【課題】 ＣＢ１拮抗剤であるＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドの経口用医薬組成物を提供すること。
【解決手段】 ラブラフィルおよびラブラゾルを含有するＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドの経口用医薬組成物。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１種またはそれ以上のＣＢ１受容体拮抗剤と脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する１種またはそれ以上の生成物との組み合わせ、それらを含む医薬組成物、およびパーキンソン病の処置におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＢ１受容体拮抗剤は、統合失調症の処置のために（非特許文献１）、食物摂取量に対するそれらの効果のために（非特許文献２）、ならびにパーキンソン病、てんかん、偏頭痛およびストレスの処置のために（非特許文献３）開発されてきた。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｄ．Ｋｅｎｄａｌｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｎｔ．Ｐｅｒｉｐｈｅｒ．Ｎｅｒｖ．Ｓｙｓｔ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，２（１），１１２−１２２，２０００
【非特許文献２】Ｇ．Ｃｏｌｏｍｂｏら，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６３（８），１１３−１１７（１９９８）；Ｊ．Ｓｉａｍａｎｄ、ら，Ｂｅｈａｖｉｏｕｒｒａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９，１７９−１８１（１９９８）
【非特許文献３】Ｇ．Ｇｅｒｄｅｍａｎ，ＤＭ．Ｌｏｖｉｎｇｅｒ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．，８５（１），４６８−４７１，２００１；ＷＯ ００４６２０９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
パーキンソン病は、慢性および進行性神経学的異常症に起因する。それはドパミンの欠乏およびアセチルコリンの相対的過剰に基づき、そして運動活性の制御に関与するドパミン作用性ニューロンの変性と関連する（Ｈ．Ｌｕｌｌｍａｎｎら，Ａｔｌａｓ ｄｅ ｐｏｃｈｅ ｄｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｅ［Ｐｏｃｋｅｔ ａｔｌａｓ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ］，第２版，Ｍｅｄｅｃｉｎｅ−Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｆｌａｍｍａｒｉｏｎ，ＩＳＢＮ２−２５７−１２１１９−８）。パーキンソン病の処置は、主に薬理学的であり、そして脳内に存在するドパミンの量を増やすことを意図した種々の薬剤を必要とする。
【０００５】
ドパミンは血液脳関門を通過しないので、レボドパ、すなわちドパ脱炭酸酵素によりドパミンに変換されるドパミンの前駆体が１９６０年代に開発された。レボドパは今日でもパーキンソン病の治療の第一選択肢であり続けており、初期には良好な結果を与える。しかしながら数年後には、応答の変動（オン−オフ効果）、病気が進行すると共にその効力の低下（消耗効果）、および特に異常運動症（不随意の異常運動）が大多数の患者で観察される。精神病的状態も観察される。
【０００６】
他の薬剤、例えばドパミン作用性アゴニストも、単独でまたはレボドパと組み合わせて推奨され、そして後者の望ましくない効果を少なくとも減少させることを主な目的としている。数年間に、モノアミン酸化酵素ＭＡＯ−Ｂの選択的阻害剤、すなわち脳内のドパミンを分解する酵素、およびカテコール−Ｏ−メチル転移酵素（ＣＯＭＴ）の阻害剤、すなわちレボドパが血液脳関門を通過するのを妨げる酵素が開発されており、そしてレボドパと組み合わせて処方されている。これらの療法では著しい副作用も報告されている。
本発明の課題は、上記の欠点を克服することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記の欠点を克服するために、１種またはそれ以上のＣＢ１受容体拮抗剤と脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する１種またはそれ以上の生成物との組み合わせが、パーキンソン病の処置において相乗効果を有することを見出した。この理由は、この組み合わせがドパミン作用性単独療法（レボドパ、ドパミン作用性アゴニストおよび酵素阻害剤）の症候的効果を増強でき、そして副作用、特に異常運動症を減少できるからである。
【０００８】
レボドパ、ドパミン前駆体に加えて、ドパミン作用性アゴニストの中でも次の生成物を挙げることができる：ブロモクリプチン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、カベルゴリン（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｃｏｒｐ．）、アドロゴリド（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＢＡＭ−１１１０（Ｍａｒｕｋｏ Ｓｅｉｙａｋｕ）、デュオドパ（登録商標）（Ｎｅｏｐｈａｒｍａ）、Ｌ−ドパ、ドパドース（Ｎｅｏｐｈａｒｍａ）、ＣＨＦ１５１２（Ｃｈｉｅｓｉ）、ＮｅｕｒｏＣｅｌｌ−ＰＤ（Ｄｉａｃｒｉｎ Ｉｎｃ．）、ＰＮＵ−９５６６６（Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＆ Ｕｐｊｏｈｎ）、ロピニロール（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）、プラミペキソール（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ロチゴチン（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｏｈｍａｎｎ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｓｙｓｔｅｍ）、スフェラミン（Ｔｉｔａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＶ１２０３（Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）またはウリジン（Ｐｏｌｉｆａｒｍａ）。
【０００９】
ＭＡＯ_B阻害剤の中でも次の生成物を挙げることができる：ラサギリン（Ｔｅｖａ Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄ.）、セレギリン（ＰＲＳｃｈｅｒｅｒ Ｃｏｒｐ
．／Ｅｌａｎ）またはＳＬ３４００２６（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）。
【００１０】
ＣＯＭＴ阻害剤の中でも次の生成物を挙げることができる：トルカポン（Ｒｏｃｈｅ）またはエンタカポン（Ｏｒｉｏｎ Ｐｈａｒｍａ）。
【００１１】
従って、本発明の主題は、脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する１種またはそれ以上の生成物と、式（Ｉ）で表される１種またはそれ以上のＣＢ１拮抗剤アゼチジン誘導体との組み合わせである。
【００１２】
ＣＢ１拮抗剤の中でも、特に、特許出願ＦＲ０００２７７５、ＦＲ０００２７７７およびＦＲ０００２７７６に記載された、式（Ｉ）で表されるアゼチジン誘導体：
【化１】

［式中、
Ａ：
Ｒは、ＣＲ₁Ｒ₂、Ｃ＝Ｃ(Ｒ₅)ＳＯ₂Ｒ₆またはＣ＝Ｃ(Ｒ₇)ＳＯ₂ａｌｋ基を示し、
Ｒ₁は、水素原子を示し、そしてＲ₂は、−Ｃ(Ｒ₈)(Ｒ₉)(Ｒ₁₀)、−Ｃ(Ｒ₈)(Ｒ₁₁)(Ｒ₁₂)、−ＣＯ−ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、−ＣＨ₂−ＣＯ−ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、−ＣＨ₂−ＣＯ−Ｒ₆、−ＣＯ−Ｒ₆、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＳＯ−Ｒ₆、−ＳＯ₂−Ｒ₆、−Ｃ(ＯＨ)(Ｒ₁₂)(Ｒ₆)、−
Ｃ(ＯＨ)(Ｒ₆)(アルキル)、−Ｃ(＝ＮＯａｌｋ)Ｒ₆、−Ｃ(＝ＮＯ−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂)Ｒ₆、−ＣＨ₂−ＣＨ(Ｒ₆)ＮＲ₃₁Ｒ₃₂、−ＣＨ₂−Ｃ(＝ＮＯａｌｋ)Ｒ₆、−ＣＨ(Ｒ₆)ＮＲ₃₁Ｒ₃₂、−ＣＨ(Ｒ₆)ＮＨＳＯ₂ａｌｋ、−ＣＨ(Ｒ₆)ＮＨＣＯＮＨａｌｋまたは−ＣＨ(Ｒ₆)ＮＨＣＯａｌｋ基を示すか、
またはＲ₁は、アルキル、ＮＨ−Ｒ₁₅、シアノ、−Ｓ−ａｌｋ−ＮＲ₁₆Ｒ₁₇、−ＣＨ₂−ＮＲ₁₈Ｒ₁₉または−ＮＲ₂₀Ｒ₂₁基を示し、そしてＲ₂は、−Ｃ(Ｒ₈)(Ｒ₁₁)(Ｒ₁₂)基を示すかの何れかであり、
【００１３】
Ｒ₃およびＲ₄は、同一でも異なってもよく、アルキルもしくはシクロアルキル基、またはフェニル、ナフチルもしくはインデニルから選択される芳香族基（これらの芳香族基は、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、ホルミル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯ−ａｌｋ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ₂₂Ｒ₂₃、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ₂₄Ｒ₂₅、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルキルまたは−ａｌｋ−ＮＲ₂₄Ｒ₂₅で置換されている）；またはベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、クロマニル、２，３−ジヒドロキシベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、イソクロマニル、イソキノリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、チアゾリルおよびチエニル環から選択されるヘテロ芳香族基（これらのヘテロ芳香族基は、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ₂₄Ｒ₂₅、−ＣＯＮＲ₂₂Ｒ₂₃、−ａｌｋ−ＮＲ₂₄Ｒ₂₅、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキルまたはヒドロキシアルキルで置換されていてもよい）の何れかを示し、
【００１４】
Ｒ₅は、水素原子またはアルキル基を示し、
Ｒ₆は、Ａｒ₁またはＨｅｔ₁基を示し、
Ｒ₇は、場合により−ＣＳＯ−フェニル基で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロ
アルキルまたはヘテロシクレニル基を示し、
Ｒ₈は、水素原子またはアルキル基を示し、
Ｒ₉は、−ＣＯ−ＮＲ₂₆Ｒ₂₇、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ａｌｋ、−ＣＨ₂−ＮＨＲ₂₈または−ＮＨＣＯＯａｌｋ基を示し、
Ｒ₁₀は、Ａｒ₁またはＨｅｔ₁基を示し、
Ｒ₁₁は、−ＳＯ₂−ａｌｋ、−ＳＯ₂−Ａｒ₁または−ＳＯ₂−Ｈｅｔ₁基を示し、
Ｒ₁₂は、水素原子、またはＡｒ₁もしくはＨｅｔ₁基を示し、
Ｒ₁₃は、水素原子またはアルキル基を示し、
Ｒ₁₄は、Ａｒ₁、Ｈｅｔ₁、−ａｌｋ−Ａｒ₁または−ａｌｋ−Ｈｅｔ₁基を示し、
Ｒ₁₅は、アルキル、シクロアルキルまたは−ａｌｋ−ＮＲ₂₉Ｒ₃₀基を示し、
Ｒ₁₆およびＲ₁₇は、同一でも異なってもよく、水素原子またはアルキル基を示すか、またはそのほかに、Ｒ₁₆およびＲ₁₇は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される１個またはそれ以上の他のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル基で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式ヘテロ環を形成し、
Ｒ₁₈は、水素原子またはアルキル基を示し、
Ｒ₁₉は、水素原子、またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、−ＳＯ₂ａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨａｌｋもしくは−ＣＯＯａｌｋ基 を示すか、
またはそのほかに、Ｒ₁₈およびＲ₁₉は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル基で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式ヘテロ環を形成し、
【００１５】
−ＮＲ₂₀Ｒ₂₁は、場合により酸素、窒素および硫黄から選択される別のヘテロ原子を含む、３〜８個の環員を有する飽和または不飽和の単環式ヘテロ環を示し、
Ｒ₂₂およびＲ₂₃は、同一でも異なってもよく、水素原子またはアルキル基を示すか、またはそのほかに、Ｒ₂₂およびＲ₂₃は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル基で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和の単環式または二環式ヘテロ環を形成し、
Ｒ₂₄およびＲ₂₅は、同一でも異なってもよく、水素原子、またはアルキル、−ＣＯＯａｌｋ、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋもしくはヒドロキシアルキル基を示すか、またはそのほかに、Ｒ₂₄およびＲ₂₅は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル、−ＣＯａｌｋ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨａｌｋ、−ＣＳ−ＮＨａｌｋ、オキソ、ヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋまたは−ＣＯ−ＮＨ₂基で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式ヘテロ環を形成し、
【００１６】
Ｒ₂₆およびＲ₂₇は、同一でも異なってもよく、水素原子、またはアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ、−ａｌｋ−Ａｒ₁、−ａｌｋ−Ｈｅｔ₁、Ｈｅｔ₁もしくは−ａｌｋ−Ｎ(ａｌｋ)₂基を示し、またＲ₂₆およびＲ₂₇は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル、アルコキシまたはハロゲン基で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式ヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ₂₈は、−ＣＨ₂−ａｌｋ、ベンジル、−ＳＯ₂ａｌｋ、−ＣＯＮＨａｌｋ、−ＣＯａｌｋ、シクロアルキルアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたは−ＣＯ−(Ｃ
Ｈ₂)_nＯＨ基を示し、
ｎは、１、２または３に等しく、
Ｒ₂₉およびＲ₃₀は、同一でも異なってもよく、水素原子またはアルキル基を示すか、またはそのほかに、Ｒ₂₉およびＲ₃₀は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル基で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和の単環式または二環式ヘテロ環を形成し、
【００１７】
Ｒ₃₁およびＲ₃₂は、同一でも異なってもよく、水素原子、またはアルキル、Ａｒ₁もし
くは−ａｌｋ−Ａｒ₁基を示すか、またはそのほかに、Ｒ₃₁およびＲ₃₂は、それらが結合
している窒素原子と一緒になって、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択されるヘテロ環を形成し、
Ａｒ₁は、場合によりハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＯ−ａｌｋ、シアノ、−
ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ₂₂Ｒ₂₃、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ₂₄Ｒ₂₅、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−ＮＲ₂₄Ｒ₂₅、−ＮＲ₂₄Ｒ₂₅、アルキルチオアルキル、ホルミル、ヒドロキシル、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、Ｈｅｔ₁、Ｏ−ａｌｋ−ＮＨ−シクロアルキルまたはＳＯ₂ＮＨ₂か
ら選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたフェニルまたはナフチル基を示し、
Ｈｅｔ₁は、酸素、硫黄および窒素から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ₂₂Ｒ₂₃、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、オキソまたはＳＯ₂ＮＨ₂で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式ヘテロ環を示し、
【００１８】
またはＢ：
Ｒは、ＣＨＲ₃₃基を示し、
Ｒ₃₃は、−ＮＨＣＯＲ₃₄または−Ｎ(Ｒ₃₅)−Ｙ−Ｒ₃₆基を示し、
Ｙは、ＣＯまたはＳＯ₂であり、
Ｒ₃およびＲ₄は、同一でも異なってもよく、フェニル、ナフチルおよびインデニルから選択される芳香族基（これらの芳香族基は、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、ホルミル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯ−ａｌｋ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ₃₇Ｒ₃₈、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ₃₉Ｒ₄₀、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルキルまたは−ａｌｋ−ＮＲ₃₇Ｒ₃₈で置換されている）；またはベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、クロマニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾチエニル、ピリミジニル、フリル、イミダゾリル、イソクロマニル、イソキノリル、ピロリル、ピリジル、キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、チアゾリルおよびチエニル環から選択されるヘテロ芳香族基（これらのヘテロ芳香族基は、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ₃₉Ｒ₄₀、−ＣＯＮＲ₃₇Ｒ₃₈、−ａｌｋ−ＮＲ₃₉Ｒ₄₀、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキルまたはヒドロキシアルキルで置換されていてもよい）の何れかを示し、
【００１９】
Ｒ₃₄は、−ａｌｋ−ＳＯ₂−Ｒ₄₁基、−ａｌｋ−ＳＯ₂−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ₄₁基、−ＳＯ₂
−Ｒ₄₁で置換されたＨｅｔ₂基、または−ＳＯ₂−Ｒ₄₁もしくは−ａｌｋ−ＳＯ₂−Ｒ₄₁で
置換されたフェニル基を示し、
Ｒ₃₅は、水素原子またはアルキル基を示し、
Ｒ₃₆は、フェニルアルキル、Ｈｅｔ₂またはＡｒ₂基を示し、
Ｒ₃₇およびＲ₃₈は、同一でも異なってもよく、水素原子またはアルキル基を示すか、またはそのほかに、Ｒ₃₇およびＲ₃₈は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル基で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和の単環式または二環式ヘテロ環を形成し、
Ｒ₃₉およびＲ₄₀は、同一でも異なってもよく、水素原子、またはアルキル、−ＣＯＯａｌｋ、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋもしくはヒドロキシアルキル基を示すか、またはそのほかに、Ｒ₃₉およびＲ₄₀は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル、−ＣＯａｌｋ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨａｌｋ、−ＣＳ−ＮＨａｌｋ、オキソ、ヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋまたは−ＣＯ−ＮＨ₂で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和また
は不飽和の単環式または二環式ヘテロ環を形成し、
Ｒ₄₁は、アルキル、Ａｒ₂またはＨｅｔ₂基を示し、
【００２０】
Ａｒ₂は、フェニル、ナフチルまたはインデニル基（これらの基は、場合により１個またはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、−ＣＯ−ａｌｋ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ₄₂Ｒ₄₃、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ₄₄Ｒ₄₅、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−ａｌｋ−ＮＲ₄₄Ｒ₄₅、−ＮＲ₄₄Ｒ₂₅、アルキルチオアルキル、ホルミル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、Ｈｅｔ₂、−
Ｏ−ａｌｋ−ＮＨ−シクロアルキル、ＯＣＦ₃、ＣＦ₃、−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋ、−ＳＯ₂
ＮＨ₂、−ＮＨ−ＣＯＣＨ₃、−ＮＨ−ＣＯＯａｌｋまたはＨｅｔ₂で置換されているか、
またはそのほかに、２個の隣接炭素原子においてジオキシメチレンで置換されている）を示し、
Ｈｅｔ₂は、酸素、硫黄および窒素から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル、アルコキシ、ビニル、ハロゲン、アルコキシカルボニル、オキソ、ヒドロキシル、ＯＣＦ₃またはＣＦ₃で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式ヘテロ環を示し、これらの窒素含有ヘテロ環は、場合によりそれらのＮ−酸化形態にあり、
【００２１】
Ｒ₄₂およびＲ₄₃は、同一でも異なってもよく、水素原子またはアルキル基を示すか、またはそのほかに、Ｒ₄₂およびＲ₄₃は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル基で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和の単環式または二環式ヘテロ環を形成し、
Ｒ₄₄およびＲ₄₅は、同一でも異なってもよく、水素原子、またはアルキル、−ＣＯＯａｌｋ、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋもしくはヒドロキシアルキル基を示すか、またはそのほかに、Ｒ₄₄およびＲ₄₅は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル、−ＣＯａｌｋ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨａｌｋ、−ＣＳ−ＮＨａｌｋ、オキソ、ヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋまたは−ＣＯ−ＮＨ₂基で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式ヘテロ環を形成し、
【００２２】
またはＣ：
Ｒは、ＣＨＲ₄₆基を示し、
Ｒ₄₆は、−Ｎ(Ｒ₄₇)Ｒ₄₈、−Ｎ(Ｒ₄₇)−ＣＯ−Ｒ₄₈または−Ｎ(Ｒ₄₇)−ＳＯ₂Ｒ₄₉基を
示し、
Ｒ₃およびＲ₄は、同一でも異なってもよく、フェニル、ナフチルまたはインデニルから選択される芳香族基（これらの芳香族基は、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、ホルミル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯ−ａｌｋ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ₅₀Ｒ₅₁、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ₅₂Ｒ₅₃、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルキルまたは−ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈基で置換されている）；またはベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、クロマニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、イソクロマニル、イソキノリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、チアゾリルおよびチエニル環から選択されるヘテロ芳香族基（これらのヘテロ芳香族基は、非置換であるか、またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ₅₂Ｒ₅₃、−ＣＯＮＲ₅₀Ｒ₅₁、−ａｌｋ−ＮＲ₅₂Ｒ₅₃、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキルまたはヒドロキシアルキル基で置換されていてもよい）の何れかを示し、
【００２３】
Ｒ₄₇は、−Ｃ(Ｒ₅₄)(Ｒ₅₅)−Ｈｅｔ₃、Ｈｅｔ₃、−Ｃ(Ｒ₅₄)(Ｒ₅₅)−Ａｒ₃、Ａｒ₃、シ
クロアルキルまたはノルボルニル基を示し、
Ｒ₄₈は、水素原子、または場合により１個もしくはそれ以上のハロゲンで置換された、ヒドロキシアルキル基、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ基、−ａｌｋ−ＣＯＮＲ₅₀Ｒ₅₁基、−ａｌｋ−ＮＲ₅₀Ｒ₅₁基、アルコキシ基、Ａｒ₃基、Ｈｅｔ₃基、−ＣＨ₂Ａｒ₃基、−ＣＨ₂Ｈ
ｅ
ｔ₃基またはアルキル基を示し、
Ｒ₄₉は、場合により１個またはそれ以上のハロゲンで置換された、ヒドロキシアルキル基、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ基、−ａｌｋ−ＣＯＮＲ₅₀Ｒ₅₁基、−ａｌｋ−ＮＲ₅₀Ｒ₅₁基、アルコキシ基、Ａｒ₃基、Ｈｅｔ₃基、−ＣＨ₂Ａｒ₃基、−ＣＨ₂Ｈｅｔ₃基またはアルキル基を示し、
Ｒ₅₀およびＲ₅₁は、同一でも異なってもよく、水素原子またはアルキル基を示すか、またはそのほかに、Ｒ₅₀およびＲ₅₁は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキルで置換された、３〜１０個の環員を有する飽和の単環式または二環式ヘテロ環を形成し、
【００２４】
Ｒ₅₂およびＲ₅₃は、同一でも異なってもよく、水素原子、またはアルキル、−ＣＯＯａｌｋ、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋもしくはヒドロキシアルキル基を示すか、またはそのほかに、Ｒ₅₂およびＲ₅₃は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル、−ＣＯａｌｋ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨａｌｋ、−ＣＳ−ＮＨａｌｋ、オキソ、ヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋまたは−ＣＯ−ＮＨ₂で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和また
は不飽和の単環式または二環式ヘテロ環を形成し、
Ｒ₅₄は、水素原子、または場合により１個もしくはそれ以上のハロゲンで置換された、ヒドロキシアルキル基、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ基、−ａｌｋ−ＣＯＮＲ₅₀Ｒ₅₁基、−ａｌｋ−ＮＲ₅₀Ｒ₅₁基、アルコキシアルキル基、Ａｒ₃基、Ｈｅｔ₃基、−ＣＨ₂Ａｒ₃基、−ＣＨ₂Ｈｅｔ₃基もしくはアルキル基を示し、
【００２５】
Ｒ₅₅は、水素原子、または場合により１個もしくはそれ以上のハロゲンで置換された、ヒドロキシアルキル基、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ基、−ａｌｋ−ＣＯＮＲ₅₀Ｒ₅₁基、−ａｌｋ−ＮＲ₅₀Ｒ₅₁基、アルコキシアルキル基もしくはアルキル基を示すか、
またはそのほかに、Ｒ₅₄およびＲ₅₅は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキルで置換された、３〜１０個の環員を有する飽和の単環式または二環式環を形成し、
【００２６】
Ａｒ₃基は、フェニル、ナフチルまたはインデニル基（これら種々の基は、場合により１個またはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＯ−ａｌｋ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ₅₆Ｒ₅₇、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ₅₈Ｒ₅₉、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−ａｌｋ−ＮＲ₅₈Ｒ₅₉、−ＮＲ₅₈Ｒ₅₉、アルキルチオアルキル、ホルミル、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、Ｈｅｔ₃、−Ｏ−ａｌｋ−
ＮＨ−シクロアルキル、ＳＯ₂ＮＨ₂、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、−ＮＨＣＯａｌｋまたは−ＮＨＣＯＯａｌｋで置換されているか、またはそのほかに、２個の隣接炭素原子においてジオキシメチレンで置換されている）を示し、
Ｈｅｔ₃は、酸素、硫黄および窒素から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を
含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、オキソまたはヒドロキシルで置換された、３〜１０個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式ヘテロ環を示し、これらの窒素含有ヘテロ環は、場合によりそれらのＮ−酸化形態にあり、
【００２７】
Ｒ₅₆およびＲ₅₇は、同一でも異なってもよく、水素原子またはアルキル基を示すか、またはそのほかに、Ｒ₅₆およびＲ₅₇は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル基で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和の単環式または二環式ヘテロ環を形成し、
Ｒ₅₈およびＲ₅₉は、同一でも異なってもよく、水素原子またはアルキル基を示すか、またはそのほかに、Ｒ₅₈およびＲ₅₉は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキルで置換された、３〜１０個の環員を有する飽和の単環式または二環式ヘテロ環を形成し、
ａｌｋは、アルキルまたはアルキレン基を示し、
上記アルキルおよびアルキレン基および部分ならびに上記アルコキシ基および部分は、直鎖または分枝鎖を有し、そして１〜６個の炭素原子を含み、上記シクロアルキル基は、３〜１０個の炭素原子を含み、そして上記ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクレニル基は、３〜１０個の炭素原子を含む］、
これらの化合物の光学異性体および無機酸または有機酸とのそれらの製薬上許容される塩を用いることができる。
【００２８】
本発明の主題である好ましいアゼチジン誘導体の中でも、下記の誘導体を挙げることができる：
（ＲＳ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル）］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
（Ｒ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル）］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
（Ｓ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル）］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
（ＲＳ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル）］−３−［（ピリド−３−イル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
（Ｒ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル）］−３−［（ピリド−３−イル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
（Ｓ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル）］−３−［（ピリド−３−イル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
（ＲＳ）−１−［ビス（３−フルオロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
（Ｒ）−１−［ビス（３−フルオロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
（Ｓ）−１−［ビス（３−フルオロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−（ＲＳ）−｛［３−アゼチジン−１−イル）フェニル］（メチルスルホニル）メチル｝アゼチジン、
１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−（Ｒ）−｛［３−アゼチジン−１−イル）フェニル］（メチルスルホニル）メチル｝アゼチジン、
１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−（Ｓ）−｛［３−アゼチジン−１−イル）フェニル］（メチルスルホニル）メチル｝アゼチジン、
【００２９】
（ＲＳ）−１−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）メチル）フェニル］ピロリジン、
（Ｒ）−１−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）メチル）フェニル］ピロリジン、
（Ｓ）−１−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）メチル）フェニル］ピロリジン、
（ＲＳ）−Ｎ−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）メチル）フェニル］−Ｎ−メチルアミン、
（Ｒ）−Ｎ−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）メチル）フェニル］−Ｎ−メチルアミン、
（Ｓ）−Ｎ−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）メチル）フェニル］−Ｎ−メチルアミン、
（ＲＳ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
（Ｒ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
（Ｓ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−（フェニルスルホニルメチル）アゼチジン、
（ＲＳ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］−３−メチルアゼチジン、
（Ｒ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］−３−メチルアゼチジン、
（Ｓ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］−３−メチルアゼチジン、
【００３０】
（ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミド、
（Ｒ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミド、
（Ｓ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミド、
（ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−イソブチルアセトアミド、
（Ｒ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−イソブチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−イソブチルアセトアミド、
（ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアセトアミド、
（Ｒ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアセトアミド、
（ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
（Ｒ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
（Ｓ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
（ＲＳ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（メチルスルホニル）エチル］アゼチジン、
（Ｒ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（メチルスルホニル）エチル］アゼチジン、
【００３１】
（Ｓ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（メチルスルホニル）エチル］アゼチジン、
（ＲＳ）−１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
（Ｒ）−１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
（Ｓ）−１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
（ＲＳ）−｛１−［（３−ピリジル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
（ＳＳ）−｛１−［（３−ピリジル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
（ＲＲ）−｛１−［（３−ピリジル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
（ＳＲ）−｛１−［（３−ピリジル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
（ＲＳ）−｛１−［（４−ピリジル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
（ＳＳ）−｛１−［（４−ピリジル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
（ＲＲ）−｛１−［（４−ピリジル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
（ＳＲ）−｛１−［（４−ピリジル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
（ＲＳ）−５−（（４−クロロフェニル）｛３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ピリミジン、
（ＳＲ）−５−（（４−クロロフェニル）｛３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ピリミジン、
【００３２】
（ＲＲ）−５−（（４−クロロフェニル）｛３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ピリミジン、
（ＳＳ）−５−（（４−クロロフェニル）｛３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ピリミジン、
（ＳＳ）−｛１−［（２−クロロピリド−５−イル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
（ＲＲ）−｛１−［（２−クロロピリド−５−イル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
（ＲＳ）−｛１−［（２−クロロピリド−５−イル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
（ＳＲ）−｛１−［（２−クロロピリド−５−イル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝チエン−２−イルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−４−メトキシフェニルスルホンアミド、
Ｎ−［４−（Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝スルファモイル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−４−メチルフェニルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−３，４−ジメトキシフェニルスルホンアミド、
【００３３】
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−３−フルオロフェニルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−３，４−ジクロロフェニルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−３−シアノフェニルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２，５−ジメトキシフェニルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−３−トリフルオロメチルフェニルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝ナフタ−２−イルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝ナフタ−１−イルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−３，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホンアミド、
Ｎ−［４−（Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝スルファモイル）−２−クロロフェニル］アセトアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝ピリド−３−イルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−４−フルオロフェニルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝キノール−８−イルスルホンアミド、
【００３４】
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝フェニルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（フェニルメチル）スルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−３，５−ジフルオロフェニルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝ピリド−２−イルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−（３−フルオロ−５−ピロリジン−１−イルフェニル）スルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−４−フルオロフェニルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−メチルキノール−８−イルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−メチル（フェニルメチル）スルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−３−スルファモイルフェニルスルホンアミド、
２−ベンゼンスルホニル−Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（トルエン−４−スルホニル）アセトアミド、
【００３５】
（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）チオフェン−２−カルボキシ）｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝アミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−３−（２−フェニルエチレンスルホニル）プロピオンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド、
（５−（メチルスルホニル）チオフェン−２−カルボキシ）−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝アミド、
（５−（メチルスルホニル）−３−メチル−４−ビニルチオフェン−２−カルボキシ）｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝アミド、
（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−３，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）（ピリミジン−５−イル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−３，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（６−クロロピリド−２−イル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（６−エチルピリド−２−イル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（キノール−６−イル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（キノール−５−イル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（イソキノール−５−イル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリド−３−イル）メチルスルホンアミド、
【００３６】
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（１−オキシドピリド−３−イル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（チアゾール−２−イル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３−メトキシフェニル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル）フェニル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）−３−アミノ安息香酸エチル、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（１−イソブチルピペリド−４−イル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝アミン、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミン、
【００３７】
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリド−３−イルメチル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）（ピリド−３−イル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）（ピリド−３−イル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）（ピリド−３−イル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）（ピリド−４−イル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）（ピリド−４−イル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）（ピリド−４−イル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）（ピリミジン−５−イル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）（ピリミジン−５−イル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）（ピリミジン−５−イル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）ベンジルスルホンアミド、
それらの光学異性体およびそれらの製薬上許容される塩。
【００３８】
アゼチジン誘導体の製薬上許容される塩の例としては、次の塩を挙げることができる：ベンゼンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヨウ素酸塩、イセチオン酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチレンビス（オキシナフトエ酸塩）、硝酸塩、シュウ酸塩、パモエート、リン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、テオフィリン酢酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸。
【００３９】
アゼチジン誘導体は下記の一般的方法によって合成される：
ＲがＣＲ₁Ｒ₂基を示し、Ｒ₁が水素原子を示し、そしてＲ₂がＣ(Ｒ₈)(Ｒ₁₁)(Ｒ₁₂)基を
示し、ここで、Ｒ₈が水素原子を示し、Ｒ₁₁が−ＳＯ₂−Ａｒ₁、−ＳＯ₂−Ｈｅｔ₁または−ＳＯ₂ａｌｋ基を示し、そしてＲ₁₂が水素原子、またはＡｒ₁もしくはＨｅｔ₁基を示す式（Ｉ）の化合物、およびＲがＣ＝Ｃ(Ｒ₅)ＳＯ₂Ｒ₆またはＣ＝Ｃ(Ｒ₇)ＳＯ₂ａｌｋ基を示す式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキームに従って製造することができる：
【化２】

【００４０】
これらの式において、Ｒａはアルキル、Ｈｅｔ₁またはＡｒ₁基を示し、そしてＲｂは水素原子、またはＡｒ₁もしくはＨｅｔ₁基を示すか；またはＲａはＡｒ₁またはＨｅｔ₁基を示し、そしてＲｂは水素原子またはアルキル基を示すか；またはＲａはアルキル基を示し、そしてＲｂは、場合により−ＣＳＯ−フェニル基で置換されているシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクレニル基を示すかの何れかであり；Ｒｃは水素原子またはアセチル基を示し；Ｒ₃、Ｒ₄、Ａｒ₁およびＨｅｔ₁は式（Ｉ）の場合と同じ意味を有する。
【００４１】
反応ｄおよびｅは、Ｒｂが水素原子である場合にのみ使用できる。
【００４２】
反応ａは、一般的に、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）のような不活性溶剤中で、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような強塩基の存在下に、−７０℃〜−１５℃の温度で行われる。
【００４３】
脱水反応ｂは、一般的に、アルコールを脱水して相当するアルケンの生成を可能にする、当業者に公知の任意の脱水方法によって行われる。好ましくは、アセチルオキシ誘導体は、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは塩素系溶剤（例えばジクロロメタンまたはクロロホルム）のような不活性溶剤中で、５℃〜２０℃の温度で塩化アセチルと反応させ、次いで生成物を、０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウム）、アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）、またはトリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン）、４−ジメチルアミノピリジン、もしくは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンのような塩基で処理することによって製造される。中間体アセチルオキシ化合物は単離してもしなくてもよい。アセチルオキシ化合物は、反応ａの反応媒質中で直接に製造することもできる。
【００４４】
還元ｃは、一般的に、（１−４Ｃ）脂肪族アルコール（例えばメタノール）、塩素系溶剤（例えばクロロホルムまたはジクロロメタン）、またはこれらの溶剤の混合物のような不活性溶剤中で、ＮａＢＨ₄の存在下に、０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で行われる。
【００４５】
反応ｄは、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）のような不活性溶剤中で、ｎ−ブチルリチウムの存在下に−７０℃の温度で、トリメチルシリルクロリドと反応させることによって行われる。
【００４６】
反応ｅは、一般的に、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）のような不活性溶剤中で、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような強塩基の存在下に、−７０℃〜−１５℃の温度で行われる。
【００４７】
加水分解ｇは、塩酸によって、エーテル（例えばジオキサン）のような不活性溶剤中で約２０℃の温度で行われる。
【００４８】
反応ｈおよびｊは、好ましくは、アセトニトリルのような不活性溶剤中で、アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸カリウム）のような塩基の存在下に、反応媒質の沸騰温度で行われる。
【００４９】
反応ｉは、水素雰囲気中で、パラジウムまたはその誘導体の１つのような触媒の存在下に、メタノールまたはエタノールのような不活性溶剤中で、１５℃〜６０℃の温度で行われる。
【００５０】
反応ｋは、塩素系溶剤（例えばジクロロメタンまたはクロロホルム）のような不活性溶剤中で、０℃から反応混合物の沸騰温度までの温度で行われる。
【００５１】
Ｒ₃ＣＨ(Ｂｒ)Ｒ₄誘導体は、市販されているか、またはＢａｃｈｍａｎｎ Ｗ．Ｅ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２１３５（１９３３）に記載された方法の適用または適応によって得ることができる。一般的に、相当するアルコールＲ₃ＣＨＯＨＲ₄が、酢酸中の臭化水素酸によって、０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で臭素化される。
【００５２】
相当するアルコールＲ₃ＣＨＯＨＲ₄は、市販されているか、またはＰｌａｓｚ Ａ．Ｃ．ら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，５２７（１９７２）に記載された方法の適用または適応によって得ることができる。
【００５３】
下記の中間体は、実施例に記載された方法の適用または適応によって得ることができる。特に下記の反応スキームが用いられる：
【化３】

【００５４】
これらの式において、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素を示す。
【００５５】
反応は、一般的に、ジメチルホルムアミドまたは１−４Ｃ脂肪族アルコールのような不活性溶剤中で、２０℃〜３０℃の温度で行われる。
【００５６】
反応ｂおよびｅは、硫黄誘導体を分子の残余に影響することなく酸化するのを可能にする当業者に公知の任意の方法、例えばＭ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ，Ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＡＣＳ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ，１８６，２５２−２６３（１９９０）に記載された方法によって行われる。例えば、この反応は、有機ペルオキシ酸もしくはこのようなペルオキシ酸の塩（ペルオキシカルボン酸またはペルオキシスルホン酸、特にペルオキシ安息香酸、３−クロロペルオキシ安息香酸、４−ニトロペルオキシ安息香酸、ペルオキシ酢酸、トリフルオロペルオキシ酢酸、ペルオキシギ酸またはモノペルオキシフタル酸）または、無機過酸もしくはこのような酸の塩（例えば、過ヨウ素酸またはペルオキソ硫酸）を、塩素系溶剤（例えば、クロロホルムおよびジクロロメタン）のような不活性溶剤中で０〜２５℃の温度で作用させることによって行われる。過酸化水素も、場合により金属酸化物（例えばタングステン酸ナトリウム）または過ヨウ素酸塩（例えば過ヨウ素酸ナトリウム）の存在下に、１−４Ｃ脂肪族アルコール（例えばメタノールまたはエタノール）、酢酸、水またはこれらの溶剤の混合物のような不活性溶剤中で、０〜６０℃の温度で用いることもできる。この反応は、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドにより、チタニウムテトライソプロピレートの存在下に、１−４Ｃ脂肪族アルコール（例えばメタノールまたはエタノール）または水／アルコール混合物中で、約２５℃の温度で行うことができるか、またはｏｘｏｎｅ^R（ペルオキシ一硫酸カリウム）により、１−４Ｃ脂肪族アルコール（例えばメタノールまたはエタノール）中で、水、酢酸または硫酸の存在下に約２０℃の温度で行うことも可能である。
【００５７】
反応ｃは、好ましくは、１−４Ｃ脂肪族アルコール（例えばメタノールまたはエタノール）のような不活性溶剤中で、２０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で行われる。
【００５８】
反応ｄは、不活性雰囲気（アルゴン）中で、５０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で行われる。
【００５９】
反応ｆは、一般的に、テトラヒドロフランまたは脂肪族エーテル（例えばエチルエーテル）のような不活性溶剤中で、約−７０℃の温度で行われる。
【００６０】
反応ｇは、一般的に、ジメチルホルムアミド、脂肪族エーテル（例えばエチルエーテル）または１−４脂肪族アルコールのような不活性溶剤中で、塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下に０℃〜６０℃の温度で行われる。
【００６１】
式Ｒｂ−ＣＨ₂−Ｈａｌの誘導体は、市販されているか、または実施例に記載された方法の適用または適応によって得ることができる。特に、相当するメチル誘導体またはアルコールは、酢酸中の臭化水素酸のようなハロゲン化剤により、約２０℃の温度で、またはＮ−ブロモ−またはＮ−クロロスクシンイミドにより、テトラクロロメタンのような不活性溶剤中のベンゾイルペルオキシドの存在下に、反応媒質の沸騰温度でハロゲン化される。相当するメチル誘導体またはアルコールは、市販されているか、またはＢｒｉｎｅ Ｇ．Ａ．ら，Ｊ．Ｈｅｔｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２６，６７７（１９８９）およびＮａｇａｒａｔｈｎａｍ Ｄ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，８，７４３（１９９２）および実施例に記載された方法に従って得ることができる。
【００６２】
式３のアゼチジノンは、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ Ａ．Ｒ．ら，Ｊ．Ｈｅｔｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２７１，（１９９４）、またはＤａｖｅ Ｐ．Ｒ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１，５４５３（１９９６）、および実施例に記載された方法の適用または適応によって得ることができる。製造は、下記の反応スキームに従って行われる：
【化４】

【００６３】
これらの式において、Ｒ₃およびＲ₄は式（Ｉ）の場合と同じ意味を有し、そしてＨａｌは塩素または臭素原子を示す。
【００６４】
段階Ａにおいて、この反応は、好ましくは、１−４Ｃ脂肪族アルコール（例えばメタノールまたはエタノール）のような不活性溶剤中で、場合によりアルカリ金属水酸化物の存在下に、反応媒質の沸騰温度で行われる。
【００６５】
段階Ｂにおいて、この反応は、一般的に、テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウムにより、反応媒質の沸騰温度で行われる。
【００６６】
段階Ｃにおいて、この反応は、好ましくは、１−４Ｃ脂肪族アルコール（例えばエタノールまたはメタノール）のような不活性溶剤中で、炭酸水素ナトリウムの存在下に、２０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で行われる。
【００６７】
段階Ｄにおいて、この酸化は、好ましくは、ＤＭＳＯ中で三酸化硫黄−ピリジン錯体により、約２０℃の温度で、またはジメチルスルホキシドにより、塩化オキサリルおよびトリエチルアミンの存在下に、−７０℃〜−５０℃の温度で行われる。
【００６８】
段階Ｅにおいて、この反応は、Ｇｒｉｓａｒ Ｍ．らによりＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，８８５（１９７３）に記載された方法に従って行われる。臭素誘導体のマグネシウム生成物を形成し、次いでニトリルをエチルエーテルのようなエーテル中で、０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で反応させる。アルコールで加水分解したのち、中間体イミンをその場で、水素化ホウ素ナトリウムにより、０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で還元する。
【００６９】
Ｒ₃−ＣＯ−Ｒ₄誘導体は、市販されているか、またはＫｕｎｄｅｒ Ｎ．Ｇ．ら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，２８１５（１９９７）；Ｍｏｒｅｎｏ−Ｍａｒｒａｓ Ｍ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２３（５），４７７（１９８８）；Ｓｋｉｎｎｅｒら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１４（６），５４６（１９７１）；Ｈｕｒｎ Ｎ．Ｋ．，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，３６（５２），９４５３（１９９５）；Ｍｅｄｉｃｉ Ａ．ら，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２４（２８），２９０１（１９８３）；Ｒｉｅｃｋｅ Ｒ．Ｄ．らＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２（２０），６９２１（１９９７）；Ｋｎａｂｅ Ｊ．ら，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．，３０６（９），６４８（１９７３）；Ｃｏｎｓｏｎｎｉ Ｒ．ら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１８０９（１９９６）；ＦＲ−９６−２４８１およびＪＰ−９４−２６１３９３に記載された方法の適用または適応によって得ることができる。
【００７０】
Ｒ₃Ｂｒ誘導体は、市販されているか、またはＢｒａｎｄｓｍａ Ｌ．ら，Ｓｙｎｔｈ
．Ｃｏｍｍ．，２０（１１），１６９７および３１５３（１９９０）；Ｌｅｍａｉｒｅ Ｍ．ら，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．，２４（１），９５（１９９４）；Ｇｏｄａ Ｈ．ら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，９，８４９（１９９２）；およびＢａｅｕｅｒｌｅ Ｐ．ら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．２，４８９（１９９３）に記載された方法の適用または適応によって得ることができる。
【００７１】
Ｒ₄ＣＮ誘導体は、市販されているか、またはＢｏｕｙｓｓｏｕ Ｐ．ら，Ｊ．Ｈｅｔ
．Ｃｈｅｍ．，２９（４），８９５（１９９２）；Ｓｕｚｕｋｉ Ｎ．ら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１５２３（１９８４）；Ｍａｒｂｕｒｇ Ｓ．ら，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１７，１３３３（１９８０）；およびＰｅｒｃｅｒ Ｖ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６０（２１），６８９５（１９９５）に記載された方法の適用または適応によって得ることができる。
【００７２】
ＲがＣＲ₁Ｒ₂基を示し、Ｒ₁が水素原子を示し、そしてＲ₂がＣ(Ｒ₈)(Ｒ₉)(Ｒ₁₀)基を示し、ここで、Ｒ₈が水素原子を示し、Ｒ₉が−ＣＯ−ＮＲ₂₆Ｒ₂₇、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＮＨＣＯＯａｌｋまたは−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ａｌｋ基を示し、
そしてＲ₁₀がＡｒ₁またはＨｅｔ₁基を示す式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキームに従って製造することができる：
【化５】

【００７３】
これらの式において、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₁₀、Ｒ₂₆およびＲ₂₇は式（Ｉ）の場合と同じ意味を有し、そしてａｌｋはアルキル基を示す。
【００７４】
式４の誘導は、市販されているか、または相当する酸を場合により酸クロリドのような活性化形態でエステル化することによって得ることができる。これらの酸は、市販されているか、または相当するメチル誘導体から、ＪＰ．Ｈａｎｓｅｎら，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．，１０，７１１（１９７３）に記載された方法に従って得ることができる。
【００７５】
反応ａは、一般的に、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）のような不活性溶剤中で、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような強塩基の存在下に、−７０℃〜−１５℃の温度で行われる。
【００７６】
反応ｂは、一般的に、アルコールを脱水して相当するアルケンの生成を可能にする、当業者に公知の任意の脱水方法、特に上記の方法によって行われる。
【００７７】
還元ｃは、一般的に、メタノールのような（１−４Ｃ）脂肪族アルコール、クロロホルムまたはジクロロメタンのような塩素系溶剤、またはこれらの溶剤の混合物のような不活性溶剤中で、ＮａＢＨ₄の存在下に、０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で行われる
。
【００７８】
反応ｄは、エステルを分子の残余に影響することなく相当する酸に変換するのを可能にする当業者に公知の任意の方法によって行われる。この反応は、好ましくは、ジオキサンのような不活性溶剤中で、塩酸の存在下に反応媒質の沸騰温度で行われる。
【００７９】
反応ｅは、酸またはこの酸の反応性誘導体を分子の残余に影響することなくカルボキサミドに変換するのを可能にする当業者に公知の任意の方法によって行われる。好ましくは、酸を用いる場合、この反応は、カルボジイミド（例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）またはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールのようなペプチド化学に用いられるカップリング剤の存在下に、エーテル（例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン）、アミド（ジメチルホルムアミド）または塩素系溶剤（例えば塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンまたはクロロホルム）のような不活性溶剤中で、０℃から反応混合物の還流温度までの温度で行われる。酸の反応性誘導体を用いる場合、無水物、混合無水物またはエステル（これは酸の活性化または非活性化エステルから選択できる）を反応させることができ；その場合この反応は、有機媒質中で、場合により含窒素有機塩基（例えばトリアルキルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンまたは１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン）のような酸受容体の存在下に、上記のような溶剤またはこれらの溶剤の混合物中で、０℃から反応混合物の還流温度までの温度で行われるか、または二相の水性／有機媒質中で、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）またはアルカリ金属炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアルカリ土類金属炭酸塩もしくは重炭酸塩の存在下に、０〜４０℃の温度で行われる。
【００８０】
反応ｆは、クルチウス転位により、トルエン中のジフェニルホスホリルアジドおよびトリエチルアミンの存在下に、約５０℃の温度で行われる。
【００８１】
反応ｇおよびｈの場合は、この反応は、段階ｇの反応媒質中で直接に、約２０℃の温度で行われる。
【００８２】
ＲがＣＲ₁Ｒ₂基を示し、Ｒ₁が水素原子であり、そしてＲ₂が−Ｃ(Ｒ₈)(Ｒ₉)(Ｒ₁₀)基を示し、ここで、Ｒ₈が水素原子であり、Ｒ₉が−ＣＨ₂−ＮＨＲ₂₈基であり、そしてＲ₁₀が
Ａｒ₁またはＨｅｔ₁基を示す式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキームに従って製造することができる：
【化６】

【００８３】
これらの式において、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₁₀は式（Ｉ）の場合と同じ意味を有し、Ｒｄはアルキルまたはフェニル基を示し、Ｒｅはアルキル基を示し、Ｒｆはアルキル基を示し、Ｒｇはアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルまたは−(ＣＨ₂)_nＯＨ基を示し、ｎは１、２または３に等しい。
【００８４】
段階ａは、一般的に、（１−４Ｃ）脂肪族アルコール（例えばメタノール）、塩素系溶剤（例えばジクロロメタンまたはジクロロエタン）またはテトラヒドロフランのような不活性溶剤中で、ＮａＢＨ(ＯＣＯＣＨ₃)₃のような塩基の存在下に、約２０℃の温度で行われる。
【００８５】
段階ｂは、一般的に、ハロゲン系溶剤（例えばジクロロメタン）のような不活性溶剤中で、トリエチルアミンまたはジメチルアミノピリジンのような有機塩基の存在下に、０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で行われる。
【００８６】
段階ｃは、一般的に、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、塩素系溶剤（例えばクロロホルムまたは１，２−ジクロロエタン）または芳香族溶剤（例えばベンゼンまたはトルエン）のような不活性溶剤中で、１０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で行われる。
【００８７】
段階ｄは、酸またはこの酸の反応性誘導体を分子の残余に影響することなくカルボキサミドに変換するのを可能にする当業者に公知の任意の方法、特に上記の好ましい方法によって行われる。
【００８８】
誘導体６は、下記の反応スキームに従って製造することができる：
【化７】

【００８９】
これらの式において、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₁₀は式（Ｉ）の場合と同じ意味を有し、Ｍｓはメチルスルホニルオキシ基である。
【００９０】
段階ａは、一般的に、テトラヒドロフランのような不活性溶剤中で、トリエチルアミンの存在下に１０〜２０℃の温度で行われる。
【００９１】
段階ｂは、一般的に、メタノール中の液体アンモニアを用いて、オートクレーブ中で約６０℃の温度で行われる。
【００９２】
ＲがＣＲ₁Ｒ₂基を示し、Ｒ₁が水素原子であり、そしてＲ₂が−ＣＯＮＲ₁₃Ｒ₁₄基である式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキームに従って製造することができる：
【化８】

【００９３】
これらの式において、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₁₃およびＲ₁₄は式（Ｉ）の場合と同じ意味を有し、Ｍｓはメチルスルホニルオキシ基を示し、そしてＥｔはエチルを示す。
【００９４】
段階ａは、トリエチルアミンの存在下に、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）のような不活性溶剤中で約０℃の温度で行われる。
【００９５】
段階ｂは、一般的に、水およびジメチルホルムアミドの混合物のような不活性溶剤中で３０〜７５℃の温度で行われる。
【００９６】
段階ｃは、シアノ化合物を分子の残余に影響することなく相当する酸に変換するのを可能にする当業者に公知の任意の方法によって行われる。この反応は、好ましくは、（１−４Ｃ）脂肪族アルコール（例えばエタノール）中の、または水性媒質中の水酸化カリウムにより、反応媒質の沸騰温度で行われる。
【００９７】
段階ｄは、酸またはこの酸の反応性誘導体を分子の残余に影響することなくカルボキサミドに変換するのを可能にする当業者に公知の任意の方法、特に上記の好ましい方法によって行われる。
【００９８】
ＲがＣＲ₁Ｒ₂基を示し、Ｒ₁が水素原子であり、そしてＲ₂が−ＣＨ₂−ＣＯＮＲ₁₃Ｒ₁₄
基である式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキームに従って製造することができる：
【化９】

【００９９】
これらの式において、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₁₃およびＲ₁₄は式（Ｉ）の場合と同じ意味を有し、そしてＥｔはエチル基を示す。
【０１００】
反応ａは、一般的に、テトラヒドロフランのような不活性溶剤中で、水素化ナトリウムまたはアルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸カリウム）のような塩基の存在下に２０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で行われる。
【０１０１】
反応ｂは、一般的に、エタノール中のＮａＢＨ₄により、約０℃の温度で行われる。
【０１０２】
反応ｃは、エステルを分子の残余に影響することなく相当する酸に変換するのを可能にする当業者に公知の任意の方法によって行われる。この反応は、好ましくは、ジオキサンのような不活性溶剤中で、塩酸の存在下に反応媒質の沸騰温度で行われる。
【０１０３】
反応ｄは、酸またはこの酸の反応性誘導体を分子の残余に影響することなくカルボキサミドに変換するのを可能にする当業者に公知の任意の方法、特に上記の好ましい方法によって行われる。
【０１０４】
中間体７は、下記の反応スキームに従うマロン酸合成法によっても製造することができる：
【化１０】

【０１０５】
これらの式において、Ｍｓはメチルスルホニルオキシ基を示し、Ｒ₃およびＲ₄は式（Ｉ）の場合と同じ意味を有する。
【０１０６】
反応ａは、一般的に、マロン酸ジエチルを、テトラヒドロフランのような不活性溶剤中で、新たに調製したナトリウムエトキシドの存在下に反応媒質の沸騰温度で反応させることによって行われる。
【０１０７】
反応ｂは、一般的に、塩酸水溶液中で反応媒質の沸騰温度で反応させることによって行われる。
【０１０８】
化合物８は、下記の反応スキームに従って製造することもできる：
【化１１】

【０１０９】
これらの式において、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₁₃およびＲ₁₄は式（Ｉ）の場合と同じ意味を有する。
【０１１０】
段階ａは、酸またはこの酸の反応性誘導体を分子の残余に影響することなくカルボキサミドに変換するのを可能にする当業者に公知の任意の方法、特に上記の好ましい方法によって行われる。
【０１１１】
段階ｂは、一般的に、テトラヒドロフランのような不活性溶剤中で、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下に２０℃から反応混合物の沸騰温度までの温度で行われる。
【０１１２】
段階ｃの還元は、一般的に、エタノール中のＮａＢＨ₄により、約２０℃の温度で行われる。
【０１１３】
ＲがＣＲ₁Ｒ₂基を示し、Ｒ₁が水素原子であり、そしてＲ₂が−ＳＯＲ₆または−ＳＯ₂Ｒ₆基を示す式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキームに従って製造することができる：
【化１２】

【０１１４】
これらの式において、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₆は式（Ｉ）の場合と同じ意味を有し、Ｍｓはメチルスルホニルオキシ基である。
【０１１５】
段階ａは、一般的に、テトラヒドロフランのような不活性溶剤中で、水素化ナトリウムのような無機塩基の存在下に０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で行われる。
【０１１６】
段階ｂは、硫黄誘導体を酸化する任意の方法、例えばＭ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ，Ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＡＣＳ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ，１８６，２５２−２６３（１９９０）に記載された方法によって行われる。例えば、この反応は、有機ペルオキシ酸もしくはこのようなペルオキシ酸の塩（ペルオキシカルボン酸またはペルオキシスルホン酸、特にペルオキシ安息香酸、３−クロロペルオキシ安息香酸、４−ニトロペルオキシ安息香酸、ペルオキシ酢酸、トリフルオロペルオキシ酢酸、ペルオキシギ酸またはモノペルオキシフタル酸）、または無機過酸もしくはこのような酸の塩（例えば過ヨウ素酸または過硫酸）を、塩素化溶剤（クロロホルムまたはジクロロメタン）のような不活性溶剤中で０〜２５℃の温度で作用させるか、またはそのほかに、水／アルコール（メタノール、エタノール）混合物中のｏｘｏｎｅによって行われる。
【０１１７】
段階ｃは、スルフィニル誘導体を酸化する当業者に公知の任意の方法によって行われる。好ましくは、この反応は、有機ペルオキシ酸もしくはこのようなペルオキシ酸の塩（ペルオキシカルボン酸またはペルオキシスルホン酸、特にペルオキシ安息香酸、３−クロロペルオキシ安息香酸、４−ニトロペルオキシ安息香酸、ペルオキシ酢酸、トリフルオロペルオキシ酢酸、ペルオキシギ酸またはモノペルオキシフタル酸）を作用させるか、またはそのほかに、水／アルコール（メタノール、エタノール）混合物中のｏｘｏｎｅによって行われる。
【０１１８】
ＲがＣＲ₁Ｒ₂基を示し、Ｒ₁が水素原子であり、そしてＲ₂が−ＣＯＲ₆または−ＣＯ−
シクロアルキル基を示す式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキームに従って製造することができる：
【化１３】

【０１１９】
これらの式において、Ｒ₃およびＲ₄は式（Ｉ）の場合と同じ意味を有し、そしてＲｈはＲ₆と同じ意味を有するか、またはシクロアルキル基（３〜１０個の炭素原子）を示す。
【０１２０】
段階ａは、酸またはこの酸の反応性誘導体を分子の残余に影響することなくカルボキサミドに変換するのを可能にする当業者に公知の任意の方法、特に上記の好ましい方法によって行われる。
【０１２１】
段階ｂは、一般的に、エーテル、例えばテトラヒドロフランのような不活性溶剤中で約０℃の温度で行われる。有機マグネシウム化合物は、実施例に記載されたような当業者に公知の任意の方法によって調製される。
【０１２２】
Ｒ₁が水素原子であり、そしてＲ₂が−Ｃ(ＯＨ)(Ｒ₆)(Ｒ₁₂)、−Ｃ(ＯＨ)(Ｒ₆)（アルキル）、−Ｃ(＝ＮＯ−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂)Ｒ₆または−Ｃ(＝ＮＯａｌｋ)Ｒ₆である式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキームに従って製造することができる：
【化１４】

【０１２３】
これらの式において、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₆は式（Ｉ）の場合と同じ意味を有し、ＲｉはＲ₁₂と同じ意味を有するか、またはアルキル基（直鎖または分枝鎖中１〜６個の炭素原子）を示し、そしてＲｊはアルキル基（直鎖または分枝鎖中１〜６個の炭素原子）または−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂基を示す。
【０１２４】
段階ａは、一般的に、脂肪族アルコール（例えばエタノール）のような不活性溶剤中で、酢酸ナトリウムの存在下に２０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で行われる。
【０１２５】
段階ｂは、一般的に、エーテル、例えばテトラヒドロフランのような不活性溶剤中で約０℃の温度で行われる。有機マグネシウム化合物は、実施例に記載されたような当業者に公知の任意の方法によって調製される。
【０１２６】
ＲがＣＲ₁Ｒ₂基を示し、Ｒ₁が水素原子であり、そしてＲ₂が−ＣＨ(Ｒ₆)ＮＲ₃₁Ｒ₃₂（
Ｒ₃₁およびＲ₃₂は水素原子である）、−ＣＨ(Ｒ₆)ＮＨＳＯ₂ａｌｋ、−ＣＨ(Ｒ₆)ＮＨＣ
ＯＮＨａｌｋまたは−ＣＨ(Ｒ₆)ＮＨＣＯＲ₃₁基を示す式（Ｉ）の化合物は、下記の反応
スキームに従って製造することができる：
【化１５】

【０１２７】
これらの式において、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₆およびＲ₃₁は式（Ｉ）の場合と同じ意味を有し、
Ｍｓはメチルスルホニルオキシ基を示し、ａｌｋはアルキル基を示す。
【０１２８】
段階ａは、一般的に、エタノール中のＮａＢＨ₄により、約２０℃の温度で行われる。
【０１２９】
段階ｂは、トリエチルアミンの存在下に、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）のような不活性溶剤中で約０℃の温度で行われる。
【０１３０】
段階ｃは、メタノール中の液体アンモニアにより、オートクレーブ中で約６０℃の温度で行われる。
【０１３１】
段階ｄは、一般的に、ハロゲン系溶剤（例えばジクロロメタン）またはテトラヒドロフランのような不活性溶剤中で、トリエチルアミンまたはジメチルアミノピリジンのような有機塩基の存在下に約２０℃の温度で行われる。
【０１３２】
段階ｅは、酸またはこの酸の反応性誘導体を分子の残余に影響することなくカルボキサミドに変換するのを可能にする当業者に公知の任意の方法、特に上記の好ましい方法によって行われる。
【０１３３】
段階ｆは、一般的に、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、塩素系溶剤（例えばクロロホルムまたはジクロロエタン）または芳香族溶剤（例えばベンゼンまたはトルエン）のような不活性溶剤中で、１０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で行われる。
【０１３４】
ＲがＣＲ₁Ｒ₂基を示し、Ｒ₁が水素原子であり、そしてＲ₂が−ＣＨ(Ｒ₆)ＮＲ₃₁Ｒ₃₂基を示し、Ｒ₃₁が水素原子であり、そしてＲ₃₂がアルキル、Ａｒ₁または−ａｌｋ−Ａｒ₁基である式（Ｉ）の化合物は、ハロゲン化物ＨａｌＲ₃₁を、ＲがＣＲ₁Ｒ₂基を示し、Ｒ₁が水素原子であり、そしてＲ₂が−ＣＨ(Ｒ₆)ＮＲ₃₁Ｒ₃₂基を示し、Ｒ₃₁およびＲ₃₂が水素原子である式（Ｉ）の化合物と反応させることによって製造することができる。
【０１３５】
この反応は、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのような不活性極性溶剤中で、有機または無機塩基（アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウムまたはカリウム）またはトリアルキルアミン（例えばトリエチルアミンまたはジメチルアミノピリジン））の存在下に、０℃から溶剤の沸騰温度までの温度で、場合によりパラジウムまたはその塩もしくは錯体の１つの存在下に行われる。
【０１３６】
ＲがＣＲ₁Ｒ₂基を示し、Ｒ₁が水素原子であり、そしてＲ₂が−ＣＨ(Ｒ₆)ＮＲ₃₁Ｒ₃₂基を示し、Ｒ₃₁が水素原子であり、そしてＲ₃₂がアルキル基である式（Ｉ）の化合物は、ＲがＣＲ₁Ｒ₂基を示し、Ｒ₁が水素原子であり、そしてＲ₂が−ＣＯ−Ｒ₆基である相当する式（Ｉ）の化合物を、Ｒ₃₁が水素原子であり、そしてＲ₃₂がアルキル基であるアミンＨＮＲ₃₁Ｒ₃₂と反応させることによっても製造することができる。
【０１３７】
この反応は、一般的に、塩素系溶剤（例えばジクロロメタンまたはジクロロエタン）のような不活性溶剤中で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下に０℃〜７０℃の温度で行われる。
【０１３８】
ＲがＣＲ₁Ｒ₂基を示し、Ｒ₁が水素原子であり、そしてＲ₂が−ＣＨ(Ｒ₆)ＮＲ₃₁Ｒ₃₂基を示し、Ｒ₃₁およびＲ₃₂がアルキル、Ａｒ₁または−ａｌｋ−Ａｒ₁基である式（Ｉ）の化合物は、ハロゲン化物ＨａｌＲ₃₂を、ＲがＣＲ₁Ｒ₂基を示し、Ｒ₁が水素原子であり、そしてＲ₂が−ＣＨ(Ｒ₆)ＮＲ₃₁Ｒ₃₂基を示し、Ｒ₃₁が水素原子であり、そしてＲ₃₂がアルキル、Ａｒ₁または−ａｌｋ−Ａｒ₁基である式（Ｉ）の化合物と反応させることによって製造することができる。
【０１３９】
この反応は、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのような不活性極性溶剤中で、有機または無機塩基（アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウムまたはカリウム）またはトリアルキルアミン（例えばトリエチルアミンまたはジメチルアミノピリジン））の存在下に、０℃から溶剤の沸騰温度までの温度で、場合によりパラジウムまたはその塩もしくは錯体の１つの存在下に行われる。
【０１４０】
ＲがＣＲ₁Ｒ₂基を示し、Ｒ₁が水素原子であり、そしてＲ₂が−ＣＨ(Ｒ₆)ＮＲ₃₁Ｒ₃₂基を示し、Ｒ₃₁が水素原子であり、そしてＲ₃₂が（２−６Ｃ）アルキルまたは−(２−６Ｃ)アルキル−Ａｒ₁基である式（Ｉ）の化合物は、Ｒａがアルキルまたは−ａｌｋ−Ａｒ₁基であるアルデヒドＲａＣＨＯを、ＲがＣＲ₁Ｒ₂基を示し、Ｒ₁が水素原子であり、そしてＲ₂が−ＣＨ(Ｒ₆)ＮＲ₃₁Ｒ₃₂基を示し、Ｒ₃₁およびＲ₃₂が水素原子である式（Ｉ）の化合物と反応させることによって製造することができる。
【０１４１】
この反応は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフランのような不活性溶剤中で、０℃〜５０℃の温度で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下に行われる。
【０１４２】
ＲがＣＲ₁Ｒ₂基を示し、Ｒ₁が水素原子であり、そしてＲ₂が−ＣＨ(Ｒ₆)ＮＲ₃₁Ｒ₃₂基
を示し、Ｒ₃₁がアルキル、Ａｒ₁または−ａｌｋ−Ａｒ₁基であり、そしてＲ₃₂が（２−６Ｃ）アルキルまたは−(２−６Ｃ)アルキル−Ａｒ₁基である式（Ｉ）の化合物は、Ｒａがアルキルまたは−ａｌｋ−Ａｒ₁基であるアルデヒドＲａＣＨＯを、ＲがＣＲ₁Ｒ₂基を示し、Ｒ₁が水素原子であり、そしてＲ₂が−ＣＨ(Ｒ₆)ＮＲ₃₁Ｒ₃₂基を示し、Ｒ₃₁が水素原子であり、そしてＲ₃₂がアルキル、Ａｒ₁または−ａｌｋ−Ａｒ₁基である式（Ｉ）の化合物と反応させることによって製造することができる。
【０１４３】
この反応は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフランのような不活性溶剤中で、０℃〜５０℃の温度で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下に行われる。
【０１４４】
ＲがＣＲ₁Ｒ₂基を示し、Ｒ₁が水素原子であり、そしてＲ₂が−ＣＨ(Ｒ₆)ＮＲ₃₁Ｒ₃₂基を示し、そしてＲ₃₁およびＲ₃₂が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルから選択されるヘテロ環を形成する−式（Ｉ）の化合物は、二ハロゲン化物Ｈａｌ−(２−５Ｃ)ａｌｋ−Ｈａｌを、ＲがＣＲ₁Ｒ₂基を示し、Ｒ₁が水素原子であり、そしてＲ₂が−ＣＨ(Ｒ₆)ＮＲ₃₁Ｒ₃₂基を示し、Ｒ₃₁およびＲ₃₂が水素原子である式（Ｉ）の化合物と反応させることによって製造することができる。
【０１４５】
この反応は、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのような不活性極性溶剤中で、有機または無機塩基（アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウムまたはカリウム）またはトリアルキルアミン（例えばトリエチルアミンまたはジメチルアミノピリジン））の存在下に、０℃から溶剤の沸騰温度までの温度で、場合によりパラジウムまたはその塩もしくは錯体の１つの存在下に行われる。
【０１４６】
ＲがＣＲ₁Ｒ₂基を示し、Ｒ₁が水素原子であり、そしてＲ₂が−ＣＨ₂−ＣＯＲ₆、−ＣＨ₂−ＣＨ(Ｒ₆)ＮＲ₃₁Ｒ₃₂または−ＣＨ₂−Ｃ(＝ＮＯａｌｋ)Ｒ₆である式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキームに従って製造することができる：
【化１６】

【０１４７】
これらの式において、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₆、Ｒ₃₁およびＲ₃₂は、式（Ｉ）の場合と同じ意味を有し、そしてａｌｋはアルキル基を示す。
【０１４８】
段階ａは、一般的に、テトラヒドロフランのような溶剤中で２０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で行われる。
【０１４９】
段階ｂは、一般的に、脂肪族アルコール（例えばメタノール）、塩素系溶剤（クロロホルム、ジクロロメタン）またはこれらの溶剤の混合物のような不活性溶剤中で、ＮａＢＨ₄のような還元剤の存在下に０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で行われる。
【０１５０】
段階ｃは、酸またはこの酸の反応性誘導体を分子の残余に影響することなくカルボキサミドに変換するのを可能にする当業者に公知の任意の方法、特に上記の好ましい方法によって行われる。
【０１５１】
段階ｄは、一般的に、エーテル、例えばテトラヒドロフランのような不活性溶剤中で約０℃の温度で行われる。有機マグネシウム化合物は、実施例に記載されたような当業者に公知の任意の方法によって調製される。
【０１５２】
段階ｅは、一般的に、１−４Ｃ脂肪族アルコール、例えばメタノールのような不活性溶剤中で、酢酸ナトリウムの存在下に２０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で行われる。
【０１５３】
段階ｆは、塩素系溶剤（例えばジクロロメタンまたはジクロロエタン）のような不活性溶剤中で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下に０℃〜７０℃の温度で行われる。
【０１５４】
ＲがＣＲ₁Ｒ₂基を示し、Ｒ₁がシアノ、−Ｓ−ａｌｋ−ＮＲ₁₆Ｒ₁₇、アルキルまたは−ＮＲ₂₀Ｒ₂₁基を示し、そしてＲ₂が−Ｃ(Ｒ₈)(Ｒ₁₁)(Ｒ₁₂)基を示し、Ｒ₈が水素原子であ
る式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキームに従って製造することができる：
【化１７】

【０１５５】
これらの式において、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆およびＲ₁₇は式（Ｉ）の場合と同じ意味を有し、ａｌｋはアルキル基を示し、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、そしてＭは金属、好ましくは銅を示す。
【０１５６】
段階ａは、好ましくは、ジメチルスルホキシドのような極性溶剤中で２０℃〜５０℃の温度で行われる。
【０１５７】
段階ｂは、好ましくは、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルのような不活性溶剤中で、アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸カリウム）または水酸化アンモニウムのような塩基の存在下に２０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で行われる。
【０１５８】
段階ｃは、好ましくは、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルのような不活性溶剤中、アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸カリウム）または水酸化アンモニウムのような塩基の存在下に２０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で行われる。
【０１５９】
段階ｄは、好ましくは、エーテル（エチルエーテル）またはテトラヒドロフランのような不活性溶剤中で−７８℃〜２０℃の温度で行われる。
【０１６０】
段階ｅは、好ましくは、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはジクロロエタンのような不活性溶剤中で、アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸カリウム）または水酸化アンモニウムのような塩基の存在下に２０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で行われる。
【０１６１】
ＲがＣＲ₁Ｒ₂基を示し、Ｒ₁が−ＮＲ₁₈Ｒ₁₉基を示し、Ｒ₁₈およびＲ₁₉が水素原子を示す式（Ｉ）の化合物は、ＲがＣＲ₁Ｒ₂基を示し、Ｒ₁がシアノ基を示す、相当する式（Ｉ）の化合物の還元によって製造することができる。
【０１６２】
この反応は、一般的に、テトラヒドロフラン、エチルエーテルまたはトルエンのような不活性極性溶剤中で、０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で、水素化アルミニウムのような還元剤の存在下に行われる。
【０１６３】
ＲがＣＲ₁Ｒ₂基を示し、Ｒ₁が−ａｌｋ−ＮＲ₁₈Ｒ₁₉基を示し、Ｒ₁₈が水素原子を示し、そしてＲ₁₉がアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、−ＳＯ₂ａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨａｌｋまたは−ＣＯＯａｌｋ基を示す式（Ｉ）の化合物は、ハロゲン化物ＨａｌＲ₁₉（Ｈａｌはハロゲンを示す）を、ＲがＣＲ₁Ｒ₂基を示し、Ｒ₁が−ａｌｋ−ＮＲ₁₈Ｒ₁₉基を示し、そしてＲ₁₈およびＲ₁₉が水素原子を示す式（Ｉ）の化合物と反応させることによっても製造することができる。
【０１６４】
この反応は、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのような不活性極性溶剤中で、有機または無機塩基（アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウムまたはカリウム）またはトリアルキルアミン（例えばトリエチルアミンまたはジメチルアミノピリジン））の存在下に、０℃から溶剤の沸騰温度までの温度で、場合によりパラジウムまたはその塩もしくは錯体の１つの存在下に行われる。
【０１６５】
ＲがＣＲ₁Ｒ₂基を示し、Ｒ₁が−ａｌｋ−ＮＲ₁₈Ｒ₁₉基を示し、Ｒ₁₈がアルキル基を示し、そしてＲ₁₉がアルキル、、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、−ＳＯ₂ａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨａｌｋまたは−ＣＯＯａｌｋ基を示す式（
Ｉ）の化合物は、ハロゲン化アルキルを、ＲがＣＲ₁Ｒ₂基を示し、Ｒ₁が−ａｌｋ−ＮＲ₁₈Ｒ₁₉基を示し、Ｒ₁₈が水素原子を示し、そしてＲ₁₉がアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、−ＳＯ₂ａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨａｌｋまたは−ＣＯＯａｌｋ基を示す式（Ｉ）の化合物と反応させることによって製造することができる。
【０１６６】
この反応は、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのような不活性極性溶剤中で、有機または無機塩基（アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウムカリウム）またはトリアルキルアミン（例えばトリエチルアミンまたはジメチルアミノピリジン））の存在下に、０℃から溶剤の沸騰温度までの温度で、場合によりパラジウムまたはその塩もしくは錯体の１つの存在下に行われる。
【０１６７】
ＲがＣＲ₁Ｒ₂基を示し、Ｒ₁が水素原子であり、そしてＲ₂が−Ｃ(Ｒ₈)(Ｒ₉)(Ｒ₁₀)もしくは−Ｃ(Ｒ₈)(Ｒ₁₁₎(Ｒ₁₂)基を示すか、またはＲ₁がアルキル、ＮＨ−Ｒ₁₅、シアノ、−Ｓ−ａｌｋ−ＮＲ₁₆Ｒ₁₇、−ａｌｋ−ＮＲ₁₈Ｒ₁₉もしくは−ＮＲ₂₀Ｒ₂₁基を示し、そしてＲ₂が−Ｃ(Ｒ₈)(Ｒ₁₁₎(Ｒ₁₂)基を示し、そしてＲ₈がアルキル基を示す式（Ｉ）の化合物
は、Ｒ₈が水素原子である、相当する式（Ｉ）の化合物のアルキル化によって製造することができる。
【０１６８】
この反応は、アルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）、アルカリ金属アミド（例えばナトリウムアミド）または有機金属誘導体のような塩基により、脂肪族エーテル（エチルエーテル）またはテトラヒドロフランのような不活性溶剤中で、−７８℃〜３０℃の温度で、ハロゲン化アルキルまたはスルホン酸アルキルのようなアルキル化剤によって行われる。
【０１６９】
ＲがＣ＝Ｃ(Ｒ₇)ＳＯ₂ａｌｋ基を示す式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキームに従って製造することもできる：
【化１８】

【０１７０】
これらの式において、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₇は式（Ｉ）の場合と同じ意味を有し、ａｌｋはアルキル基を示し、そしてＨａｌはハロゲン原子を示す。
【０１７１】
反応Ａは、一般的に、エーテル（例えばエチルエーテル）のような不活性溶剤中で、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムまたはｎ−ブチルリチウムのような強塩基の存在下に、−７０℃〜−５０℃の温度で反応させたのち、硫黄を加え、次いでハロゲン化アルキル（例えばヨウ化物または臭化物）を加えることによって行われる。
【０１７２】
反応Ｂは、一般的に、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）のような不活性溶剤中で、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムまたはｎ−ブチルリチウムのような強塩基の存在下に、−７０℃〜−５０℃の温度で反応させたのち、アゼチジン−３−オンを加え、次いで周囲温度に戻し、そして加水分解することによって行われる。
【０１７３】
反応Ｃは、硫黄誘導体を分子の残余に影響することなく酸化するのを可能にする当業者に公知の任意の方法、例えば上記の方法によって行われる。
【０１７４】
ＲがＣＨＲ₃₃基を示し、そしてＲ₃₃が−ＮＨＣＯＲ₃₄基を示す式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキームに従って製造することができる：
【化１９】

【０１７５】
これらの式において、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₃₄は式（Ｉ）の場合と同じ意味を有する。
【０１７６】
段階ａは、一般的に、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは塩素系溶剤（例えばジクロロメタンまたはクロロホルム）のような不活性溶剤中で、１５℃〜３０℃の温度で、トリアルキルアミン（例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）のような塩基の存在下に、またはピリジン中で０℃〜３０℃の温度で行われる。
【０１７７】
段階ｂは、好ましくは、オートクレーブ中で、メタノール中で５０℃〜７０℃の温度で行われる。
【０１７８】
段階ｃは、一般的に、カルボジイミド（例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドまたはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）またはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールのようなペプチド化学に用いられるカップリング剤の存在下に、エーテル（例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン）、アミド（ジメチルホルムアミド）または塩素系溶剤（例えば塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンまたはクロロホルム）のような不活性溶剤中で、０℃から反応混合物の沸騰温度までの温度で行われる。酸クロリドのような酸の反応性誘導体も、場合により含窒素有機塩基（例えばトリアルキルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンまたは１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン）のような酸受容体の存在下に、上記のような溶剤またはこれらの溶剤の混合物中で、０℃から反応混合物の沸騰温度までの温度で用いることができる。
【０１７９】
Ｒ₃₄ＣＯＯＨ誘導体は、市販されているか、またはＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒ
ｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ ｅｄｉｔｏｒに記載された方法によって得ることができる。
【０１８０】
ＲがＣＨＲ₃₃基を示し、そしてＲ₃₃が−Ｎ(Ｒ₃₅)−Ｙ−Ｒ₃₆基を示す式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキームに従って製造することができる：
【化２０】

【０１８１】
これらの式において、Ｙ、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₃₆、Ｒ₃₅は式（Ｉ）の場合と同じ意味を有し、そしてＨａｌはハロゲン原子、好ましくはヨウ素、塩素または臭素原子を示す。
【０１８２】
段階ａは、一般的に、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは塩素系溶剤（例えばジクロロメタンまたはクロロホルム）のような不活性溶剤中で、トリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン）のようなアミンの存在下に５℃〜２０℃の温度で行われる。
【０１８３】
段階ｂは、一般的に、テトラヒドロフランのような不活性溶剤中で、水素化ナトリウムの存在下に０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で行われる。
【０１８４】
Ｈａｌ−ＳＯ₂Ｒ₃₆誘導体は、市販されているか、または相当するスルホン酸を、特に
その場でクロロスルホニルイソシアネートおよびアルコールの存在下に、ハロゲン系溶剤（例えばジクロロメタンまたはクロロホルム）中でハロゲン化することによって得ることができる。
【０１８５】
Ｈａｌ−ＣＯ−Ｒ₃₆誘導体は、市販されているか、またはＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ ｅｄｉｔｏｒに記載された方法によって製造することができる。
【０１８６】
式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキームに従って製造することもできる：
【化２１】

【０１８７】
これらの式において、Ｒ₃₄、Ｒ₄およびＲ₃は式（Ｉ）の化合物の場合と同じ意味を有し、そしてＰｈはフェニルを示す。
【０１８８】
段階ａは、一般的に、メタノールのようなアルコール中で、水素化ホウ素ナトリウムの存在下に約２０℃の温度で行われる。
【０１８９】
段階ｂにおいて、マグネシウム生成物を臭素誘導体から調製し、そしてエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのような不活性溶剤中で、０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で行われる。
【０１９０】
段階ｃは、臭化水素酸、臭化チオニル、塩化チオニルまたはトリフェニルホスフィンと四臭化もしくは四塩化炭素との混合物のようなハロゲン化剤により、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素またはトルエンのような不活性溶剤中で、０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で行われる。
【０１９１】
段階ｄは、水素により、メタノールのようなアルコール中のパラジウム−炭の存在下に、約２０℃の温度で行われる。
【０１９２】
段階ｅは、アセトニトリルのような不活性溶剤中で、アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸カリウム）およびヨウ化カリウムの存在下に２０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で行われる。
【０１９３】
Ｒ₃Ｂｒ誘導体およびＲ₄−ＣＨＯ誘導体は、市販されているか、または例えばＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ ｅｄｉｔｏｒに記載された方法によって得ることができる。
【０１９４】
ＲがＣＨＲ₃₃基を示し、そしてＲ₃₃が−Ｎ(Ｒ₃₅)−Ｙ−Ｒ₃₆基を示し、Ｒ₃₆がヒドロキシルで置換されたフェニル基である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ₃₃が−Ｎ(Ｒ₃₅)−Ｙ−Ｒ₃₆基を示し、Ｒ₃₆がアルコキシで置換されたフェニル基である相当する式（Ｉ）の化合物の加水分解によっても製造することができる。
【０１９５】
この加水分解は、一般的に、塩素系溶剤（例えばジクロロメタンまたはクロロホルム）のような不活性溶剤中で、三臭化ホウ素により、約２０℃の温度で行われる。
【０１９６】
ＲがＣＨＲ₃₃基を示し、そしてＲ₃₃が−Ｎ(Ｒ₃₅)−Ｙ−Ｒ₃₆基を示し、Ｒ₃₆がヒドロキシ（１Ｃ）アルキルで置換されたフェニル基である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ₃₃が−Ｎ(Ｒ₃₅)−Ｙ−Ｒ₃₆基を示し、Ｒ₃₆がアルコキシカルボニルで置換されたフェニル基である相当する式（Ｉ）の化合物に水素化ジイソブチルアルミニウムを作用させることによっても製造することができる。
【０１９７】
この反応は、一般的に、水素化ジイソプロピルアルミニウムにより、トルエンのような不活性溶剤中で−５０℃〜２５℃の温度で行われる。
【０１９８】
ＲがＣＨＲ₃₃基を示し、そしてＲ₃₃が−Ｎ(Ｒ₃₅)−Ｙ−Ｒ₃₆基を示し、Ｒ₃₆が１−ピロリジニルで置換されたフェニル基である式（Ｉ）の化合物は、ピロリジンと、Ｒ₃₃が−Ｎ(Ｒ₃₅)−Ｙ−Ｒ₃₆基を示し、Ｒ₃₆がフッ素で置換されたフェニル基である相当する式（Ｉ）の化合物とを反応させることによっても製造することができる。
【０１９９】
この反応は、好ましくは、ジメチルスルホキシドのような不活性溶剤中で９０℃の温度で行われる。
【０２００】
ＲがＣＨＲ₄₆基を示し、そしてＲ₄₆が−Ｎ(Ｒ₄₇)Ｒ₄₈基を示し、Ｒ₄₈が水素原子、−Ｎ(Ｒ₄₇)−ＣＯ−Ｒ₄₈または−Ｎ(Ｒ₄₇)−ＳＯ₂Ｒ₄₉基であり、Ｒ₄₇が−Ｃ(Ｒ₅₄)(Ｒ₅₅)−
Ａｒ₃または−Ｃ(Ｒ₅₄)(Ｒ₅₅)−Ｈｅｔ₃基であり、そしてＲ₅₅が水素原子である式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキームに従って製造することができる：
【化２２】

【０２０１】
これらの式において、Ｒ₄、Ｒ₃、Ｒ₄₉およびＲ₅₄は式（Ｉ）の化合物の場合と同じ意味を有し、ＲｂはＡｒ₃またはＨｅｔ₃基を示し、Ａｒ₃およびＨｅｔ₃は式（Ｉ）の化合物の場合と同じ意味を有し、そしてＨａｌはハロゲン、好ましくは塩素または臭素を示す。
【０２０２】
段階ａは、一般的に、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは塩素系溶剤（例えばジクロロメタンまたはクロロホルム）のような不活性溶剤中で、トリアルキルアミン（例えばトリエチルアミンまたはジプロピルエチルアミン）のような塩基の存在下に１５〜３０℃の温度で、またはピリジン中で０℃〜３０℃の温度で行われる。
【０２０３】
段階ｂは、好ましくは、オートクレーブ中で、メタノール中で５０〜７０℃の温度で行われる。
【０２０４】
段階ｃは、一般的に、塩素系溶剤（例えばジクロロメタン）のような不活性溶剤中で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸の存在下に約２０℃の温度で行われる。
【０２０５】
段階ｄおよびｅは、一般的に、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは塩素系溶剤（例えばジクロロメタンまたはクロロホルム）のような不活性溶剤中で、トリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン）のようなアミンの存在下に５〜２０℃の温度で行われる。
【０２０６】
Ｒｂ−ＣＯＲ₅₄誘導体は、市販されているか、または例えばＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃ
ｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ
ｅｄｉｔｏｒに記載された方法によって得ることができる。
【０２０７】
Ｈａｌ−ＳＯ₂Ｒ₄₉誘導体は、市販されているか、または相当するスルホン酸のハロゲ
ン化により、特にその場で、クロロスルホニルイソシアネートおよびアルコールの存在下に、ハロゲン系溶剤（例えばジクロロメタンまたはクロロホルム）中で得ることができる。
【０２０８】
Ｈａｌ−ＣＯＲ₄₈誘導体は、市販されているか、または相当するカルボン酸のハロゲン化により、特にその場で、塩化チオニルの存在下に、ハロゲン系溶剤（例えばジクロロメタンまたはクロロホルム）中で製造することができる。
【０２０９】
ＲがＣＨＲ₄₆基を示し、そしてＲ₄₆が−Ｎ(Ｒ₄₇)Ｒ₄₈基を示す式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキームに従って製造することができる：
【化２３】

【０２１０】
これらの式において、Ｒ₄、Ｒ₃、Ｒ₄₇およびＲ₄₈は式（Ｉ）の場合と同じ意味を有する。
【０２１１】
この反応は、一般的に、塩素系溶剤（例えばジクロロメタン）のような不活性溶剤中で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸の存在下に約２０℃の温度で行われる。
【０２１２】
化合物ＨＮ(Ｒ₄₇)(Ｒ₄₈)は、市販されているか、または当業者に公知の従来法によるか、またはＰａｒｋ Ｋ．Ｋ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６０（１９），６２０２（１９９５）；Ｋａｌｉｒ Ａ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１２（３）４７３（１９６９）；Ｓａｒｇｅｓ Ｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４０（９）、１２１６（１９７５）；Ｚａｕｇｇ Ｈ．Ｅ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３３（５）、２１６７（１９６８）；Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１０，１２８（１９６７）；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２２４４（１９５５）；Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１０６，２８９０（１９７３）；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１６（１０）１９５３（１９６８）；Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，８３５（１９６２）に記載された方法の適用または適応によって得ることができる。
【０２１３】
アゼチジノン３は、相当するアゼチジノール２を好ましくはジメチルスルホキシド中で、約２０℃の温度で三酸化硫黄−ピリジン錯体により酸化するか、または塩化オキサリルおよびトリエチルアミンの存在下に−７０℃〜−５０℃の温度でジメチルスルホキシドにより酸化することによって得ることができる。
【０２１４】
ＲがＣＨＲ₄₆基を示し、そしてＲ₄₆が−Ｎ(Ｒ₄₇)ＣＯＲ₄₈または−Ｎ(Ｒ₄₇)−ＳＯ₂Ｒ₄₉基を示す式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキームに従って製造することができる：
【化２４】

【０２１５】
これらの式において、Ｒ₄、Ｒ₃、Ｒ₄₇、Ｒ₄₈およびＲ₄₉は式（Ｉ）の化合物の場合と同じ意味を有し、そしてＨａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素を示す。
【０２１６】
段階ａおよびｂは、一般的に、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは塩素系溶剤（例えばジクロロメタンまたはクロロホルム）のような不活性溶剤中で、トリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン）のようなアミンの存在下に５℃〜２０℃の温度で行われる。
【０２１７】
ＲがＣＨＲ₄₆基を示し、そしてＲ₄₆が−Ｎ(Ｒ₄₇)−ＳＯ₂−Ｒ₄₉基を示し、Ｒ₄₇がＨｅ
ｔ₃またはＡｒ₃基である式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキームに従って製造することができる：
【化２５】

【０２１８】
これらの式において、Ｒ₄、Ｒ₃およびＲ₄₉は式（Ｉ）の化合物の場合と同じ意味を有し、ＲｄはＡｒ₃またはＨｅｔ₃基（Ｈｅｔ₃およびＡｒ₃は式（Ｉ）の化合物の場合と同じ意味を有する）を示し、そしてＭｓはメチルスルホニルオキシ基を示す。
【０２１９】
段階ａは、一般的に、テトラヒドロフランのような不活性溶剤中で、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下に０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で行われる。
【０２２０】
段階ｂは、一般的に、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは塩素系溶剤（例えばジクロロメタンまたはクロロホルム）のような不活性溶剤中で、トリアルキルアミン（例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）のような塩基の存在下に１５〜３０℃の温度で、またはピリジン中で０℃〜３０℃の温度で行われる。
【０２２１】
段階ｃは、好ましくは、ジオキサンのような不活性溶剤中で、ＣｓＣＯ₃の存在下に反応混合物の還流温度で行われる。
【０２２２】
ＲｄがＮ−酸化含窒素ヘテロ環を示す誘導体は、Ｓａｎｇｈａｎｅｌ Ｅ．ら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１３７５（１９９６）に記載された方法により、非酸化化合物に還元することができる。
【０２２３】
Ｒｄ−ＮＨ−ＳＯ₂Ｒ₄₉誘導体は、下記の反応スキームに従って製造することができる：
【化２６】

【０２２４】
これらの式において、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、そしてＲｄはＡｒ₃またはＨｅｔ₃基を示す。この反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは塩素系溶剤（例えばジクロロメタンまたはクロロホルム）のような不活性溶剤中で、トリアルキルアミン（例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）のような塩基の存在下に１５〜３０℃の温度で、またはピリジン中で０℃〜３０℃の温度で行われる。
【０２２５】
ＲｄがＮ−酸化含窒素ヘテロ環を示す誘導体は、Ｒｈｉｅ Ｒ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，４１（２）, ３２３（１９９５）に記載された方法によって得ることができる。
【０２２６】
ＲがＣＨＲ₄₆基を示し、そしてＲ₄₆が−Ｎ(Ｒ₄₇)−ＳＯ₂−Ｒ₄₉基を示し、Ｒ₄₇が場合により窒素においてアルキル基で置換されたピペリド−４−イル基である式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキームに従っても製造することができる：
【化２７】

【０２２７】
これらの式において、Ｒ₄、Ｒ₃およびＲ₄₉は式（Ｉ）の化合物の場合と同じ意味を有し、ａｌｋはアルキル基を示し、そしてＲｅはｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ基を示す。
【０２２８】
段階ａは、塩素系溶剤（例えばジクロロメタン）のような不活性溶剤中で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような水素化物および酢酸の存在下に０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で行われる。
【０２２９】
段階ｂは、一般的に、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは塩素系溶剤（例えばジクロロメタンまたはクロロホルム）のような不活性溶剤中で、トリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン）のようなアミンの存在下に５〜２０℃の温度で行われる。
【０２３０】
段階ｃは、ジオキサン中の塩酸により、０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で行われる。
【０２３１】
段階ｄは、アミンを分子の残余に影響することなくアルキル化するための当業者に公知の任意の方法によって行うことができる。例えば、ハロゲン化アルキルを、トリエチルアミンのような有機塩基またはアルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）の存在下に、場合によりテトラブチルアンモニウムブロミドの存在下に、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、またはピリジンのような不活性溶剤中で、２０〜５０℃の温度で用いることができる。
【０２３２】
ＲがＣＨＲ₄₆基を示し、そしてＲ₄₆が−Ｎ(Ｒ₄₇)−ＳＯ₂−Ｒ₄₉基を示し、Ｒ₄₇がピロ
リド−１−イル基で置換されたフェニル基である式（Ｉ）の化合物は、ピロリジンを、Ｒ₄₆が−Ｎ(Ｒ₄₇)ＳＯ₂Ｒ₄₉基を示し、Ｒ₄₇がハロゲン原子で置換されたフェニル基である
相当する式（Ｉ）の化合物と反応させることによっても製造することができる。
【０２３３】
この反応は、好ましくは、ジメチルスルホキシド中で５０〜９５℃の温度で行われる。
【０２３４】
当業者には、上記の本発明に係る方法を行うためには、副反応を防止するためにアミノ、ヒドロキシルおよびカルボキシル官能基に保護基を導入することが必要な場合があることが理解される。これらの基は、分子の残余に影響することなく除去することが可能な基である。アミノ官能基のための保護基の例としては、ヨードトリメチルシランにより再生しうるｔｅｒｔ−ブチルまたはメチルカルバメート、パラジウム触媒作用により再生しうるアリルカルバメートを挙げることができる。ヒドロキシル官能基のための保護基の例としては、テトラブチルアンモニウムフルオリドにより再生しうるトリエチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、または塩酸により再生される非対称アセタール（例えばメトキシメチルまたはテトラヒドロピラニル）を挙げることができる。カルボキシル官能基のための保護基としては、エステル（例えばアリルまたはベンジル）、オキサゾールおよび２−アルキル−１，３−オキサゾリンを挙げることができる。使用できる他の保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ．ら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，１９９１，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓに記載されている。
【０２３５】
式（Ｉ）の化合物は、普通の公知方法により、例えば結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出により精製することができる。
【０２３６】
式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーは、ラセミ体の分割により、例えばＰｉｒｃｋｌｅ
Ｗ．Ｈ．ら，Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第１巻，Ａｃａｄｅｍｉｃ
Ｐｒｅｓｓ（１９８３）によるキラルカラム上でのクロマトグラフィー、または塩の形成またはキラル前駆体からの合成によって得ることができる。ジアステレオイソマーは、公知の従来法（結晶化、クロマトグラフィーまたはキラル前駆体から出発）によって製造することができる。
【０２３７】
製薬上許容される塩の例としては、次の塩を挙げることができる：ベンゼンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヨウ素酸塩、イセチオン酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチレンビス（β−オキシナフトエ酸塩）、硝酸塩、シュウ酸塩、パモエート、リン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、テオフィリン酢酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩。
【実施例】
【０２３８】
［実施例１］
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリド−３−イル）メチルスルホンアミドは、その製造を次のように行うことによって製造することができる：三塩化リン０.０４２ｃｍ³を、クロロホルム５ｃｍ³中のＮ−｛１−［
ビス（４−クロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（１−オキシドピリド−３−イル）メチルスルホンアミド０.１４４ｇの溶液に流入し、次いで、この混合物を
還流温度に加熱する。１時間３０分撹拌したのち、反応混合物を常温に戻し、次いで０.
１Ｎ塩酸５ｃｍ³を混合物に加えたのち、この混合物を撹拌し、沈降により分離させる。
有機相をクロロホルム２０ｃｍ³で希釈し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下（２.７ｐＫａ）に濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラム（粒径０.０６３〜０.２００ｍｍ、高さ９ｃｍ、直径１.８ｃｍ）上のクロマトグラフィーにかけ、アルゴン圧０.１バールにおいてジクロロメタンおよびメタノール混合物（９５／５容量）で溶出
を行い、１５ｃｍ³ずつの分画を集める。分画２〜４を併せ、減圧下（２.７ｐＫａ）に濃縮乾固する。残留物をジエチルエーテル１５ｃｍ³と共に撹拌し、この懸濁液を濾過し、
固体を吸引乾燥し、次いで減圧下（２.７ｐＫａ）に濃縮乾固する。Ｎ−｛１−［ビス（
４−クロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリド−３−イル）メチルスルホンアミド３５ｍｇをクリーム色固体の形態で得る［¹Ｈ Ｎ.Ｍ.Ｒ.スペクトル（３００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δ ｐｐｍ）：２.８０〜２.９５（ｍｔ，２Ｈ），２.８７（ｓ，３Ｈ），３.５１（分割ｔ，Ｊ＝７および１.５Ｈｚ，２Ｈ），４.１８（ｓ，１Ｈ），
４.６５（ｍｔ，１Ｈ），７.１５〜７.３５（ｍｔ，８Ｈ），７.３７（幅広ｄｄ，Ｊ＝８および５Ｈｚ），７.６４（縮小ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８.５２（幅広ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８.６１（幅広ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）］。
【０２３９】
［実施例２］
方法１：
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドは、その製造を次のように行うことによって製造することができる：炭酸セシウム１.０ｇを、ジオキサン２５ｃｍ³中の１−［ビス（４−クロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホネート１.２３ｇ
およびＮ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド０.６６ｇの混合物に加える。還流温度で５時間、次いで２０℃で２時間撹拌したのち、ジエチルエーテル５０ｃｍ³および塩水３０ｃｍ³を反応混合物に加え、次いで反応混合物を撹拌し、沈降により分離させる。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで５０℃の温度で減圧下（２.７ｐＫａ）濃縮乾固する。得られた橙色油状物をシリカゲルカラム（粒径０.０４０〜０.０６３ｍｍ、高さ２５ｃｍ、直径２.０ｃｍ）上のクロマトグラフィーにかけ、アルゴン圧０.５バールにおいてシクロヘキサンおよび酢酸エチル混合物（６５／３５容量
）で溶出を行い、１０ｃｍ³ずつの分画を集める。分画６〜１０を併せ、減圧下（２.７ｐＫａ）に濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラム（粒径０.０４０〜０.０６３ｍｍ、高さ１５ｃｍ、直径１.０ｃｍ）上のクロマトグラフィーにかけ、アルゴン圧０.５バールにおいてシクロヘキサンおよび酢酸エチル混合物（６５／３５容量）で溶出を行い、５ｃｍ³ずつの分画を集める。分画７を減圧下（２.７ｐＫａ）に濃縮乾固する。Ｎ−｛１−［ビス（４−クロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド０.１１ｇを白色固体の形態で得る［¹Ｈ Ｎ.Ｍ.Ｒ.スペクトル（３００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δ ｐｐｍ）：２.８２（ｓ，３Ｈ），２.８５（ｍｔ，２Ｈ），３.５２（分割ｔ，Ｊ＝７および２Ｈｚ，２Ｈ），４.２２（ｓ，１Ｈ），４.４７（ｍｔ，１Ｈ），６.７５〜６.９０（ｍｔ，３Ｈ），７.２０〜７.３５（ｍｔ，８
Ｈ）］。
【０２４０】
方法２：
アゾジカルボン酸ジエチル０.７８ｃｍ³およびトリフェニルホスフィン１.３１ｇを、アルゴン中で無水テトラヒドロフラン１００ｃｍ³中の１−［ビス（４−クロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール１.４１ｇおよびＮ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド０.９５ｇの溶液に加える。２０℃で１６時間撹拌したのち、酢酸エチル３００ｃｍ³を加え、反応混合物を水１００ｃｍ³で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２.７ｐＫａ）に濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラム（粒径０.２０〜０.０６３ｍｍ、高さ５０ｃｍ、直径４ｃｍ）上のクロマトグラフィーにかけ、アルゴン圧０.６バールにおいてシクロヘキサンおよび酢酸エチル混合物（７５／２５容量）で溶出を行い、１２５ｃｍ³ずつの分画を集める。分画６〜１２を併せ、減圧下（２.７ｐＫａ）に濃縮乾固する。得られた固体１.８ｇを熱条件下で酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル混合物（１５／２容量）に溶解し、冷却し、ペンタン１００ｃｍ³で希釈して結晶化を開始させる。濾過して乾燥したのち、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド１.０ｇを１５４℃で融解する白色結晶の形態で得る。
【０２４１】
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドは、その製造を次のように行うことによって製造することができる：メチルスルホニルクロリド２.０ｃｍ³、トリエチルアミン３.８ｃｍ³および４−ジメチルアミノピリジン２０ｍｇを、ジクロロメタン７５ｃｍ³中の３，５−ジフルオロアニリン３.５ｇの溶液に徐々に加える。２０℃で２０時間撹拌したのち、ジクロロメタン２０ｃｍ³および水２０ｃｍ³を加えた反応混合物を撹拌し、次いで沈降により分離させる。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下（２.７ｐＫａ）に濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラム（粒径０.０６３〜０.２００ｍｍ、高さ２０ｃｍ、直径２.０ｃｍ）上のクロマトグラフィーにかけ、アルゴン圧０.１バールにおいてジクロロメタンで溶出を行い、２５ｃｍ³ずつの分画を集める。分画１４〜２０を併せ、減圧下（２.７ｐＫａ）に濃縮乾固する。Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド０.６６ｇを白色固体の形態で得る。
【０２４２】
１−［ビス（４−クロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホネートは、その製造を次のように行うことによって製造することができる：メチルスルホニルクロリド３.５ｃｍ³を、アルゴン中でジクロロメタン２００ｃｍ³中の１−［ビス（４−ク
ロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール１２ｇの溶液に１０分間かけて加え、次いでこの混合物を＋５℃に冷却し、ピリジン３.８ｃｍ³を１０分間かけて流入する。＋５℃で３０分間、次いで２０℃で２０時間撹拌したのち、反応混合物を水１００ｃｍ³およびジクロロメタン１００ｃｍ³で希釈する。この混合物を最初に濾過し、沈降により分離させる。有機相を水洗し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２.７ｐＫａ）に濃縮乾固する。得られた油状物をシリカゲルカラム（粒径０.０６３〜０.２００ｍｍ、高さ４０ｃｍ、直径３.０ｃｍ）上のクロマトグラフィーにかけ、アルゴン圧０.５バールにおいてシクロヘキサンおよび酢酸エチル混合物（７０／３０容量）で溶出を行い、１００ｃｍ³ずつの分画を集める。分画１４〜１５を併せ、減圧下（２.７ｐＫａ）に濃縮乾固する。１−［ビス（４−クロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホネート６.８ｇを黄色油状物の形態で得る。
【０２４３】
１−［ビス（４−クロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オールは、その製造をＫａｔｒｉｔｚｋｙ Ａ．Ｒ．ら，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２７１（１９９４）に記載された手順に従って、［ビス（４−クロフェニル）メチル］アミン塩酸塩３５.５ｇおよびエピクロルヒドリン１１.０ｃｍ³から出発して製造することができる。１−［ビス（４−クロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール９.０ｇを単離する。
【０２４４】
［ビス（４−クロフェニル）メチル］アミン塩酸塩は、Ｇｒｉｓａｒ Ｍ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，８８５（１９７３）に記載された方法に従って製造することができる。
【０２４５】
パーキンソン病の処置における、脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する１種またはそれ以上の生成物と１種またはそれ以上のＣＢ１拮抗剤との組み合わせの相乗効果を、ラットでレセルピンにより誘導した無動症モデルにおいて、下記のプロトコールに従って決定した：
雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、動物に無動症を誘導するために、レセルピンを用量３ｍｇ／ｋｇ（１ｍｌ／ｋｇ）で皮下投与して処置した。この処置後１８時間に、これらの動物の移動活性を、自動装置（Ｖｉｄｅｏｔｒａｃｋ，Ｆｒａｎｃｅ）を用いて測定して記録した。センチメートルで表した運動量を、この期間中に移動した全距離の平均によって評価する（グループ当たりラット１１〜１８匹）。統計学的分析を、マン−ホイットニーまたはダネット検定を用いる分散分析およびポスト−ｈｏｃ比較（適切ならば）によって行う。有意な効果をｐ＜０.０５について記録する。
【０２４６】
組み合わせの相乗効果を表１および２に示す。
【０２４７】
表１はＣＢ１拮抗剤の腹腔内投与に関し、そして表２はＣＢ１拮抗剤の経口投与に関する。
【０２４８】
ＣＢ１拮抗剤の腹腔内投与に関する結果（表１）は、キンピロールの活性に関する増加の百分率として、および極めて強い用量のレボドパの活性に関する減少の百分率として表されている。
【０２４９】
ＣＢ１受容体拮抗剤とＤ２ドパミン作用性アゴニスト（キンピロール）との組み合わせを、下記のようにして生じさせる：
ＣＢ１拮抗剤生成物（１.５ｍｇ／ｋｇ腹腔内、２ｍｌ／ｋｇ）およびキンピロール（
６２.５μｇ／ｋｇ腹腔内、１ｍｌ／ｋｇ）を、レセルピン注射後１８時間に同時投与す
る。運動活性の記録を生成物の同時投与後５分から始め、そして１時間続ける。
【０２５０】
ＣＢ１受容体拮抗剤と極めて強い用量のレボドパとの組み合わせ（異常運動症モデル）を、下記のようにして生じさせる：
ＣＢ１拮抗剤生成物（３ｍｇ／ｋｇ腹腔内、２ｍｌ／ｋｇ）およびレボドパ（１２０ｍｇ／ｋｇ＋ベンセラジド、５０ｍｇ／ｋｇ腹腔内、５ｍｌ／ｋｇ）を同時投与する。ベンセラジドは、レボドパがドパミンに変換する前にレボドパの血液脳関門の通過を可能にする末梢性ドパ脱炭酸酵素阻害剤である。運動活性の記録を生成物の同時投与後５分から始め、そして２.５時間続ける。
【０２５１】
【表１】

【０２５２】
ＳＲ１４１７１６Ａ：Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
ＡＮＯＶＡ＋マン−ホイットニー：^*ｐ＜０.０５、^**ｐ＜０.０１、^***ｐ＜０.００１
。
本発明によるこれらの結果は、ＣＢ１受容体拮抗剤が：
‐Ｄ２ドパミン作用性アゴニストの効果を有意に増強する（パーキンソン病の症状を軽減する）こと、
‐および、極めて強い用量のレボドパにより誘導された多動を減少させる（抗異常運動症活性）こと
を示している。
【０２５３】
経口経路による研究を、疎水性処方溶剤Ｌａｂｒａｆｉｌ／Ｌａｂｒａｓｏｌ（４０／６０％、ｗ／ｗ）中で行う。これらの生成物を、ドパミン作用性アゴニストの前１時間に（容量１ｍｇ／ｋｇで）投与する。移動活性の記録をドパミン作用性アゴニストの腹腔内投与後５分から始め、１時間続ける。Ｄ１ドパミン作用性アゴニストは０.３ｍｇ／ｋｇ
Ｃ１−ＡＰＢである。Ｄ２ドパミン作用性アゴニストは０.１ｍｇ／ｋｇキンピロール
である。
【０２５４】
３つの異なる用量（１、３および１０ｍｇ／ｋｇ／ｐｏ）でのＣＢ１拮抗剤の経口投与に関する結果、および結果（表２）は、キンピロールの活性に関する増加の百分率として、および極めて強い用量のＣ１−ＡＰＢ（ＳＫＦ８２９５８）の活性に関する減少の百分率として表されている。
【０２５５】
【表２】

【０２５６】
ＳＲ１４１７１６Ａ：Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
ＡＮＯＶＡ＋ダネット：^*ｐ＜０.０５、^**ｐ＜０.０１。
本発明によるこれらの結果は、ＣＢ１受容体拮抗剤が：
‐Ｄ２ドパミン作用性アゴニストの効果を有意に増強する（パーキンソン病の症状を軽減する）こと、
‐および、極めて強い用量のＤ１型により誘導された多動を減少させる（抗異常運動症活性）こと
を示している。
【０２５７】
組み合わせた化合物は、経口的、非経口的、経皮的または直腸内に、同時に、または分離して、または経時的に延長しての何れかで用いることができる。
【０２５８】
本発明はまた、脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する１種またはそれ以上の生成物と、上記で定義したＣＢ１受容体拮抗剤の１種またはそれ以上の組み合わせを、製薬上許容されるビヒクルと共に含む医薬組成物に関する。
【０２５９】
経口投与のために固体組成物としては、錠剤、ピル、散剤（硬質ゼラチンカプセル、カシェ剤）または顆粒剤を挙げることができる。これらの組成物において、活性成分は、澱粉、セルロース、ショ糖、乳糖またはシリカのような１種またはそれ以上の不活性希釈剤と、アルゴン流中で混合される。これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはタルクのような滑沢剤、着色剤、被覆剤（糖衣錠）またはグレーズの１種またはそれ以上を含むこともできる。
【０２６０】
経口投与のために液体組成物としては、水、エタノール、グリセロール、植物油または流動パラフィンのような不活性希釈剤を含む製薬上許容される溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップおよびエリキシルを挙げることができる。これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えば湿潤剤、甘味料、増粘剤、矯味矯臭剤または安定化生成物を含むことができる。
【０２６１】
非経口投与のために滅菌組成物は、好ましくは、水性もしくは非水性形態の溶液、懸濁液またはエマルジョンであってよい。溶剤またはビヒクルとしては、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注射用有機エステル（例えばエチルオレエート）または他の好適な有機溶剤を挙げることができる。これらの組成物は、助剤、特に湿潤剤、等張化剤、乳化剤、分散剤および安定剤を含むこともできる。滅菌は、幾つかの方法で、例えば無菌濾過、組成物への殺菌剤の添加、照射または加熱によって行うことができる。それらは、使用時に滅菌水または他の任意の注射用滅菌媒質に溶解できる滅菌固体組成物の形態で製造することもできる。
【０２６２】
直腸内投与のための組成物は、活性生成物に加えて、カカオ脂、半合成グリセリドまたはポリエチレングリコールのような添加剤を含む坐剤または腸溶カプセルである。
【０２６３】
上記で定義した組み合わせを含む医薬組成物は、一般的に、ＣＢ１拮抗剤０.１〜５０
０ｍｇを含む。本発明はまた、上記で定義した組み合わせまたはこの組み合わせを含む医薬組成物を、同時に、または分離して、または経時的に延長して患者に投与することからなる、パーキンソン病の処置方法に関する。
【０２６４】
投与量は、所望の効果、処置の期間および用いられる投与経路に依存する；それらは、一般的に、成人において経口経路により、１日当たりＣＢ１拮抗剤０.１〜５００ｍｇで
ある。
【０２６５】
一般的に、医師は適当な投与量を、年齢、体重および処置すべき被験者に特異的な他の任意のファクターにより決定するであろう。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する１種またはそれ以上の生成物と、下記式（Ｉ）で表される１種またはそれ以上のＣＢ１拮抗剤アゼチジン誘導体、これらの化合物の光学異性体、および無機酸または有機酸との製薬上許容される塩との組み合わせ。
【化１】

式中、
Ａ：
Ｒは、ＣＲ₁Ｒ₂、Ｃ＝Ｃ(Ｒ₅)ＳＯ₂Ｒ₆またはＣ＝Ｃ(Ｒ₇)ＳＯ₂ａｌｋ基を示し、
Ｒ₁は、水素原子を示し、そしてＲ₂は、−Ｃ(Ｒ₈)(Ｒ₉)(Ｒ₁₀)、−Ｃ(Ｒ₈)(Ｒ₁₁)(Ｒ₁₂)、−ＣＯ−ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、−ＣＨ₂−ＣＯ−ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、−ＣＨ₂−ＣＯ−Ｒ₆、−ＣＯ−Ｒ₆、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＳＯ−Ｒ₆、−ＳＯ₂−Ｒ₆、−Ｃ(ＯＨ)(Ｒ₁₂)(Ｒ₆)、−
Ｃ(ＯＨ)(Ｒ₆)(アルキル)、−Ｃ(＝ＮＯａｌｋ)Ｒ₆、−Ｃ(＝ＮＯ−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂)Ｒ₆、−ＣＨ₂−ＣＨ(Ｒ₆)ＮＲ₃₁Ｒ₃₂、−ＣＨ₂−Ｃ(＝ＮＯａｌｋ)Ｒ₆、−ＣＨ(Ｒ₆)ＮＲ₃₁Ｒ₃₂、−ＣＨ(Ｒ₆)ＮＨＳＯ₂ａｌｋ、−ＣＨ(Ｒ₆)ＮＨＣＯＮＨａｌｋまたは−ＣＨ(Ｒ₆)ＮＨＣＯａｌｋ基を示すか、
またはＲ₁は、アルキル、ＮＨ−Ｒ₁₅、シアノ、−Ｓ−ａｌｋ−ＮＲ₁₆Ｒ₁₇、−ＣＨ₂−ＮＲ₁₈Ｒ₁₉または−ＮＲ₂₀Ｒ₂₁基を示し、そしてＲ₂は、−Ｃ(Ｒ₈)(Ｒ₁₁)(Ｒ₁₂)基を示すかの何れかであり、
Ｒ₃およびＲ₄は、同一でも異なってもよく、アルキルもしくはシクロアルキル基、またはフェニル、ナフチルもしくはインデニルから選択される芳香族基（これらの芳香族基は、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、ホルミル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯ−ａｌｋ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ₂₂Ｒ₂₃、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ₂₄Ｒ₂₅、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルキルまたは−ａｌｋ−ＮＲ₂₄Ｒ₂₅で置換されている）；またはベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、クロマニル、２，３−ジヒドロキシベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、イソクロマニル、イソキノリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、チアゾリルおよびチエニル環から選択されるヘテロ芳香族基（これらのヘテロ芳香族基は、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ₂₄Ｒ₂₅、−ＣＯＮＲ₂₂Ｒ₂₃、−ａｌｋ−ＮＲ₂₄Ｒ₂₅、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキルまたはヒドロキシアルキルで置換されていてもよい）の何れかを示し、
Ｒ₅は、水素原子またはアルキル基を示し、
Ｒ₆は、Ａｒ₁またはＨｅｔ₁基を示し、
Ｒ₇は、場合により−ＣＳＯ−フェニル基で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロ
アルキルまたはヘテロシクレニル基を示し、
Ｒ₈は、水素原子またはアルキル基を示し、
Ｒ₉は、−ＣＯ−ＮＲ₂₆Ｒ₂₇、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ
Ｏ−ＮＨ−ａｌｋ、−ＣＨ₂−ＮＨＲ₂₈または−ＮＨＣＯＯａｌｋ基を示し、
Ｒ₁₀は、Ａｒ₁またはＨｅｔ₁基を示し、
Ｒ₁₁は、−ＳＯ₂−ａｌｋ、−ＳＯ₂−Ａｒ₁または−ＳＯ₂−Ｈｅｔ₁基を示し、
Ｒ₁₂は、水素原子、またはＡｒ₁もしくはＨｅｔ₁基を示し、
Ｒ₁₃は、水素原子またはアルキル基を示し、
Ｒ₁₄は、Ａｒ₁、Ｈｅｔ₁、−ａｌｋ−Ａｒ₁または−ａｌｋ−Ｈｅｔ₁基を示し、
Ｒ₁₅は、アルキル、シクロアルキルまたは−ａｌｋ−ＮＲ₂₉Ｒ₃₀基を示し、
Ｒ₁₆およびＲ₁₇は、同一でも異なってもよく、水素原子またはアルキル基を示すか、または、Ｒ₁₆およびＲ₁₇は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される１個またはそれ以上の他のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル基で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式ヘテロ環を形成し、
Ｒ₁₈は、水素原子またはアルキル基を示し、
Ｒ₁₉は、水素原子、またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、−ＳＯ₂ａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨａｌｋもしくは−ＣＯＯａｌｋ基
を示すか、
または、Ｒ₁₈およびＲ₁₉は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル基で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式ヘテロ環を形成し、
−ＮＲ₂₀Ｒ₂₁は、場合により酸素、窒素および硫黄から選択される別のヘテロ原子を含む、３〜８個の環員を有する飽和または不飽和の単環式ヘテロ環を示し、
Ｒ₂₂およびＲ₂₃は、同一でも異なってもよく、水素原子またはアルキル基を示すか、または、Ｒ₂₂およびＲ₂₃は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル基で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和の単環式または二環式ヘテロ環を形成し、
Ｒ₂₄およびＲ₂₅は、同一でも異なってもよく、水素原子、またはアルキル、−ＣＯＯａｌｋ、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋもしくはヒドロキシアルキル基を示すか、または、Ｒ₂₄およびＲ₂₅は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル、−ＣＯａｌｋ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨａｌｋ、−ＣＳ−ＮＨａｌｋ、オキソ、ヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋまたは−ＣＯ−ＮＨ₂基で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和または不飽和
の単環式または二環式ヘテロ環を形成し、
Ｒ₂₆およびＲ₂₇は、同一でも異なってもよく、水素原子、またはアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ、−ａｌｋ−Ａｒ₁、−ａｌｋ−Ｈｅｔ₁、Ｈｅｔ₁もしくは−ａｌｋ−Ｎ(ａｌｋ)₂基を示し、またＲ₂₆およびＲ₂₇は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル、アルコキシまたはハロゲン基で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式ヘテロ環を形成することができ、
Ｒ₂₈は、−ＣＨ₂−ａｌｋ、ベンジル、−ＳＯ₂ａｌｋ、−ＣＯＮＨａｌｋ、−ＣＯａｌｋ、シクロアルキルアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたは−ＣＯ−(Ｃ
Ｈ₂)_nＯＨ基を示し、
ｎは、１、２または３に等しく、
Ｒ₂₉およびＲ₃₀は、同一でも異なってもよく、水素原子またはアルキル基を示すか、または、Ｒ₂₉およびＲ₃₀は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル基で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和の単環式
または二環式ヘテロ環を形成し、
Ｒ₃₁およびＲ₃₂は、同一でも異なってもよく、水素原子、またはアルキル、Ａｒ₁もし
くは−ａｌｋ−Ａｒ₁基を示すか、または、Ｒ₃₁およびＲ₃₂は、それらが結合している窒
素原子と一緒になって、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択されるヘテロ環を形成し、
Ａｒ₁は、場合によりハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＯ−ａｌｋ、シアノ、−
ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ₂₂Ｒ₂₃、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ₂₄Ｒ₂₅、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−ＮＲ₂₄Ｒ₂₅、−ＮＲ₂₄Ｒ₂₅、アルキルチオアルキル、ホルミル、ヒドロキシル、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、Ｈｅｔ₁、Ｏ−ａｌｋ−ＮＨ−シクロアルキルまたはＳＯ₂ＮＨ₂か
ら選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたフェニルまたはナフチル基を示し、
Ｈｅｔ₁は、酸素、硫黄および窒素から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を
含み、そして場合により１個またはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ₂₂Ｒ₂₃、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、オキソまたはＳＯ₂ＮＨ₂で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式ヘテロ環を示し、
またはＢ：
Ｒは、ＣＨＲ₃₃基を示し、
Ｒ₃₃は、−ＮＨＣＯＲ₃₄または−Ｎ(Ｒ₃₅)−Ｙ−Ｒ₃₆基を示し、
Ｙは、ＣＯまたはＳＯ₂であり、
Ｒ₃およびＲ₄は、同一でも異なってもよく、フェニル、ナフチルおよびインデニルから選択される芳香族基（これらの芳香族基は、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、ホルミル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯ−ａｌｋ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ₃₇Ｒ₃₈、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ₃₉Ｒ₄₀、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルキルまたは−ａｌｋ−ＮＲ₃₇Ｒ₃₈で置換されている）；またはベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、クロマニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾチエニル、ピリミジニル、フリル、イミダゾリル、イソクロマニル、イソキノリル、ピロリル、ピリジル、キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、チアゾリルおよびチエニル環から選択されるヘテロ芳香族基（これらのヘテロ芳香族基は、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ₃₉Ｒ₄₀、−ＣＯＮＲ₃₇Ｒ₃₈、−ａｌｋ−ＮＲ₃₉Ｒ₄₀、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキルまたはヒドロキシアルキルで置換されていてもよい）の何れかを示し、
Ｒ₃₄は、−ａｌｋ−ＳＯ₂−Ｒ₄₁基、−ａｌｋ−ＳＯ₂−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ₄₁基、−ＳＯ₂
−Ｒ₄₁で置換されたＨｅｔ₂基、または−ＳＯ₂−Ｒ₄₁もしくは−ａｌｋ−ＳＯ₂−Ｒ₄₁で
置換されたフェニル基を示し、
Ｒ₃₅は、水素原子またはアルキル基を示し、
Ｒ₃₆は、フェニルアルキル、Ｈｅｔ₂またはＡｒ₂基を示し、
Ｒ₃₇およびＲ₃₈は、同一でも異なってもよく、水素原子またはアルキル基を示すか、または、Ｒ₃₇およびＲ₃₈は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル基で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和の単環式または二環式ヘテロ環を形成し、
Ｒ₃₉およびＲ₄₀は、同一でも異なってもよく、水素原子、またはアルキル、−ＣＯＯａｌｋ、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋもしくはヒドロキシアルキル基を示すか、または、Ｒ₃₉およびＲ₄₀は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル、−ＣＯａｌｋ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨａｌｋ、−ＣＳ−ＮＨａｌｋ、オキソ、ヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋまたは−ＣＯ−ＮＨ₂で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和または不飽和の
単環式または二環式ヘテロ環を形成し、
Ｒ₄₁は、アルキル、Ａｒ₂またはＨｅｔ₂基を示し、
Ａｒ₂は、フェニル、ナフチルまたはインデニル基（これらの基は、場合により１個ま
たはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、−ＣＯ−ａｌｋ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ₄₂Ｒ₄₃、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ₄₄Ｒ₄₅、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−ａｌｋ−ＮＲ₄₄Ｒ₄₅、−ＮＲ₄₄Ｒ₄₅、アルキルチオアルキル、ホルミル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、Ｈｅｔ₂、−
Ｏ−ａｌｋ−ＮＨ−シクロアルキル、ＯＣＦ₃、ＣＦ₃、−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋ、−ＳＯ₂
ＮＨ₂、−ＮＨ−ＣＯＣＨ₃、−ＮＨ−ＣＯＯａｌｋまたはＨｅｔ₂で置換されているか、
または、２個の隣接炭素原子においてジオキシメチレンで置換されている）を示し、
Ｈｅｔ₂は、酸素、硫黄および窒素から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を
含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル、アルコキシ、ビニル、ハロゲン、アルコキシカルボニル、オキソ、ヒドロキシル、ＯＣＦ₃またはＣＦ₃で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式ヘテロ環を示し、これらの窒素含有ヘテロ環は、場合によりそれらのＮ−酸化形態にあり、
Ｒ₄₂およびＲ₄₃は、同一でも異なってもよく、水素原子またはアルキル基を示すか、または、Ｒ₄₂およびＲ₄₃は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル基で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和の単環式または二環式ヘテロ環を形成し、
Ｒ₄₄およびＲ₄₅は、同一でも異なってもよく、水素原子、またはアルキル、−ＣＯＯａｌｋ、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋもしくはヒドロキシアルキル基を示すか、または、Ｒ₄₄およびＲ₄₅は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル、−ＣＯａｌｋ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨａｌｋ、−ＣＳ−ＮＨａｌｋ、オキソ、ヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋまたは−ＣＯ−ＮＨ₂基で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和または不飽和
の単環式または二環式ヘテロ環を形成し、
またはＣ：
Ｒは、ＣＨＲ₄₆基を示し、
Ｒ₄₆は、−Ｎ(Ｒ₄₇)Ｒ₄₈、−Ｎ(Ｒ₄₇)−ＣＯ−Ｒ₄₈または−Ｎ(Ｒ₄₇)−ＳＯ₂Ｒ₄₉基を
示し、
Ｒ₃およびＲ₄は、同一でも異なってもよく、フェニル、ナフチルまたはインデニルから選択される芳香族基（これらの芳香族基は、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、ホルミル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯ−ａｌｋ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ₅₀Ｒ₅₁、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ₅₂Ｒ₅₃、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルキルまたは−ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈基で置換されている）；またはベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、クロマニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、イソクロマニル、イソキノリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、チアゾリルおよびチエニ
ル環から選択されるヘテロ芳香族基（これらのヘテロ芳香族基は、非置換であるか、またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ₅₂Ｒ₅₃、−ＣＯＮＲ₅₀Ｒ₅₁、−ａｌｋ−ＮＲ₅₂Ｒ₅₃、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキルまたはヒドロキシアルキル基で置換されていてもよい）の何れかを示し、
Ｒ₄₇は、−Ｃ(Ｒ₅₄)(Ｒ₅₅)−Ｈｅｔ₃、Ｈｅｔ₃、−Ｃ(Ｒ₅₄)(Ｒ₅₅)−Ａｒ₃、Ａｒ₃、シクロアルキルまたはノルボルニル基を示し、
Ｒ₄₈は、水素原子、または場合により１個またはそれ以上のハロゲンで置換された、ヒドロキシアルキル基、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ基、−ａｌｋ−ＣＯＮＲ₅₀Ｒ₅₁基、−ａｌｋ−ＮＲ₅₀Ｒ₅₁基、アルコキシ基、Ａｒ₃基、Ｈｅｔ₃基、−ＣＨ₂Ａｒ₃基、−ＣＨ₂Ｈｅ
ｔ₃基もしくはアルキル基を示し、
Ｒ₄₉は、場合により１個またはそれ以上のハロゲンで置換された、ヒドロキシアルキル基、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ基、−ａｌｋ−ＣＯＮＲ₅₀Ｒ₅₁基、−ａｌｋ−ＮＲ₅₀Ｒ₅₁基、アルコキシ基、Ａｒ₃基、Ｈｅｔ₃基、−ＣＨ₂Ａｒ₃基、−ＣＨ₂Ｈｅｔ₃基またはアルキル基を示し、
Ｒ₅₀およびＲ₅₁は、同一でも異なってもよく、水素原子もしくはアルキル基を示すか、または、Ｒ₅₀およびＲ₅₁は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキルで置換された、３〜１０個の環員を有する飽和の単環式または二環式ヘテロ環を形成し、
Ｒ₅₂およびＲ₅₃は、同一でも異なってもよく、水素原子、またはアルキル、−ＣＯＯａｌｋ、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋもしくはヒドロキシアルキル基を示すか、または、Ｒ₅₂およびＲ₅₃は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル、−ＣＯａｌｋ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨａｌｋ、−ＣＳ−ＮＨａｌｋ、オキソ、ヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋまたは−ＣＯ−ＮＨ₂で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和または不飽和の
単環式または二環式ヘテロ環を形成し、
Ｒ₅₄は、水素原子、または場合により１個もしくはそれ以上のハロゲンで置換された、ヒドロキシアルキル基、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ基、−ａｌｋ−ＣＯＮＲ₅₀Ｒ₅₁基、−ａｌｋ−ＮＲ₅₀Ｒ₅₁基、アルコキシアルキル基、Ａｒ₃基、Ｈｅｔ₃基、−ＣＨ₂Ａｒ₃基、−ＣＨ₂Ｈｅｔ₃基もしくはアルキル基を示し、
Ｒ₅₅は、水素原子、または場合により１個もしくはそれ以上のハロゲンで置換された、ヒドロキシアルキル基、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ基、−ａｌｋ−ＣＯＮＲ₅₀Ｒ₅₁基、−ａｌｋ−ＮＲ₅₀Ｒ₅₁基、アルコキシアルキル基もしくはアルキル基を示すか、
または、Ｒ₅₄およびＲ₅₅は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキルで置換された、３〜１０個の環員を有する飽和の単環式または二環式環を形成し、
Ａｒ₃は、フェニル、ナフチルまたはインデニル基（これら種々の基は、場合により１
個またはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＯ−ａｌｋ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ₅₆Ｒ₅₇、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ₅₈Ｒ₅₉、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−ａｌｋ−ＮＲ₅₈Ｒ₅₉、−ＮＲ₅₈Ｒ₅₉、アルキルチオアルキル、ホルミル、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、Ｈｅｔ₃、−Ｏ−ａｌｋ−Ｎ
Ｈ−シクロアルキル、ＳＯ₂ＮＨ₂、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、−ＮＨＣＯａｌｋまたは−ＮＨＣＯＯａｌｋで置換されているか、または、２個の隣接炭素原子においてジオキシメチレンで置換されている）を示し、
Ｈｅｔ₃は、酸素、硫黄および窒素から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を
含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、オキソまたはヒドロキシルで置換された、３〜１０個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式ヘテロ環を示し、これらの窒素含有ヘテロ環は、場合によりそれらのＮ−酸化形態にあり、
Ｒ₅₆およびＲ₅₇は、同一でも異なってもよく、水素原子またはアルキル基を示すか、または、Ｒ₅₆およびＲ₅₇は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル基で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和の単環式または二環式ヘテロ環を形成し、
Ｒ₅₈およびＲ₅₉は、同一でも異なってもよく、水素原子またはアルキル基を示すか、または、Ｒ₅₈およびＲ₅₉は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキルで置換された、３〜１０個の環員を有する飽和の単環式または二環式ヘテロ環を形成し、
ａｌｋは、アルキルまたはアルキレン基を示し、
上記アルキルおよびアルキレン基および部分ならびに上記アルコキシ基および部分は、直鎖または分枝鎖を有し、そして１〜６個の炭素原子を含み、上記シクロアルキル基は、３〜１０個の炭素原子を含み、そして上記ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクレニル基は、３〜１０個の炭素原子を含む。
【請求項２】
請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物が下記の化合物：
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリド−３−イル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、
それらの製薬上許容される塩
から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物が下記の化合物：
ブロモクリプチン、カベルゴリン、アドロゴリド、ＢＡＭ−１１１０、デュオドパ、レボドパ、ドパドース、ＣＨＦ１５１２、ＰＮＵ−９５６６６、ロピニロール、プラミペキソール、ロチゴチン、スフェラミン、ＴＶ１２０３、ウリジン、ラサギリン、セレギリン、ＳＬ３４００２６、トルカポンまたはエンタカポン
から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項４】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物がレボドパであり、そしてＣＢ１拮抗剤がＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリド−３−イル）メチルスルホンアミドであることを特徴とする、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項５】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物がロピニロールであり、そしてＣＢ１拮抗剤がＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリド−３−イル）メチルスルホンアミドであることを特徴とする、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項６】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物がブロモクリプチンであり、そしてＣＢ１拮抗剤がＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリド−３−イル）メチルスルホンアミドであることを特徴とする、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項７】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物がプラミペキソールであり、そしてＣＢ１拮抗剤がＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリド−３−イル）メチルスルホンアミドであることを特徴とする、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項８】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物がラサギリンであり、そしてＣＢ１拮抗剤がＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリド−３−イル）メチルスルホンアミドであることを特徴とする、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項９】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物がエンタカポンであり、そしてＣＢ１拮抗剤がＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリド−３−イル）メチルスルホンアミドであることを特徴とする、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項１０】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物がレボドパであり、そしてＣＢ１拮抗剤がＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドであることを特徴とする、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項１１】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物がロピニロールであり、そしてＣＢ１拮抗剤がＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドであることを特徴とする、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項１２】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物がブロモクリプチンであり、そしてＣＢ１拮抗剤がＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドであることを特徴とする、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項１３】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物がプラミペキソールであり、そしてＣＢ１拮抗剤がＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドであることを特徴とする、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項１４】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物がラサギリンであり、そしてＣＢ１拮抗剤がＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドであることを特徴とする、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項１５】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物がエンタカポンであり、そしてＣＢ１拮抗剤がＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドであることを特徴とする、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項１６】
医薬として使用するための、請求項１〜１５の何れか１項に記載の組み合わせ。
【請求項１７】
パーキンソン病の処置における医薬として使用するための、請求項１〜１５の何れか１項に記載の組み合わせ。
【請求項１８】
同時使用、分離使用または経時的に延長した使用のための、請求項１〜１７の何れか１項に記載の組み合わせ。
【請求項１９】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する１種またはそれ以上の生成物、および請求項１で定義した式（Ｉ）で表される１種またはそれ以上のＣＢ１拮抗剤を、適合性があり、かつ製薬上許容されるビヒクルと共に含む医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物が下記の化合物：
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリド−３−イル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、
それらの製薬上許容される塩
から選択されることを特徴とする、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物が下記の化合物：
ブロモクリプチン、カベルゴリン、タリペキソール、アドロゴリド、ＢＡＭ−１１１０、デュオドパ、レボドパ、ドパドース、ＣＨＦ１３０１、ＣＨＦ１５１２、ＰＮＵ−９５６６６、ロピニロール、プラミペキソール、ロチゴチン、スフェラミン、ＴＶ１２０３、ウリジン、ラサギリン、セレギリン、ＳＬ３４００２６、トルカポンまたはエンタカポンから選択されることを特徴とする、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物がレボドパであり、そしてＣＢ１拮抗剤がＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリド−３−イル）メチルスルホンアミドであることを特徴とする、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物がロピニロールであり、そしてＣＢ１拮抗剤がＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリド−３−イル）メチルスルホンアミドであることを特徴とする、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物がブロモクリプチンであり、そしてＣＢ１拮抗剤がＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリド−３−イル）メチルスルホンアミドであることを特徴とする、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物がプラミペキソールであり、そしてＣＢ１拮抗剤がＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリド−３−イル）メチルスルホンアミドであることを特徴とする、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物がラサギリンであり、そしてＣＢ１拮抗剤がＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリド−３−イル）メチルスルホンアミドであることを特徴とする、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物がエンタカポンであり、そしてＣＢ１拮抗剤がＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリド−３−イル）メチルスルホンアミドであることを特徴とする、請求項１９に
記載の医薬組成物。
【請求項２８】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物がレボドパであり、そしてＣＢ１拮抗剤がＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドであることを特徴とする、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物がロピニロールであり、そしてＣＢ１拮抗剤がＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドであることを特徴とする、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物がブロモクリプチンであり、そしてＣＢ１拮抗剤がＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドであることを特徴とする、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物がプラミペキソールであり、そしてＣＢ１拮抗剤がＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドであることを特徴とする、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物がラサギリンであり、そしてＣＢ１拮抗剤がＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドであることを特徴とする、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物がエンタカポンであり、そしてＣＢ１拮抗剤がＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドであることを特徴とする、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
同時使用、分離使用または経時的に延長した使用のための、請求項１９〜４２の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
請求項１で定義した式（Ｉ）のＣＢ１拮抗剤０.１〜５００ｍｇを含む、請求項１９〜
４３の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
パーキンソン病の処置において、請求項１で定義した式（Ｉ）のＣＢ１拮抗剤アゼチジン誘導体と組み合わせて使用する必要がある医薬の製造における、脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物の使用。

【公開番号】特開２０１０−５３１５３（Ｐ２０１０−５３１５３Ａ）
【公開日】平成２２年３月１１日（２０１０．３．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２７９０７１（Ｐ２００９−２７９０７１）
【出願日】平成２１年１２月９日（２００９．１２．９）
【分割の表示】特願２００３−５２４６２１（Ｐ２００３−５２４６２１）の分割
【原出願日】平成１４年８月２８日（２００２．８．２８）
【出願人】（３０１０１４９４８）アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム (14)
【Ｆターム（参考）】