２−アミノプロパン−１，３−ジオール化合物およびその医薬用途
【課題】免疫抑制作用、拒絶反応抑制作用等に優れ、徐脈等の副作用が軽減された新規な２−アミノプロパン−１，３−ジオール化合物を提供する。
【解決手段】一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｒ1は水素またはＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２を、Ｒ2は炭素数５乃至６のシクロアルキルを、ｎは３〜５の整数を示す。）により表される２−アミノプロパン−１，３−ジオール化合物、その製薬上許容しうる酸付加塩またはそれらの水和物及び溶媒和物；該化合物および製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。
【解決手段】一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｒ1は水素またはＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２を、Ｒ2は炭素数５乃至６のシクロアルキルを、ｎは３〜５の整数を示す。）により表される２−アミノプロパン−１，３−ジオール化合物、その製薬上許容しうる酸付加塩またはそれらの水和物及び溶媒和物；該化合物および製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は２−アミノプロパン−１，３−ジオール化合物およびその医薬としての用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、サイクロスポリンやＦＫ５０６のようなカルシニウリン阻害薬が臓器移植の提供を受けた患者の拒絶反応を抑制するための使用されている。しかしながら、サイクロスポリンのような、ある種のカルシニウリン阻害薬は腎毒性、肝毒性、神経毒性等の有害な副作用を起こすことがある。このため、移植患者における拒絶反応を抑えるために補助的な薬剤の開発が進められている。
【０００３】
特許文献１〜３には臓器または骨髄移植における（急性または慢性の）拒絶反応の抑制剤として、また乾癬、ベーチェット病などの様々な自己免疫疾患およびリウマチ疾患の治療薬として有用な２−アミノプロパン−１，３−ジオール化合物を開示している。
【０００４】
これらの化合物の一つである、２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩（以下ＦＴＹ７２０と称することもある）は腎移植における拒絶反応の抑制剤として現在開発中の化合物である。ＦＴＹ７２０は生体内においてスフィンゴシンキナーゼによってリン酸化ＦＴＹ７２０［以下ＦＴＹ７２０−Ｐと称することもある。例えば、（±）２−アミノ−２−ホスホリルオキシメチル−４−（４−オクチルフェニル）ブタノールが挙げられる］に速やかに変換される。ＦＴＹ７２０−Ｐは５種類のスフィンゴシン−１−リン酸（以下Ｓ１Ｐと称することもある）受容体（以下それぞれ々Ｓ１Ｐ１〜５と称することもある）の中の４種類のＳ１Ｐ受容体（Ｓ１Ｐ２以外）のアゴニストとして作用する（非特許文献１）。
【０００５】
最近、Ｓ１Ｐ受容体の中のＳ１Ｐ１が胸腺および２次リンパ系組織からの成熟リンパ球の移出に必須であることが報告された。ＦＴＹ７２０−ＰはＳ１Ｐ１アゴニストとして作用することで、リンパ球上のＳ１Ｐ１をダウンレギュレーションする。その結果、胸腺および２次リンパ系組織からの成熟リンパ球の移出が阻害され、血中の循環成熟リンパ球を２次リンパ系組織内に隔離させることで、免疫抑制作用を発揮することが示唆されている（非特許文献２）。
【０００６】
その一方で、従来の２−アミノプロパン−１，３−ジオール化合物は一過性の徐脈発現が副作用として懸念されており、この問題を解決するために、２−アミノプロパン−１，３−ジオール化合物を化学構造的に修飾することにより新規な化合物が多数報告されている。例えば、特許文献４はビフェニル化合物に関するものであるが、側鎖末端にシクロヘキシルを導入した化合物を開示している。特許文献５はアミノプロパノール誘導体に関するものであるが、側鎖末端にフッ素２個で置換したシクロプロピルを導入した化合物を開示している。特許文献６はＳ１Ｐ受容体調節剤としてのアミノプロパノール誘導体に関するものであるが、側鎖末端に炭素数３〜６のシクロアルキルの導入を例示しているものの、具体的な化合物を実施例として開示しているわけではない。また、特許文献７は２−アミノ誘導体に関するものであるが、側鎖末端にシクロヘキシルを導入した化合物を開示している。いずれにしても、依然として医薬品としての安全性について満足すべき水準には到達できていないのが現状である。
【特許文献１】国際公開パンフレットＷＯ９４／０８９４３号
【特許文献２】国際公開パンフレットＷＯ９６／０６０６８号
【特許文献３】国際公開パンフレットＷＯ９８／４５４２９号
【特許文献４】特開２００３−２６７９３６号公報
【特許文献５】国際公開パンフレットＷＯ２００４／２４６７３号
【特許文献６】国際公開パンフレットＷＯ２００４／９６７５２号
【特許文献７】国際公開パンフレットＷＯ２００２／７６９９５号
【非特許文献１】サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２００２年、２９６号、３４６〜３４９頁
【非特許文献２】ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、２００４年、４２７号、３５５〜３６０頁
【非特許文献３】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ． Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、２０００年、４３号、２９４６〜２９６１頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、免疫抑制作用、拒絶反応抑制作用等に優れ、徐脈等の副作用が軽減された新規な２−アミノプロパン−１，３−ジオール化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは上記のような事情を考慮に入れてさらに研究を行った結果、後述するような特定の構造式を有する２−アミノプロパン−１，３−ジオール化合物が所期の目的を達成できることを見出して本発明を完成した。
すなわち、本発明は、１）下記一般式（I）
【０００９】
【化１】
【００１０】
（式中、Ｒ1は水素またはＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２を、Ｒ2は炭素数５乃至６のシクロアルキルを、ｎは３〜５の整数を示す。）で表される２−アミノプロパン−１，３−ジオール化合物、その製薬上許容しうる酸付加塩またはそれらの水和物及び溶媒和物；
２）一般式（Ｉ）の化合物が、
（１）２−アミノ−２−｛２−［４−（３−シクロペンチルプロポキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール及び／またはその塩酸塩、
（２）２−アミノ−２−｛２−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール及び／またはその塩酸塩、
（３）２−アミノ−２−｛２−［４−（４−シクロヘキシルブトキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール及び／またはその塩酸塩、
（４）２−アミノ−２−｛２−［４−（５−シクロヘキシルペンチルオキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール及び／またはその塩酸塩、
（５）２−アミノ−４−［４−（３−シクロペンチルプロポキシ）フェニル］−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール、
（６）２−アミノ−４−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール、及び
（７）２−アミノ−４−［４−（４−シクロヘキシルブトキシ）フェニル］−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
から選ばれる、１）の化合物；
３）一般式（Ｉ）の化合物が、２−アミノ−２−｛２−［４−（３−シクロペンチルプロポキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール及び／またはその塩酸塩である１）の化合物；
４）一般式（Ｉ）の化合物が、２−アミノ−２−｛２−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール及び／またはその塩酸塩である１）の化合物；
５）一般式（Ｉ）の化合物が、２−アミノ−２−｛２−［４−（４−シクロヘキシルブトキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール及び／またはその塩酸塩である１）の化合物；
６）一般式（Ｉ）の化合物が、２−アミノ−２−｛２−［４−（５−シクロヘキシルペンチルオキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール及び／またはその塩酸塩である１）の化合物；
７）１）〜６）のいずれかの化合物および製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物；
８）臓器、肝臓、心臓、腎臓または骨髄を同種間または異種間にて移植する際に生じる急性拒絶反応および慢性拒絶反応の予防または抑制、自己免疫疾患、アレルギー疾患の予防または治療；器官または組織の移植、心臓、腎臓、肝臓、肺、骨髄、角膜、膵臓、小腸、四肢、筋肉、神経、脂肪髄、十二指腸、皮膚、膵島細胞等の移植、異種移植に対する抵抗または拒絶反応、骨髄移植による移植片対宿主（ＧｖＨ）病、自己免疫性疾患、慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、ネフローゼ症候群狼瘡、橋本甲状腺腫、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型成人発症型糖尿病、ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群、ステロイド依存性およびステロイド抵抗性ネフローゼ、手掌足底膿疱症、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎等、ならびに病原体微生物による感染症の治療および予防；炎症性、増殖性および超増殖性皮膚疾患、ならびに免疫媒介疾患の皮膚における発症、乾癬、乾癬様関節炎、アトピー性湿疹（アトピー性皮膚炎）、接触性皮膚炎、湿疹皮膚炎、脂漏性皮膚炎、偏平苔癬、天疱瘡、水泡性類天疱瘡、表皮水泡症、じんま疹、脈管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ざ瘡、円形脱毛症、好酸球性筋膜炎および粥状硬化症の治療；女性型もしくは男性型脱毛症または老年性脱毛症の治療のような毛髪の回復；呼吸器疾患、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎ならびに可逆的閉塞性気道疾患、気管支喘息、小児喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃性喘息、慢性もしくは難治性喘息、遅発性喘息および気道過敏、気管支炎、喘息症状の治療；虚血に関連した肝障害の治療；眼疾患、結膜炎、角結膜炎、角膜炎、春季カタル、ベーチェット病に関連したブドウ膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮変性症、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレイブス眼病、重症眼内炎症の予防または治療；粘膜もしくは血管の炎症、ロイコトリエンＢ４媒介疾患、胃潰瘍、虚血性疾患、血栓病に起因する血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、壊死性全腸炎、熱性熱傷に関連した腸損傷の予防または治療；間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性ネフロパシーから選択される腎疾患；多発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病および神経根障害から選択される神経病；甲状腺機能充進症およびバセドウ氏病から選択される内分泌疾患；純枠赤血球無形成症、無形成貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、顆粒球減少症および赤血球生成欠如から選択される血液の病気；骨粗鬆症のような骨の病気；サルコイドーシス、肺線維症および特発性間質性肺炎から選択される呼吸器疾患；皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性敏感症および皮膚Ｔ細胞リンパ腫から選択される皮膚病；動脈硬化、大動脈炎、結節性多発動脈炎および心筋症から選択される循環器疾患；強皮症、ウェゲナー肉芽腫およびシェーグレン症候群から選択される膠原病；脂肪症；好酸性筋膜炎；歯周疾患；ネフローゼ症候群；溶血性尿毒症症候群；筋ジストロフィーの治療または予防；腸の炎症／アレルギー、Ｃｏｅｌｉａｃ病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病および潰瘍性大腸炎；食品に関連したアレルギー性疾患であって胃腸管には直接関係のない症状を示すもの、偏頭痛、鼻炎および湿疹の予防または治療；免疫原性疾患、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変および硬化性胆管炎を含む慢性自己免疫性肝疾患、部分的肝臓切除、急性肝臓壊死、毒素、ウィルス性肝炎、ショックまたは酸素欠乏による壊死、Ｂ型ウィルス性肝炎、非Ａ型／非Ｂ型肝炎および肝硬変から選択される肝疾患の治療および予防；抗菌剤；悪性関節リウマチ、アミロイドーシス、劇症肝炎、シャイ・ドレーガー症候群、膿症性乾癬、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス、内分泌性眼障害、進行性全身性硬化症、混合性結合組織病、大動脈炎症候群、Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽腫、活動性慢性肝炎、Ｅｖａｎｓ症候群、花粉症、特発性副甲状腺機能低下症、アジソン病（自己免疫性副腎炎）、自己免疫性睾丸炎、自己免疫性卵巣炎、寒冷血球凝集素症、発作性寒冷血色素尿症、悪性貧血、成人性Ｔ細胞白血病、自己免疫性萎縮性胃炎、ルポイド肝炎、尿細管間質性腎炎、膜性腎炎、筋萎縮性側索硬化症、リウマチ熱、心筋梗塞後症候群、交感性眼炎の予防または治療；抗真菌剤として使用される７）の医薬組成物、に関する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、優れた末梢血リンパ球減少作用を有し、徐脈等の副作用が軽減された新規な化合物を提供可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下に本発明の詳細を説明する。
本発明化合物
本発明化合物は、下記の一般式（Ｉ）
【００１３】
【化２】
【００１４】
（式中、Ｒ1は水素またはＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２を、Ｒ2は炭素数５乃至６のシクロアルキルを、ｎは３〜５の整数を示す。）で表される２−アミノプロパン−１，３−ジオール化合物、その製薬上許容しうる酸付加塩またはそれらの水和物及び溶媒和物である。
【００１５】
本発明化合物の製薬上許容しうる酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸塩、または、酢酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸などの有機酸塩などが挙げられる。
【００１６】
本発明化合物の水和物としては、１水和物、１／２水和物、１／５水和物、２水和物、３／２水和物などが挙げられ、その他の溶媒和物なども本発明に包含される。
【００１７】
本発明化合物は具体的には以下のものが挙げられる。
（１）２−アミノ−２−｛２−［４−（３−シクロペンチルプロポキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール及び／またはその塩酸塩、
（２）２−アミノ−２−｛２−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール及び／またはその塩酸塩、
（３）２−アミノ−２−｛２−［４−（４−シクロヘキシルブトキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール及び／またはその塩酸塩、
（４）２−アミノ−２−｛２−［４−（５−シクロヘキシルペンチルオキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール及び／またはその塩酸塩、
（５）２−アミノ−４−［４−（３−シクロペンチルプロポキシ）フェニル］−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール、
（６）２−アミノ−４−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール、
（７）２−アミノ−４−［４−（４−シクロヘキシルブトキシ）フェニル］−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール。
【００１８】
上記化合物のうち、好ましい化合物としては、上記（１）、（２）、（３）または（４）の化合物が挙げられる。
本発明化合物の合成方法
本発明化合物の合成は公知の手法を用いて行うことができる（特許文献１〜３および同５）。具体的には以下のような方法が例示される。
１）本発明化合物のうち、一般式（Ｉ）中のＲ１が水素で表されるものは以下のスキームにより合成される。
【００１９】
【化３】
【００２０】
（式中、Ｒ２、ｎは前記と同意義である。Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃは保護基を示す。）
第一工程はフェノール体（ＩＩ−ａ）とアルコール体（ＩＩ−ｂ）を反応させてエーテル体（ＩＩ−ｃ）を合成するものである。式中のＲａ、Ｒｂで示される保護基は水酸基を保護するものであれば特に限定されない。例えば、アシル基（好ましくは炭素数２〜４程度のもの、具体的にはアセチルなど）、トリアルキルシリル基（具体的にはトリメチルシリルなど）、ベンジル基もしくはアセタール（具体的にはメトキシメチル、テトラヒドロピラニルなど）が挙げられる。Ｒａ、Ｒｂが結合し、環状のアセタールを形成することもできる。また式中のＲｃで示される保護基はアミノ基を保護するものであれば特に限定されない。例えば、アシル基（好ましくは炭素数１〜４程度のもの、具体的にはアセチルなど）、カルバメート基（具体的にはｔ−ブチルオキシカルボニルやベンジルオキシカルボニル）等が挙げられる。フェノール体（ＩＩ−ａ）は非特許文献２に記載された方法に準じて調製することができる。本工程は通常の縮合反応を用いて行うことができる。反応条件としては、非水条件下（好ましくは有機溶媒中、具体的にはテトラヒドロフランなど）で、縮合剤（例、トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジアルキル、具体的にはアゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジエチルなど）の存在下で常温（例、１５〜３０℃程度、室温など。以下同様）で１０分〜２０時間程度が挙げられる。反応液は通常の方法により濃縮、精製等を行うことができる。
【００２１】
第二工程はエーテル体（ＩＩ−ｃ）から保護基を脱離して本発明化合物（Ｉ−１）を調製するものである。反応条件としては、水−アルコール中で、塩基（好ましくは水酸化物、具体的には水酸化リチウムなど）の存在下に１〜５時間程度加熱（還流）する。反応液は通常の方法により、抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行うことができる。
２）本発明化合物のうち、一般式（Ｉ）中のＲ１がＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で表されるものは以下のスキームにより合成される。
【００２２】
【化４】
【００２３】
（式中、Ｒ２、ｎは前記と同意義である。Ｒｄは保護基を、ａｌｋｙｌはアルキル基を示す。）
第一工程は前述のアルコール体（Ｉ−１）とオルト酢酸トリエチル（ＩＩＩ−ａ）を反応させてオキサゾリン体（ＩＩＩ−ｂ）を合成するものである。本工程は特許文献５に記載された方法に準じて行うことができる。その処理条件としては、非水条件下（好ましくは有機溶媒中、具体的にはジメチルホルムアミドなど）で塩基（例、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下に１００〜１５０℃で１〜５時間程度が挙げられる。反応液は通常の方法により、抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行うことができる。
【００２４】
第二工程はオキサゾリン体（ＩＩＩ−ｂ）とホスホロアミダイド（ＩＩＩ−ｃ）を反応させた後、酸化工程を経て、リン酸化体（ＩＩＩ−ｄ）を合成するものである。式中のＲｄで示される保護基としてはリン酸基を保護するものであれば特に限定されない。例えば、アルキル基（好ましくは炭素数２〜６程度のもの、具体的にはｔ−ブチルなど）、ベンジル基等が挙げられる。また、ａｌｋｙｌで示されるアルキル基としては炭素数１〜５程度のものが好ましい。具体的にはイソプロピルなどが例示される。本工程の処理条件としては非水条件下（好ましくは有機溶媒中、具体的には塩化メチレン中）で反応促進剤（例、１Ｈ−テトラゾ―ル）の存在下に０℃から常温で１〜５時間程度、次いで、酸化剤（例、メタクロロ過安息香酸）の存在下に０℃から常温で３０分〜３時間程度が挙げられる。反応液は通常の方法により抽出、乾燥、溶媒除去等を行うことができる。
【００２５】
第三工程は化合物（ＩＩＩ−ｄ）を酸と反応させて本発明化合物（Ｉ−２）を調製するものである。本工程は通常の脱保護反応を用いて行うことができる。その反応条件としては、アルコール中で酸（例、濃塩酸など）の存在下に室温から６０℃で１０分〜１０時間程度が挙げられる。反応液は通常の方法により固体析出、ろ過等を行うことができる。
【００２６】
本発明化合物は、必要に応じて適当な溶媒（水、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）中、酸（塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、クエン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸など）と処理することにより、酸付加塩とすることができる。また、得られた本発明化合物の結晶が無水物である場合、本発明化合物を水、含水溶媒またはその他の溶媒と処理することにより、水和物（１水和物、１／２水和物、１／５水和物、２水和物、３／２水和物など）または溶媒和物とすることができる。
用途・適応症
本発明化合物はヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル、ネズミ等の哺乳動物の臓器（肝臓、心臓、腎臓等）または骨髄等を同種間または異種間にて移植する際に生じる急性拒絶反応および慢性拒絶反応の予防または抑制、各種自己免疫疾患、各種アレルギー疾患等の予防または治療に用いることができる。すなわち、本発明化合物は免疫抑制活性、抗菌活性等のような薬理学的活性を有するため、器官または組織の移植（例えば、心臓、腎臓、肝臓、肺、骨髄、角膜、膵臓、小腸、四肢、筋肉、神経、脂肪髄、十二指腸、皮膚、膵島細胞等の移植、異種移植を含む）に対する抵抗または拒絶反応、骨髄移植による移植片対宿主（ＧｖＨ）病、自己免疫性疾患、たとえば慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、ネフローゼ症候群狼瘡、橋本甲状腺腫、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型成人発症型糖尿病、ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群、ステロイド依存性およびステロイド抵抗性ネフローゼ、手掌足底膿疱症、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎等、ならびに病原体微生物による感染症の治療および予防に有用である。また、炎症性、増殖性および超増殖性皮膚疾患、ならびに免疫媒介疾患の皮膚における発症、たとえば乾癬、乾癬様関節炎、アトピー性湿疹（アトピー性皮膚炎）、接触性皮膚炎、さらには湿疹皮膚炎、脂漏性皮膚炎、偏平苔癬、天疱瘡、水泡性類天疱瘡、表皮水泡症、じんま疹、脈管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ざ瘡、円形脱毛症、好酸球性筋膜炎および粥状硬化症の治療にも有用である。本発明化合物はより特定的には脱毛を予防し、毛芽を形成し、および／または毛髪を発生させ、かつ成長させることによって、女性型もしくは男性型脱毛症または老年性脱毛症の治療のような毛髪の回復を行うのに有用である。本発明化合物は呼吸器疾患、たとえばサルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎ならびに可逆的閉塞性気道疾患、たとえば気管支喘息、小児喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃性喘息、特に慢性もしくは難治性喘息（たとえば、遅発性喘息および気道過敏）、気管支炎等を含む喘息、のような症状の治療にも有用である。本発明化合物は虚血に関連した肝障害の治療にも有用である。本発明化合物はさらに、特定の眼疾患、たとえば結膜炎、角結膜炎、角膜炎、春季カタル、ベーチェット病に関連したブドウ膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮変性症、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレイブス眼病、重症眼内炎症等にも有効である。本発明化合物はまた、粘膜もしくは血管の炎症（たとえば、ロイコトリエンＢ４媒介疾患、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓病に起因する血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患（たとえば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、壊死性全腸炎、熱性熱傷に関連した腸損傷の予防または治療にも有用である。本発明化合物は間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群および糖尿病性ネフロパシーのような腎疾患；多発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病および神経根障害から選択される神経病；甲状腺機能充進症およびバセドウ氏病のような内分泌疾患；純枠赤血球無形成症、無形成貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、顆粒球減少症および赤血球生成欠如のような血液の病気；骨粗鬆症のような骨の病気；サルコイドーシス、肺線維症および特発性間質性肺炎のような呼吸器疾患；皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性敏感症および皮膚Ｔ細胞リンパ腫のような皮膚病；動脈硬化、大動脈炎、結節性多発動脈炎および心筋症のような循環器疾患；強皮症、ウェゲナー肉芽腫およびシェーグレン症候群のような膠原病；脂肪症；好酸性筋膜炎；歯周疾患；ネフローゼ症候群；溶血性尿毒症症候群；ならびに筋ジストロフィーの治療または予防でも有用である。本発明化合物は腸の炎症／アレルギー、たとえばＣｏｅｌｉａｃ病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病および潰瘍性大腸炎；ならびに食品に関連したアレルギー性疾患であって胃腸管には直接関係のない症状を示すもの、たとえば偏頭痛、鼻炎および湿疹の予防または治療にも適している。本発明化合物は肝臓再生活性および／または肝細胞の肥大および過形成を促進する活性を有することから、本発明化合物は免疫原性疾患（たとえば、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変および硬化性胆管炎を含む慢性自己免疫性肝疾患）、部分的肝臓切除、急性肝臓壊死（たとえば、毒素、ウィルス性肝炎、ショックまたは酸素欠乏による壊死）、Ｂ型ウィルス性肝炎、非Ａ型／非Ｂ型肝炎および肝硬変のような肝疾患の治療および予防に有用である。
【００２７】
本発明化合物はまた、抗菌剤としても使用でき、したがって病原体微生物等による病気の治療に使用することができる。さらに、本発明化合物は悪性関節リウマチ、アミロイドーシス、劇症肝炎、シャイ・ドレーガー症候群、膿症性乾癬、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス、内分泌性眼障害、進行性全身性硬化症、混合性結合組織病、大動脈炎症候群、Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽腫、活動性慢性肝炎、Ｅｖａｎｓ症候群、花粉症、特発性副甲状腺機能低下症、アジソン病（自己免疫性副腎炎）、自己免疫性睾丸炎、自己免疫性卵巣炎、寒冷血球凝集素症、発作性寒冷血色素尿症、悪性貧血、成人性Ｔ細胞白血病、自己免疫性萎縮性胃炎、ルポイド肝炎、尿細管間質性腎炎、膜性腎炎、筋萎縮性側索硬化症、リウマチ熱、心筋梗塞後症候群、交感性眼炎の予防または治療に使用することができる。さらに、本発明の化合物は抗真菌作用を有し、抗真菌剤としても有用である。
製剤化
本発明化合物を医薬として用いる場合、本発明化合物を製薬上許容しうる担体（賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤、溶解補助剤など）と混合して得られる医薬組成物あるいは製剤（錠剤、ピル剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、エマルジョン剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤、注射剤、点滴剤あるいは外用剤など）の形態で経口的または非経口的に投与することができる。医薬組成物は通常の方法にしたがって製剤化することができる。
【００２８】
本明細書において非経口とは、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、点滴法あるいは局所投与（経皮的投与、経眼的投与、経肺・気管支的投与、経鼻的投与または経直腸的投与など）などを含むものである。
担体と組み合わせることのできる本発明化合物の含有量は、治療される宿主と特定投与形態とに応じて変えることができる。ただし、特定患者の特定用量は、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄率および治療中の特定疾患の程度を含む種々の因子に応じて決定する。
用法用量
本発明化合物の投与量は、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それら、あるいはその他の要因を考慮して決められる。本発明化合物は、低毒性で安全に使用することができ、その１日当たりの投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路などによって異なるが、たとえば非経口的には皮下、静脈内、筋肉内、経皮的、経眼的、経肺・気管支的、経鼻的または直腸内に、約０．０１〜５０ｍｇ／人／日投与され、また経口的には約０．０１〜１５０ｍｇ／人／日投与される。
【実施例】
【００２９】
本発明をより詳細に説明するために、以下に実施例を挙げるが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
実施例１
２−アミノ−２−｛２−［４−（３−シクロペンチルプロポキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩（化合物Ｎｏ．１）
（１−１）２−アセトアミド−１，３−ビスアセトキシ−２−｛２−［４−（３−シクロペンチルプロポキシ）フェニル］エチル｝プロパンの合成
【００３０】
【化５】
【００３１】
２−アセトアミド−１，３−ビスアセトキシ−２−［２−(４−ヒドロキシフェニル)エチル］プロパン（５０６ｍｇ、非特許文献３を参照）、３−シクロペンチル−１−プロパノール（０．３１８ｍｌ）とトリフェニルホスフィン（５９０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ ｍｌ）に溶解させ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４０％トルエン溶液、１．２ｍｌ）を加えた。室温で１５時間攪拌後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、目的物（トリフェニルホスフィンオキシドとの混合物、９７９ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d（ｐｐｍ）：１．０８−１．１３（２Ｈ、ｍ）、１．４２−１．６２（６Ｈ、ｍ）、１．７４−１．８２（５Ｈ、ｍ）、１．９５（３Ｈ、ｓ）、２．０８（６Ｈ、ｓ）、２．１５−２．１９（２Ｈ、 ｍ）、２．５３−２．５７（２Ｈ、ｍ）、３．９１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．３４（４Ｈ、ｓ）、５．６６（１Ｈ、ｓ）、６．８０−６．８３（２Ｈ、ｍ）、７．０７−７．０９（２Ｈ、ｍ）
（１−２）２−アミノ−２−｛２−［４−（３−シクロペンチルプロポキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成
【００３２】
【化６】
【００３３】
実施例（１−１）の化合物 (９７９ｍｇ) をメタノール（７．５ｍｌ）と水（７．５ｍｌ）に溶解させ、水酸化リチウム１水和物（３１５ｍｇ）を加え、３時間加熱還流させた。反応液を酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣にメタノール（６ｍｌ）と酢酸エチル（６ｍｌ）を加え、その懸濁液に４Ｍ塩化水素（酢酸エチル溶液）を加えた。室温で１時間攪拌後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、目的物（３８２ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）d （ｐｐｍ）： １．０５−１．１１（２Ｈ、 ｍ）、１．３８−１．４３（２Ｈ、ｍ）、１．４７−１．５２（２Ｈ、ｍ）、１．５５−１．６０（２Ｈ、ｍ）、１．６６−１．８０（７Ｈ、ｍ）、２．４９−２．５４（２Ｈ、ｍ）、３．５１（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．９１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、５．３５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、６．８４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７８（３Ｈ、ｂｒｓ）
実施例２
２−アミノ−２−｛２−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］エチル｝プ
ロパン−１，３−ジオール塩酸塩（化合物Ｎｏ．２）
【００３４】
【化７】
【００３５】
２−アセトアミド−１，３−ビスアセトキシ−２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］プロパン（５０６ｍｇ）と３−シクロヘキシル−１−プロパノール（０．３５２ｍｌ）を実施例１と同様に反応させ、続いて脱保護を行い目的物（４０２ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）d（ｐｐｍ）：０．８４−０．９２（２Ｈ、ｍ）、１．１０−１．３１（６Ｈ、ｍ）、１．６０−１．７８（９Ｈ、ｍ）、２．４９−２．５５（２Ｈ、ｍ）、３．５１（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、５．３５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、６．８４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．８０（３Ｈ、ｂｒｓ）
実施例３
２−アミノ−２−｛２−［４−（４−シクロヘキシルブトキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩（化合物Ｎｏ．３）
【００３６】
【化８】
【００３７】
２−アセトアミド−１，３−ビスアセトキシ−２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］プロパン（５０６ｍｇ）と４−シクロヘキシル−１−ブタノール（０．３９ｍｌ）を実施例１と同様に反応させ、続いて脱保護を行い目的物（３９２ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５０［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）d（ｐｐｍ）：０．８２−０．８９（２Ｈ、ｍ）、１．０６−１．２３（６Ｈ、ｍ）、１．３６−１．４４（２Ｈ、ｍ）、１．５９−１．６９（７Ｈ、ｍ）、１．７３−１．７８（２Ｈ、ｍ）、２．４９−２．５５（２Ｈ、ｍ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．９１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、５．３６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、６．８４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．８１（３Ｈ、ｂｒｓ）
実施例４
２−アミノ−２−｛２−［４−（５−シクロヘキシルペンチルオキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩（化合物Ｎｏ．４）
【００３８】
【化９】
【００３９】
２−アセトアミド−１，３−ビスアセトキシ−２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］プロパン（５０６ｍｇ）と５−シクロヘキシル−１−ペンタノール（３８３ｍｇ）を実施例１と同様に反応させ、続いて脱保護を行い目的物（４３９ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）d（ｐｐｍ）：０．８３−０．８８（２Ｈ、ｍ）、１．０９−１．２５（６Ｈ、ｍ）、１．２５−１．４０（４Ｈ、ｍ）、１．６０−１．７０（７Ｈ、ｍ）、１．７３−１．７７（２Ｈ、ｍ）、２．５０−２．５４（２Ｈ、ｍ）、３．５１（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、３．９０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、５．３５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、６．８４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７８（３Ｈ、ｂｒｓ）
実施例５
２−アミノ−４−［４−（３−シクロペンチルプロポキシ）フェニル］−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール（化合物Ｎｏ．５）
（５−１）４−｛２−［４−（３−シクロペンチルプロポキシ）フェニル］エチル｝−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−２−オキサゾリンの合成
【００４０】
【化１０】
【００４１】
２−アミノ−２−｛２−［４−（３−シクロペンチルプロポキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩（２００ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（０．２０９ｍｌ）とオルト酢酸トリエチル（０．１２２ｍｌ）を加え、１２０℃にて２時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、目的物（２００ｍｇ）を褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d（ｐｐｍ）：１．０６−１．１５（２Ｈ、ｍ）、１．４２−１．６５（６Ｈ、ｍ）、１．６９−１．９０（７Ｈ、ｍ）、２．０３（３Ｈ、ｓ）、２．４６−２．５９（２Ｈ、ｍ）、３．４２−３．４６（１Ｈ、ｍ）、３．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、３．９１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．７９−６．８２（２Ｈ、ｍ）、７．０６−７．０８（２Ｈ、ｍ）
（５−２）［４−ビス（ｔ−ブトキシ）ホスホリルオキシメチル］−４−｛２−［４−（３−シクロペンチルプロポキシ）フェニル］エチル｝−２−メチル−２−オキサゾリンの合成
【００４２】
【化１１】
【００４３】
実施例（５−１）の化合物（２００ｍｇ）を塩化メチレン（５．６ｍｌ）に溶解させ、 ジ−ｔ−ブチルジイソプロピルホスホロアミダイト（０．３５３ｍｌ）と１Ｈ−テトラゾール（７８ｍｇ）を氷冷下で加えた。室温で２時間攪拌後、メタクロロ過安息香酸（純度６５％、２９７ｍｇ）を氷冷下で加えた。室温で1時間半攪拌後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液へ加えた。クロロホルムで抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）にて精製し、目的物（２２２ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d（ｐｐｍ）：１．０８−１．１３（２Ｈ、ｍ）、１．４２−１．６５（６Ｈ、ｍ）、１．４７（１８Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、１．７３−１．８３（６Ｈ、ｍ）、１．８９−１．９７（１Ｈ、ｍ）、２．００（３Ｈ、ｓ）、２．５６−２．６０（２Ｈ、ｍ）、３．８６−３．９９（５Ｈ、ｍ）、４．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．７９−６．８２（２Ｈ、ｍ）、７．０７−７．０９（２Ｈ、ｍ）
（５−３）２−アミノ−４−［４−（３−シクロペンチルプロポキシ）フェニル］−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成
【００４４】
【化１２】
【００４５】
実施例（５−２）の化合物（２２２ｍｇ）をエタノール（２．５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（０．５ｍｌ）を加え、５０℃にて６時間攪拌した。反応液に水（２０ｍｌ）を加え、析出した固体をろ取し、目的物（１５０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）d（ｐｐｍ）：１．０７−１．１８（２Ｈ、ｍ）、１．４４−１．６６（６Ｈ、ｍ）、１．７２−１．８５（５Ｈ、ｍ）、１．９２−１．９７（２Ｈ、ｍ）、２．５８−２．６５（２Ｈ、ｍ）、３．６６−３．７３（２Ｈ、ｍ）、３．９２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．９４−４．０３（２Ｈ、ｍ）、６．８２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）
実施例６
２−アミノ−４−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール（化合物Ｎｏ．６）
【００４６】
【化１３】
【００４７】
実施例２で得た２−アミノ−２−｛２−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩（２００ｍｇ）を実施例５と同様にリン酸化し、目的物（１４７ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）d（ｐｐｍ）：０．８８−０．９６（２Ｈ、ｍ）、１．１７−１．３７（６Ｈ、ｍ）、１．６５−１．７７（７Ｈ、ｍ）、１．９２−１．９６（２Ｈ、ｍ）、２．５８−２．６５（２Ｈ、ｍ）、３．６６−３．７３（２Ｈ、ｍ）、３．９０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．９４−４．０２（２Ｈ、ｍ）、６．８１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）
実施例７
２−アミノ−４−［４−（４−シクロヘキシルブトキシ）フェニル］−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール（化合物Ｎｏ．７）
【００４８】
【化１４】
【００４９】
実施例３で得た２−アミノ−２−｛２−［４−（４−シクロヘキシルブトキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩（２００ｍｇ）を実施例５と同様にリン酸化し、目的物（１４７ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）d（ｐｐｍ）：０．８８−０．９４（２Ｈ、ｍ）、１．１５−１．３０（６Ｈ、ｍ）、１．４３−１．５１（２Ｈ、ｍ）、１．６４−１．７５（７Ｈ、ｍ）、１．９２−１．９７（２Ｈ、ｍ）、２．５８−２．６５（２Ｈ、ｍ）、３．６６−３．７３（２Ｈ、ｍ）、３．９２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．９４−４．０３（２Ｈ、ｍ）、６．８１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）
実験例１：マウス末梢血リンパ球数減少作用の評価
本発明化合物を２０％シクロデキストリン（日本食品化工社製）に溶解または懸濁させて、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、７〜１０週齢の雄性ＢＡＬＢ／ｃＡｎＮＣｒｊマウス（日本チャールス・リバー）に腹腔内投与した。本発明化合物の投与２４時間後、エーテル麻酔下にマウスの後大静脈から、ヘパリンナトリウム（ノボ・ノルディスク社製）で処理したツベルクリン用シリンジ（テルモ社製）を用いて、末梢血を約０．３ｍｌ採取する。０．１ｍｌの血液を自動溶血処理装置（ＴＱ−Ｐｒｅｐ、コールター社製）を用いて溶血した後、フローサイトメーター（ＥＰＩＣＳ（登録商標）／コールター社製）を用い、既知数の標準粒子であるＦｌｏｗ−ＣｏｕｎｔＴＭＦｌｕｏｒｏｓｐｈｅｒｅｓ（コールター社製）を内部標準として、レーザー光の前方および側方散乱を指標としたゲーティング法でリンパ球数を測定した。結果を表１に示す。
【００５０】
【表１】
【００５１】
実験例２：麻酔下ラットの心拍数に対する作用
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＩＧＳ）ラットにネンブタール（大日本製薬社製）を腹腔内投与することで麻酔した後，背位に固定した。四肢に電極を装着し、心電図アンプ（ＡＣ−６０１Ｇ、日本光電社製）を用いて標準四肢第ＩＩ誘導法にて心電図を計測した。心電図波をトリガーとして瞬時心拍計ユニット（ＡＴ−６０１Ｇ、日本光電社製）より心拍数を計数した。本発明化合物は、２０％シクロデキストリン（日本食品化工社製）に溶解させて、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、３０秒間かけて静脈内投与した。心拍数は、投与前、投与後１、２、３、４、５、１０および１５分に測定した。本発明化合物（化合物Ｎｏ．３）は、投与量１０ｍｇ／ｋｇ体重まで投与しても麻酔下ラットの心拍数に影響を与えなかった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は２−アミノプロパン−１，３−ジオール化合物およびその医薬としての用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、サイクロスポリンやＦＫ５０６のようなカルシニウリン阻害薬が臓器移植の提供を受けた患者の拒絶反応を抑制するための使用されている。しかしながら、サイクロスポリンのような、ある種のカルシニウリン阻害薬は腎毒性、肝毒性、神経毒性等の有害な副作用を起こすことがある。このため、移植患者における拒絶反応を抑えるために補助的な薬剤の開発が進められている。
【０００３】
特許文献１〜３には臓器または骨髄移植における（急性または慢性の）拒絶反応の抑制剤として、また乾癬、ベーチェット病などの様々な自己免疫疾患およびリウマチ疾患の治療薬として有用な２−アミノプロパン−１，３−ジオール化合物を開示している。
【０００４】
これらの化合物の一つである、２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩（以下ＦＴＹ７２０と称することもある）は腎移植における拒絶反応の抑制剤として現在開発中の化合物である。ＦＴＹ７２０は生体内においてスフィンゴシンキナーゼによってリン酸化ＦＴＹ７２０［以下ＦＴＹ７２０−Ｐと称することもある。例えば、（±）２−アミノ−２−ホスホリルオキシメチル−４−（４−オクチルフェニル）ブタノールが挙げられる］に速やかに変換される。ＦＴＹ７２０−Ｐは５種類のスフィンゴシン−１−リン酸（以下Ｓ１Ｐと称することもある）受容体（以下それぞれ々Ｓ１Ｐ１〜５と称することもある）の中の４種類のＳ１Ｐ受容体（Ｓ１Ｐ２以外）のアゴニストとして作用する（非特許文献１）。
【０００５】
最近、Ｓ１Ｐ受容体の中のＳ１Ｐ１が胸腺および２次リンパ系組織からの成熟リンパ球の移出に必須であることが報告された。ＦＴＹ７２０−ＰはＳ１Ｐ１アゴニストとして作用することで、リンパ球上のＳ１Ｐ１をダウンレギュレーションする。その結果、胸腺および２次リンパ系組織からの成熟リンパ球の移出が阻害され、血中の循環成熟リンパ球を２次リンパ系組織内に隔離させることで、免疫抑制作用を発揮することが示唆されている（非特許文献２）。
【０００６】
その一方で、従来の２−アミノプロパン−１，３−ジオール化合物は一過性の徐脈発現が副作用として懸念されており、この問題を解決するために、２−アミノプロパン−１，３−ジオール化合物を化学構造的に修飾することにより新規な化合物が多数報告されている。例えば、特許文献４はビフェニル化合物に関するものであるが、側鎖末端にシクロヘキシルを導入した化合物を開示している。特許文献５はアミノプロパノール誘導体に関するものであるが、側鎖末端にフッ素２個で置換したシクロプロピルを導入した化合物を開示している。特許文献６はＳ１Ｐ受容体調節剤としてのアミノプロパノール誘導体に関するものであるが、側鎖末端に炭素数３〜６のシクロアルキルの導入を例示しているものの、具体的な化合物を実施例として開示しているわけではない。また、特許文献７は２−アミノ誘導体に関するものであるが、側鎖末端にシクロヘキシルを導入した化合物を開示している。いずれにしても、依然として医薬品としての安全性について満足すべき水準には到達できていないのが現状である。
【特許文献１】国際公開パンフレットＷＯ９４／０８９４３号
【特許文献２】国際公開パンフレットＷＯ９６／０６０６８号
【特許文献３】国際公開パンフレットＷＯ９８／４５４２９号
【特許文献４】特開２００３−２６７９３６号公報
【特許文献５】国際公開パンフレットＷＯ２００４／２４６７３号
【特許文献６】国際公開パンフレットＷＯ２００４／９６７５２号
【特許文献７】国際公開パンフレットＷＯ２００２／７６９９５号
【非特許文献１】サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２００２年、２９６号、３４６〜３４９頁
【非特許文献２】ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、２００４年、４２７号、３５５〜３６０頁
【非特許文献３】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ． Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、２０００年、４３号、２９４６〜２９６１頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、免疫抑制作用、拒絶反応抑制作用等に優れ、徐脈等の副作用が軽減された新規な２−アミノプロパン−１，３−ジオール化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは上記のような事情を考慮に入れてさらに研究を行った結果、後述するような特定の構造式を有する２−アミノプロパン−１，３−ジオール化合物が所期の目的を達成できることを見出して本発明を完成した。
すなわち、本発明は、１）下記一般式（I）
【０００９】
【化１】
【００１０】
（式中、Ｒ1は水素またはＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２を、Ｒ2は炭素数５乃至６のシクロアルキルを、ｎは３〜５の整数を示す。）で表される２−アミノプロパン−１，３−ジオール化合物、その製薬上許容しうる酸付加塩またはそれらの水和物及び溶媒和物；
２）一般式（Ｉ）の化合物が、
（１）２−アミノ−２−｛２−［４−（３−シクロペンチルプロポキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール及び／またはその塩酸塩、
（２）２−アミノ−２−｛２−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール及び／またはその塩酸塩、
（３）２−アミノ−２−｛２−［４−（４−シクロヘキシルブトキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール及び／またはその塩酸塩、
（４）２−アミノ−２−｛２−［４−（５−シクロヘキシルペンチルオキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール及び／またはその塩酸塩、
（５）２−アミノ−４−［４−（３−シクロペンチルプロポキシ）フェニル］−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール、
（６）２−アミノ−４−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール、及び
（７）２−アミノ−４−［４−（４−シクロヘキシルブトキシ）フェニル］−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
から選ばれる、１）の化合物；
３）一般式（Ｉ）の化合物が、２−アミノ−２−｛２−［４−（３−シクロペンチルプロポキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール及び／またはその塩酸塩である１）の化合物；
４）一般式（Ｉ）の化合物が、２−アミノ−２−｛２−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール及び／またはその塩酸塩である１）の化合物；
５）一般式（Ｉ）の化合物が、２−アミノ−２−｛２−［４−（４−シクロヘキシルブトキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール及び／またはその塩酸塩である１）の化合物；
６）一般式（Ｉ）の化合物が、２−アミノ−２−｛２−［４−（５−シクロヘキシルペンチルオキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール及び／またはその塩酸塩である１）の化合物；
７）１）〜６）のいずれかの化合物および製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物；
８）臓器、肝臓、心臓、腎臓または骨髄を同種間または異種間にて移植する際に生じる急性拒絶反応および慢性拒絶反応の予防または抑制、自己免疫疾患、アレルギー疾患の予防または治療；器官または組織の移植、心臓、腎臓、肝臓、肺、骨髄、角膜、膵臓、小腸、四肢、筋肉、神経、脂肪髄、十二指腸、皮膚、膵島細胞等の移植、異種移植に対する抵抗または拒絶反応、骨髄移植による移植片対宿主（ＧｖＨ）病、自己免疫性疾患、慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、ネフローゼ症候群狼瘡、橋本甲状腺腫、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型成人発症型糖尿病、ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群、ステロイド依存性およびステロイド抵抗性ネフローゼ、手掌足底膿疱症、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎等、ならびに病原体微生物による感染症の治療および予防；炎症性、増殖性および超増殖性皮膚疾患、ならびに免疫媒介疾患の皮膚における発症、乾癬、乾癬様関節炎、アトピー性湿疹（アトピー性皮膚炎）、接触性皮膚炎、湿疹皮膚炎、脂漏性皮膚炎、偏平苔癬、天疱瘡、水泡性類天疱瘡、表皮水泡症、じんま疹、脈管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ざ瘡、円形脱毛症、好酸球性筋膜炎および粥状硬化症の治療；女性型もしくは男性型脱毛症または老年性脱毛症の治療のような毛髪の回復；呼吸器疾患、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎ならびに可逆的閉塞性気道疾患、気管支喘息、小児喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃性喘息、慢性もしくは難治性喘息、遅発性喘息および気道過敏、気管支炎、喘息症状の治療；虚血に関連した肝障害の治療；眼疾患、結膜炎、角結膜炎、角膜炎、春季カタル、ベーチェット病に関連したブドウ膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮変性症、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレイブス眼病、重症眼内炎症の予防または治療；粘膜もしくは血管の炎症、ロイコトリエンＢ４媒介疾患、胃潰瘍、虚血性疾患、血栓病に起因する血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、壊死性全腸炎、熱性熱傷に関連した腸損傷の予防または治療；間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性ネフロパシーから選択される腎疾患；多発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病および神経根障害から選択される神経病；甲状腺機能充進症およびバセドウ氏病から選択される内分泌疾患；純枠赤血球無形成症、無形成貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、顆粒球減少症および赤血球生成欠如から選択される血液の病気；骨粗鬆症のような骨の病気；サルコイドーシス、肺線維症および特発性間質性肺炎から選択される呼吸器疾患；皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性敏感症および皮膚Ｔ細胞リンパ腫から選択される皮膚病；動脈硬化、大動脈炎、結節性多発動脈炎および心筋症から選択される循環器疾患；強皮症、ウェゲナー肉芽腫およびシェーグレン症候群から選択される膠原病；脂肪症；好酸性筋膜炎；歯周疾患；ネフローゼ症候群；溶血性尿毒症症候群；筋ジストロフィーの治療または予防；腸の炎症／アレルギー、Ｃｏｅｌｉａｃ病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病および潰瘍性大腸炎；食品に関連したアレルギー性疾患であって胃腸管には直接関係のない症状を示すもの、偏頭痛、鼻炎および湿疹の予防または治療；免疫原性疾患、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変および硬化性胆管炎を含む慢性自己免疫性肝疾患、部分的肝臓切除、急性肝臓壊死、毒素、ウィルス性肝炎、ショックまたは酸素欠乏による壊死、Ｂ型ウィルス性肝炎、非Ａ型／非Ｂ型肝炎および肝硬変から選択される肝疾患の治療および予防；抗菌剤；悪性関節リウマチ、アミロイドーシス、劇症肝炎、シャイ・ドレーガー症候群、膿症性乾癬、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス、内分泌性眼障害、進行性全身性硬化症、混合性結合組織病、大動脈炎症候群、Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽腫、活動性慢性肝炎、Ｅｖａｎｓ症候群、花粉症、特発性副甲状腺機能低下症、アジソン病（自己免疫性副腎炎）、自己免疫性睾丸炎、自己免疫性卵巣炎、寒冷血球凝集素症、発作性寒冷血色素尿症、悪性貧血、成人性Ｔ細胞白血病、自己免疫性萎縮性胃炎、ルポイド肝炎、尿細管間質性腎炎、膜性腎炎、筋萎縮性側索硬化症、リウマチ熱、心筋梗塞後症候群、交感性眼炎の予防または治療；抗真菌剤として使用される７）の医薬組成物、に関する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、優れた末梢血リンパ球減少作用を有し、徐脈等の副作用が軽減された新規な化合物を提供可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下に本発明の詳細を説明する。
本発明化合物
本発明化合物は、下記の一般式（Ｉ）
【００１３】
【化２】
【００１４】
（式中、Ｒ1は水素またはＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２を、Ｒ2は炭素数５乃至６のシクロアルキルを、ｎは３〜５の整数を示す。）で表される２−アミノプロパン−１，３−ジオール化合物、その製薬上許容しうる酸付加塩またはそれらの水和物及び溶媒和物である。
【００１５】
本発明化合物の製薬上許容しうる酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸塩、または、酢酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸などの有機酸塩などが挙げられる。
【００１６】
本発明化合物の水和物としては、１水和物、１／２水和物、１／５水和物、２水和物、３／２水和物などが挙げられ、その他の溶媒和物なども本発明に包含される。
【００１７】
本発明化合物は具体的には以下のものが挙げられる。
（１）２−アミノ−２−｛２−［４−（３−シクロペンチルプロポキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール及び／またはその塩酸塩、
（２）２−アミノ−２−｛２−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール及び／またはその塩酸塩、
（３）２−アミノ−２−｛２−［４−（４−シクロヘキシルブトキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール及び／またはその塩酸塩、
（４）２−アミノ−２−｛２−［４−（５−シクロヘキシルペンチルオキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール及び／またはその塩酸塩、
（５）２−アミノ−４−［４−（３−シクロペンチルプロポキシ）フェニル］−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール、
（６）２−アミノ−４−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール、
（７）２−アミノ−４−［４−（４−シクロヘキシルブトキシ）フェニル］−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール。
【００１８】
上記化合物のうち、好ましい化合物としては、上記（１）、（２）、（３）または（４）の化合物が挙げられる。
本発明化合物の合成方法
本発明化合物の合成は公知の手法を用いて行うことができる（特許文献１〜３および同５）。具体的には以下のような方法が例示される。
１）本発明化合物のうち、一般式（Ｉ）中のＲ１が水素で表されるものは以下のスキームにより合成される。
【００１９】
【化３】
【００２０】
（式中、Ｒ２、ｎは前記と同意義である。Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃは保護基を示す。）
第一工程はフェノール体（ＩＩ−ａ）とアルコール体（ＩＩ−ｂ）を反応させてエーテル体（ＩＩ−ｃ）を合成するものである。式中のＲａ、Ｒｂで示される保護基は水酸基を保護するものであれば特に限定されない。例えば、アシル基（好ましくは炭素数２〜４程度のもの、具体的にはアセチルなど）、トリアルキルシリル基（具体的にはトリメチルシリルなど）、ベンジル基もしくはアセタール（具体的にはメトキシメチル、テトラヒドロピラニルなど）が挙げられる。Ｒａ、Ｒｂが結合し、環状のアセタールを形成することもできる。また式中のＲｃで示される保護基はアミノ基を保護するものであれば特に限定されない。例えば、アシル基（好ましくは炭素数１〜４程度のもの、具体的にはアセチルなど）、カルバメート基（具体的にはｔ−ブチルオキシカルボニルやベンジルオキシカルボニル）等が挙げられる。フェノール体（ＩＩ−ａ）は非特許文献２に記載された方法に準じて調製することができる。本工程は通常の縮合反応を用いて行うことができる。反応条件としては、非水条件下（好ましくは有機溶媒中、具体的にはテトラヒドロフランなど）で、縮合剤（例、トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジアルキル、具体的にはアゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジエチルなど）の存在下で常温（例、１５〜３０℃程度、室温など。以下同様）で１０分〜２０時間程度が挙げられる。反応液は通常の方法により濃縮、精製等を行うことができる。
【００２１】
第二工程はエーテル体（ＩＩ−ｃ）から保護基を脱離して本発明化合物（Ｉ−１）を調製するものである。反応条件としては、水−アルコール中で、塩基（好ましくは水酸化物、具体的には水酸化リチウムなど）の存在下に１〜５時間程度加熱（還流）する。反応液は通常の方法により、抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行うことができる。
２）本発明化合物のうち、一般式（Ｉ）中のＲ１がＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で表されるものは以下のスキームにより合成される。
【００２２】
【化４】
【００２３】
（式中、Ｒ２、ｎは前記と同意義である。Ｒｄは保護基を、ａｌｋｙｌはアルキル基を示す。）
第一工程は前述のアルコール体（Ｉ−１）とオルト酢酸トリエチル（ＩＩＩ−ａ）を反応させてオキサゾリン体（ＩＩＩ−ｂ）を合成するものである。本工程は特許文献５に記載された方法に準じて行うことができる。その処理条件としては、非水条件下（好ましくは有機溶媒中、具体的にはジメチルホルムアミドなど）で塩基（例、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下に１００〜１５０℃で１〜５時間程度が挙げられる。反応液は通常の方法により、抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行うことができる。
【００２４】
第二工程はオキサゾリン体（ＩＩＩ−ｂ）とホスホロアミダイド（ＩＩＩ−ｃ）を反応させた後、酸化工程を経て、リン酸化体（ＩＩＩ−ｄ）を合成するものである。式中のＲｄで示される保護基としてはリン酸基を保護するものであれば特に限定されない。例えば、アルキル基（好ましくは炭素数２〜６程度のもの、具体的にはｔ−ブチルなど）、ベンジル基等が挙げられる。また、ａｌｋｙｌで示されるアルキル基としては炭素数１〜５程度のものが好ましい。具体的にはイソプロピルなどが例示される。本工程の処理条件としては非水条件下（好ましくは有機溶媒中、具体的には塩化メチレン中）で反応促進剤（例、１Ｈ−テトラゾ―ル）の存在下に０℃から常温で１〜５時間程度、次いで、酸化剤（例、メタクロロ過安息香酸）の存在下に０℃から常温で３０分〜３時間程度が挙げられる。反応液は通常の方法により抽出、乾燥、溶媒除去等を行うことができる。
【００２５】
第三工程は化合物（ＩＩＩ−ｄ）を酸と反応させて本発明化合物（Ｉ−２）を調製するものである。本工程は通常の脱保護反応を用いて行うことができる。その反応条件としては、アルコール中で酸（例、濃塩酸など）の存在下に室温から６０℃で１０分〜１０時間程度が挙げられる。反応液は通常の方法により固体析出、ろ過等を行うことができる。
【００２６】
本発明化合物は、必要に応じて適当な溶媒（水、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）中、酸（塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、クエン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸など）と処理することにより、酸付加塩とすることができる。また、得られた本発明化合物の結晶が無水物である場合、本発明化合物を水、含水溶媒またはその他の溶媒と処理することにより、水和物（１水和物、１／２水和物、１／５水和物、２水和物、３／２水和物など）または溶媒和物とすることができる。
用途・適応症
本発明化合物はヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル、ネズミ等の哺乳動物の臓器（肝臓、心臓、腎臓等）または骨髄等を同種間または異種間にて移植する際に生じる急性拒絶反応および慢性拒絶反応の予防または抑制、各種自己免疫疾患、各種アレルギー疾患等の予防または治療に用いることができる。すなわち、本発明化合物は免疫抑制活性、抗菌活性等のような薬理学的活性を有するため、器官または組織の移植（例えば、心臓、腎臓、肝臓、肺、骨髄、角膜、膵臓、小腸、四肢、筋肉、神経、脂肪髄、十二指腸、皮膚、膵島細胞等の移植、異種移植を含む）に対する抵抗または拒絶反応、骨髄移植による移植片対宿主（ＧｖＨ）病、自己免疫性疾患、たとえば慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、ネフローゼ症候群狼瘡、橋本甲状腺腫、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型成人発症型糖尿病、ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群、ステロイド依存性およびステロイド抵抗性ネフローゼ、手掌足底膿疱症、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎等、ならびに病原体微生物による感染症の治療および予防に有用である。また、炎症性、増殖性および超増殖性皮膚疾患、ならびに免疫媒介疾患の皮膚における発症、たとえば乾癬、乾癬様関節炎、アトピー性湿疹（アトピー性皮膚炎）、接触性皮膚炎、さらには湿疹皮膚炎、脂漏性皮膚炎、偏平苔癬、天疱瘡、水泡性類天疱瘡、表皮水泡症、じんま疹、脈管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ざ瘡、円形脱毛症、好酸球性筋膜炎および粥状硬化症の治療にも有用である。本発明化合物はより特定的には脱毛を予防し、毛芽を形成し、および／または毛髪を発生させ、かつ成長させることによって、女性型もしくは男性型脱毛症または老年性脱毛症の治療のような毛髪の回復を行うのに有用である。本発明化合物は呼吸器疾患、たとえばサルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎ならびに可逆的閉塞性気道疾患、たとえば気管支喘息、小児喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃性喘息、特に慢性もしくは難治性喘息（たとえば、遅発性喘息および気道過敏）、気管支炎等を含む喘息、のような症状の治療にも有用である。本発明化合物は虚血に関連した肝障害の治療にも有用である。本発明化合物はさらに、特定の眼疾患、たとえば結膜炎、角結膜炎、角膜炎、春季カタル、ベーチェット病に関連したブドウ膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮変性症、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレイブス眼病、重症眼内炎症等にも有効である。本発明化合物はまた、粘膜もしくは血管の炎症（たとえば、ロイコトリエンＢ４媒介疾患、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓病に起因する血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患（たとえば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、壊死性全腸炎、熱性熱傷に関連した腸損傷の予防または治療にも有用である。本発明化合物は間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群および糖尿病性ネフロパシーのような腎疾患；多発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病および神経根障害から選択される神経病；甲状腺機能充進症およびバセドウ氏病のような内分泌疾患；純枠赤血球無形成症、無形成貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、顆粒球減少症および赤血球生成欠如のような血液の病気；骨粗鬆症のような骨の病気；サルコイドーシス、肺線維症および特発性間質性肺炎のような呼吸器疾患；皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性敏感症および皮膚Ｔ細胞リンパ腫のような皮膚病；動脈硬化、大動脈炎、結節性多発動脈炎および心筋症のような循環器疾患；強皮症、ウェゲナー肉芽腫およびシェーグレン症候群のような膠原病；脂肪症；好酸性筋膜炎；歯周疾患；ネフローゼ症候群；溶血性尿毒症症候群；ならびに筋ジストロフィーの治療または予防でも有用である。本発明化合物は腸の炎症／アレルギー、たとえばＣｏｅｌｉａｃ病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病および潰瘍性大腸炎；ならびに食品に関連したアレルギー性疾患であって胃腸管には直接関係のない症状を示すもの、たとえば偏頭痛、鼻炎および湿疹の予防または治療にも適している。本発明化合物は肝臓再生活性および／または肝細胞の肥大および過形成を促進する活性を有することから、本発明化合物は免疫原性疾患（たとえば、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変および硬化性胆管炎を含む慢性自己免疫性肝疾患）、部分的肝臓切除、急性肝臓壊死（たとえば、毒素、ウィルス性肝炎、ショックまたは酸素欠乏による壊死）、Ｂ型ウィルス性肝炎、非Ａ型／非Ｂ型肝炎および肝硬変のような肝疾患の治療および予防に有用である。
【００２７】
本発明化合物はまた、抗菌剤としても使用でき、したがって病原体微生物等による病気の治療に使用することができる。さらに、本発明化合物は悪性関節リウマチ、アミロイドーシス、劇症肝炎、シャイ・ドレーガー症候群、膿症性乾癬、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス、内分泌性眼障害、進行性全身性硬化症、混合性結合組織病、大動脈炎症候群、Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽腫、活動性慢性肝炎、Ｅｖａｎｓ症候群、花粉症、特発性副甲状腺機能低下症、アジソン病（自己免疫性副腎炎）、自己免疫性睾丸炎、自己免疫性卵巣炎、寒冷血球凝集素症、発作性寒冷血色素尿症、悪性貧血、成人性Ｔ細胞白血病、自己免疫性萎縮性胃炎、ルポイド肝炎、尿細管間質性腎炎、膜性腎炎、筋萎縮性側索硬化症、リウマチ熱、心筋梗塞後症候群、交感性眼炎の予防または治療に使用することができる。さらに、本発明の化合物は抗真菌作用を有し、抗真菌剤としても有用である。
製剤化
本発明化合物を医薬として用いる場合、本発明化合物を製薬上許容しうる担体（賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤、溶解補助剤など）と混合して得られる医薬組成物あるいは製剤（錠剤、ピル剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、エマルジョン剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤、注射剤、点滴剤あるいは外用剤など）の形態で経口的または非経口的に投与することができる。医薬組成物は通常の方法にしたがって製剤化することができる。
【００２８】
本明細書において非経口とは、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、点滴法あるいは局所投与（経皮的投与、経眼的投与、経肺・気管支的投与、経鼻的投与または経直腸的投与など）などを含むものである。
担体と組み合わせることのできる本発明化合物の含有量は、治療される宿主と特定投与形態とに応じて変えることができる。ただし、特定患者の特定用量は、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄率および治療中の特定疾患の程度を含む種々の因子に応じて決定する。
用法用量
本発明化合物の投与量は、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それら、あるいはその他の要因を考慮して決められる。本発明化合物は、低毒性で安全に使用することができ、その１日当たりの投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路などによって異なるが、たとえば非経口的には皮下、静脈内、筋肉内、経皮的、経眼的、経肺・気管支的、経鼻的または直腸内に、約０．０１〜５０ｍｇ／人／日投与され、また経口的には約０．０１〜１５０ｍｇ／人／日投与される。
【実施例】
【００２９】
本発明をより詳細に説明するために、以下に実施例を挙げるが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
実施例１
２−アミノ−２−｛２−［４−（３−シクロペンチルプロポキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩（化合物Ｎｏ．１）
（１−１）２−アセトアミド−１，３−ビスアセトキシ−２−｛２−［４−（３−シクロペンチルプロポキシ）フェニル］エチル｝プロパンの合成
【００３０】
【化５】
【００３１】
２−アセトアミド−１，３−ビスアセトキシ−２−［２−(４−ヒドロキシフェニル)エチル］プロパン（５０６ｍｇ、非特許文献３を参照）、３−シクロペンチル−１−プロパノール（０．３１８ｍｌ）とトリフェニルホスフィン（５９０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ ｍｌ）に溶解させ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４０％トルエン溶液、１．２ｍｌ）を加えた。室温で１５時間攪拌後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、目的物（トリフェニルホスフィンオキシドとの混合物、９７９ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d（ｐｐｍ）：１．０８−１．１３（２Ｈ、ｍ）、１．４２−１．６２（６Ｈ、ｍ）、１．７４−１．８２（５Ｈ、ｍ）、１．９５（３Ｈ、ｓ）、２．０８（６Ｈ、ｓ）、２．１５−２．１９（２Ｈ、 ｍ）、２．５３−２．５７（２Ｈ、ｍ）、３．９１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．３４（４Ｈ、ｓ）、５．６６（１Ｈ、ｓ）、６．８０−６．８３（２Ｈ、ｍ）、７．０７−７．０９（２Ｈ、ｍ）
（１−２）２−アミノ−２−｛２−［４−（３−シクロペンチルプロポキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成
【００３２】
【化６】
【００３３】
実施例（１−１）の化合物 (９７９ｍｇ) をメタノール（７．５ｍｌ）と水（７．５ｍｌ）に溶解させ、水酸化リチウム１水和物（３１５ｍｇ）を加え、３時間加熱還流させた。反応液を酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣にメタノール（６ｍｌ）と酢酸エチル（６ｍｌ）を加え、その懸濁液に４Ｍ塩化水素（酢酸エチル溶液）を加えた。室温で１時間攪拌後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、目的物（３８２ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）d （ｐｐｍ）： １．０５−１．１１（２Ｈ、 ｍ）、１．３８−１．４３（２Ｈ、ｍ）、１．４７−１．５２（２Ｈ、ｍ）、１．５５−１．６０（２Ｈ、ｍ）、１．６６−１．８０（７Ｈ、ｍ）、２．４９−２．５４（２Ｈ、ｍ）、３．５１（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．９１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、５．３５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、６．８４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７８（３Ｈ、ｂｒｓ）
実施例２
２−アミノ−２−｛２−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］エチル｝プ
ロパン−１，３−ジオール塩酸塩（化合物Ｎｏ．２）
【００３４】
【化７】
【００３５】
２−アセトアミド−１，３−ビスアセトキシ−２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］プロパン（５０６ｍｇ）と３−シクロヘキシル−１−プロパノール（０．３５２ｍｌ）を実施例１と同様に反応させ、続いて脱保護を行い目的物（４０２ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）d（ｐｐｍ）：０．８４−０．９２（２Ｈ、ｍ）、１．１０−１．３１（６Ｈ、ｍ）、１．６０−１．７８（９Ｈ、ｍ）、２．４９−２．５５（２Ｈ、ｍ）、３．５１（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、５．３５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、６．８４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．８０（３Ｈ、ｂｒｓ）
実施例３
２−アミノ−２−｛２−［４−（４−シクロヘキシルブトキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩（化合物Ｎｏ．３）
【００３６】
【化８】
【００３７】
２−アセトアミド−１，３−ビスアセトキシ−２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］プロパン（５０６ｍｇ）と４−シクロヘキシル−１−ブタノール（０．３９ｍｌ）を実施例１と同様に反応させ、続いて脱保護を行い目的物（３９２ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５０［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）d（ｐｐｍ）：０．８２−０．８９（２Ｈ、ｍ）、１．０６−１．２３（６Ｈ、ｍ）、１．３６−１．４４（２Ｈ、ｍ）、１．５９−１．６９（７Ｈ、ｍ）、１．７３−１．７８（２Ｈ、ｍ）、２．４９−２．５５（２Ｈ、ｍ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．９１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、５．３６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、６．８４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．８１（３Ｈ、ｂｒｓ）
実施例４
２−アミノ−２−｛２−［４−（５−シクロヘキシルペンチルオキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩（化合物Ｎｏ．４）
【００３８】
【化９】
【００３９】
２−アセトアミド−１，３−ビスアセトキシ−２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］プロパン（５０６ｍｇ）と５−シクロヘキシル−１−ペンタノール（３８３ｍｇ）を実施例１と同様に反応させ、続いて脱保護を行い目的物（４３９ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）d（ｐｐｍ）：０．８３−０．８８（２Ｈ、ｍ）、１．０９−１．２５（６Ｈ、ｍ）、１．２５−１．４０（４Ｈ、ｍ）、１．６０−１．７０（７Ｈ、ｍ）、１．７３−１．７７（２Ｈ、ｍ）、２．５０−２．５４（２Ｈ、ｍ）、３．５１（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、３．９０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、５．３５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、６．８４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７８（３Ｈ、ｂｒｓ）
実施例５
２−アミノ−４−［４−（３−シクロペンチルプロポキシ）フェニル］−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール（化合物Ｎｏ．５）
（５−１）４−｛２−［４−（３−シクロペンチルプロポキシ）フェニル］エチル｝−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−２−オキサゾリンの合成
【００４０】
【化１０】
【００４１】
２−アミノ−２−｛２−［４−（３−シクロペンチルプロポキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩（２００ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（０．２０９ｍｌ）とオルト酢酸トリエチル（０．１２２ｍｌ）を加え、１２０℃にて２時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、目的物（２００ｍｇ）を褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d（ｐｐｍ）：１．０６−１．１５（２Ｈ、ｍ）、１．４２−１．６５（６Ｈ、ｍ）、１．６９−１．９０（７Ｈ、ｍ）、２．０３（３Ｈ、ｓ）、２．４６−２．５９（２Ｈ、ｍ）、３．４２−３．４６（１Ｈ、ｍ）、３．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、３．９１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．７９−６．８２（２Ｈ、ｍ）、７．０６−７．０８（２Ｈ、ｍ）
（５−２）［４−ビス（ｔ−ブトキシ）ホスホリルオキシメチル］−４−｛２−［４−（３−シクロペンチルプロポキシ）フェニル］エチル｝−２−メチル−２−オキサゾリンの合成
【００４２】
【化１１】
【００４３】
実施例（５−１）の化合物（２００ｍｇ）を塩化メチレン（５．６ｍｌ）に溶解させ、 ジ−ｔ−ブチルジイソプロピルホスホロアミダイト（０．３５３ｍｌ）と１Ｈ−テトラゾール（７８ｍｇ）を氷冷下で加えた。室温で２時間攪拌後、メタクロロ過安息香酸（純度６５％、２９７ｍｇ）を氷冷下で加えた。室温で1時間半攪拌後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液へ加えた。クロロホルムで抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）にて精製し、目的物（２２２ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d（ｐｐｍ）：１．０８−１．１３（２Ｈ、ｍ）、１．４２−１．６５（６Ｈ、ｍ）、１．４７（１８Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、１．７３−１．８３（６Ｈ、ｍ）、１．８９−１．９７（１Ｈ、ｍ）、２．００（３Ｈ、ｓ）、２．５６−２．６０（２Ｈ、ｍ）、３．８６−３．９９（５Ｈ、ｍ）、４．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．７９−６．８２（２Ｈ、ｍ）、７．０７−７．０９（２Ｈ、ｍ）
（５−３）２−アミノ−４−［４−（３−シクロペンチルプロポキシ）フェニル］−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成
【００４４】
【化１２】
【００４５】
実施例（５−２）の化合物（２２２ｍｇ）をエタノール（２．５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（０．５ｍｌ）を加え、５０℃にて６時間攪拌した。反応液に水（２０ｍｌ）を加え、析出した固体をろ取し、目的物（１５０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）d（ｐｐｍ）：１．０７−１．１８（２Ｈ、ｍ）、１．４４−１．６６（６Ｈ、ｍ）、１．７２−１．８５（５Ｈ、ｍ）、１．９２−１．９７（２Ｈ、ｍ）、２．５８−２．６５（２Ｈ、ｍ）、３．６６−３．７３（２Ｈ、ｍ）、３．９２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．９４−４．０３（２Ｈ、ｍ）、６．８２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）
実施例６
２−アミノ−４−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール（化合物Ｎｏ．６）
【００４６】
【化１３】
【００４７】
実施例２で得た２−アミノ−２−｛２−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩（２００ｍｇ）を実施例５と同様にリン酸化し、目的物（１４７ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）d（ｐｐｍ）：０．８８−０．９６（２Ｈ、ｍ）、１．１７−１．３７（６Ｈ、ｍ）、１．６５−１．７７（７Ｈ、ｍ）、１．９２−１．９６（２Ｈ、ｍ）、２．５８−２．６５（２Ｈ、ｍ）、３．６６−３．７３（２Ｈ、ｍ）、３．９０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．９４−４．０２（２Ｈ、ｍ）、６．８１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）
実施例７
２−アミノ−４−［４−（４−シクロヘキシルブトキシ）フェニル］−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール（化合物Ｎｏ．７）
【００４８】
【化１４】
【００４９】
実施例３で得た２−アミノ−２−｛２−［４−（４−シクロヘキシルブトキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩（２００ｍｇ）を実施例５と同様にリン酸化し、目的物（１４７ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）d（ｐｐｍ）：０．８８−０．９４（２Ｈ、ｍ）、１．１５−１．３０（６Ｈ、ｍ）、１．４３−１．５１（２Ｈ、ｍ）、１．６４−１．７５（７Ｈ、ｍ）、１．９２−１．９７（２Ｈ、ｍ）、２．５８−２．６５（２Ｈ、ｍ）、３．６６−３．７３（２Ｈ、ｍ）、３．９２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．９４−４．０３（２Ｈ、ｍ）、６．８１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）
実験例１：マウス末梢血リンパ球数減少作用の評価
本発明化合物を２０％シクロデキストリン（日本食品化工社製）に溶解または懸濁させて、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、７〜１０週齢の雄性ＢＡＬＢ／ｃＡｎＮＣｒｊマウス（日本チャールス・リバー）に腹腔内投与した。本発明化合物の投与２４時間後、エーテル麻酔下にマウスの後大静脈から、ヘパリンナトリウム（ノボ・ノルディスク社製）で処理したツベルクリン用シリンジ（テルモ社製）を用いて、末梢血を約０．３ｍｌ採取する。０．１ｍｌの血液を自動溶血処理装置（ＴＱ−Ｐｒｅｐ、コールター社製）を用いて溶血した後、フローサイトメーター（ＥＰＩＣＳ（登録商標）／コールター社製）を用い、既知数の標準粒子であるＦｌｏｗ−ＣｏｕｎｔＴＭＦｌｕｏｒｏｓｐｈｅｒｅｓ（コールター社製）を内部標準として、レーザー光の前方および側方散乱を指標としたゲーティング法でリンパ球数を測定した。結果を表１に示す。
【００５０】
【表１】
【００５１】
実験例２：麻酔下ラットの心拍数に対する作用
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＩＧＳ）ラットにネンブタール（大日本製薬社製）を腹腔内投与することで麻酔した後，背位に固定した。四肢に電極を装着し、心電図アンプ（ＡＣ−６０１Ｇ、日本光電社製）を用いて標準四肢第ＩＩ誘導法にて心電図を計測した。心電図波をトリガーとして瞬時心拍計ユニット（ＡＴ−６０１Ｇ、日本光電社製）より心拍数を計数した。本発明化合物は、２０％シクロデキストリン（日本食品化工社製）に溶解させて、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、３０秒間かけて静脈内投与した。心拍数は、投与前、投与後１、２、３、４、５、１０および１５分に測定した。本発明化合物（化合物Ｎｏ．３）は、投与量１０ｍｇ／ｋｇ体重まで投与しても麻酔下ラットの心拍数に影響を与えなかった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（I）
【化１】
（式中、Ｒ1は水素またはＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２を、Ｒ2は炭素数５乃至６のシクロアルキルを、ｎは３〜５の整数を示す。）で表される２−アミノプロパン−１，３−ジオール化合物、その製薬上許容しうる酸付加塩またはそれらの水和物及び溶媒和物。
【請求項２】
一般式（Ｉ）の化合物が、
（１）２−アミノ−２−｛２−［４−（３−シクロペンチルプロポキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール及び／またはその塩酸塩、
（２）２−アミノ−２−｛２−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール及び／またはその塩酸塩、
（３）２−アミノ−２−｛２−［４−（４−シクロヘキシルブトキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール及び／またはその塩酸塩、
（４）２−アミノ−２−｛２−［４−（５−シクロヘキシルペンチルオキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール及び／またはその塩酸塩、
（５）２−アミノ−４−［４−（３−シクロペンチルプロポキシ）フェニル］−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール、
（６）２−アミノ−４−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール、及び
（７）２−アミノ−４−［４−（４−シクロヘキシルブトキシ）フェニル］−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
一般式（Ｉ）の化合物が、２−アミノ−２−｛２−［４−（３−シクロペンチルプロポキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール及び／またはその塩酸塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
一般式（Ｉ）の化合物が、２−アミノ−２−｛２−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール及び／またはその塩酸塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
一般式（Ｉ）の化合物が、２−アミノ−２−｛２−［４−（４−シクロヘキシルブトキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール及び／またはその塩酸塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
一般式（Ｉ）の化合物が、２−アミノ−２−｛２−［４−（５−シクロヘキシルペンチルオキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール及び／またはその塩酸塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物および製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。
【請求項８】
臓器、肝臓、心臓、腎臓または骨髄を同種間または異種間にて移植する際に生じる急性拒絶反応および慢性拒絶反応の予防または抑制、自己免疫疾患、アレルギー疾患の予防または治療；器官または組織の移植、心臓、腎臓、肝臓、肺、骨髄、角膜、膵臓、小腸、四肢、筋肉、神経、脂肪髄、十二指腸、皮膚、膵島細胞等の移植、異種移植に対する抵抗または拒絶反応、骨髄移植による移植片対宿主（ＧｖＨ）病、自己免疫性疾患、慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、ネフローゼ症候群狼瘡、橋本甲状腺腫、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型成人発症型糖尿病、ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群、ステロイド依存性およびステロイド抵抗性ネフローゼ、手掌足底膿疱症、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎等、ならびに病原体微生物による感染症の治療および予防；炎症性、増殖性および超増殖性皮膚疾患、ならびに免疫媒介疾患の皮膚における発症、乾癬、乾癬様関節炎、アトピー性湿疹（アトピー性皮膚炎）、接触性皮膚炎、湿疹皮膚炎、脂漏性皮膚炎、偏平苔癬、天疱瘡、水泡性類天疱瘡、表皮水泡症、じんま疹、脈管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ざ瘡、円形脱毛症、好酸球性筋膜炎および粥状硬化症の治療；女性型もしくは男性型脱毛症または老年性脱毛症の治療のような毛髪の回復；呼吸器疾患、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎ならびに可逆的閉塞性気道疾患、気管支喘息、小児喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃性喘息、慢性もしくは難治性喘息、遅発性喘息および気道過敏、気管支炎、喘息症状の治療；虚血に関連した肝障害の治療；眼疾患、結膜炎、角結膜炎、角膜炎、春季カタル、ベーチェット病に関連したブドウ膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮変性症、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレイブス眼病、重症眼内炎症の予防または治療；粘膜もしくは血管の炎症、ロイコトリエンＢ４媒介疾患、胃潰瘍、虚血性疾患、血栓病に起因する血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、壊死性全腸炎、熱性熱傷に関連した腸損傷の予防または治療；間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性ネフロパシーから選択される腎疾患；多発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病および神経根障害から選択される神経病；甲状腺機能充進症およびバセドウ氏病から選択される内分泌疾患；純枠赤血球無形成症、無形成貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、顆粒球減少症および赤血球生成欠如から選択される血液の病気；骨粗鬆症のような骨の病気；サルコイドーシス、肺線維症および特発性間質性肺炎から選択される呼吸器疾患；皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性敏感症および皮膚Ｔ細胞リンパ腫から選択される皮膚病；動脈硬化、大動脈炎、結節性多発動脈炎および心筋症から選択される循環器疾患；強皮症、ウェゲナー肉芽腫およびシェーグレン症候群から選択される膠原病；脂肪症；好酸性筋膜炎；歯周疾患；ネフローゼ症候群；溶血性尿毒症症候群；筋ジストロフィーの治療または予防；腸の炎症／アレルギー、Ｃｏｅｌｉａｃ病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病および潰瘍性大腸炎；食品に関連したアレルギー性疾患であって胃腸管には直接関係のない症状を示すもの、偏頭痛、鼻炎および湿疹の予防または治療；免疫原性疾患、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変および硬化性胆管炎を含む慢性自己免疫性肝疾患、部分的肝臓切除、急性肝臓壊死、毒素、ウィルス性肝炎、ショックまたは酸素欠乏による壊死、Ｂ型ウィルス性肝炎、非Ａ型／非Ｂ型肝炎および肝硬変から選択される肝疾患の治療および予防；抗菌剤；悪性関節リウマチ、アミロイドーシス、劇症肝炎、シャイ・ドレーガー症候群、膿症性乾癬、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス、内分泌性眼障害、進行性全身性硬化症、混合性結合組織病、大動脈炎症候群、Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽腫、活動性慢性肝炎、Ｅｖａｎｓ症候群、花粉症、特発性副甲状腺機能低下症、アジソン病（自己免疫性副腎炎）、自己免疫性睾丸炎、自己免疫性卵巣炎、寒冷血球凝集素症、発作性寒冷血色素尿症、悪性貧血、成人性Ｔ細胞白血病、自己免疫性萎縮性胃炎、ルポイド肝炎、尿細管間質性腎炎、膜性腎炎、筋萎縮性側索硬化症、リウマチ熱、心筋梗塞後症候群、交感性眼炎の予防または治療；抗真菌剤として使用される請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１】
下記一般式（I）
【化１】
（式中、Ｒ1は水素またはＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２を、Ｒ2は炭素数５乃至６のシクロアルキルを、ｎは３〜５の整数を示す。）で表される２−アミノプロパン−１，３−ジオール化合物、その製薬上許容しうる酸付加塩またはそれらの水和物及び溶媒和物。
【請求項２】
一般式（Ｉ）の化合物が、
（１）２−アミノ−２−｛２−［４−（３−シクロペンチルプロポキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール及び／またはその塩酸塩、
（２）２−アミノ−２−｛２−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール及び／またはその塩酸塩、
（３）２−アミノ−２−｛２−［４−（４−シクロヘキシルブトキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール及び／またはその塩酸塩、
（４）２−アミノ−２−｛２−［４−（５−シクロヘキシルペンチルオキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール及び／またはその塩酸塩、
（５）２−アミノ−４−［４−（３−シクロペンチルプロポキシ）フェニル］−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール、
（６）２−アミノ−４−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール、及び
（７）２−アミノ−４−［４−（４−シクロヘキシルブトキシ）フェニル］−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
一般式（Ｉ）の化合物が、２−アミノ−２−｛２−［４−（３−シクロペンチルプロポキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール及び／またはその塩酸塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
一般式（Ｉ）の化合物が、２−アミノ−２−｛２−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール及び／またはその塩酸塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
一般式（Ｉ）の化合物が、２−アミノ−２−｛２−［４−（４−シクロヘキシルブトキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール及び／またはその塩酸塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
一般式（Ｉ）の化合物が、２−アミノ−２−｛２−［４−（５−シクロヘキシルペンチルオキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール及び／またはその塩酸塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物および製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。
【請求項８】
臓器、肝臓、心臓、腎臓または骨髄を同種間または異種間にて移植する際に生じる急性拒絶反応および慢性拒絶反応の予防または抑制、自己免疫疾患、アレルギー疾患の予防または治療；器官または組織の移植、心臓、腎臓、肝臓、肺、骨髄、角膜、膵臓、小腸、四肢、筋肉、神経、脂肪髄、十二指腸、皮膚、膵島細胞等の移植、異種移植に対する抵抗または拒絶反応、骨髄移植による移植片対宿主（ＧｖＨ）病、自己免疫性疾患、慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、ネフローゼ症候群狼瘡、橋本甲状腺腫、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型成人発症型糖尿病、ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群、ステロイド依存性およびステロイド抵抗性ネフローゼ、手掌足底膿疱症、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎等、ならびに病原体微生物による感染症の治療および予防；炎症性、増殖性および超増殖性皮膚疾患、ならびに免疫媒介疾患の皮膚における発症、乾癬、乾癬様関節炎、アトピー性湿疹（アトピー性皮膚炎）、接触性皮膚炎、湿疹皮膚炎、脂漏性皮膚炎、偏平苔癬、天疱瘡、水泡性類天疱瘡、表皮水泡症、じんま疹、脈管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ざ瘡、円形脱毛症、好酸球性筋膜炎および粥状硬化症の治療；女性型もしくは男性型脱毛症または老年性脱毛症の治療のような毛髪の回復；呼吸器疾患、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎ならびに可逆的閉塞性気道疾患、気管支喘息、小児喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃性喘息、慢性もしくは難治性喘息、遅発性喘息および気道過敏、気管支炎、喘息症状の治療；虚血に関連した肝障害の治療；眼疾患、結膜炎、角結膜炎、角膜炎、春季カタル、ベーチェット病に関連したブドウ膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮変性症、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレイブス眼病、重症眼内炎症の予防または治療；粘膜もしくは血管の炎症、ロイコトリエンＢ４媒介疾患、胃潰瘍、虚血性疾患、血栓病に起因する血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、壊死性全腸炎、熱性熱傷に関連した腸損傷の予防または治療；間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性ネフロパシーから選択される腎疾患；多発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病および神経根障害から選択される神経病；甲状腺機能充進症およびバセドウ氏病から選択される内分泌疾患；純枠赤血球無形成症、無形成貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、顆粒球減少症および赤血球生成欠如から選択される血液の病気；骨粗鬆症のような骨の病気；サルコイドーシス、肺線維症および特発性間質性肺炎から選択される呼吸器疾患；皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性敏感症および皮膚Ｔ細胞リンパ腫から選択される皮膚病；動脈硬化、大動脈炎、結節性多発動脈炎および心筋症から選択される循環器疾患；強皮症、ウェゲナー肉芽腫およびシェーグレン症候群から選択される膠原病；脂肪症；好酸性筋膜炎；歯周疾患；ネフローゼ症候群；溶血性尿毒症症候群；筋ジストロフィーの治療または予防；腸の炎症／アレルギー、Ｃｏｅｌｉａｃ病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病および潰瘍性大腸炎；食品に関連したアレルギー性疾患であって胃腸管には直接関係のない症状を示すもの、偏頭痛、鼻炎および湿疹の予防または治療；免疫原性疾患、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変および硬化性胆管炎を含む慢性自己免疫性肝疾患、部分的肝臓切除、急性肝臓壊死、毒素、ウィルス性肝炎、ショックまたは酸素欠乏による壊死、Ｂ型ウィルス性肝炎、非Ａ型／非Ｂ型肝炎および肝硬変から選択される肝疾患の治療および予防；抗菌剤；悪性関節リウマチ、アミロイドーシス、劇症肝炎、シャイ・ドレーガー症候群、膿症性乾癬、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス、内分泌性眼障害、進行性全身性硬化症、混合性結合組織病、大動脈炎症候群、Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽腫、活動性慢性肝炎、Ｅｖａｎｓ症候群、花粉症、特発性副甲状腺機能低下症、アジソン病（自己免疫性副腎炎）、自己免疫性睾丸炎、自己免疫性卵巣炎、寒冷血球凝集素症、発作性寒冷血色素尿症、悪性貧血、成人性Ｔ細胞白血病、自己免疫性萎縮性胃炎、ルポイド肝炎、尿細管間質性腎炎、膜性腎炎、筋萎縮性側索硬化症、リウマチ熱、心筋梗塞後症候群、交感性眼炎の予防または治療；抗真菌剤として使用される請求項７に記載の医薬組成物。
【公開番号】特開２００６−２１３５９９（Ｐ２００６−２１３５９９Ａ）
【公開日】平成１８年８月１７日（２００６．８．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−２４９０８（Ｐ２００５−２４９０８）
【出願日】平成１７年２月１日（２００５．２．１）
【出願人】（０００００６７２５）三菱ウェルファーマ株式会社 (92)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年８月１７日（２００６．８．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年２月１日（２００５．２．１）
【出願人】（０００００６７２５）三菱ウェルファーマ株式会社 (92)
【Ｆターム（参考）】
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