Ｌ−カルニチンの製造方法
本発明の主題は、Ｌ−カルニチンの製造方法であって、（ａ）第１の溶媒の中に少なくとも５％（ｗ／ｗ）のカルニチンを含む溶液を準備する工程であって、このカルニチンはＤ−カルニチンおよびＬ−カルニチンの混合物である工程と、（ｂ）任意に、Ｌ−カルニチン結晶を用いてこの溶液に種晶投与する工程と、（ｃ）第２の溶媒を添加する工程であって、Ｌ−カルニチンはこの第２の溶媒に対して可溶でないかまたは低い溶解度を有する工程と、（ｄ）Ｌ−カルニチンを含む結晶を単離する工程とを含む方法である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｌ−カルニチンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
カルニチン（ビタミンＢｔ；３−ヒドロキシ−４−トリメチルアンモニオ−ブタノエート）は、アミノ酸のリジンおよびメチオニンから生合成される第四級アンモニウム化合物である。生細胞では、カルニチンは、代謝エネルギーの生成のための脂質の分解の際に、サイトゾルからミトコンドリアへの脂肪酸の輸送のために必要とされる。カルニチンは、栄養補助食品として使用される。
【０００３】
カルニチンは２つの立体異性体として存在する。生物活性のある形態は、Ｌ−カルニチンであり、他方でその鏡像異性体のＤ−カルニチンは生物学的に不活性である。Ｌ−カルニチンを工業的プロセスで製造するとき、生物活性のあるＬ体を高純度で製造することが望ましい。非常に純度が高いＬ−カルニチンは、微生物プロセスによって得ることができる。特許文献１は、Ｌ−カルニチンが、バイオリアクターの中で、特異的微生物を用いてクロトノベタインおよびブチロベタインから製造される微生物プロセスを開示する。鏡像異性体として純粋なＬ−カルニチンとブチロベタインとの混合物が得られる。このブチロベタインを除去するために、最終生成物は、メタノールおよびイソブタノールを用いて再結晶される。
【０００４】
実質的に純粋なＬ−カルニチンを得るための別の微生物プロセスが、特許文献２に開示されている。この培養液から、Ｌ−カルニチンの電気透析および再結晶によってＬ−カルニチンが取り出される。このような微生物プロセスでは、実質的にＤ−カルニチンは製造されず、従って鏡像異性体分離工程は必要ではない。溶媒からのＬ−カルニチンの再結晶が、他の物質を除去するために用いられる。
【０００５】
非常に純度が高いＬ−カルニチンを得ることは、微生物によらないプロセスまたは酵素によらないプロセスを使用するときは、より複雑である。有機合成によって、通常、Ｄ−カルニチンおよびＬ−カルニチンの混合物が得られる。純粋なＬ−カルニチンを得るために、特許文献３は、立体選択的不斉水素化においてルテニウムホスフィン錯体を用いることを示唆する。このような錯体は、比較的複雑で高価であり、従って大量のＬ−カルニチンを工業的プロセスで調製するためには、用いることはできない。
【０００６】
従って、Ｌ−カルニチンおよびＤ−カルニチンの混合物からＬ−カルニチンを単離するために方法が開発された。一般に、これらの方法は、カルニチンを光学活性な酸との塩へと変換し、異なる物理的性質、例えば溶解性によってＬ−カルニチンおよびＤ−カルニチンを分離することに基づく。
【０００７】
これに関して、特許文献４は、ショウノウ酸、ジベンゾイル酒石酸またはこれらの組み合わせの存在下で、アルコール溶液からＤ−カルニチンおよびＬ−カルニチンを分離するための方法を開示する。Ｄ−カルニチンは、それらの塩の異なる溶解性によってＬ−カルニチンから分離される。
【０００８】
特許文献５は、ラセミ混合物からのＬ−カルニチンの調製のための方法であって、Ｄ−カルニチンおよびＬ−カルニチンがジベンゾイル−Ｌ−酒石酸との光学活性な塩へと変換され、そのあと分別晶出される方法を開示する。
【０００９】
しかしながら、カルニチンが光学活性な塩または酸へと変換される方法は、比較的複雑である。なぜなら、それらの方法は、分離剤を加える工程および分離プロセスの後にその分離剤を除去する工程を含むからである。このため、プロセス全体は、比較的時間効率がよく労働効率がよいものになる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】欧州特許第０１９５９４４号明細書
【特許文献２】東ドイツ特許第２９６７０２号明細書
【特許文献３】独国特許第６８９ ０１ ８８９（Ｔ２）号明細書
【特許文献４】東ドイツ特許第９３ ３４７号明細書
【特許文献５】独国特許第３５ ３６ ０９３号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の根底にある課題は、上記の問題を克服する、Ｌ−カルニチンの製造のためのプロセスを提供することである。
【００１２】
そのプロセスは、Ｌ−カルニチンおよびＤ−カルニチンを含む鏡像異性体混合物から非常に純度が高いＬ−カルニチンを製造するために用いることができるべきである。鏡像異性体純度は、著しく上昇するべきであり、これにより収率は高くあるべきである。
【００１３】
この方法は、簡便に実施されるべきである。特に、さらなる化合物、例えば光学活性な助剤は後で除去する必要があるので、さらなる化合物の使用は回避するべきである。さらに、工程の数は比較的少なくあるべきであり、このプロセスは、複雑な装置を必要としないものであるべきである。全体として、このプロセスは、費用効率が高く労働効率がよいものであるべきである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
驚くべきことに、本発明の根底にある課題は、請求項に係る方法によって解決される。さらなる本発明の実施形態は、説明全体にわたって開示される。本発明の主題は、Ｌ−カルニチンの製造方法であって、
（ａ）第１の溶媒の中に少なくとも５％（ｗ／ｗ）のカルニチンを含む溶液を準備する工程であって、このカルニチンはＤ−カルニチンおよびＬ−カルニチンの混合物である工程と、
（ｂ）任意に、Ｌ−カルニチン結晶を用いて当該溶液に種晶投与する工程と、
（ｃ）第２の溶媒を添加する工程であって、Ｌ−カルニチンはこの第２の溶媒に対して可溶でないかまたは低い溶解度を有する工程と、
（ｄ）Ｌ−カルニチンを含む結晶を単離する工程と、
を含む方法である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
カルニチンは、カルボキシ基および第四級アンモニウム基を含む双性イオンである。工程（ａ）で使用されるカルニチンは、好ましくはこの双性イオンのカルニチンである。しかしながら、塩化物、硫酸塩または硝酸塩などの塩を使用することも可能である。工程（ａ）で使用されるカルニチンは、カルニチンと光学活性なアニオンとの塩ではないことが好ましい。
【００１６】
本発明の方法によって、Ｌ−カルニチンは高められた純度で得られる。従って、本発明の方法は、Ｌ−カルニチンを精製するための方法、または非常に純度が高いＬ−カルニチンを得るための方法、またはＬ−カルニチンの鏡像体過剰率を高めるための方法でもある。
【００１７】
本発明によれば、結晶性のＬ−カルニチンは、Ｄ−カルニチンおよびＬ−カルニチンを含む溶液から得られる。好ましい実施形態では、工程（ａ）における溶液は、実質的に、溶媒およびカルニチンからなる。本発明の方法では、Ｌ−カルニチンの鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）は高められる。好ましくは、この鏡像体過剰率は１％超または２％超高められる。鏡像体過剰率の上昇は、工程（ａ）の最初の溶液の鏡像体過剰率に依存する。鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）は、各鏡像異性体のモル分率（パーセント）間の絶対差として定義される。一例として、９０％のＬ−異性体および１０％のＤ−異性体を含む試料は、８０％ Ｌ−異性体の鏡像体過剰率を有する。
【００１８】
本発明の好ましい実施形態では、工程（ａ）では、カルニチンは、５０％超、８０％超、９０％超、９５％超または９８％超（ｅ．ｅ．）のＬ−カルニチンを含む。好ましくは、工程（ｄ）で単離されるＬ−カルニチンは、９０％超、９８％超、９９％超または９９．５％超（ｅ．ｅ．）のＬ−カルニチンを含む。好ましくは、工程（ａ）において９５％（ｅ．ｅ．）超のＬ−カルニチンを含む溶液が使用されるとき、工程（ｄ）では、９９％超（ｅ．ｅ．）のＬ−カルニチンを含む結晶が得られる。
【００１９】
本発明の好ましい実施形態では、第１の溶媒は、エタノール、メタノール、水、アセトニトリルおよびこれらの混合物からなる群から選択される。この溶媒は、カルニチンにとっての良溶媒である。これは、室温でのカルニチンの溶解度が少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０％または少なくとも２０％（ｗ／ｗ）であることを意味する。好ましくは、第１の溶媒はエタノールである。特定の実施形態では、第１の溶媒は、０．５％まで、２％までまたは５％まで（ｗ／ｗ）の水を含んでもよい。それゆえ、この溶媒は、テクニカルグレードであってもよい。
【００２０】
好ましい実施形態では、工程（ａ）における溶液は、飽和溶液または過飽和溶液である。この溶液が飽和に近いことも好ましく、「この飽和に近い」は、カルニチン濃度が飽和濃度の８０％超または９０％超であることを意味する。本発明の好ましい実施形態では、第１の溶媒中の全カルニチンの濃度は５〜７５％である。エタノール中では、濃度は、好ましくは１０〜５０％または１５〜４０％（ｗ／ｗ）である。メタノール中では、この濃度は、好ましくは２０〜７０％（ｗ／ｗ）である。
【００２１】
好ましくは、工程（ａ）における溶液に溶解させたカルニチンは、純粋なまたは非常に純度が高いカルニチンである。この実施形態では、工程（ａ）における溶液は、少量のさらなる物質しか含まない。溶液中の全カルニチン（Ｄ−およびＬ−）の量に基づいて、さらなる物質の量は、０．５％未満、１％未満または２％未満（ｗ／ｗ）であってもよい。別の実施形態では、工程（ａ）における溶液に溶解させたカルニチンは、特定量の副生成物または他の化合物、例えば製造プロセス由来の出発化合物を含む。この実施形態では、工程（ａ）における溶液は、全量のカルニチンに基づいて、５％まで、１０％までまたは１５％まで（ｗ／ｗ）の他の化合物を含んでもよい。例えば、合成カルニチンは、１％（ｗ／ｗ）未満のヒドロキシクロトン酸を含む可能性がある。
【００２２】
好ましい実施形態では、工程（ａ）における溶液は、実質的に水を含まない。これは、カルニチンおよび溶媒は、実質的に水を含まないか、またはできるだけ少ない水を含むということを意味する。少量の水だけが存在するとき、当該方法はより効率的であるということが見出された。好ましくは、溶液（ａ）の中の全水分含量は２％未満、１％未満、または０．５％未満（ｗ／ｗ）である。
【００２３】
本発明の好ましい実施形態では、工程（ａ）は、好ましくはすべてのカルニチンが溶解するまで、例えば４０℃を超える温度または５０℃を超える温度まで溶液を加熱することを含む。任意に、残留する固体カルニチンおよび／または残留する固体は、その後、例えば濾過によって除去することができる。工程（ａ）では、温度は、４０〜８０℃または５０〜７５℃に調整されてもよい。温度は、溶媒に応じて選択される。エタノールが使用されるとき、５０〜７５℃の温度、例えば６５℃付近が好ましい。
【００２４】
工程（ｂ）では、工程（ａ）からの溶液に、Ｌ−カルニチン結晶を用いて種晶投与（シーディング）することができる。好ましくは、種晶投与される溶液は飽和または過飽和の溶液である。過飽和溶液は、工程（ａ）において高められた温度で飽和溶液を調製し、カルニチンの沈殿または結晶化が起こらないように、飽和溶液をゆっくり冷却するとき、得ることができる。
【００２５】
Ｌ−カルニチン結晶を用いてこの溶液に種晶投与することおよび熟成によって、その結晶の成長が誘導される。従って、種晶投与工程（ｂ）が本発明のプロセスに含まれるとき、最終的に得られる結晶の平均サイズは、より大きくなる。しかしながら、高収率の高純度を有するカルニチン結晶は、種晶投与工程（ｂ）において種晶投与用結晶を加えることなく得ることもできる。この結晶は、実質的にＬ−カルニチンからなるか、またはＬ−カルニチンが富化されている。少量のみの種晶投与用結晶が、種晶投与のために必要である。この種晶投与用結晶は、非常に純度が高くかつ非常に微細であるべきである。種晶投与用結晶は、好ましくは、溶液がまだ透明であるとき、すなわち、結晶も沈殿物もまだ自発的に形成されていないか、実質的に形成されていないときに、加えられるべきである。これは、高められた温度での種晶投与によって成し遂げることができる。本発明の好ましい実施形態では、種晶投与工程（ｂ）では、溶液は、２５〜５０℃、好ましくは３０〜４５℃の温度を有する。しかしながら、種晶投与の最中および種晶投与の後で、第２の溶媒を添加する前には、カルニチンの溶解度はまだ比較的高く、結晶の急速な形成は実質的に観察されないか、または限られた程度でしか観察されない。
【００２６】
好ましい実施形態では、溶液の温度は、結晶を用いて種晶投与した後に下げられる。好ましくは、温度は、１０〜３０℃、例えば約２０℃に下げられる。
【００２７】
工程（ｃ）では、Ｌ−カルニチンが可溶でないかまたは低い溶解度を有する第２の溶媒が加えられる。この第２の溶媒の添加の最中および添加後に、Ｌ−カルニチンの結晶化が観察される。Ｌ−カルニチンの結晶化の間、溶液からＬ−カルニチンが取り出され、溶液は懸濁液となる。従って、結晶化後、この組成物は溶液または懸濁液のいずれかと考えることができる。工程（ｂ）および引き続く工程に関して「溶液」というときは、この溶液／懸濁液を意味する。
【００２８】
本発明の好ましい実施形態では、第２の溶媒は、アセトン、イソプロパノール、イソブタノール、２−プロパノール、１−ペンタノール、２−ブタノン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、テトラヒドロフラン、トルエンおよびこれらの混合物から選択される。好ましくは、この第２の溶媒はアセトンである。
【００２９】
この第２の溶媒は、Ｌ−カルニチンが可溶でないかまたは低い溶解度を有する溶媒である。本発明の好ましい実施形態では、第２の溶媒に対するＬ−カルニチンの溶解度は、２５℃で３％未満、２％未満または１％未満（ｗ／ｗ）である。第２の溶媒を加えると、溶液の中でのカルニチンの全体の溶解度が低下し、カルニチンが結晶化する。従って、第２の溶媒の際に、固体カルニチン結晶が溶液の中で形成される。
【００３０】
本発明の非常に好ましい実施形態では、第１の溶媒はエタノールであり、第２の溶媒はアセトンである。
【００３１】
本発明の好ましい実施形態では、工程（ｃ）では、第２の溶媒に対する第１の溶媒の比は、１：１〜１：１０（ｗ／ｗ）、より好ましくは１：１．５〜１：６または１：２〜１：４（ｗ／ｗ）である。この比は、溶媒混合物中でのカルニチンの溶解度が著しく低下するように調整されるべきであり、その結果、全カルニチンのうちの高い割合が結晶化する。
【００３２】
本発明の好ましい実施形態では、任意の種晶投与工程（ｂ）の後、または工程（ｃ）の前もしくは工程（ｃ）の最中、または工程（ｃ）で第２の溶媒を加えた後、溶液の温度は、１０℃〜３０℃に調整される。しかしながら、第２の溶媒は、溶液の温度を下げる前または下げた後に加えることができる。
【００３３】
好ましくは、工程（ｃ）の第２の溶媒はゆっくり加えられ、例えば滴下される。本発明の好ましい実施形態では、工程（ｃ）では、第２の溶媒は、２０分間〜８時間、または１時間〜６時間、溶液に加えられる。アセトンの添加および熟成の間に、Ｌ−カルニチンが結晶化する。結晶化するＬ−カルニチンの量は、通常、低温での熟成によって、増加させることができる。
【００３４】
好ましくは、第２の溶媒の添加後、この組成物は、低くされた温度で熟成される。例えば、この温度は５〜２０℃、または１５℃未満に下げられてもよい。この組成物は、この温度で１０分間〜２日間、または３０分間〜２４時間熟成されてもよい。本発明の好ましい実施形態では、工程（ｃ）での第２の溶媒の添加後、この組成物は、２０℃未満の温度で１０分間〜２日間熟成される。
【００３５】
工程（ｄ）では、固体結晶が、公知の手段によって、例えば濾過または沈降によって単離される。任意に、この結晶は、好ましくは第２の溶媒で洗浄される。この溶媒は、任意に減圧での、乾燥によって、除去される。例えば、アセトンは、５５℃で、１００ｍｂａｒ未満の圧力で乾燥することにより除去されてもよい。本発明によれば、工程（ｄ）で単離される全固体カルニチンは「結晶」と呼ばれる。この固体は、結晶性構造を有することが判明した。しかしながら、とりわけ第２の溶媒の急速な添加の際に、固体カルニチン「結晶」は、少なくとも一部はカルニチン沈殿物も含む可能性がある。
【００３６】
出発溶液の中の全Ｌ−カルニチンに基づくＬ−カルニチンの全収率は、好ましくは８０％超または８５％超である。
【００３７】
本発明の好ましい実施形態では、当該方法は、
（ａ）エタノール中に少なくとも５％（ｗ／ｗ）のカルニチンを含む溶液を準備する工程であって、このカルニチンは、少なくとも５０％（ｅ．ｅ．）のＬ−カルニチンを含み、この溶液は、すべてのカルニチンが溶解するまで加熱される、工程と、
（ａ１）この溶液の温度を２５〜５０℃に調整する工程と、
（ｂ）Ｌ−カルニチン結晶を用いてこの溶液に種晶投与する工程と、
（ｂ１）任意に温度を１０〜３０℃に調整する工程と、
（ｃ）エタノール／アセトンの比が１：１〜１：１０（ｗ／ｗ）であるような量のアセトンを加える工程と、
（ｃ１）任意に、この組成物を２０℃未満の温度に冷却する工程と、
（ｄ）好ましくは濾過によって、Ｌ−カルニチンを含む結晶を単離する工程と
を含む。
【００３８】
上記の方法では、工程（ａ）〜（ｄ）は連続的に実施される。
【００３９】
本発明の特定の実施形態では、本発明の方法全体は、工程（ｄ）で得られる結晶を用いて繰り返される。この実施形態では、第１の溶媒の中の結晶の溶液が調製される。プロセス全体を２回以上繰り返すと、低鏡像異性体純度のカルニチンからでさえも非常に純度が高いＬ−カルニチンが得られる。
【００４０】
本発明のプロセスは、上記の問題を解決する。Ｄ−カルニチンおよびＬ−カルニチンの混合物から、本発明のプロセスによって非常に純度が高いＬ−カルニチンが得られる。Ｄ−カルニチンおよびＬ−カルニチンの混合物を分離するとき、例えば独国特許第３５ ３６ ０９３号明細書または東ドイツ特許第９３ ３４７号明細書に開示されるような光学活性な化合物を添加することは必要でない。本発明のプロセスでは、カルニチンは、中間工程で光学活性な塩に変換されるということはない。本発明のプロセスが非常に効率的であることは驚くべきことであった。なぜなら、当該技術分野では、双性イオンの効果的な分離は光学活性な添加剤なしでは困難であると一般に想定されていたからである（東ドイツ特許第９３ ３４７号明細書、第２欄、８−１１行を参照）。従って、本発明の比較的簡便なプロセスによってＬ−鏡像異性体の高い増加が得られるであろうとは、想定することができなかった。
【００４１】
本発明の方法は、少ない数の工程で簡便に用いることができる。当該プロセスは、Ｌ−カルニチンの光学活性な塩の沈殿、さらなる結晶化工程による単離および分解を必要としない。当該プロセスは、高鏡像異性体純度および高収率でＬ−カルニチンを与える。このプロセスは、当該技術分野で公知のプロセスと比較して、費用がかからずかつ手間もかからないものである。このプロセスは、鏡像異性体混合物、例えば工業的合成プロセスによって得られる鏡像異性体混合物からＬ−カルニチンを精製するために使用することができる。
【実施例】
【００４２】
実施例１
実験室反応器に、１００ｇのカルニチンおよび３００ｇのエタノールを投入する。この反応器を６５℃まで加熱し、すべてのカルニチンが溶解するまで撹拌する。その後、反応器温度を３７℃に設定する。３７℃で、純粋なＬ−カルニチンの種晶を加える。反応器温度を、−０．２Ｋ／分の速度で２０℃まで冷却する。２０℃で、９００ｇのアセトンを２時間以内に加える。その後、この懸濁液を１０℃に冷却する。１０℃で固体を単離し、アセトンで洗浄し、５５℃および＜１００ｍｂａｒで乾燥する。
【００４３】
結果として、８６．１ｇの結晶性の白色の乾燥固体を得た。この固体は、９９．０３６％（ｗ／ｗ）の全カルニチンを含んでいた。鏡像異性体純度は９９．６０％（ｅ．ｅ．）であった。残留溶媒含有量は３４９ｍｇ／ｋｇエタノールおよび３８６ｍｇ／ｋｇアセトンであった。Ｌ−カルニチンの総収率は８８．６％であった。
【００４４】
実施例２
実験室反応器に、６０．２ｇのカルニチンおよび６０ｇのメタノールを投入する。この反応器を５０℃まで加熱し、すべてのカルニチンが溶解するまで撹拌する。その後、反応器温度を２５℃に設定する。２５℃で、０．７４ｇの、純粋なＬ−カルニチンの種晶を加える。反応器温度を、−０．２Ｋ／分の速度で２０℃まで冷却する。２０℃で、１８０ｇのアセトンを１時間以内に加える。その後、この懸濁液を、５０分以内に１０℃に冷却する。この懸濁液を、この温度でさらに３０分間撹拌する。その後、ヌッチェ式濾過機によって固体を濾過し、およそ６０ｇのアセトンで２回洗浄し、その後５５℃および２５０ｍｂａｒの圧力で８時間乾燥する。
【００４５】
結果として、４５．７８ｇの結晶性の白色の乾燥固体を得た。この固体は、９８．９４％（ｗ／ｗ）の全カルニチンを含んでいた。鏡像異性体純度は９９．７８％（ｅ．ｅ．）であった。
【００４６】
実施例３
実験室反応器に、３０．１ｇのカルニチンおよび９０ｇのエタノールを投入する。この反応器を６５℃まで加熱し、すべてのカルニチンが溶解するまで撹拌する。その後、反応器温度を３７℃に設定する。３７℃で０．９１ｇの、純粋なＬ−カルニチンの種晶を加える。反応器温度を、−０．２Ｋ／分の速度で２０℃まで冷却する。２０℃で、２７０ｇの酢酸エチルを１時間以内に加える。その後、この懸濁液を、５０分以内に１０℃に冷却する。この懸濁液を、この温度でさらに３０分間撹拌する。その後、ヌッチェ式濾過機によって固体を濾過し、およそ３０ｇの酢酸エチルで２回洗浄し、その後５５℃および２５０ｍｂａｒの圧力で８時間乾燥する。
【００４７】
結果として、２８．６６ｇの結晶性の白色の乾燥固体を得た。この固体は、９８．５１％（ｗ／ｗ）の全カルニチンを含んでいた。鏡像異性体純度は９９．４６％（ｅ．ｅ．）であった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｌ−カルニチンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
カルニチン（ビタミンＢｔ；３−ヒドロキシ−４−トリメチルアンモニオ−ブタノエート）は、アミノ酸のリジンおよびメチオニンから生合成される第四級アンモニウム化合物である。生細胞では、カルニチンは、代謝エネルギーの生成のための脂質の分解の際に、サイトゾルからミトコンドリアへの脂肪酸の輸送のために必要とされる。カルニチンは、栄養補助食品として使用される。
【０００３】
カルニチンは２つの立体異性体として存在する。生物活性のある形態は、Ｌ−カルニチンであり、他方でその鏡像異性体のＤ−カルニチンは生物学的に不活性である。Ｌ−カルニチンを工業的プロセスで製造するとき、生物活性のあるＬ体を高純度で製造することが望ましい。非常に純度が高いＬ−カルニチンは、微生物プロセスによって得ることができる。特許文献１は、Ｌ−カルニチンが、バイオリアクターの中で、特異的微生物を用いてクロトノベタインおよびブチロベタインから製造される微生物プロセスを開示する。鏡像異性体として純粋なＬ−カルニチンとブチロベタインとの混合物が得られる。このブチロベタインを除去するために、最終生成物は、メタノールおよびイソブタノールを用いて再結晶される。
【０００４】
実質的に純粋なＬ−カルニチンを得るための別の微生物プロセスが、特許文献２に開示されている。この培養液から、Ｌ−カルニチンの電気透析および再結晶によってＬ−カルニチンが取り出される。このような微生物プロセスでは、実質的にＤ−カルニチンは製造されず、従って鏡像異性体分離工程は必要ではない。溶媒からのＬ−カルニチンの再結晶が、他の物質を除去するために用いられる。
【０００５】
非常に純度が高いＬ−カルニチンを得ることは、微生物によらないプロセスまたは酵素によらないプロセスを使用するときは、より複雑である。有機合成によって、通常、Ｄ−カルニチンおよびＬ−カルニチンの混合物が得られる。純粋なＬ−カルニチンを得るために、特許文献３は、立体選択的不斉水素化においてルテニウムホスフィン錯体を用いることを示唆する。このような錯体は、比較的複雑で高価であり、従って大量のＬ−カルニチンを工業的プロセスで調製するためには、用いることはできない。
【０００６】
従って、Ｌ−カルニチンおよびＤ−カルニチンの混合物からＬ−カルニチンを単離するために方法が開発された。一般に、これらの方法は、カルニチンを光学活性な酸との塩へと変換し、異なる物理的性質、例えば溶解性によってＬ−カルニチンおよびＤ−カルニチンを分離することに基づく。
【０００７】
これに関して、特許文献４は、ショウノウ酸、ジベンゾイル酒石酸またはこれらの組み合わせの存在下で、アルコール溶液からＤ−カルニチンおよびＬ−カルニチンを分離するための方法を開示する。Ｄ−カルニチンは、それらの塩の異なる溶解性によってＬ−カルニチンから分離される。
【０００８】
特許文献５は、ラセミ混合物からのＬ−カルニチンの調製のための方法であって、Ｄ−カルニチンおよびＬ−カルニチンがジベンゾイル−Ｌ−酒石酸との光学活性な塩へと変換され、そのあと分別晶出される方法を開示する。
【０００９】
しかしながら、カルニチンが光学活性な塩または酸へと変換される方法は、比較的複雑である。なぜなら、それらの方法は、分離剤を加える工程および分離プロセスの後にその分離剤を除去する工程を含むからである。このため、プロセス全体は、比較的時間効率がよく労働効率がよいものになる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】欧州特許第０１９５９４４号明細書
【特許文献２】東ドイツ特許第２９６７０２号明細書
【特許文献３】独国特許第６８９ ０１ ８８９（Ｔ２）号明細書
【特許文献４】東ドイツ特許第９３ ３４７号明細書
【特許文献５】独国特許第３５ ３６ ０９３号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の根底にある課題は、上記の問題を克服する、Ｌ−カルニチンの製造のためのプロセスを提供することである。
【００１２】
そのプロセスは、Ｌ−カルニチンおよびＤ−カルニチンを含む鏡像異性体混合物から非常に純度が高いＬ−カルニチンを製造するために用いることができるべきである。鏡像異性体純度は、著しく上昇するべきであり、これにより収率は高くあるべきである。
【００１３】
この方法は、簡便に実施されるべきである。特に、さらなる化合物、例えば光学活性な助剤は後で除去する必要があるので、さらなる化合物の使用は回避するべきである。さらに、工程の数は比較的少なくあるべきであり、このプロセスは、複雑な装置を必要としないものであるべきである。全体として、このプロセスは、費用効率が高く労働効率がよいものであるべきである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
驚くべきことに、本発明の根底にある課題は、請求項に係る方法によって解決される。さらなる本発明の実施形態は、説明全体にわたって開示される。本発明の主題は、Ｌ−カルニチンの製造方法であって、
（ａ）第１の溶媒の中に少なくとも５％（ｗ／ｗ）のカルニチンを含む溶液を準備する工程であって、このカルニチンはＤ−カルニチンおよびＬ−カルニチンの混合物である工程と、
（ｂ）任意に、Ｌ−カルニチン結晶を用いて当該溶液に種晶投与する工程と、
（ｃ）第２の溶媒を添加する工程であって、Ｌ−カルニチンはこの第２の溶媒に対して可溶でないかまたは低い溶解度を有する工程と、
（ｄ）Ｌ−カルニチンを含む結晶を単離する工程と、
を含む方法である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
カルニチンは、カルボキシ基および第四級アンモニウム基を含む双性イオンである。工程（ａ）で使用されるカルニチンは、好ましくはこの双性イオンのカルニチンである。しかしながら、塩化物、硫酸塩または硝酸塩などの塩を使用することも可能である。工程（ａ）で使用されるカルニチンは、カルニチンと光学活性なアニオンとの塩ではないことが好ましい。
【００１６】
本発明の方法によって、Ｌ−カルニチンは高められた純度で得られる。従って、本発明の方法は、Ｌ−カルニチンを精製するための方法、または非常に純度が高いＬ−カルニチンを得るための方法、またはＬ−カルニチンの鏡像体過剰率を高めるための方法でもある。
【００１７】
本発明によれば、結晶性のＬ−カルニチンは、Ｄ−カルニチンおよびＬ−カルニチンを含む溶液から得られる。好ましい実施形態では、工程（ａ）における溶液は、実質的に、溶媒およびカルニチンからなる。本発明の方法では、Ｌ−カルニチンの鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）は高められる。好ましくは、この鏡像体過剰率は１％超または２％超高められる。鏡像体過剰率の上昇は、工程（ａ）の最初の溶液の鏡像体過剰率に依存する。鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）は、各鏡像異性体のモル分率（パーセント）間の絶対差として定義される。一例として、９０％のＬ−異性体および１０％のＤ−異性体を含む試料は、８０％ Ｌ−異性体の鏡像体過剰率を有する。
【００１８】
本発明の好ましい実施形態では、工程（ａ）では、カルニチンは、５０％超、８０％超、９０％超、９５％超または９８％超（ｅ．ｅ．）のＬ−カルニチンを含む。好ましくは、工程（ｄ）で単離されるＬ−カルニチンは、９０％超、９８％超、９９％超または９９．５％超（ｅ．ｅ．）のＬ−カルニチンを含む。好ましくは、工程（ａ）において９５％（ｅ．ｅ．）超のＬ−カルニチンを含む溶液が使用されるとき、工程（ｄ）では、９９％超（ｅ．ｅ．）のＬ−カルニチンを含む結晶が得られる。
【００１９】
本発明の好ましい実施形態では、第１の溶媒は、エタノール、メタノール、水、アセトニトリルおよびこれらの混合物からなる群から選択される。この溶媒は、カルニチンにとっての良溶媒である。これは、室温でのカルニチンの溶解度が少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０％または少なくとも２０％（ｗ／ｗ）であることを意味する。好ましくは、第１の溶媒はエタノールである。特定の実施形態では、第１の溶媒は、０．５％まで、２％までまたは５％まで（ｗ／ｗ）の水を含んでもよい。それゆえ、この溶媒は、テクニカルグレードであってもよい。
【００２０】
好ましい実施形態では、工程（ａ）における溶液は、飽和溶液または過飽和溶液である。この溶液が飽和に近いことも好ましく、「この飽和に近い」は、カルニチン濃度が飽和濃度の８０％超または９０％超であることを意味する。本発明の好ましい実施形態では、第１の溶媒中の全カルニチンの濃度は５〜７５％である。エタノール中では、濃度は、好ましくは１０〜５０％または１５〜４０％（ｗ／ｗ）である。メタノール中では、この濃度は、好ましくは２０〜７０％（ｗ／ｗ）である。
【００２１】
好ましくは、工程（ａ）における溶液に溶解させたカルニチンは、純粋なまたは非常に純度が高いカルニチンである。この実施形態では、工程（ａ）における溶液は、少量のさらなる物質しか含まない。溶液中の全カルニチン（Ｄ−およびＬ−）の量に基づいて、さらなる物質の量は、０．５％未満、１％未満または２％未満（ｗ／ｗ）であってもよい。別の実施形態では、工程（ａ）における溶液に溶解させたカルニチンは、特定量の副生成物または他の化合物、例えば製造プロセス由来の出発化合物を含む。この実施形態では、工程（ａ）における溶液は、全量のカルニチンに基づいて、５％まで、１０％までまたは１５％まで（ｗ／ｗ）の他の化合物を含んでもよい。例えば、合成カルニチンは、１％（ｗ／ｗ）未満のヒドロキシクロトン酸を含む可能性がある。
【００２２】
好ましい実施形態では、工程（ａ）における溶液は、実質的に水を含まない。これは、カルニチンおよび溶媒は、実質的に水を含まないか、またはできるだけ少ない水を含むということを意味する。少量の水だけが存在するとき、当該方法はより効率的であるということが見出された。好ましくは、溶液（ａ）の中の全水分含量は２％未満、１％未満、または０．５％未満（ｗ／ｗ）である。
【００２３】
本発明の好ましい実施形態では、工程（ａ）は、好ましくはすべてのカルニチンが溶解するまで、例えば４０℃を超える温度または５０℃を超える温度まで溶液を加熱することを含む。任意に、残留する固体カルニチンおよび／または残留する固体は、その後、例えば濾過によって除去することができる。工程（ａ）では、温度は、４０〜８０℃または５０〜７５℃に調整されてもよい。温度は、溶媒に応じて選択される。エタノールが使用されるとき、５０〜７５℃の温度、例えば６５℃付近が好ましい。
【００２４】
工程（ｂ）では、工程（ａ）からの溶液に、Ｌ−カルニチン結晶を用いて種晶投与（シーディング）することができる。好ましくは、種晶投与される溶液は飽和または過飽和の溶液である。過飽和溶液は、工程（ａ）において高められた温度で飽和溶液を調製し、カルニチンの沈殿または結晶化が起こらないように、飽和溶液をゆっくり冷却するとき、得ることができる。
【００２５】
Ｌ−カルニチン結晶を用いてこの溶液に種晶投与することおよび熟成によって、その結晶の成長が誘導される。従って、種晶投与工程（ｂ）が本発明のプロセスに含まれるとき、最終的に得られる結晶の平均サイズは、より大きくなる。しかしながら、高収率の高純度を有するカルニチン結晶は、種晶投与工程（ｂ）において種晶投与用結晶を加えることなく得ることもできる。この結晶は、実質的にＬ−カルニチンからなるか、またはＬ−カルニチンが富化されている。少量のみの種晶投与用結晶が、種晶投与のために必要である。この種晶投与用結晶は、非常に純度が高くかつ非常に微細であるべきである。種晶投与用結晶は、好ましくは、溶液がまだ透明であるとき、すなわち、結晶も沈殿物もまだ自発的に形成されていないか、実質的に形成されていないときに、加えられるべきである。これは、高められた温度での種晶投与によって成し遂げることができる。本発明の好ましい実施形態では、種晶投与工程（ｂ）では、溶液は、２５〜５０℃、好ましくは３０〜４５℃の温度を有する。しかしながら、種晶投与の最中および種晶投与の後で、第２の溶媒を添加する前には、カルニチンの溶解度はまだ比較的高く、結晶の急速な形成は実質的に観察されないか、または限られた程度でしか観察されない。
【００２６】
好ましい実施形態では、溶液の温度は、結晶を用いて種晶投与した後に下げられる。好ましくは、温度は、１０〜３０℃、例えば約２０℃に下げられる。
【００２７】
工程（ｃ）では、Ｌ−カルニチンが可溶でないかまたは低い溶解度を有する第２の溶媒が加えられる。この第２の溶媒の添加の最中および添加後に、Ｌ−カルニチンの結晶化が観察される。Ｌ−カルニチンの結晶化の間、溶液からＬ−カルニチンが取り出され、溶液は懸濁液となる。従って、結晶化後、この組成物は溶液または懸濁液のいずれかと考えることができる。工程（ｂ）および引き続く工程に関して「溶液」というときは、この溶液／懸濁液を意味する。
【００２８】
本発明の好ましい実施形態では、第２の溶媒は、アセトン、イソプロパノール、イソブタノール、２−プロパノール、１−ペンタノール、２−ブタノン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、テトラヒドロフラン、トルエンおよびこれらの混合物から選択される。好ましくは、この第２の溶媒はアセトンである。
【００２９】
この第２の溶媒は、Ｌ−カルニチンが可溶でないかまたは低い溶解度を有する溶媒である。本発明の好ましい実施形態では、第２の溶媒に対するＬ−カルニチンの溶解度は、２５℃で３％未満、２％未満または１％未満（ｗ／ｗ）である。第２の溶媒を加えると、溶液の中でのカルニチンの全体の溶解度が低下し、カルニチンが結晶化する。従って、第２の溶媒の際に、固体カルニチン結晶が溶液の中で形成される。
【００３０】
本発明の非常に好ましい実施形態では、第１の溶媒はエタノールであり、第２の溶媒はアセトンである。
【００３１】
本発明の好ましい実施形態では、工程（ｃ）では、第２の溶媒に対する第１の溶媒の比は、１：１〜１：１０（ｗ／ｗ）、より好ましくは１：１．５〜１：６または１：２〜１：４（ｗ／ｗ）である。この比は、溶媒混合物中でのカルニチンの溶解度が著しく低下するように調整されるべきであり、その結果、全カルニチンのうちの高い割合が結晶化する。
【００３２】
本発明の好ましい実施形態では、任意の種晶投与工程（ｂ）の後、または工程（ｃ）の前もしくは工程（ｃ）の最中、または工程（ｃ）で第２の溶媒を加えた後、溶液の温度は、１０℃〜３０℃に調整される。しかしながら、第２の溶媒は、溶液の温度を下げる前または下げた後に加えることができる。
【００３３】
好ましくは、工程（ｃ）の第２の溶媒はゆっくり加えられ、例えば滴下される。本発明の好ましい実施形態では、工程（ｃ）では、第２の溶媒は、２０分間〜８時間、または１時間〜６時間、溶液に加えられる。アセトンの添加および熟成の間に、Ｌ−カルニチンが結晶化する。結晶化するＬ−カルニチンの量は、通常、低温での熟成によって、増加させることができる。
【００３４】
好ましくは、第２の溶媒の添加後、この組成物は、低くされた温度で熟成される。例えば、この温度は５〜２０℃、または１５℃未満に下げられてもよい。この組成物は、この温度で１０分間〜２日間、または３０分間〜２４時間熟成されてもよい。本発明の好ましい実施形態では、工程（ｃ）での第２の溶媒の添加後、この組成物は、２０℃未満の温度で１０分間〜２日間熟成される。
【００３５】
工程（ｄ）では、固体結晶が、公知の手段によって、例えば濾過または沈降によって単離される。任意に、この結晶は、好ましくは第２の溶媒で洗浄される。この溶媒は、任意に減圧での、乾燥によって、除去される。例えば、アセトンは、５５℃で、１００ｍｂａｒ未満の圧力で乾燥することにより除去されてもよい。本発明によれば、工程（ｄ）で単離される全固体カルニチンは「結晶」と呼ばれる。この固体は、結晶性構造を有することが判明した。しかしながら、とりわけ第２の溶媒の急速な添加の際に、固体カルニチン「結晶」は、少なくとも一部はカルニチン沈殿物も含む可能性がある。
【００３６】
出発溶液の中の全Ｌ−カルニチンに基づくＬ−カルニチンの全収率は、好ましくは８０％超または８５％超である。
【００３７】
本発明の好ましい実施形態では、当該方法は、
（ａ）エタノール中に少なくとも５％（ｗ／ｗ）のカルニチンを含む溶液を準備する工程であって、このカルニチンは、少なくとも５０％（ｅ．ｅ．）のＬ−カルニチンを含み、この溶液は、すべてのカルニチンが溶解するまで加熱される、工程と、
（ａ１）この溶液の温度を２５〜５０℃に調整する工程と、
（ｂ）Ｌ−カルニチン結晶を用いてこの溶液に種晶投与する工程と、
（ｂ１）任意に温度を１０〜３０℃に調整する工程と、
（ｃ）エタノール／アセトンの比が１：１〜１：１０（ｗ／ｗ）であるような量のアセトンを加える工程と、
（ｃ１）任意に、この組成物を２０℃未満の温度に冷却する工程と、
（ｄ）好ましくは濾過によって、Ｌ−カルニチンを含む結晶を単離する工程と
を含む。
【００３８】
上記の方法では、工程（ａ）〜（ｄ）は連続的に実施される。
【００３９】
本発明の特定の実施形態では、本発明の方法全体は、工程（ｄ）で得られる結晶を用いて繰り返される。この実施形態では、第１の溶媒の中の結晶の溶液が調製される。プロセス全体を２回以上繰り返すと、低鏡像異性体純度のカルニチンからでさえも非常に純度が高いＬ−カルニチンが得られる。
【００４０】
本発明のプロセスは、上記の問題を解決する。Ｄ−カルニチンおよびＬ−カルニチンの混合物から、本発明のプロセスによって非常に純度が高いＬ−カルニチンが得られる。Ｄ−カルニチンおよびＬ−カルニチンの混合物を分離するとき、例えば独国特許第３５ ３６ ０９３号明細書または東ドイツ特許第９３ ３４７号明細書に開示されるような光学活性な化合物を添加することは必要でない。本発明のプロセスでは、カルニチンは、中間工程で光学活性な塩に変換されるということはない。本発明のプロセスが非常に効率的であることは驚くべきことであった。なぜなら、当該技術分野では、双性イオンの効果的な分離は光学活性な添加剤なしでは困難であると一般に想定されていたからである（東ドイツ特許第９３ ３４７号明細書、第２欄、８−１１行を参照）。従って、本発明の比較的簡便なプロセスによってＬ−鏡像異性体の高い増加が得られるであろうとは、想定することができなかった。
【００４１】
本発明の方法は、少ない数の工程で簡便に用いることができる。当該プロセスは、Ｌ−カルニチンの光学活性な塩の沈殿、さらなる結晶化工程による単離および分解を必要としない。当該プロセスは、高鏡像異性体純度および高収率でＬ−カルニチンを与える。このプロセスは、当該技術分野で公知のプロセスと比較して、費用がかからずかつ手間もかからないものである。このプロセスは、鏡像異性体混合物、例えば工業的合成プロセスによって得られる鏡像異性体混合物からＬ−カルニチンを精製するために使用することができる。
【実施例】
【００４２】
実施例１
実験室反応器に、１００ｇのカルニチンおよび３００ｇのエタノールを投入する。この反応器を６５℃まで加熱し、すべてのカルニチンが溶解するまで撹拌する。その後、反応器温度を３７℃に設定する。３７℃で、純粋なＬ−カルニチンの種晶を加える。反応器温度を、−０．２Ｋ／分の速度で２０℃まで冷却する。２０℃で、９００ｇのアセトンを２時間以内に加える。その後、この懸濁液を１０℃に冷却する。１０℃で固体を単離し、アセトンで洗浄し、５５℃および＜１００ｍｂａｒで乾燥する。
【００４３】
結果として、８６．１ｇの結晶性の白色の乾燥固体を得た。この固体は、９９．０３６％（ｗ／ｗ）の全カルニチンを含んでいた。鏡像異性体純度は９９．６０％（ｅ．ｅ．）であった。残留溶媒含有量は３４９ｍｇ／ｋｇエタノールおよび３８６ｍｇ／ｋｇアセトンであった。Ｌ−カルニチンの総収率は８８．６％であった。
【００４４】
実施例２
実験室反応器に、６０．２ｇのカルニチンおよび６０ｇのメタノールを投入する。この反応器を５０℃まで加熱し、すべてのカルニチンが溶解するまで撹拌する。その後、反応器温度を２５℃に設定する。２５℃で、０．７４ｇの、純粋なＬ−カルニチンの種晶を加える。反応器温度を、−０．２Ｋ／分の速度で２０℃まで冷却する。２０℃で、１８０ｇのアセトンを１時間以内に加える。その後、この懸濁液を、５０分以内に１０℃に冷却する。この懸濁液を、この温度でさらに３０分間撹拌する。その後、ヌッチェ式濾過機によって固体を濾過し、およそ６０ｇのアセトンで２回洗浄し、その後５５℃および２５０ｍｂａｒの圧力で８時間乾燥する。
【００４５】
結果として、４５．７８ｇの結晶性の白色の乾燥固体を得た。この固体は、９８．９４％（ｗ／ｗ）の全カルニチンを含んでいた。鏡像異性体純度は９９．７８％（ｅ．ｅ．）であった。
【００４６】
実施例３
実験室反応器に、３０．１ｇのカルニチンおよび９０ｇのエタノールを投入する。この反応器を６５℃まで加熱し、すべてのカルニチンが溶解するまで撹拌する。その後、反応器温度を３７℃に設定する。３７℃で０．９１ｇの、純粋なＬ−カルニチンの種晶を加える。反応器温度を、−０．２Ｋ／分の速度で２０℃まで冷却する。２０℃で、２７０ｇの酢酸エチルを１時間以内に加える。その後、この懸濁液を、５０分以内に１０℃に冷却する。この懸濁液を、この温度でさらに３０分間撹拌する。その後、ヌッチェ式濾過機によって固体を濾過し、およそ３０ｇの酢酸エチルで２回洗浄し、その後５５℃および２５０ｍｂａｒの圧力で８時間乾燥する。
【００４７】
結果として、２８．６６ｇの結晶性の白色の乾燥固体を得た。この固体は、９８．５１％（ｗ／ｗ）の全カルニチンを含んでいた。鏡像異性体純度は９９．４６％（ｅ．ｅ．）であった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｌ−カルニチンの製造方法であって、
（ａ）第１の溶媒の中に少なくとも５％（ｗ／ｗ）のカルニチンを含む溶液を準備する工程であって、前記カルニチンはＤ−カルニチンおよびＬ−カルニチンの混合物である工程と、
（ｂ）任意に、Ｌ−カルニチン結晶を用いて前記溶液に種晶投与する工程と、
（ｃ）第２の溶媒を添加する工程であって、前記Ｌ−カルニチンは前記第２の溶媒に対して可溶でないかまたは低い溶解度を有する工程と、
（ｄ）Ｌ−カルニチンを含む結晶を単離する工程と
を含む方法。
【請求項２】
前記第１の溶媒は、エタノール、メタノール、水、アセトニトリルおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ａ）では、前記第１の溶媒中の全カルニチンの濃度は５〜７５％（ｗ／ｗ）である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
工程（ａ）では、前記カルニチンは、８０％（ｅ．ｅ．）超のＬ−カルニチンを含み、工程（ｄ）では、前記結晶は９５％（ｅ．ｅ．）超のＬ−カルニチンを含む、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
工程（ａ）は、４０℃を超える温度まで前記溶液を加熱することを含む、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記第２の溶媒は、アセトン、イソプロパノール、イソブタノール、２−プロパノール、１−ペンタノール、２−ブタノン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、テトラヒドロフラン、トルエンおよびこれらの混合物から選択される、請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記第２の溶媒に対するＬ−カルニチンの溶解度は、２５℃で２％未満（ｗ／ｗ）である、請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記種晶投与工程（ｂ）では、前記溶液は２５〜５０℃の温度を有する、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
工程（ｃ）では、前記第２の溶媒に対する前記第１の溶媒の比は１：１〜１：１０（ｗ／ｗ）である、請求項１から請求項８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記種晶投与工程（ｂ）の後、工程（ｃ）の前もしくは工程（ｃ）の最中、または工程（ｃ）で前記第２の溶媒を加えた後、前記溶液の温度は１０℃〜３０℃に調整される、請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ｃ）では、前記第２の溶媒は、２０分間〜２４時間の時間スパンの間、前記溶液に加えられる、請求項１から請求項１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
工程（ｃ）での前記第２の溶媒の添加後、組成物は、２０℃未満の温度で１０分間〜２日間熟成される、請求項１から請求項１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
工程（ｄ）では、前記結晶は、９９％（ｅ．ｅ．）超のＬ−カルニチンを含む、請求項１から請求項１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
工程（ｄ）では、前記結晶は、濾過または沈降によって単離される、請求項１から請求項１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記第１の溶媒はエタノールであり、前記第２の溶媒はアセトンである、請求項１から請求項１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１】
Ｌ−カルニチンの製造方法であって、
（ａ）第１の溶媒の中に少なくとも５％（ｗ／ｗ）のカルニチンを含む溶液を準備する工程であって、前記カルニチンはＤ−カルニチンおよびＬ−カルニチンの混合物である工程と、
（ｂ）任意に、Ｌ−カルニチン結晶を用いて前記溶液に種晶投与する工程と、
（ｃ）第２の溶媒を添加する工程であって、前記Ｌ−カルニチンは前記第２の溶媒に対して可溶でないかまたは低い溶解度を有する工程と、
（ｄ）Ｌ−カルニチンを含む結晶を単離する工程と
を含む方法。
【請求項２】
前記第１の溶媒は、エタノール、メタノール、水、アセトニトリルおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ａ）では、前記第１の溶媒中の全カルニチンの濃度は５〜７５％（ｗ／ｗ）である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
工程（ａ）では、前記カルニチンは、８０％（ｅ．ｅ．）超のＬ−カルニチンを含み、工程（ｄ）では、前記結晶は９５％（ｅ．ｅ．）超のＬ−カルニチンを含む、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
工程（ａ）は、４０℃を超える温度まで前記溶液を加熱することを含む、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記第２の溶媒は、アセトン、イソプロパノール、イソブタノール、２−プロパノール、１−ペンタノール、２−ブタノン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、テトラヒドロフラン、トルエンおよびこれらの混合物から選択される、請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記第２の溶媒に対するＬ−カルニチンの溶解度は、２５℃で２％未満（ｗ／ｗ）である、請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記種晶投与工程（ｂ）では、前記溶液は２５〜５０℃の温度を有する、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
工程（ｃ）では、前記第２の溶媒に対する前記第１の溶媒の比は１：１〜１：１０（ｗ／ｗ）である、請求項１から請求項８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記種晶投与工程（ｂ）の後、工程（ｃ）の前もしくは工程（ｃ）の最中、または工程（ｃ）で前記第２の溶媒を加えた後、前記溶液の温度は１０℃〜３０℃に調整される、請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ｃ）では、前記第２の溶媒は、２０分間〜２４時間の時間スパンの間、前記溶液に加えられる、請求項１から請求項１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
工程（ｃ）での前記第２の溶媒の添加後、組成物は、２０℃未満の温度で１０分間〜２日間熟成される、請求項１から請求項１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
工程（ｄ）では、前記結晶は、９９％（ｅ．ｅ．）超のＬ−カルニチンを含む、請求項１から請求項１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
工程（ｄ）では、前記結晶は、濾過または沈降によって単離される、請求項１から請求項１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記第１の溶媒はエタノールであり、前記第２の溶媒はアセトンである、請求項１から請求項１４のいずれか１項に記載の方法。
【公表番号】特表２０１３−５１１４７８（Ｐ２０１３−５１１４７８Ａ）
【公表日】平成２５年４月４日（２０１３．４．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３９２２０（Ｐ２０１２−５３９２２０）
【出願日】平成２２年１１月１２日（２０１０．１１．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／００６９０１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０６０９０３
【国際公開日】平成２３年５月２６日（２０１１．５．２６）
【出願人】（３９１００３８６４）ロンザ リミテッド (36)
【氏名又は名称原語表記】ＬＯＮＺＡ ＬＩＭＩＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年４月４日（２０１３．４．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１１月１２日（２０１０．１１．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／００６９０１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０６０９０３
【国際公開日】平成２３年５月２６日（２０１１．５．２６）
【出願人】（３９１００３８６４）ロンザ リミテッド (36)
【氏名又は名称原語表記】ＬＯＮＺＡ ＬＩＭＩＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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