ＮＯＴＣＨ結合剤およびアンタゴニストならびにその使用方法
本発明は、Notch結合剤およびNotchアンタゴニスト、ならびに癌などの疾患を治療するために剤および/またはアンタゴニストを使用する方法に関する。本発明は、Notch2および/またはNotch3などの1つまたは複数の種類のヒトNotch受容体の細胞外ドメインの非リガンド結合領域に特異的に結合し、かつ腫瘍成長を阻害する抗体を提供する。さらに、本発明は、ヒトNotch受容体タンパク質の細胞外ドメインの非リガンド結合領域に特異的に結合し、かつ腫瘍成長を阻害する治療有効量の抗体を投与する工程を含む、癌を治療する方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトNotch2のEGF反復10に特異的に結合する、ヒトNotch2の細胞外ドメインの非リガンド結合領域に特異的に結合する単離された抗体。
【請求項２】
ヒトNotch2のアンタゴニストである、請求項1記載の抗体。
【請求項３】
リガンドのヒトNotch2への結合を阻害する、請求項2記載の抗体。
【請求項４】
リガンドが、DLL4、JAG1、および/またはJAG2である、請求項3記載の抗体。
【請求項５】
ヒトNotch2のシグナル伝達を阻害する、請求項2〜4のいずれか一項記載の抗体。
【請求項６】
KDが約1nMまたはそれ以下でヒトNotch2に結合する、請求項1〜5のいずれか一項記載の抗体。
【請求項７】
EGF反復10の外側にあるどのヒトNotch2領域にも結合しない、請求項1〜6のいずれか一項記載の抗体。
【請求項８】
Notch2のEGF反復10の中にある配列HKGAL(SEQ ID NO:28)の少なくとも一部に結合する、請求項1〜7のいずれか一項記載の抗体。
【請求項９】
さらに、少なくとも1つのさらなるヒトNotch受容体に特異的に結合する、請求項1〜8のいずれか一項記載の抗体。
【請求項１０】
ヒトNotch2およびさらなるヒトNotch受容体の両方の細胞外ドメインの非リガンド結合領域に結合する抗原結合部位を含む、請求項9記載の抗体。
【請求項１１】
さらなるヒトNotch受容体がヒトNotch3である、請求項10記載の抗体。
【請求項１２】
さらに、ヒトNotch3の細胞外ドメインの非リガンド結合領域に特異的に結合し、ヒトNotch3のEGF反復9に特異的に結合する、請求項1〜8のいずれか一項記載の抗体。
【請求項１３】
ヒトNotch3のEGF反復9およびNotch2のEGF反復10の両方に結合する抗原結合部位を含む、請求項12記載の抗体。
【請求項１４】
ヒトNotch3のアンタゴニストである、請求項12または13記載の抗体。
【請求項１５】
リガンドのヒトNotch3への結合を阻害する、請求項14記載の抗体。
【請求項１６】
リガンドが、DLL4、JAG1、および/またはJAG2である、請求項15記載の抗体。
【請求項１７】
ヒトNotch3のシグナル伝達を阻害する、請求項14〜16のいずれか一項記載の抗体。
【請求項１８】
KDが約1nMまたはそれ以下でヒトNotch3に結合する、請求項12〜17のいずれか一項記載の抗体。
【請求項１９】
EGF反復9の外側にあるどのヒトNotch3領域にも結合しない、請求項12〜18のいずれか一項記載の抗体。
【請求項２０】
ヒトNotch3のEGF反復9に特異的に結合する、ヒトNotch3の細胞外ドメインの非リガンド結合領域に特異的に結合する単離された抗体。
【請求項２１】
ヒトNotch3のアンタゴニストである、請求項20記載の抗体。
【請求項２２】
リガンドのヒトNotch3への結合を阻害する、請求項21記載の抗体。
【請求項２３】
リガンドが、DLL4、JAG1、および/またはJAG2である、請求項22記載の抗体。
【請求項２４】
ヒトNotch3のシグナル伝達を阻害する、請求項21〜23のいずれか一項記載の抗体。
【請求項２５】
KDが約1nMまたはそれ以下でヒトNotch3に結合する、請求項20〜24のいずれか一項記載の抗体。
【請求項２６】
EGF反復9の外側にあるどのヒトNotch3領域にも結合しない、請求項20〜25のいずれか一項記載の抗体。
【請求項２７】
Notch3のEGF反復9の内側にある配列HEDAI(SEQ ID NO:29)の少なくとも一部に結合する、請求項20〜26のいずれか一項記載の抗体。
【請求項２８】
さらに、少なくとも1つのさらなるヒトNotch受容体のEGF反復10に特異的に結合する、請求項20〜27のいずれか一項記載の抗体。
【請求項２９】
ヒトNotch3およびさらなるヒトNotch受容体の両方の細胞外ドメインの非リガンド結合領域に結合する抗原結合部位を含む、請求項28記載の抗体。
【請求項３０】
ATCCに59R1またはPTA-9547として寄託されたポリヌクレオチドによってコードされる抗体。
【請求項３１】
ヒトNotch2および/またはNotch3に特異的に結合する抗体であって、以下を含む、抗体:
(a)SSSGMS(SEQ ID NO:5)を含む重鎖CDR1、または1個、2個、3個、もしくは4個の保存的アミノ酸置換を含む、その変種;
(b)
を含む重鎖CDR2、または1個、2個、3個、もしくは4個の保存的アミノ酸置換を含む、その変種;および
(c)SIFYTT(SEQ ID NO:51)もしくはGIFFAI(SEQ ID NO:7)のいずれかを含む重鎖CDR3、または1個、2個、3個、もしくは4個の保存的アミノ酸置換を含む、その変種。
【請求項３２】
重鎖CDR1がSSSGMS(SEQ ID NO:5)を含み、重鎖CDR2が
を含み、かつ重鎖CDR3がSIFYTT(SEQ ID NO:51)を含む、請求項31記載の抗体。
【請求項３３】
ヒトNotch2および/またはNotch3に特異的に結合する抗体であって、以下を含む、抗体:
SSSGMS(SEQ ID NO:5)を含む重鎖CDR1、
を含む重鎖CDR2、および
を含む重鎖CDR3。
【請求項３４】
重鎖CDR3が、
からなる群より選択される、請求項33記載の抗体。
【請求項３５】
(a)
を含む軽鎖CDR1、または1個、2個、3個、もしくは4個の保存的アミノ酸置換を含む、その変種;
(b)GASSRAT(SEQ ID NO:9)を含む軽鎖CDR2、または1個、2個、3個、もしくは4個の保存的アミノ酸置換を含む、その変種;および
(c)QQYSNFPI(SEQ ID NO:10)を含む軽鎖CDR3、または1個、2個、3個、もしくは4個の保存的アミノ酸置換を含む、その変種
をさらに含む、請求項31〜34のいずれか一項記載の抗体。
【請求項３６】
軽鎖CDR1が、
を含み、軽鎖CDR2がGASSRAT(SEQ ID NO:9)を含み、かつ/または軽鎖CDR3がQQYSNFPI(SEQ ID NO:10)を含む、請求項35記載の抗体。
【請求項３７】
ヒトNotch2および/またはNotch3の細胞外ドメインの非リガンド結合領域に特異的に結合する抗体であって、以下を含む、抗体:
(a)SSSGMS(SEQ ID NO:5)を含む重鎖CDR1、
を含む重鎖CDR2、およびSIFYTT(SEQ ID NO:51)もしくはGIFFAI(SEQ ID NO:7)を含む重鎖CDR3;ならびに/または
(b)
を含む軽鎖CDR1、GASSRAT(SEQ ID NO:9)を含む軽鎖CDR2、およびQQYSNFPI(SEQ ID NO:10)を含む軽鎖CDR3。
【請求項３８】
(a)SSSGMS(SEQ ID NO:5)を含む重鎖CDR1、
を含む重鎖CDR2、およびSIFYTT(SEQ ID NO:51)を含む重鎖CDR3;ならびに
(b)
を含む軽鎖CDR1、GASSRAT(SEQ ID NO:9)を含む軽鎖CDR2、およびQQYSNFPI(SEQ ID NO:10)を含む軽鎖CDR3
を含む、請求項37記載の抗体。
【請求項３９】
(a)SSSGMS(SEQ ID NO:5)を含む重鎖CDR1、
を含む重鎖CDR2、およびGIFFAI(SEQ ID NO:7)を含む重鎖CDR3;ならびに
(b)
を含む軽鎖CDR1、GASSRAT(SEQ ID NO:9)を含む軽鎖CDR2、およびQQYSNFPI(SEQ ID NO:10)を含む軽鎖CDR3
を含む、請求項37記載の抗体。
【請求項４０】
ヒトNotch2および/またはNotch3に特異的に結合する抗体であって、以下を含む、抗体:
(a)SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:14、もしくはSEQ ID NO:20と少なくとも約90％の配列同一性を有する重鎖可変領域;および/または
(b)SEQ ID NO:13またはSEQ ID NO:19と少なくとも約90％の配列同一性を有する重鎖可変領域。
【請求項４１】
(a)SEQ ID NO:50もしくはSEQ ID NO:14と少なくとも約95％の配列同一性を有する重鎖可変領域;および/または
(b)SEQ ID NO:13と少なくとも約95％の配列同一性を有する軽鎖可変領域
を含む、請求項40記載の抗体。
【請求項４２】
(a)SEQ ID NO:50を含む重鎖可変領域;および/または
(b)SEQ ID NO:13を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項41記載の抗体。
【請求項４３】
(a)SEQ ID NO:14を含むポリペプチド;および/または
(b)SEQ ID NO:13を含むポリペプチド
を含む、請求項41記載の抗体。
【請求項４４】
ヒトNotch2に特異的に結合する、請求項31〜43のいずれか一項記載の抗体。
【請求項４５】
さらに、ヒトNotch3に特異的に結合する、請求項44記載の抗体。
【請求項４６】
ヒトNotch2のEGF反復10および/またはヒトNotch3のEGF反復9に結合する、請求項31〜43のいずれか一項記載の抗体。
【請求項４７】
請求項30〜43のいずれか一項記載の抗体とヒトNotch2および/またはNotch3との特異的結合において競合する、単離された抗体。
【請求項４８】
ヒトNotch2および/またはNotch3のアンタゴニストである、請求項30〜43のいずれか一項記載の抗体。
【請求項４９】
2種類またはそれ以上のヒトNotch受容体の細胞外ドメインの非リガンド結合領域に特異的に結合する単離された抗体であって、2種類またはそれ以上のヒトNotch受容体が、Notch2、Notch1、またはNotch4を含む場合、抗体はNotch2、Notch1、またはNotch4のEGF10に特異的に結合し、かつ2種類またはそれ以上のヒトNotch受容体がNotch3を含む場合、抗体はNotch3のEGF9に結合する、抗体。
【請求項５０】
2種類またはそれ以上のヒトNotch受容体のアンタゴニストである、請求項49記載の抗体。
【請求項５１】
2種類またはそれ以上のヒトNotch受容体がNotch1およびNotch4の両方を含む、請求項49または50記載の抗体。
【請求項５２】
腫瘍成長を阻害する、請求項1〜51のいずれか一項記載の抗体。
【請求項５３】
組換え抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、または抗体断片である、請求項1〜52のいずれか一項記載の抗体。
【請求項５４】
二重特異性抗体である、請求項1〜53のいずれか一項記載の抗体。
【請求項５５】
単一特異性抗体である、請求項1〜53のいずれか一項記載の抗体。
【請求項５６】
IgG1またはIgG2抗体である、請求項1〜55のいずれか一項記載の抗体。
【請求項５７】
請求項1〜56のいずれか一項記載の抗体を含む、または請求項1〜56のいずれか一項記載の抗体を産生する、細胞。
【請求項５８】
請求項1〜56のいずれか一項記載の抗体を含む、薬学的組成物。
【請求項５９】
細胞と、有効量の請求項11〜43、45〜48、または52〜56のいずれか一項記載の抗体とを接触させる工程を含む、細胞におけるNotch3シグナル伝達を阻害する方法。
【請求項６０】
細胞と、有効量の請求項1〜19、30〜48、または52〜56のいずれか一項記載の抗体とを接触させる工程を含む、細胞におけるNotch2シグナル伝達を阻害する方法。
【請求項６１】
有効量の請求項1〜48または52〜56のいずれか一項記載の抗体を被験体に投与する工程を含む、被験体における血管形成を阻害する方法。
【請求項６２】
周皮細胞および/または血管平滑筋細胞の機能を調整することによって、血管形成を阻害する方法である、請求項61記載の方法。
【請求項６３】
血管形成が腫瘍血管形成である、請求項61または62記載の方法。
【請求項６４】
有効量の請求項1〜56のいずれか一項記載の抗体を被験体に投与する工程を含む、被験体における腫瘍成長を阻害する方法。
【請求項６５】
有効量の請求項1〜56のいずれか一項記載の抗体を被験体に投与する工程を含む、被験体における腫瘍の腫瘍形成能を低下させる方法。
【請求項６６】
腫瘍内の癌幹細胞の頻度を低下させる、請求項65記載の方法。
【請求項６７】
腫瘍が、結腸直腸腫瘍、乳房腫瘍、膵臓腫瘍、または黒色腫である、請求項64、65、または66記載の方法。
【請求項６８】
有効量の請求項1〜48または52〜56のいずれか一項記載の抗体を被験体に投与する工程を含む、被験体における血管形成関連疾患を治療する方法。
【請求項６９】
有効量の請求項1〜56のいずれか一項記載の抗体を被験体に投与する工程を含む、被験体における癌を治療する方法。
【請求項７０】
癌が、結腸直腸癌、乳癌、膵臓癌、または黒色腫である、請求項69記載の方法。
【請求項７１】
治療有効量の第2の剤を被験体に投与する工程をさらに含み、該第2の剤が抗癌剤および/または抗血管形成剤である、請求項61〜70のいずれか一項記載の方法。
【請求項７２】
第2の剤が化学療法剤である、請求項71記載の方法。
【請求項７３】
化学療法剤が、パクリタキセル、ゲムシタビン、またはイリノテカンである、請求項72記載の方法。
【請求項７４】
第2の剤が血管内皮細胞増殖因子(VEGF)のアンタゴニストまたはVEGF受容体のアンタゴニストである、請求項71記載の方法。
【請求項７５】
第2の剤が抗DLL4抗体である、請求項71記載の方法。
【請求項７６】
被験体がヒトである、請求項61〜75のいずれか一項記載の方法。
【請求項７７】
SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20、およびSEQ ID NO:49からなる群より選択される配列を含む、ポリペプチド。
【請求項７８】
請求項77記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含む、ポリヌクレオチド。
【請求項７９】
SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:15、およびSEQ ID NO:17からなる群より選択される配列を含む、ポリヌクレオチド。
【請求項８０】
ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で、SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:59、またはSEQ ID NO:60の配列を有するポリヌクレオチドにハイブリダイズする、ポリヌクレオチド。
【請求項８１】
請求項78〜80のいずれか一項記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
【請求項８２】
ヒトNotch2および/またはNotch3のアンタゴニストの有効量を被験体に投与する工程を含む、被験体において血管形成を阻害する方法。
【請求項８３】
周皮細胞および/または血管平滑筋細胞の機能を調整することによって、血管形成を阻害する方法である、請求項82記載の方法。
【請求項８４】
血管形成が腫瘍血管形成である、請求項82または83記載の方法。
【請求項８５】
アンタゴニストが抗体である、請求項82〜84のいずれか一項記載の方法。
【請求項８６】
アンタゴニストが抗体でない、請求項82〜84のいずれか一項記載の方法。
【請求項８７】
アンタゴニストがヒトNotch3アンタゴニストである、請求項82〜86のいずれか一項記載の方法。
【請求項８８】
アンタゴニストがヒトNotch2アンタゴニストでもある、請求項87記載の方法。
【請求項８９】
血管内皮細胞増殖因子(VEGF)のアンタゴニストまたはVEGF受容体のアンタゴニストを被験体に投与する工程をさらに含む、請求項82〜88のいずれか一項記載の方法。
【請求項１】
ヒトNotch2のEGF反復10に特異的に結合する、ヒトNotch2の細胞外ドメインの非リガンド結合領域に特異的に結合する単離された抗体。
【請求項２】
ヒトNotch2のアンタゴニストである、請求項1記載の抗体。
【請求項３】
リガンドのヒトNotch2への結合を阻害する、請求項2記載の抗体。
【請求項４】
リガンドが、DLL4、JAG1、および/またはJAG2である、請求項3記載の抗体。
【請求項５】
ヒトNotch2のシグナル伝達を阻害する、請求項2〜4のいずれか一項記載の抗体。
【請求項６】
KDが約1nMまたはそれ以下でヒトNotch2に結合する、請求項1〜5のいずれか一項記載の抗体。
【請求項７】
EGF反復10の外側にあるどのヒトNotch2領域にも結合しない、請求項1〜6のいずれか一項記載の抗体。
【請求項８】
Notch2のEGF反復10の中にある配列HKGAL(SEQ ID NO:28)の少なくとも一部に結合する、請求項1〜7のいずれか一項記載の抗体。
【請求項９】
さらに、少なくとも1つのさらなるヒトNotch受容体に特異的に結合する、請求項1〜8のいずれか一項記載の抗体。
【請求項１０】
ヒトNotch2およびさらなるヒトNotch受容体の両方の細胞外ドメインの非リガンド結合領域に結合する抗原結合部位を含む、請求項9記載の抗体。
【請求項１１】
さらなるヒトNotch受容体がヒトNotch3である、請求項10記載の抗体。
【請求項１２】
さらに、ヒトNotch3の細胞外ドメインの非リガンド結合領域に特異的に結合し、ヒトNotch3のEGF反復9に特異的に結合する、請求項1〜8のいずれか一項記載の抗体。
【請求項１３】
ヒトNotch3のEGF反復9およびNotch2のEGF反復10の両方に結合する抗原結合部位を含む、請求項12記載の抗体。
【請求項１４】
ヒトNotch3のアンタゴニストである、請求項12または13記載の抗体。
【請求項１５】
リガンドのヒトNotch3への結合を阻害する、請求項14記載の抗体。
【請求項１６】
リガンドが、DLL4、JAG1、および/またはJAG2である、請求項15記載の抗体。
【請求項１７】
ヒトNotch3のシグナル伝達を阻害する、請求項14〜16のいずれか一項記載の抗体。
【請求項１８】
KDが約1nMまたはそれ以下でヒトNotch3に結合する、請求項12〜17のいずれか一項記載の抗体。
【請求項１９】
EGF反復9の外側にあるどのヒトNotch3領域にも結合しない、請求項12〜18のいずれか一項記載の抗体。
【請求項２０】
ヒトNotch3のEGF反復9に特異的に結合する、ヒトNotch3の細胞外ドメインの非リガンド結合領域に特異的に結合する単離された抗体。
【請求項２１】
ヒトNotch3のアンタゴニストである、請求項20記載の抗体。
【請求項２２】
リガンドのヒトNotch3への結合を阻害する、請求項21記載の抗体。
【請求項２３】
リガンドが、DLL4、JAG1、および/またはJAG2である、請求項22記載の抗体。
【請求項２４】
ヒトNotch3のシグナル伝達を阻害する、請求項21〜23のいずれか一項記載の抗体。
【請求項２５】
KDが約1nMまたはそれ以下でヒトNotch3に結合する、請求項20〜24のいずれか一項記載の抗体。
【請求項２６】
EGF反復9の外側にあるどのヒトNotch3領域にも結合しない、請求項20〜25のいずれか一項記載の抗体。
【請求項２７】
Notch3のEGF反復9の内側にある配列HEDAI(SEQ ID NO:29)の少なくとも一部に結合する、請求項20〜26のいずれか一項記載の抗体。
【請求項２８】
さらに、少なくとも1つのさらなるヒトNotch受容体のEGF反復10に特異的に結合する、請求項20〜27のいずれか一項記載の抗体。
【請求項２９】
ヒトNotch3およびさらなるヒトNotch受容体の両方の細胞外ドメインの非リガンド結合領域に結合する抗原結合部位を含む、請求項28記載の抗体。
【請求項３０】
ATCCに59R1またはPTA-9547として寄託されたポリヌクレオチドによってコードされる抗体。
【請求項３１】
ヒトNotch2および/またはNotch3に特異的に結合する抗体であって、以下を含む、抗体:
(a)SSSGMS(SEQ ID NO:5)を含む重鎖CDR1、または1個、2個、3個、もしくは4個の保存的アミノ酸置換を含む、その変種;
(b)
を含む重鎖CDR2、または1個、2個、3個、もしくは4個の保存的アミノ酸置換を含む、その変種;および
(c)SIFYTT(SEQ ID NO:51)もしくはGIFFAI(SEQ ID NO:7)のいずれかを含む重鎖CDR3、または1個、2個、3個、もしくは4個の保存的アミノ酸置換を含む、その変種。
【請求項３２】
重鎖CDR1がSSSGMS(SEQ ID NO:5)を含み、重鎖CDR2が
を含み、かつ重鎖CDR3がSIFYTT(SEQ ID NO:51)を含む、請求項31記載の抗体。
【請求項３３】
ヒトNotch2および/またはNotch3に特異的に結合する抗体であって、以下を含む、抗体:
SSSGMS(SEQ ID NO:5)を含む重鎖CDR1、
を含む重鎖CDR2、および
を含む重鎖CDR3。
【請求項３４】
重鎖CDR3が、
からなる群より選択される、請求項33記載の抗体。
【請求項３５】
(a)
を含む軽鎖CDR1、または1個、2個、3個、もしくは4個の保存的アミノ酸置換を含む、その変種;
(b)GASSRAT(SEQ ID NO:9)を含む軽鎖CDR2、または1個、2個、3個、もしくは4個の保存的アミノ酸置換を含む、その変種;および
(c)QQYSNFPI(SEQ ID NO:10)を含む軽鎖CDR3、または1個、2個、3個、もしくは4個の保存的アミノ酸置換を含む、その変種
をさらに含む、請求項31〜34のいずれか一項記載の抗体。
【請求項３６】
軽鎖CDR1が、
を含み、軽鎖CDR2がGASSRAT(SEQ ID NO:9)を含み、かつ/または軽鎖CDR3がQQYSNFPI(SEQ ID NO:10)を含む、請求項35記載の抗体。
【請求項３７】
ヒトNotch2および/またはNotch3の細胞外ドメインの非リガンド結合領域に特異的に結合する抗体であって、以下を含む、抗体:
(a)SSSGMS(SEQ ID NO:5)を含む重鎖CDR1、
を含む重鎖CDR2、およびSIFYTT(SEQ ID NO:51)もしくはGIFFAI(SEQ ID NO:7)を含む重鎖CDR3;ならびに/または
(b)
を含む軽鎖CDR1、GASSRAT(SEQ ID NO:9)を含む軽鎖CDR2、およびQQYSNFPI(SEQ ID NO:10)を含む軽鎖CDR3。
【請求項３８】
(a)SSSGMS(SEQ ID NO:5)を含む重鎖CDR1、
を含む重鎖CDR2、およびSIFYTT(SEQ ID NO:51)を含む重鎖CDR3;ならびに
(b)
を含む軽鎖CDR1、GASSRAT(SEQ ID NO:9)を含む軽鎖CDR2、およびQQYSNFPI(SEQ ID NO:10)を含む軽鎖CDR3
を含む、請求項37記載の抗体。
【請求項３９】
(a)SSSGMS(SEQ ID NO:5)を含む重鎖CDR1、
を含む重鎖CDR2、およびGIFFAI(SEQ ID NO:7)を含む重鎖CDR3;ならびに
(b)
を含む軽鎖CDR1、GASSRAT(SEQ ID NO:9)を含む軽鎖CDR2、およびQQYSNFPI(SEQ ID NO:10)を含む軽鎖CDR3
を含む、請求項37記載の抗体。
【請求項４０】
ヒトNotch2および/またはNotch3に特異的に結合する抗体であって、以下を含む、抗体:
(a)SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:14、もしくはSEQ ID NO:20と少なくとも約90％の配列同一性を有する重鎖可変領域;および/または
(b)SEQ ID NO:13またはSEQ ID NO:19と少なくとも約90％の配列同一性を有する重鎖可変領域。
【請求項４１】
(a)SEQ ID NO:50もしくはSEQ ID NO:14と少なくとも約95％の配列同一性を有する重鎖可変領域;および/または
(b)SEQ ID NO:13と少なくとも約95％の配列同一性を有する軽鎖可変領域
を含む、請求項40記載の抗体。
【請求項４２】
(a)SEQ ID NO:50を含む重鎖可変領域;および/または
(b)SEQ ID NO:13を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項41記載の抗体。
【請求項４３】
(a)SEQ ID NO:14を含むポリペプチド;および/または
(b)SEQ ID NO:13を含むポリペプチド
を含む、請求項41記載の抗体。
【請求項４４】
ヒトNotch2に特異的に結合する、請求項31〜43のいずれか一項記載の抗体。
【請求項４５】
さらに、ヒトNotch3に特異的に結合する、請求項44記載の抗体。
【請求項４６】
ヒトNotch2のEGF反復10および/またはヒトNotch3のEGF反復9に結合する、請求項31〜43のいずれか一項記載の抗体。
【請求項４７】
請求項30〜43のいずれか一項記載の抗体とヒトNotch2および/またはNotch3との特異的結合において競合する、単離された抗体。
【請求項４８】
ヒトNotch2および/またはNotch3のアンタゴニストである、請求項30〜43のいずれか一項記載の抗体。
【請求項４９】
2種類またはそれ以上のヒトNotch受容体の細胞外ドメインの非リガンド結合領域に特異的に結合する単離された抗体であって、2種類またはそれ以上のヒトNotch受容体が、Notch2、Notch1、またはNotch4を含む場合、抗体はNotch2、Notch1、またはNotch4のEGF10に特異的に結合し、かつ2種類またはそれ以上のヒトNotch受容体がNotch3を含む場合、抗体はNotch3のEGF9に結合する、抗体。
【請求項５０】
2種類またはそれ以上のヒトNotch受容体のアンタゴニストである、請求項49記載の抗体。
【請求項５１】
2種類またはそれ以上のヒトNotch受容体がNotch1およびNotch4の両方を含む、請求項49または50記載の抗体。
【請求項５２】
腫瘍成長を阻害する、請求項1〜51のいずれか一項記載の抗体。
【請求項５３】
組換え抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、または抗体断片である、請求項1〜52のいずれか一項記載の抗体。
【請求項５４】
二重特異性抗体である、請求項1〜53のいずれか一項記載の抗体。
【請求項５５】
単一特異性抗体である、請求項1〜53のいずれか一項記載の抗体。
【請求項５６】
IgG1またはIgG2抗体である、請求項1〜55のいずれか一項記載の抗体。
【請求項５７】
請求項1〜56のいずれか一項記載の抗体を含む、または請求項1〜56のいずれか一項記載の抗体を産生する、細胞。
【請求項５８】
請求項1〜56のいずれか一項記載の抗体を含む、薬学的組成物。
【請求項５９】
細胞と、有効量の請求項11〜43、45〜48、または52〜56のいずれか一項記載の抗体とを接触させる工程を含む、細胞におけるNotch3シグナル伝達を阻害する方法。
【請求項６０】
細胞と、有効量の請求項1〜19、30〜48、または52〜56のいずれか一項記載の抗体とを接触させる工程を含む、細胞におけるNotch2シグナル伝達を阻害する方法。
【請求項６１】
有効量の請求項1〜48または52〜56のいずれか一項記載の抗体を被験体に投与する工程を含む、被験体における血管形成を阻害する方法。
【請求項６２】
周皮細胞および/または血管平滑筋細胞の機能を調整することによって、血管形成を阻害する方法である、請求項61記載の方法。
【請求項６３】
血管形成が腫瘍血管形成である、請求項61または62記載の方法。
【請求項６４】
有効量の請求項1〜56のいずれか一項記載の抗体を被験体に投与する工程を含む、被験体における腫瘍成長を阻害する方法。
【請求項６５】
有効量の請求項1〜56のいずれか一項記載の抗体を被験体に投与する工程を含む、被験体における腫瘍の腫瘍形成能を低下させる方法。
【請求項６６】
腫瘍内の癌幹細胞の頻度を低下させる、請求項65記載の方法。
【請求項６７】
腫瘍が、結腸直腸腫瘍、乳房腫瘍、膵臓腫瘍、または黒色腫である、請求項64、65、または66記載の方法。
【請求項６８】
有効量の請求項1〜48または52〜56のいずれか一項記載の抗体を被験体に投与する工程を含む、被験体における血管形成関連疾患を治療する方法。
【請求項６９】
有効量の請求項1〜56のいずれか一項記載の抗体を被験体に投与する工程を含む、被験体における癌を治療する方法。
【請求項７０】
癌が、結腸直腸癌、乳癌、膵臓癌、または黒色腫である、請求項69記載の方法。
【請求項７１】
治療有効量の第2の剤を被験体に投与する工程をさらに含み、該第2の剤が抗癌剤および/または抗血管形成剤である、請求項61〜70のいずれか一項記載の方法。
【請求項７２】
第2の剤が化学療法剤である、請求項71記載の方法。
【請求項７３】
化学療法剤が、パクリタキセル、ゲムシタビン、またはイリノテカンである、請求項72記載の方法。
【請求項７４】
第2の剤が血管内皮細胞増殖因子(VEGF)のアンタゴニストまたはVEGF受容体のアンタゴニストである、請求項71記載の方法。
【請求項７５】
第2の剤が抗DLL4抗体である、請求項71記載の方法。
【請求項７６】
被験体がヒトである、請求項61〜75のいずれか一項記載の方法。
【請求項７７】
SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20、およびSEQ ID NO:49からなる群より選択される配列を含む、ポリペプチド。
【請求項７８】
請求項77記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含む、ポリヌクレオチド。
【請求項７９】
SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:15、およびSEQ ID NO:17からなる群より選択される配列を含む、ポリヌクレオチド。
【請求項８０】
ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で、SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:59、またはSEQ ID NO:60の配列を有するポリヌクレオチドにハイブリダイズする、ポリヌクレオチド。
【請求項８１】
請求項78〜80のいずれか一項記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
【請求項８２】
ヒトNotch2および/またはNotch3のアンタゴニストの有効量を被験体に投与する工程を含む、被験体において血管形成を阻害する方法。
【請求項８３】
周皮細胞および/または血管平滑筋細胞の機能を調整することによって、血管形成を阻害する方法である、請求項82記載の方法。
【請求項８４】
血管形成が腫瘍血管形成である、請求項82または83記載の方法。
【請求項８５】
アンタゴニストが抗体である、請求項82〜84のいずれか一項記載の方法。
【請求項８６】
アンタゴニストが抗体でない、請求項82〜84のいずれか一項記載の方法。
【請求項８７】
アンタゴニストがヒトNotch3アンタゴニストである、請求項82〜86のいずれか一項記載の方法。
【請求項８８】
アンタゴニストがヒトNotch2アンタゴニストでもある、請求項87記載の方法。
【請求項８９】
血管内皮細胞増殖因子(VEGF)のアンタゴニストまたはVEGF受容体のアンタゴニストを被験体に投与する工程をさらに含む、請求項82〜88のいずれか一項記載の方法。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図１Ｄ】
【図１Ｅ】
【図１Ｆ】
【図２】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図３Ｃ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図５Ｃ】
【図５Ｄ】
【図５Ｅ】
【図５Ｆ】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１１Ｃ】
【図１１Ｄ】
【図１１Ｅ】
【図１１Ｆ】
【図１１Ｇ】
【図１１Ｈ】
【図１２Ａ】
【図１２Ｂ】
【図１２Ｃ】
【図１２Ｄ】
【図１２Ｅ】
【図１３】
【図１４】
【図１５Ａ】
【図１５Ｂ】
【図１６Ａ】
【図１６Ｂ】
【図１６Ｃ】
【図１７】
【図１８】
【図１９Ａ】
【図１９Ｂ】
【図１９Ｃ】
【図１９Ｄ】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図１Ｄ】
【図１Ｅ】
【図１Ｆ】
【図２】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図３Ｃ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図５Ｃ】
【図５Ｄ】
【図５Ｅ】
【図５Ｆ】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１１Ｃ】
【図１１Ｄ】
【図１１Ｅ】
【図１１Ｆ】
【図１１Ｇ】
【図１１Ｈ】
【図１２Ａ】
【図１２Ｂ】
【図１２Ｃ】
【図１２Ｄ】
【図１２Ｅ】
【図１３】
【図１４】
【図１５Ａ】
【図１５Ｂ】
【図１６Ａ】
【図１６Ｂ】
【図１６Ｃ】
【図１７】
【図１８】
【図１９Ａ】
【図１９Ｂ】
【図１９Ｃ】
【図１９Ｄ】
【公表番号】特表２０１２−５０１６２５（Ｐ２０１２−５０１６２５Ａ）
【公表日】平成２４年１月２６日（２０１２．１．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１７４１６（Ｐ２０１１−５１７４１６）
【出願日】平成２１年７月８日（２００９．７．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００３９９４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／００５５６６
【国際公開日】平成２２年１月１４日（２０１０．１．１４）
【出願人】（３０８０３１０７２）オンコメッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (16)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１月２６日（２０１２．１．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年７月８日（２００９．７．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００３９９４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／００５５６６
【国際公開日】平成２２年１月１４日（２０１０．１．１４）
【出願人】（３０８０３１０７２）オンコメッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (16)
【Ｆターム（参考）】
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