンモニアとを親水性エーテルの存在下で反応させて、式（I）：
【化４】
（式中、Ｘ１は前述の通り）で表される化合物を製造し、次いでこのものを脱ハロゲン化することを特徴とする、２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジン又はその塩の製造方法。
【請求項３】
親水性エーテルが、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、３−メチルテトラヒドロフラン及び１,２−ジメトキシエタンからなる群より選ばれる少なくとも１種である請求項１又は２の方法。
【請求項４】
式（II）の化合物に対し、親水性エーテルを１〜１０倍量（Ｖ／Ｗ）使用する請求項１又は２の方法。
【請求項５】
Ｘ１及びＸ２が塩素原子である請求項１又は２の方法。
【請求項６】
２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジンの酸付加塩。
【公開番号】特開２０１１−１６８５７７（Ｐ２０１１−１６８５７７Ａ）
【公開日】平成２３年９月１日（２０１１．９．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−３５９５（Ｐ２０１１−３５９５）
【出願日】平成２３年１月１２日（２０１１．１．１２）
【出願人】（００００００３５４）石原産業株式会社 (289)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年９月１日（２０１１．９．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年１月１２日（２０１１．１．１２）
【出願人】（００００００３５４）石原産業株式会社 (289)
【Ｆターム（参考）】
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