ＧＬＰ−１の分泌を促進しかつＧＩＰの分泌を抑制する薬剤
【課題】 ＧＩＰの分泌を完全に抑制しながらもＧＬＰ−１の分泌を促進することができ、しかも安全性に優れているインクレチンホルモン関連薬を提供する。
【解決手段】 Ｌ−アラビノース、Ｄ−キシロース及びＤ−タガトースなどのショ糖分解酵素の不拮抗型阻害剤とショ糖を有効成分として含むか、または前記不拮抗型阻害剤を含むがショ糖を含有せず、別個にショ糖もしくはショ糖含有食品を併用することを特徴とする、ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）の分泌を促進しかつＧＩＰ（グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド）の分泌を抑制するための薬剤。
【解決手段】 Ｌ−アラビノース、Ｄ−キシロース及びＤ−タガトースなどのショ糖分解酵素の不拮抗型阻害剤とショ糖を有効成分として含むか、または前記不拮抗型阻害剤を含むがショ糖を含有せず、別個にショ糖もしくはショ糖含有食品を併用することを特徴とする、ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）の分泌を促進しかつＧＩＰ（グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド）の分泌を抑制するための薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、耐糖能異常の治療や糖尿病の予防に有用なインクレチンホルモン関連薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
我が国の糖尿病の罹患者数は、全国統計（平成１６年）では約７４０万人、その予備軍も含めると約１，６２０万人と言われ（厚生労働省 平成１４年糖尿病実態調査）、前回調査（平成９年）より約２０％増加している。死亡原因としては、直接では男性で第１０位、女性で第９位（厚生労働省 平成１７年人口動態統計の概況）であるが、糖尿病との合併症によって誘発される大血管障害などを含めると更に深刻な数になると考えられている。
【０００３】
糖尿病予備軍の初期症状として注目されているのが耐糖能異常である。耐糖能異常とは、食後の血糖値が下がりにくくなる症状であり、通常、７５ｇブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）で判定される。
【０００４】
近年において、糖尿病治療について、インクレチンホルモン（グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１））関連薬が注目されている。ＧＩＰは主に、腸管上部に存在するＫ細胞への刺激により分泌され、一方ＧＬＰ−１は主に、腸管下部に存在するＬ細胞への刺激により分泌される。インクレチンホルモンは、膵臓に働きかけて高血糖時でのインスリン分泌量の増幅を促すが、血糖値が高くない場合は、インスリン分泌量を増加させないため、低血糖を引き起こすリスクは低い。ただし、インクレチンホルモンは、分解酵素（ＤＰＰ−４）によって速やかに分解されるという欠点を有する。そこで、その分解を抑制する作用を有するもの（分解酵素の阻害剤、または酵素作用を受けないインクレチンホルモンアナログ）がインクレチンホルモン関連薬として開発されている。こうした医薬品は、副作用が少ないものとして期待されている。ただし、いずれのインクレチンホルモン関連薬も自然界に存在するものでないことから、処方に厳格な医師のコントロールを要し、その製造コストも安価ではない。
【０００５】
上述の２種類のインクレチンホルモンのうち、ＧＬＰ−１は、インスリン分泌増幅のほか摂食抑制作用もある（非特許文献１）とされるため、肥満防止にも有効であり、その分泌の促進が望まれる。一方、ＧＩＰは、インスリン分泌増幅のほか脂肪蓄積作用もある（非特許文献２）ことから、体重コントロールが求められる耐糖能異常の治療や糖尿病の予防には好ましくなく、その分泌は抑制されることが望ましい。
【０００６】
一般的なインクレチンホルモン間連薬であるＤＰＰ−４阻害剤やＧＬＰ−１アナログ薬の他に、ＧＬＰ−１の分泌を促進しかつＧＩＰの分泌を抑制する作用を有するインクレチンホルモン関連薬としては、アカルボース、ボグリボース、ミグリトールなどの二糖類分解酵素阻害薬（α−ＧＩ剤）が知られている。しかし、従来のα−ＧＩ剤は、ＧＩＰ分泌量をある程度抑制することは可能であるが、完全に分泌を抑えることはできなかった（アカルボース：非特許文献３、ボグリボース：非特許文献４、ミグリトール：非特許文献５）。また、従来のα−ＧＩ剤は、日々の食事と一緒に経口摂取できるが、やはり医師の処方が必要であった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｔｕｒｔｏｎ ＭＤ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３７９，ｐ６９，１９９６．
【非特許文献２】Ｍｉｙａｗａｋｉ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９６，ｐ１４８４３、１９９９．
【非特許文献３】Ｓｅｉｆａｒｔｈ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｍｅｄ．，１５，ｐ４８５，１９９８．
【非特許文献４】Ｇ［ｏ¨］ｋｅ，Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ，５０，ｐ４９３，１９９５．
【非特許文献５】Ａｏｋｉ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｊ．，５７，ｐ６６７，２０１０．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、かかる従来技術の現状に鑑み創案されたものであり、その目的は、ＧＩＰの分泌を完全に抑制しながらもＧＬＰ−１の分泌を促進することができ、しかも安全性に優れているインクレチンホルモン関連薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、かかる課題を解決するために、従来のα−ＧＩ剤の作用機構を検討したところ、従来のα−ＧＩ剤は、拮抗型阻害剤であるため、その二糖類分解酵素阻害作用にムラがあり、特に腸管上部で阻害があまり有効に働かず、腸管上部のＫ細胞が刺激されてＧＩＰが分泌されてしまうことを見出した。そして、拮抗型阻害剤の代わりに不拮抗型の阻害剤をショ糖に対して特定量以上使用すると、二糖類分解酵素阻害作用にムラがなく、腸管上部では阻害が有効に働き、腸管下部で二糖類の緩やかな消化吸収が行われ、その結果、腸管上部のＫ細胞に刺激を与えることなく、腸管下部のＬ細胞に刺激を長時間に亘って与えることができ、ＧＩＰを全く分泌させることなくＧＬＰ−１分泌を増幅できることを見出した。また、不拮抗型のα−ＧＩ剤には、食品添加物として従来から使用されているものが多く、人体に対して安全であることも確認した。
【００１０】
本発明は、これらの知見に基づいて完成されたものであり、以下の（１）〜（６）から構成されるものである。
（１）ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）の分泌を促進しかつＧＩＰ（グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド）の分泌を抑制するための薬剤であって、薬剤がショ糖分解酵素の不拮抗型阻害剤とショ糖を有効成分として含有し、ショ糖分解酵素の不拮抗型阻害剤がＬ−アラビノース、Ｄ−キシロース及び／またはＤ−タガトースであることを特徴とする薬剤。
（２）ショ糖に対するショ糖分解酵素の不拮抗型阻害剤の配合割合が、Ｌ−アラビノースまたはＤ−キシロースの場合、４．５〜９９重量％であり、Ｄ−タガトースの場合、２５〜９９重量％であることを特徴とする（１）に記載の薬剤。
（３）ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）の分泌を促進しかつＧＩＰ（グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド）の分泌を抑制するための薬剤であって、薬剤がショ糖分解酵素の不拮抗型阻害剤を含有するが、ショ糖を含有せず、薬剤がショ糖またはショ糖含有食品の摂取と同時に服用されるか、摂取前１０分未満以内に服用されるか、または摂取後１５分以内に服用されることによってショ糖分解酵素の不拮抗型阻害剤とショ糖が相互作用することによって効能を発揮することを特徴とする薬剤。
（４）服用されるショ糖またはショ糖含有食品中のショ糖に対するショ糖分解酵素の不拮抗型阻害剤の配合割合が、Ｌ−アラビノースまたはＤ−キシロースの場合、４．５〜９９重量％であり、Ｄ−タガトースの場合、２５〜９９重量％であることを特徴とする（３）に記載の薬剤。
（５）ショ糖含有食品が、和洋菓子類、乳製品、飲料、または飲料水であることを特徴とする（４）に記載の薬剤。
（６）耐糖能異常の治療または糖尿病の予防のために使用されることを特徴とする（１）〜（５）のいずれか一項に記載の薬剤。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の薬剤は、不拮抗型のα−ＧＩ剤を有効成分としているので、耐糖能異常の治療や糖尿病の予防に望ましくないＧＩＰの分泌を完全に抑制しながら、望ましいＧＬＰ−１の分泌のみを促進することができる。また、不拮抗型のα−ＧＩ剤は、一般的に食品添加物として従来から使用されているものが多く、人体に対する安全性に優れている。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、ショ糖＋Ｌ−アラビノース（対ショ糖５％）投与群とショ糖投与群とアラビノース投与群の投与前後の血糖値の経時変化を示すグラフである。
【図２】図２は、ショ糖＋Ｌ−アラビノース（対ショ糖５％）投与群とショ糖投与群とアラビノース投与群の投与前後の血清中のインスリン量の経時変化を示すグラフである。
【図３】図３は、ショ糖＋Ｌ−アラビノース（対ショ糖５％）投与群とショ糖投与群とアラビノース投与群の投与前後の血漿中の活性型ＧＬＰ−１の量の経時変化を示すグラフである。
【図４】図４は、ショ糖＋Ｌ−アラビノース（対ショ糖５％）投与群とショ糖投与群とアラビノース投与群の投与前後の血漿中の総ＧＬＰ−１の量の経時変化を示すグラフである。
【図５】図５は、ショ糖＋Ｌ−アラビノース（対ショ糖５％）投与群とショ糖投与群とアラビノース投与群の投与前後の血漿中のＧＩＰ量の経時変化を示すグラフである。
【図６】図６は、ショ糖＋Ｌ−アラビノース（対ショ糖１％、２．５％、４％、５％、１０％、２０％）投与群とショ糖投与群の投与前後の血漿中の活性型ＧＬＰ−１の量の経時変化を示すグラフである。
【図７】図７は、ショ糖＋Ｌ−アラビノース（対ショ糖１％、２．５％、４％、５％、１０％、２０％）投与群とショ糖投与群の投与前後の血漿中のＧＩＰ量の経時変化を示すグラフである。
【図８】図８は、ショ糖＋Ｄ−キシロース（対ショ糖１％、２．５％、４％、５％、１０％、２０％）投与群とショ糖投与群の投与前後の血漿中の活性型ＧＬＰ−１の量の経時変化を示すグラフである。
【図９】図９は、ショ糖＋Ｄ−キシロース（対ショ糖１％、２．５％、４％、５％、１０％、２０％）投与群とショ糖投与群の投与前後の血漿中のＧＩＰ量の経時変化を示すグラフである。
【図１０】図１０は、ショ糖＋Ｄ−タガトース（対ショ糖１０％、２０％、３０％、４０％、５０％）投与群とショ糖投与群の投与前後の血漿中の活性型ＧＬＰ−１の量の経時変化を示すグラフである。
【図１１】図１１は、ショ糖＋Ｄ−タガトース（対ショ糖１０％、２０％、３０％、４０％、５０％）投与群とショ糖投与群の投与前後の血漿中のＧＩＰ量の経時変化を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の薬剤は、ショ糖分解酵素の拮抗型阻害剤及び不拮抗型阻害剤のうち、不拮抗型阻害剤を使用することにより、腸管上部のＫ細胞に刺激を与えることなく腸管下部のＬ細胞のみに刺激を与えて、望ましいＧＬＰ−１の分泌を促進しかつ望ましくないＧＩＰの分泌を抑制するものであり、耐糖能異常の治療や糖尿病の予防のために極めて有用なものである。
【００１４】
本発明の薬剤の有効成分である不拮抗型阻害剤としては、従来公知のいずれのものも使用できるが、安全性の観点から自然界に存在するものが望ましく、更には食経験の観点から一般食品として用いられる植物由来のものが望ましい。また、自然界にほとんど存在しないものを使用する場合は、公的機関で食品に添加可能であると認められているものを使用することが望ましい。不拮抗型阻害剤の好ましい例としては、Ｌ−アラビノース、Ｄ−キシロース及びＤ−タガトースが挙げられ、これらは単独でまたは混合して使用することができる。
【００１５】
本発明の薬剤がその効果を発揮するためには、ショ糖分解酵素の不拮抗型阻害剤とショ糖とが患者の腸内で同時に存在する状態を作ることが必要である。そのためには、薬剤自体に初めからショ糖を含有させるか、またはショ糖を含有しない薬剤をショ糖もしくはショ糖含有食品と併用することが好ましい。
【００１６】
薬剤自体にショ糖を含有させる場合、別個の不拮抗型阻害剤とショ糖を同時に服用した場合と同じ効果を持つ。この場合の薬剤中の不拮抗型阻害剤のショ糖に対する配合割合は、ショ糖分解酵素に対する阻害効果の点で、４．５重量％以上であることが好ましい。不拮抗型阻害剤の配合割合が上記下限以上で初めて、阻害剤がショ糖分解酵素を有意に阻害できるからである。不拮抗型阻害剤の配合割合の上限については特に制限はないが、ある程度以上増加させても効果に差はないので、経済性及び味質のバランスの点から最大２００重量％であることが好ましい。不拮抗型阻害剤がＬ−アラビノースまたはＤ−キシロースの場合、そのショ糖に対する配合割合は、４．５〜９９重量％であることが好ましく、４．５〜７５重量％であることがより好ましい。また、Ｄ−タガトースの場合、２５〜９９重量％であることが好ましく、２５〜７５重量％であることがより好ましい。
【００１７】
本発明の薬剤の剤型は特に限定されず、例えばタブレット状、顆粒状、粉末状、カプセル状、ゲル状、ゾル状などであることができる。また、製剤化は、公知の方法に従って行えばよく、有効成分の不拮抗型阻害剤をショ糖と共に、デンプン、マンニット、カルボキシメチルセルロースなどの薬学的に許容できる担体と混合し、さらに必要に応じて安定剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤などを添加することにより行うことができる。
【００１８】
ショ糖を含有しない薬剤を別個のショ糖またはショ糖含有食品と併用する場合、薬剤の服用は、ショ糖またはショ糖含有食品の摂取と同時かまたは摂取の前後の一定時間内に行うことが必要である。ショ糖またはショ糖含有食品の摂取と同時に薬剤を服用することが効果の点で確実であるが、ショ糖または不拮抗型阻害剤の腸管滞留時間を考慮すると、両者の摂取時間は大きく離さないことが好ましい。具体的には、薬剤の服用が早すぎるとショ糖またはショ糖含有食品を摂取したときに不拮抗型阻害剤が腸管に既に存在しないおそれがあるので、薬剤の服用は、摂取前１０分未満以内に行うことが好ましく、摂取前５分未満以内に行うことがより好ましい。また、ショ糖またはショ糖含有食品の摂取後の薬剤の服用は、先に腸管に到達したショ糖がショ糖分解酵素によって分解されて、分解物により腸管上部のＫ細胞が刺激されてＧＩＰが分泌されるおそれがあるので、できる限り回避することが望ましいが、摂取後１５分以内、好ましくは１０分以内であれば、実際の使用状況では許容可能である。
【００１９】
ショ糖を含有しない薬剤を別個のショ糖またはショ糖含有食品と併用する場合のショ糖またはショ糖含有食品中のショ糖に対する不拮抗型阻害剤の配合割合は、基本的に薬剤自体にショ糖を含有させる場合と同様にすることが好ましい。
【００２０】
本発明の薬剤と共に使用されるショ糖含有食品としては、ショ糖を十分に含有していれば特に限定されることはなく、例えば、飴、ガム、クッキー、ケーキ、プリン、ゼリー、ババロア、ムース、羊羹、饅頭、最中、どら焼き、たい焼き、回転焼き、煎餅、おはぎ、大福、団子、ぜんざいなどの和洋菓子類；アイスクリーム、ヨーグルトなどの乳製品；コーヒー、紅茶などの飲料；清涼飲料水、炭酸飲料水、果汁入り飲料水などの飲料水を挙げることができる。
【００２１】
本発明の薬剤をショ糖含有食品の摂取と同時に服用する場合、本発明の薬剤をこれらの食品に予め添加しておき、薬剤含有食品の形態をとらせることもできる。この場合、不拮抗型阻害剤に起因する食品の味質の低下を防止するために、スクラロース、マルチトール、キシリトール、エリスリトール、アスパルテーム、アセスルファムＫなどの代替甘味料を添加することもできる。また、必要により、食品形態を保持するために、カラギーナン、寒天、植物ガム（グアガム、アラビアガム等）、その他不溶性食物繊維、水溶性食物繊維などの増粘剤を添加することもできる。
【実施例】
【００２２】
以下に本発明の薬剤の優れた効果（ＧＬＰ−１の分泌を促進しかつＧＩＰの分泌を抑制する効果）を具体的に示す。なお、実施例の記載は純粋に発明の理解のためのみに挙げるものであり、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００２３】
実施例１：不拮抗型阻害剤としてＬ−アラビノースを使用した場合の効果の検証試験
試験方法
ショ糖とＬ−アラビノースをラットに投与した場合、ショ糖単独（コントロール）をラットに投与した場合、及びＬ−アラビノース単独（コントロール）をラットに投与した場合について、ＧＬＰ−１及びＧＩＰの分泌量を調べることにより、血糖値及びインスリン値の抑制効果を検討した。
【００２４】
まず、通常食で１週間馴化したＳＤ雄系ラット（４週齢）を１２匹用意し、これらを４匹ずつ３群に分け、各群に、ショ糖２．５ｇ／体重ｋｇ＋Ｌ-アラビノース１２５ｍｇ／体重ｋｇ（対ショ糖５％）、ショ糖２．５ｇ／体重ｋｇ、またはＬ-アラビノース１２５ｍｇ／体重ｋｇを経口投与した。
【００２５】
投与前、投与３０分後、及び投与６０分後に各ラットから門脈血及び静脈血を採取した。ＤＰＰ−４阻害剤とＥＤＴＡをあらかじめ注入した採血管を準備しておき、そこに採取した門脈血を入れ、攪拌後、直ちに氷冷し、採取後３０分以内に遠心分離して血漿を得た。次に、この血漿から、ＥＬＩＳＡ法を用いて各試料の活性型ＧＬＰ−１、総ＧＬＰ−１及びＧＩＰを定量した。また、採取した静脈血は、採血用試験管に入れ、遠心分離して血清を得た。次に、この血清から、ＥＬＩＳＡ法を用いて血清中のインスリン値を定量し、酵素法を用いて血清中のブドウ糖値（血糖値）を測定した。各特性値のグラフへの記載値は、４匹のラットから得られた測定値の平均値とした。
【００２６】
結果
測定結果を図１〜５に示す。図１は、ショ糖＋Ｌ−アラビノース投与群とショ糖投与群（コントロール）とＬ−アラビノース投与群（コントロール）の投与前後の血糖値の経時変化を示すグラフであり、図２〜５はそれぞれ、血清中のインスリン値、活性型ＧＬＰ−１の量、総ＧＬＰ−１の量、ＧＩＰの量に関する図１と同様のグラフである。
【００２７】
図１及び２から、ショ糖とＬ−アラビノースを同時投与すると、ショ糖のみを投与する場合と比較して、血糖値及び血清中のインスリン値の上昇が抑制されたことがわかる。また、図３及び４から、ショ糖とＬ−アラビノースの投与により、活性型ＧＬＰ−１及び総ＧＬＰ−１の分泌は促進され、活性型ＧＬＰ−１の分泌量は、６０分後でも有意であったことがわかる。一方、図５から、ＧＩＰはショ糖とＬ−アラビノースを投与してもほとんど分泌されなかったことがわかる。なお、図１〜５から、Ｌ−アラビノースのみを投与しても、血糖値、血清中のインスリン値、活性型ＧＬＰ−１の量、総ＧＬＰ−１の量、ＧＩＰの量はいずれも変化しなかったことがわかる。
【００２８】
実施例２：Ｌ−アラビノースの用量を変化させた場合の効果の検討試験
試験方法
ラットに投与するＬ−アラビノース量を実施例１から変化させて、ＧＬＰ−１とＧＩＰの分泌量の変化を調べた。
【００２９】
まず、通常食で１週間馴化したＳＤ雄系ラット（４週齢）を２４匹用意し、これらを４匹ずつ６群に分け、各群に、ショ糖２．５ｇ／体重ｋｇ＋Ｌ-アラビノース２５ｍｇ／体重ｋｇ（対ショ糖１％）、ショ糖２．５ｇ／体重ｋｇ＋Ｌ-アラビノース６２．５ｍｇ／体重ｋｇ（対ショ糖２．５％）、ショ糖２．５ｇ／体重ｋｇ＋Ｌ-アラビノース１００ｍｇ／体重ｋｇ（対ショ糖４％）、ショ糖２．５ｇ／体重ｋｇ＋Ｌ-アラビノース２５０ｍｇ／体重ｋｇ（対ショ糖１０％）、ショ糖２．５ｇ／体重ｋｇ＋Ｌ-アラビノース５００ｍｇ／体重ｋｇ（対ショ糖２０％）、またはショ糖２．５ｇ／体重ｋｇを経口投与した。投与後の処理は、実施例１と同様とし、活性型ＧＬＰ−１及びＧＩＰを測定した。
【００３０】
結果
測定結果を図６及び７に示す。図６は、ショ糖＋Ｌ−アラビノース投与群とショ糖投与群（コントロール）の投与前後の活性型ＧＬＰ−１の量の経時変化を示すグラフであり、図７は、ショ糖＋Ｌ−アラビノース投与群とショ糖投与群（コントロール）の投与前後のＧＩＰの量の経時変化を示すグラフである。なお、図６及び７では、実施例１で測定した対ショ糖５％のデータも併記した。
【００３１】
図６及び７から、ショ糖に対し１％、２．５％又は４％のＬ−アラビノースを投与すると、ショ糖のみを投与する場合と比較して、活性型ＧＬＰ−１は６０分後に有意に増加し、ＧＩＰも若干増加したことがわかる。また、ショ糖に対し１０％又は２０％のＬ−アラビノースを投与すると、活性型ＧＬＰ−１は増加し、一方、ＧＩＰは増加しなかったが、その程度は、ショ糖に対し５％のＬ−アラビノースを投与する場合とほぼ同様であったことがわかる。
【００３２】
実施例３：不拮抗型阻害剤としてＤ−キシロースを使用した場合の効果の検証試験
試験方法
ショ糖とＤ−キシロースを様々な配合割合でラットに投与した場合、及びショ糖単独（コントロール）をラットに投与した場合について、ＧＬＰ−１及びＧＩＰの分泌量を調べた。
【００３３】
まず、通常食で１週間馴化したＳＤ雄系ラット（４週齢）を２８匹用意し、これらを４匹ずつ７群に分け、各群に、ショ糖２．５ｇ／体重ｋｇ＋Ｄ−キシロース２５ｍｇ／体重ｋｇ（対ショ糖１％）、ショ糖２．５ｇ／体重ｋｇ＋Ｄ−キシロース６２．５ｍｇ／体重ｋｇ（対ショ糖２．５％）、ショ糖２．５ｇ／体重ｋｇ＋Ｄ−キシロース１００ｍｇ／体重ｋｇ（対ショ糖４％）、ショ糖２．５ｇ／体重ｋｇ＋Ｄ−キシロース１２５ｍｇ／体重ｋｇ（対ショ糖５％）、ショ糖２．５ｇ／体重ｋｇ＋Ｄ−キシロース２５０ｍｇ／体重ｋｇ（対ショ糖１０％）、ショ糖２．５ｇ／体重ｋｇ＋Ｄ−キシロース５００ｍｇ／体重ｋｇ（対ショ糖２０％）、またはショ糖２．５ｇ／体重ｋｇを経口投与した。投与後の処理は、実施例１と同様とし、活性型ＧＬＰ−１及びＧＩＰを測定した。
【００３４】
結果
測定結果を図８及び９に示す。図８は、ショ糖＋Ｄ−キシロース投与群とショ糖投与群（コントロール）の投与前後の活性型ＧＬＰ−１の量の経時変化を示すグラフであり、図９は、ショ糖＋Ｄ−キシロース投与群とショ糖投与群（コントロール）の投与前後のＧＩＰの量の経時変化を示すグラフである。
【００３５】
図８及び９から、ショ糖に対し１％、２．５％又は４％のＤ−キシロースを投与すると、ショ糖のみを投与する場合と比較して、活性型ＧＬＰ−１は６０分後に有意に増加が促進し、ＧＩＰも若干増加したことがわかる。また、ショ糖に対し５％、１０％又は２０％のＤ−キシロースを投与すると、活性型ＧＬＰ−１は増加し、一方、ＧＩＰは増加しなかったことがわかる。
【００３６】
実施例４：不拮抗型阻害剤としてＤ−タガトースを使用した場合の効果の検証試験
試験方法
ショ糖とＤ−タガトースを様々な配合割合でラットに投与した場合、及びショ糖単独（コントロール）をラットに投与した場合について、ＧＬＰ−１及びＧＩＰの分泌量を調べた。
【００３７】
まず、通常食で１週間馴化したＳＤ雄系ラット（４週齢）を２４匹用意し、これらを４匹ずつ６群に分け、各群に、ショ糖２．５ｇ／体重ｋｇ＋Ｄ−タガトース２５０ｍｇ／体重ｋｇ（対ショ糖１０％）、ショ糖２．５ｇ／体重ｋｇ＋Ｄ−タガトース５００ｍｇ／体重ｋｇ（対ショ糖２０％）、ショ糖２．５ｇ／体重ｋｇ＋Ｄ−タガトース７５０ｍｇ／体重ｋｇ（対ショ糖３０％）、ショ糖２．５ｇ／体重ｋｇ＋Ｄ−タガトース１０００ｍｇ／体重ｋｇ（対ショ糖４０％）、ショ糖２．５ｇ／体重ｋｇ＋Ｄ−タガトース１２５０ｍｇ／体重ｋｇ（対ショ糖５０％）、またはショ糖２．５ｇ／体重ｋｇを経口投与した。投与後の処理は、実施例１と同様とし、活性型ＧＬＰ−１及びＧＩＰを測定した。
【００３８】
結果
測定結果を図１０及び１１に示す。図１０は、ショ糖＋Ｄ−タガトース投与群とショ糖投与群（コントロール）の投与前後の活性型ＧＬＰ−１の量の経時変化を示すグラフであり、図１１は、ショ糖＋Ｄ−タガトース投与群とショ糖投与群（コントロール）の投与前後のＧＩＰの量の経時変化を示すグラフである。
【００３９】
図１０及び１１から、ショ糖に対し１０％又は２０％のＤ−タガトースを投与すると、ショ糖のみを投与する場合と比較して、活性型ＧＬＰ−１は６０分後に有意に増加し、ＧＩＰも若干増加したことがわかる。また、ショ糖に対し３０％、４０％又は５０％のＤ−タガトースを投与すると、活性型ＧＬＰ−１は増加し、一方、ＧＩＰは増加しなかったことがわかる。
【００４０】
以上の結果から、Ｌ−アラビノース、Ｄ−キシロース、及びＤ−タガトースはいずれもショ糖分解酵素の不拮抗型阻害剤として、ＧＩＰの分泌を抑制しながらＧＬＰ−１の分泌を効果的に促進することができること、及びショ糖に対するショ糖分解酵素の不拮抗型阻害剤の配合割合は、Ｌ−アラビノース又はＤ−キシロースの場合は４．５重量％以上であれば十分であり、Ｄ−タガトースの場合は２５重量％以上であれば十分であることが明らかである。
【産業上の利用可能性】
【００４１】
本発明の薬剤は、インクレチンホルモンのうちでも耐糖能異常や糖尿病にとって望ましくないＧＩＰの分泌を完全に抑制しながら、望ましいＧＬＰ−１の分泌のみを促進することができる。また、本発明の薬剤の有効成分である不拮抗型のα−ＧＩ剤は、一般的に食品添加物として従来から使用されているものが多く、人体に対する安全性に優れている。従って、本発明の薬剤は、耐糖能異常の治療や糖尿病の予防のために日常的に摂取するのに極めて好適である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、耐糖能異常の治療や糖尿病の予防に有用なインクレチンホルモン関連薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
我が国の糖尿病の罹患者数は、全国統計（平成１６年）では約７４０万人、その予備軍も含めると約１，６２０万人と言われ（厚生労働省 平成１４年糖尿病実態調査）、前回調査（平成９年）より約２０％増加している。死亡原因としては、直接では男性で第１０位、女性で第９位（厚生労働省 平成１７年人口動態統計の概況）であるが、糖尿病との合併症によって誘発される大血管障害などを含めると更に深刻な数になると考えられている。
【０００３】
糖尿病予備軍の初期症状として注目されているのが耐糖能異常である。耐糖能異常とは、食後の血糖値が下がりにくくなる症状であり、通常、７５ｇブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）で判定される。
【０００４】
近年において、糖尿病治療について、インクレチンホルモン（グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１））関連薬が注目されている。ＧＩＰは主に、腸管上部に存在するＫ細胞への刺激により分泌され、一方ＧＬＰ−１は主に、腸管下部に存在するＬ細胞への刺激により分泌される。インクレチンホルモンは、膵臓に働きかけて高血糖時でのインスリン分泌量の増幅を促すが、血糖値が高くない場合は、インスリン分泌量を増加させないため、低血糖を引き起こすリスクは低い。ただし、インクレチンホルモンは、分解酵素（ＤＰＰ−４）によって速やかに分解されるという欠点を有する。そこで、その分解を抑制する作用を有するもの（分解酵素の阻害剤、または酵素作用を受けないインクレチンホルモンアナログ）がインクレチンホルモン関連薬として開発されている。こうした医薬品は、副作用が少ないものとして期待されている。ただし、いずれのインクレチンホルモン関連薬も自然界に存在するものでないことから、処方に厳格な医師のコントロールを要し、その製造コストも安価ではない。
【０００５】
上述の２種類のインクレチンホルモンのうち、ＧＬＰ−１は、インスリン分泌増幅のほか摂食抑制作用もある（非特許文献１）とされるため、肥満防止にも有効であり、その分泌の促進が望まれる。一方、ＧＩＰは、インスリン分泌増幅のほか脂肪蓄積作用もある（非特許文献２）ことから、体重コントロールが求められる耐糖能異常の治療や糖尿病の予防には好ましくなく、その分泌は抑制されることが望ましい。
【０００６】
一般的なインクレチンホルモン間連薬であるＤＰＰ−４阻害剤やＧＬＰ−１アナログ薬の他に、ＧＬＰ−１の分泌を促進しかつＧＩＰの分泌を抑制する作用を有するインクレチンホルモン関連薬としては、アカルボース、ボグリボース、ミグリトールなどの二糖類分解酵素阻害薬（α−ＧＩ剤）が知られている。しかし、従来のα−ＧＩ剤は、ＧＩＰ分泌量をある程度抑制することは可能であるが、完全に分泌を抑えることはできなかった（アカルボース：非特許文献３、ボグリボース：非特許文献４、ミグリトール：非特許文献５）。また、従来のα−ＧＩ剤は、日々の食事と一緒に経口摂取できるが、やはり医師の処方が必要であった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｔｕｒｔｏｎ ＭＤ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３７９，ｐ６９，１９９６．
【非特許文献２】Ｍｉｙａｗａｋｉ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９６，ｐ１４８４３、１９９９．
【非特許文献３】Ｓｅｉｆａｒｔｈ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｍｅｄ．，１５，ｐ４８５，１９９８．
【非特許文献４】Ｇ［ｏ¨］ｋｅ，Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ，５０，ｐ４９３，１９９５．
【非特許文献５】Ａｏｋｉ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｊ．，５７，ｐ６６７，２０１０．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、かかる従来技術の現状に鑑み創案されたものであり、その目的は、ＧＩＰの分泌を完全に抑制しながらもＧＬＰ−１の分泌を促進することができ、しかも安全性に優れているインクレチンホルモン関連薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、かかる課題を解決するために、従来のα−ＧＩ剤の作用機構を検討したところ、従来のα−ＧＩ剤は、拮抗型阻害剤であるため、その二糖類分解酵素阻害作用にムラがあり、特に腸管上部で阻害があまり有効に働かず、腸管上部のＫ細胞が刺激されてＧＩＰが分泌されてしまうことを見出した。そして、拮抗型阻害剤の代わりに不拮抗型の阻害剤をショ糖に対して特定量以上使用すると、二糖類分解酵素阻害作用にムラがなく、腸管上部では阻害が有効に働き、腸管下部で二糖類の緩やかな消化吸収が行われ、その結果、腸管上部のＫ細胞に刺激を与えることなく、腸管下部のＬ細胞に刺激を長時間に亘って与えることができ、ＧＩＰを全く分泌させることなくＧＬＰ−１分泌を増幅できることを見出した。また、不拮抗型のα−ＧＩ剤には、食品添加物として従来から使用されているものが多く、人体に対して安全であることも確認した。
【００１０】
本発明は、これらの知見に基づいて完成されたものであり、以下の（１）〜（６）から構成されるものである。
（１）ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）の分泌を促進しかつＧＩＰ（グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド）の分泌を抑制するための薬剤であって、薬剤がショ糖分解酵素の不拮抗型阻害剤とショ糖を有効成分として含有し、ショ糖分解酵素の不拮抗型阻害剤がＬ−アラビノース、Ｄ−キシロース及び／またはＤ−タガトースであることを特徴とする薬剤。
（２）ショ糖に対するショ糖分解酵素の不拮抗型阻害剤の配合割合が、Ｌ−アラビノースまたはＤ−キシロースの場合、４．５〜９９重量％であり、Ｄ−タガトースの場合、２５〜９９重量％であることを特徴とする（１）に記載の薬剤。
（３）ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）の分泌を促進しかつＧＩＰ（グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド）の分泌を抑制するための薬剤であって、薬剤がショ糖分解酵素の不拮抗型阻害剤を含有するが、ショ糖を含有せず、薬剤がショ糖またはショ糖含有食品の摂取と同時に服用されるか、摂取前１０分未満以内に服用されるか、または摂取後１５分以内に服用されることによってショ糖分解酵素の不拮抗型阻害剤とショ糖が相互作用することによって効能を発揮することを特徴とする薬剤。
（４）服用されるショ糖またはショ糖含有食品中のショ糖に対するショ糖分解酵素の不拮抗型阻害剤の配合割合が、Ｌ−アラビノースまたはＤ−キシロースの場合、４．５〜９９重量％であり、Ｄ−タガトースの場合、２５〜９９重量％であることを特徴とする（３）に記載の薬剤。
（５）ショ糖含有食品が、和洋菓子類、乳製品、飲料、または飲料水であることを特徴とする（４）に記載の薬剤。
（６）耐糖能異常の治療または糖尿病の予防のために使用されることを特徴とする（１）〜（５）のいずれか一項に記載の薬剤。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の薬剤は、不拮抗型のα−ＧＩ剤を有効成分としているので、耐糖能異常の治療や糖尿病の予防に望ましくないＧＩＰの分泌を完全に抑制しながら、望ましいＧＬＰ−１の分泌のみを促進することができる。また、不拮抗型のα−ＧＩ剤は、一般的に食品添加物として従来から使用されているものが多く、人体に対する安全性に優れている。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、ショ糖＋Ｌ−アラビノース（対ショ糖５％）投与群とショ糖投与群とアラビノース投与群の投与前後の血糖値の経時変化を示すグラフである。
【図２】図２は、ショ糖＋Ｌ−アラビノース（対ショ糖５％）投与群とショ糖投与群とアラビノース投与群の投与前後の血清中のインスリン量の経時変化を示すグラフである。
【図３】図３は、ショ糖＋Ｌ−アラビノース（対ショ糖５％）投与群とショ糖投与群とアラビノース投与群の投与前後の血漿中の活性型ＧＬＰ−１の量の経時変化を示すグラフである。
【図４】図４は、ショ糖＋Ｌ−アラビノース（対ショ糖５％）投与群とショ糖投与群とアラビノース投与群の投与前後の血漿中の総ＧＬＰ−１の量の経時変化を示すグラフである。
【図５】図５は、ショ糖＋Ｌ−アラビノース（対ショ糖５％）投与群とショ糖投与群とアラビノース投与群の投与前後の血漿中のＧＩＰ量の経時変化を示すグラフである。
【図６】図６は、ショ糖＋Ｌ−アラビノース（対ショ糖１％、２．５％、４％、５％、１０％、２０％）投与群とショ糖投与群の投与前後の血漿中の活性型ＧＬＰ−１の量の経時変化を示すグラフである。
【図７】図７は、ショ糖＋Ｌ−アラビノース（対ショ糖１％、２．５％、４％、５％、１０％、２０％）投与群とショ糖投与群の投与前後の血漿中のＧＩＰ量の経時変化を示すグラフである。
【図８】図８は、ショ糖＋Ｄ−キシロース（対ショ糖１％、２．５％、４％、５％、１０％、２０％）投与群とショ糖投与群の投与前後の血漿中の活性型ＧＬＰ−１の量の経時変化を示すグラフである。
【図９】図９は、ショ糖＋Ｄ−キシロース（対ショ糖１％、２．５％、４％、５％、１０％、２０％）投与群とショ糖投与群の投与前後の血漿中のＧＩＰ量の経時変化を示すグラフである。
【図１０】図１０は、ショ糖＋Ｄ−タガトース（対ショ糖１０％、２０％、３０％、４０％、５０％）投与群とショ糖投与群の投与前後の血漿中の活性型ＧＬＰ−１の量の経時変化を示すグラフである。
【図１１】図１１は、ショ糖＋Ｄ−タガトース（対ショ糖１０％、２０％、３０％、４０％、５０％）投与群とショ糖投与群の投与前後の血漿中のＧＩＰ量の経時変化を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の薬剤は、ショ糖分解酵素の拮抗型阻害剤及び不拮抗型阻害剤のうち、不拮抗型阻害剤を使用することにより、腸管上部のＫ細胞に刺激を与えることなく腸管下部のＬ細胞のみに刺激を与えて、望ましいＧＬＰ−１の分泌を促進しかつ望ましくないＧＩＰの分泌を抑制するものであり、耐糖能異常の治療や糖尿病の予防のために極めて有用なものである。
【００１４】
本発明の薬剤の有効成分である不拮抗型阻害剤としては、従来公知のいずれのものも使用できるが、安全性の観点から自然界に存在するものが望ましく、更には食経験の観点から一般食品として用いられる植物由来のものが望ましい。また、自然界にほとんど存在しないものを使用する場合は、公的機関で食品に添加可能であると認められているものを使用することが望ましい。不拮抗型阻害剤の好ましい例としては、Ｌ−アラビノース、Ｄ−キシロース及びＤ−タガトースが挙げられ、これらは単独でまたは混合して使用することができる。
【００１５】
本発明の薬剤がその効果を発揮するためには、ショ糖分解酵素の不拮抗型阻害剤とショ糖とが患者の腸内で同時に存在する状態を作ることが必要である。そのためには、薬剤自体に初めからショ糖を含有させるか、またはショ糖を含有しない薬剤をショ糖もしくはショ糖含有食品と併用することが好ましい。
【００１６】
薬剤自体にショ糖を含有させる場合、別個の不拮抗型阻害剤とショ糖を同時に服用した場合と同じ効果を持つ。この場合の薬剤中の不拮抗型阻害剤のショ糖に対する配合割合は、ショ糖分解酵素に対する阻害効果の点で、４．５重量％以上であることが好ましい。不拮抗型阻害剤の配合割合が上記下限以上で初めて、阻害剤がショ糖分解酵素を有意に阻害できるからである。不拮抗型阻害剤の配合割合の上限については特に制限はないが、ある程度以上増加させても効果に差はないので、経済性及び味質のバランスの点から最大２００重量％であることが好ましい。不拮抗型阻害剤がＬ−アラビノースまたはＤ−キシロースの場合、そのショ糖に対する配合割合は、４．５〜９９重量％であることが好ましく、４．５〜７５重量％であることがより好ましい。また、Ｄ−タガトースの場合、２５〜９９重量％であることが好ましく、２５〜７５重量％であることがより好ましい。
【００１７】
本発明の薬剤の剤型は特に限定されず、例えばタブレット状、顆粒状、粉末状、カプセル状、ゲル状、ゾル状などであることができる。また、製剤化は、公知の方法に従って行えばよく、有効成分の不拮抗型阻害剤をショ糖と共に、デンプン、マンニット、カルボキシメチルセルロースなどの薬学的に許容できる担体と混合し、さらに必要に応じて安定剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤などを添加することにより行うことができる。
【００１８】
ショ糖を含有しない薬剤を別個のショ糖またはショ糖含有食品と併用する場合、薬剤の服用は、ショ糖またはショ糖含有食品の摂取と同時かまたは摂取の前後の一定時間内に行うことが必要である。ショ糖またはショ糖含有食品の摂取と同時に薬剤を服用することが効果の点で確実であるが、ショ糖または不拮抗型阻害剤の腸管滞留時間を考慮すると、両者の摂取時間は大きく離さないことが好ましい。具体的には、薬剤の服用が早すぎるとショ糖またはショ糖含有食品を摂取したときに不拮抗型阻害剤が腸管に既に存在しないおそれがあるので、薬剤の服用は、摂取前１０分未満以内に行うことが好ましく、摂取前５分未満以内に行うことがより好ましい。また、ショ糖またはショ糖含有食品の摂取後の薬剤の服用は、先に腸管に到達したショ糖がショ糖分解酵素によって分解されて、分解物により腸管上部のＫ細胞が刺激されてＧＩＰが分泌されるおそれがあるので、できる限り回避することが望ましいが、摂取後１５分以内、好ましくは１０分以内であれば、実際の使用状況では許容可能である。
【００１９】
ショ糖を含有しない薬剤を別個のショ糖またはショ糖含有食品と併用する場合のショ糖またはショ糖含有食品中のショ糖に対する不拮抗型阻害剤の配合割合は、基本的に薬剤自体にショ糖を含有させる場合と同様にすることが好ましい。
【００２０】
本発明の薬剤と共に使用されるショ糖含有食品としては、ショ糖を十分に含有していれば特に限定されることはなく、例えば、飴、ガム、クッキー、ケーキ、プリン、ゼリー、ババロア、ムース、羊羹、饅頭、最中、どら焼き、たい焼き、回転焼き、煎餅、おはぎ、大福、団子、ぜんざいなどの和洋菓子類；アイスクリーム、ヨーグルトなどの乳製品；コーヒー、紅茶などの飲料；清涼飲料水、炭酸飲料水、果汁入り飲料水などの飲料水を挙げることができる。
【００２１】
本発明の薬剤をショ糖含有食品の摂取と同時に服用する場合、本発明の薬剤をこれらの食品に予め添加しておき、薬剤含有食品の形態をとらせることもできる。この場合、不拮抗型阻害剤に起因する食品の味質の低下を防止するために、スクラロース、マルチトール、キシリトール、エリスリトール、アスパルテーム、アセスルファムＫなどの代替甘味料を添加することもできる。また、必要により、食品形態を保持するために、カラギーナン、寒天、植物ガム（グアガム、アラビアガム等）、その他不溶性食物繊維、水溶性食物繊維などの増粘剤を添加することもできる。
【実施例】
【００２２】
以下に本発明の薬剤の優れた効果（ＧＬＰ−１の分泌を促進しかつＧＩＰの分泌を抑制する効果）を具体的に示す。なお、実施例の記載は純粋に発明の理解のためのみに挙げるものであり、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００２３】
実施例１：不拮抗型阻害剤としてＬ−アラビノースを使用した場合の効果の検証試験
試験方法
ショ糖とＬ−アラビノースをラットに投与した場合、ショ糖単独（コントロール）をラットに投与した場合、及びＬ−アラビノース単独（コントロール）をラットに投与した場合について、ＧＬＰ−１及びＧＩＰの分泌量を調べることにより、血糖値及びインスリン値の抑制効果を検討した。
【００２４】
まず、通常食で１週間馴化したＳＤ雄系ラット（４週齢）を１２匹用意し、これらを４匹ずつ３群に分け、各群に、ショ糖２．５ｇ／体重ｋｇ＋Ｌ-アラビノース１２５ｍｇ／体重ｋｇ（対ショ糖５％）、ショ糖２．５ｇ／体重ｋｇ、またはＬ-アラビノース１２５ｍｇ／体重ｋｇを経口投与した。
【００２５】
投与前、投与３０分後、及び投与６０分後に各ラットから門脈血及び静脈血を採取した。ＤＰＰ−４阻害剤とＥＤＴＡをあらかじめ注入した採血管を準備しておき、そこに採取した門脈血を入れ、攪拌後、直ちに氷冷し、採取後３０分以内に遠心分離して血漿を得た。次に、この血漿から、ＥＬＩＳＡ法を用いて各試料の活性型ＧＬＰ−１、総ＧＬＰ−１及びＧＩＰを定量した。また、採取した静脈血は、採血用試験管に入れ、遠心分離して血清を得た。次に、この血清から、ＥＬＩＳＡ法を用いて血清中のインスリン値を定量し、酵素法を用いて血清中のブドウ糖値（血糖値）を測定した。各特性値のグラフへの記載値は、４匹のラットから得られた測定値の平均値とした。
【００２６】
結果
測定結果を図１〜５に示す。図１は、ショ糖＋Ｌ−アラビノース投与群とショ糖投与群（コントロール）とＬ−アラビノース投与群（コントロール）の投与前後の血糖値の経時変化を示すグラフであり、図２〜５はそれぞれ、血清中のインスリン値、活性型ＧＬＰ−１の量、総ＧＬＰ−１の量、ＧＩＰの量に関する図１と同様のグラフである。
【００２７】
図１及び２から、ショ糖とＬ−アラビノースを同時投与すると、ショ糖のみを投与する場合と比較して、血糖値及び血清中のインスリン値の上昇が抑制されたことがわかる。また、図３及び４から、ショ糖とＬ−アラビノースの投与により、活性型ＧＬＰ−１及び総ＧＬＰ−１の分泌は促進され、活性型ＧＬＰ−１の分泌量は、６０分後でも有意であったことがわかる。一方、図５から、ＧＩＰはショ糖とＬ−アラビノースを投与してもほとんど分泌されなかったことがわかる。なお、図１〜５から、Ｌ−アラビノースのみを投与しても、血糖値、血清中のインスリン値、活性型ＧＬＰ−１の量、総ＧＬＰ−１の量、ＧＩＰの量はいずれも変化しなかったことがわかる。
【００２８】
実施例２：Ｌ−アラビノースの用量を変化させた場合の効果の検討試験
試験方法
ラットに投与するＬ−アラビノース量を実施例１から変化させて、ＧＬＰ−１とＧＩＰの分泌量の変化を調べた。
【００２９】
まず、通常食で１週間馴化したＳＤ雄系ラット（４週齢）を２４匹用意し、これらを４匹ずつ６群に分け、各群に、ショ糖２．５ｇ／体重ｋｇ＋Ｌ-アラビノース２５ｍｇ／体重ｋｇ（対ショ糖１％）、ショ糖２．５ｇ／体重ｋｇ＋Ｌ-アラビノース６２．５ｍｇ／体重ｋｇ（対ショ糖２．５％）、ショ糖２．５ｇ／体重ｋｇ＋Ｌ-アラビノース１００ｍｇ／体重ｋｇ（対ショ糖４％）、ショ糖２．５ｇ／体重ｋｇ＋Ｌ-アラビノース２５０ｍｇ／体重ｋｇ（対ショ糖１０％）、ショ糖２．５ｇ／体重ｋｇ＋Ｌ-アラビノース５００ｍｇ／体重ｋｇ（対ショ糖２０％）、またはショ糖２．５ｇ／体重ｋｇを経口投与した。投与後の処理は、実施例１と同様とし、活性型ＧＬＰ−１及びＧＩＰを測定した。
【００３０】
結果
測定結果を図６及び７に示す。図６は、ショ糖＋Ｌ−アラビノース投与群とショ糖投与群（コントロール）の投与前後の活性型ＧＬＰ−１の量の経時変化を示すグラフであり、図７は、ショ糖＋Ｌ−アラビノース投与群とショ糖投与群（コントロール）の投与前後のＧＩＰの量の経時変化を示すグラフである。なお、図６及び７では、実施例１で測定した対ショ糖５％のデータも併記した。
【００３１】
図６及び７から、ショ糖に対し１％、２．５％又は４％のＬ−アラビノースを投与すると、ショ糖のみを投与する場合と比較して、活性型ＧＬＰ−１は６０分後に有意に増加し、ＧＩＰも若干増加したことがわかる。また、ショ糖に対し１０％又は２０％のＬ−アラビノースを投与すると、活性型ＧＬＰ−１は増加し、一方、ＧＩＰは増加しなかったが、その程度は、ショ糖に対し５％のＬ−アラビノースを投与する場合とほぼ同様であったことがわかる。
【００３２】
実施例３：不拮抗型阻害剤としてＤ−キシロースを使用した場合の効果の検証試験
試験方法
ショ糖とＤ−キシロースを様々な配合割合でラットに投与した場合、及びショ糖単独（コントロール）をラットに投与した場合について、ＧＬＰ−１及びＧＩＰの分泌量を調べた。
【００３３】
まず、通常食で１週間馴化したＳＤ雄系ラット（４週齢）を２８匹用意し、これらを４匹ずつ７群に分け、各群に、ショ糖２．５ｇ／体重ｋｇ＋Ｄ−キシロース２５ｍｇ／体重ｋｇ（対ショ糖１％）、ショ糖２．５ｇ／体重ｋｇ＋Ｄ−キシロース６２．５ｍｇ／体重ｋｇ（対ショ糖２．５％）、ショ糖２．５ｇ／体重ｋｇ＋Ｄ−キシロース１００ｍｇ／体重ｋｇ（対ショ糖４％）、ショ糖２．５ｇ／体重ｋｇ＋Ｄ−キシロース１２５ｍｇ／体重ｋｇ（対ショ糖５％）、ショ糖２．５ｇ／体重ｋｇ＋Ｄ−キシロース２５０ｍｇ／体重ｋｇ（対ショ糖１０％）、ショ糖２．５ｇ／体重ｋｇ＋Ｄ−キシロース５００ｍｇ／体重ｋｇ（対ショ糖２０％）、またはショ糖２．５ｇ／体重ｋｇを経口投与した。投与後の処理は、実施例１と同様とし、活性型ＧＬＰ−１及びＧＩＰを測定した。
【００３４】
結果
測定結果を図８及び９に示す。図８は、ショ糖＋Ｄ−キシロース投与群とショ糖投与群（コントロール）の投与前後の活性型ＧＬＰ−１の量の経時変化を示すグラフであり、図９は、ショ糖＋Ｄ−キシロース投与群とショ糖投与群（コントロール）の投与前後のＧＩＰの量の経時変化を示すグラフである。
【００３５】
図８及び９から、ショ糖に対し１％、２．５％又は４％のＤ−キシロースを投与すると、ショ糖のみを投与する場合と比較して、活性型ＧＬＰ−１は６０分後に有意に増加が促進し、ＧＩＰも若干増加したことがわかる。また、ショ糖に対し５％、１０％又は２０％のＤ−キシロースを投与すると、活性型ＧＬＰ−１は増加し、一方、ＧＩＰは増加しなかったことがわかる。
【００３６】
実施例４：不拮抗型阻害剤としてＤ−タガトースを使用した場合の効果の検証試験
試験方法
ショ糖とＤ−タガトースを様々な配合割合でラットに投与した場合、及びショ糖単独（コントロール）をラットに投与した場合について、ＧＬＰ−１及びＧＩＰの分泌量を調べた。
【００３７】
まず、通常食で１週間馴化したＳＤ雄系ラット（４週齢）を２４匹用意し、これらを４匹ずつ６群に分け、各群に、ショ糖２．５ｇ／体重ｋｇ＋Ｄ−タガトース２５０ｍｇ／体重ｋｇ（対ショ糖１０％）、ショ糖２．５ｇ／体重ｋｇ＋Ｄ−タガトース５００ｍｇ／体重ｋｇ（対ショ糖２０％）、ショ糖２．５ｇ／体重ｋｇ＋Ｄ−タガトース７５０ｍｇ／体重ｋｇ（対ショ糖３０％）、ショ糖２．５ｇ／体重ｋｇ＋Ｄ−タガトース１０００ｍｇ／体重ｋｇ（対ショ糖４０％）、ショ糖２．５ｇ／体重ｋｇ＋Ｄ−タガトース１２５０ｍｇ／体重ｋｇ（対ショ糖５０％）、またはショ糖２．５ｇ／体重ｋｇを経口投与した。投与後の処理は、実施例１と同様とし、活性型ＧＬＰ−１及びＧＩＰを測定した。
【００３８】
結果
測定結果を図１０及び１１に示す。図１０は、ショ糖＋Ｄ−タガトース投与群とショ糖投与群（コントロール）の投与前後の活性型ＧＬＰ−１の量の経時変化を示すグラフであり、図１１は、ショ糖＋Ｄ−タガトース投与群とショ糖投与群（コントロール）の投与前後のＧＩＰの量の経時変化を示すグラフである。
【００３９】
図１０及び１１から、ショ糖に対し１０％又は２０％のＤ−タガトースを投与すると、ショ糖のみを投与する場合と比較して、活性型ＧＬＰ−１は６０分後に有意に増加し、ＧＩＰも若干増加したことがわかる。また、ショ糖に対し３０％、４０％又は５０％のＤ−タガトースを投与すると、活性型ＧＬＰ−１は増加し、一方、ＧＩＰは増加しなかったことがわかる。
【００４０】
以上の結果から、Ｌ−アラビノース、Ｄ−キシロース、及びＤ−タガトースはいずれもショ糖分解酵素の不拮抗型阻害剤として、ＧＩＰの分泌を抑制しながらＧＬＰ−１の分泌を効果的に促進することができること、及びショ糖に対するショ糖分解酵素の不拮抗型阻害剤の配合割合は、Ｌ−アラビノース又はＤ−キシロースの場合は４．５重量％以上であれば十分であり、Ｄ−タガトースの場合は２５重量％以上であれば十分であることが明らかである。
【産業上の利用可能性】
【００４１】
本発明の薬剤は、インクレチンホルモンのうちでも耐糖能異常や糖尿病にとって望ましくないＧＩＰの分泌を完全に抑制しながら、望ましいＧＬＰ−１の分泌のみを促進することができる。また、本発明の薬剤の有効成分である不拮抗型のα−ＧＩ剤は、一般的に食品添加物として従来から使用されているものが多く、人体に対する安全性に優れている。従って、本発明の薬剤は、耐糖能異常の治療や糖尿病の予防のために日常的に摂取するのに極めて好適である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）の分泌を促進しかつＧＩＰ（グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド）の分泌を抑制するための薬剤であって、薬剤がショ糖分解酵素の不拮抗型阻害剤とショ糖を有効成分として含有し、ショ糖分解酵素の不拮抗型阻害剤がＬ−アラビノース、Ｄ−キシロース及び／またはＤ−タガトースであることを特徴とする薬剤。
【請求項２】
ショ糖に対するショ糖分解酵素の不拮抗型阻害剤の配合割合が、Ｌ−アラビノースまたはＤ−キシロースの場合、４．５〜９９重量％であり、Ｄ−タガトースの場合、２５〜９９重量％であることを特徴とする請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）の分泌を促進しかつＧＩＰ（グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド）の分泌を抑制するための薬剤であって、薬剤がショ糖分解酵素の不拮抗型阻害剤を含有するが、ショ糖を含有せず、薬剤がショ糖またはショ糖含有食品の摂取と同時に服用されるか、摂取前１０分未満以内に服用されるか、または摂取後１５分以内に服用されることによってショ糖分解酵素の不拮抗型阻害剤とショ糖が相互作用することによって効能を発揮することを特徴とする薬剤。
【請求項４】
服用されるショ糖またはショ糖含有食品中のショ糖に対するショ糖分解酵素の不拮抗型阻害剤の配合割合が、Ｌ−アラビノースまたはＤ−キシロースの場合、４．５〜９９重量％であり、Ｄ−タガトースの場合、２５〜９９重量％であることを特徴とする請求項３に記載の薬剤。
【請求項５】
ショ糖含有食品が、和洋菓子類、乳製品、飲料、または飲料水であることを特徴とする請求項４に記載の薬剤。
【請求項６】
耐糖能異常の治療または糖尿病の予防のために使用されることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項１】
ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）の分泌を促進しかつＧＩＰ（グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド）の分泌を抑制するための薬剤であって、薬剤がショ糖分解酵素の不拮抗型阻害剤とショ糖を有効成分として含有し、ショ糖分解酵素の不拮抗型阻害剤がＬ−アラビノース、Ｄ−キシロース及び／またはＤ−タガトースであることを特徴とする薬剤。
【請求項２】
ショ糖に対するショ糖分解酵素の不拮抗型阻害剤の配合割合が、Ｌ−アラビノースまたはＤ−キシロースの場合、４．５〜９９重量％であり、Ｄ−タガトースの場合、２５〜９９重量％であることを特徴とする請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）の分泌を促進しかつＧＩＰ（グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド）の分泌を抑制するための薬剤であって、薬剤がショ糖分解酵素の不拮抗型阻害剤を含有するが、ショ糖を含有せず、薬剤がショ糖またはショ糖含有食品の摂取と同時に服用されるか、摂取前１０分未満以内に服用されるか、または摂取後１５分以内に服用されることによってショ糖分解酵素の不拮抗型阻害剤とショ糖が相互作用することによって効能を発揮することを特徴とする薬剤。
【請求項４】
服用されるショ糖またはショ糖含有食品中のショ糖に対するショ糖分解酵素の不拮抗型阻害剤の配合割合が、Ｌ−アラビノースまたはＤ−キシロースの場合、４．５〜９９重量％であり、Ｄ−タガトースの場合、２５〜９９重量％であることを特徴とする請求項３に記載の薬剤。
【請求項５】
ショ糖含有食品が、和洋菓子類、乳製品、飲料、または飲料水であることを特徴とする請求項４に記載の薬剤。
【請求項６】
耐糖能異常の治療または糖尿病の予防のために使用されることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の薬剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図１０】
【図１１】
【図９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図１０】
【図１１】
【図９】
【公開番号】特開２０１３−６３９４７（Ｐ２０１３−６３９４７Ａ）
【公開日】平成２５年４月１１日（２０１３．４．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−１０８９８６（Ｐ２０１２−１０８９８６）
【出願日】平成２４年５月１１日（２０１２．５．１１）
【出願人】（５９１１７３２１３）三和澱粉工業株式会社 (33)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年４月１１日（２０１３．４．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年５月１１日（２０１２．５．１１）
【出願人】（５９１１７３２１３）三和澱粉工業株式会社 (33)
【Ｆターム（参考）】
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