RTP801のインヒビター及びその疾患の治療における使用
要約
本発明は、RTP801の遺伝子および/またはタンパク質の阻害に基づく、微小血管の障害, 眼疾患, 呼吸性の状態, および聴覚障害を治療するための新規の分子, 組成物, 方法および使用を提供する。
本発明は、RTP801の遺伝子および/またはタンパク質の阻害に基づく、微小血管の障害, 眼疾患, 呼吸性の状態, および聴覚障害を治療するための新規の分子, 組成物, 方法および使用を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の式を有している化合物:
5' (N)x - Z 3' (アンチセンス鎖)
3' Z'-(N')y 5' (センス鎖)
式中の各々のNおよびN'は、糖残基において修飾または無修飾であってもよいリボヌクレオチドであり;(N)xおよび(N')yは、各々の連続的なNまたはN'が次の NまたはN'に共有結合で結合されたオリゴマーであり;
式中のx および yの各々は、19 および 40の間の整数であり;
式中のZ および Z'の各々は存在しても存在しなくてもよいが、存在する場合にはdTdTであり、それが存在する鎖の3' 末端に共有結合性に付着し;
式中の(N)xの配列は、表 Aに存在する配列の一つを含む。
【請求項2】
請求項1に記載の化合物であって、式中の共有結合はリン酸ジエステル結合であり、式中でx = yであり, 好ましくは式中でx = y = 19であり、式中のZおよびZ'は両方が非存在であり、式中の少なくとも一つのリボヌクレオチドはその糖残基が2' ポジションで修飾され、式中の2' ポジションの部分はメトキシ (2'-0-メチル)であり、式中の交代性リボヌクレオチドはアンチセンスおよびセンス鎖の両方で修飾され、式中のアンチセンス鎖の5'および3' 末端でのリボヌクレオチドは彼等の糖残基が修飾され、式中のセンス鎖の5'および3' 末端でのリボヌクレオチドは彼等の糖残基において無修飾である、化合物。
【請求項3】
請求項1〜2の何れか一項に記載の化合物であって、式中の(N)xの配列は、表 Aのアンチセンス配列番号102 (配列番号44), 103 (配列番号38)または106 (配列番号58)を含む化合物。
【請求項4】
請求項3に記載の化合物であって、アンチセンスおよびセンス鎖が5' および 3'端で非リン酸化である化合物。
【請求項5】
一つの鎖が5'から3'に配列番号3〜36に記載の配列を有している連続的なヌクレオチドを含むオリゴリボヌクレオチド,又は各末端領域におけるヌクレオチドの2つまでにおいて塩基が変更されたそのホモログを含む化合物。
【請求項6】
一つの鎖が5'から3'に配列番号37〜70に記載の配列を有している連続的なヌクレオチドを含み、好ましくは2-O-メチル飾で複数の塩基が変更されてもよいオリゴリボヌクレオチド,又は各末端領域におけるヌクレオチドの2つまでにおいて塩基が変更されたそのホモログを含む化合物。
【請求項7】
請求項1〜6の何れか一項に記載の化合物であって、アンチセンス鎖の一, 三, 五, 七, 九, 十一, 十三, 十五, 十七 および 十九 ヌクレオチドに及びセンス鎖の二, 四, 六, 八, 十, 十二, 十四, 十六および十八ヌクレオチドに2' O-Me基を含む化合物。
【請求項8】
リン酸化または非リン酸化された、請求項1〜7の何れか一項に記載の化合物。
【請求項9】
ジヌクレオチド dTdTが3'端に共有結合性に付着する、請求項1〜8の何れか一項に記載の化合物。
【請求項10】
少なくとも一つのヌクレオチドにおいて糖残基が修飾された、請求項1〜9の何れか一項に記載の化合物。
【請求項11】
修飾が2'-O-メチル修飾である、請求項10に記載の化合物。
【請求項12】
請求項1〜11の何れか一項に記載の化合物であって、2' OH基が-H-OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2 CH3, -NH2, および Fからなる群から選択される基または部分で置換された化合物。
【請求項13】
呼吸障害, 眼疾患, 微小血管の障害, 聴力障害, 褥瘡または脊髄の損傷または疾患から選択される状態を患っている患者を治療する方法であって、患者に治療上効果的な量で請求項1〜12の何れか一項に記載の化合物を含んでいる薬学的組成物を投与して患者を治療することを含む方法。
【請求項14】
請求項13に記載の方法であって、前記状態が眼疾患AMDである方法。
【請求項15】
請求項13に記載の方法であって、前記状態が聴力障害の音響性外傷である方法。
【請求項16】
呼吸障害, 眼疾患, 微小血管の障害, 聴力障害, 褥瘡または脊髄の損傷または疾患から選択される状態を患っている患者の回復を促進するための医薬の調製における請求項1〜12の何れか一項に記載の化合物の治療上効果的な量の使用。
【請求項17】
請求項1〜12の何れか一項に記載の二または三以上の化合物を含んでいる薬学的組成物。
【請求項18】
第一の化合物が表 Aのオリゴリボヌクレオチドであり、第二の化合物が表 Aの又はPCT特許公開WO06/023544A2の表 AないしCの何れか一つの又はWO2007084684の表 AないしDの何れか一つのオリゴリボヌクレオチドまたは抗体またはアプタマーである、二または三以上の化合物を含んでいる薬学的組成物。
【請求項19】
請求項17に記載の組成物であって、一または二以上の前記化合物が表 AのID番号102, 103, および 106から選択されるオリゴリボヌクレオチドである組成物。
【請求項20】
請求項18に記載の組成物であって、第一の化合物が表 AのID番号102, 103, および 106から選択されるオリゴリボヌクレオチドである組成物。
【請求項21】
請求項18に記載の組成物であって、第二の化合物が表 AのID番号102, 103, および 106から選択されるオリゴリボヌクレオチドである組成物。
【請求項22】
請求項17〜21の何れか一項に記載の組成物であって、第二の化合物が有益な活性を産生する量で共に物理的に混合された組成物。
【請求項23】
請求項17〜21の何れか一項に記載の組成物であって、第二の化合物が共有結合性または非共有結合性に結合された組成物。
【請求項24】
請求項17〜21の何れか一項に記載の組成物であって、第二の化合物が2〜100, 好ましくは2〜50または2〜30ヌクレオチドの範囲の長さの核酸リンカーで共に結合された組成物。
【請求項25】
呼吸障害, 眼疾患, 微小血管の障害, 褥瘡または脊髄の損傷または疾患の治療のための請求項17〜24の何れか一項に記載の組成物の使用。
【請求項26】
呼吸障害, 眼疾患, 微小血管の障害, 聴力障害, 褥瘡または脊髄の損傷または疾患から選択される状態を患っている患者を治療するための方法であって、患者に治療上効果的な量のRTP801ポリヌクレオチドインヒビターを含んでいる薬学的組成物を投与して患者を治療することを含む方法。
【請求項27】
請求項26に記載の方法であって、前記ポリヌクレオチドがsiRNAである方法。
【請求項28】
請求項27に記載の方法であって、前記siRNAは、表 A(配列番号3〜70)に又はPCT特許公開WO2007084684中の表 AないしDの何れか一つに記載される任意の配列と同一の配列を有している連続的なヌクレオチドを含む方法。
【請求項29】
請求項26に記載の方法であって、前記インヒビターは、siRNA, siRNAを含んでいるベクター, siRNAを発現するベクターおよび内因性にsiRNAにプロセスされる任意の分子からなる群から選択される方法。
【請求項30】
呼吸障害, 眼疾患, 微小血管の障害, 聴力障害, 褥瘡または脊髄の損傷または疾患から選択される状態を患っている患者の回復を促進するための医薬の調製における表 Aに提供される配列を有しているRTP801インヒビターの治療上効果的な量の使用。
【請求項31】
請求項30に記載の使用であって、前記聴力障害が音響性外傷である使用。
【請求項32】
請求項30に記載の使用であって、前記siRNAが表 A(配列番号3〜70)に記載される任意の配列と同一の配列を有している連続的なヌクレオチドを含む使用。
【請求項33】
請求項30に記載の使用であって、前記インヒビターは、siRNA, siRNAを含んでいるベクター, siRNAを発現するベクターおよび内因性にsiRNAにプロセスされる任意の分子からなる群から選択される使用。
【請求項34】
呼吸障害, 眼疾患, 微小血管の障害または脊髄の損傷または疾患から選択される状態を患っている患者を治療するための方法であって、患者に治療上効果的な量の表 A(配列番号3〜70)に記載される任意の配列と同一の配列を有している連続的なヌクレオチドを含むRTP801 遺伝子の発現を阻害するsiRNAを含んでいる薬学的組成物を投与して患者を治療することを含む方法。
【請求項35】
請求項34に記載の方法であって、前記状態が眼疾患である方法。
【請求項36】
請求項35に記載の方法であって、前記眼疾患が黄斑変性症である方法。
【請求項37】
請求項34に記載の方法であって、前記状態が呼吸障害である方法。
【請求項38】
請求項37に記載の方法であって、前記呼吸障害がCOPDである方法。
【請求項39】
請求項38に記載の方法であって、前記呼吸障害が喘息である方法。
【請求項40】
請求項37に記載の方法であって、前記呼吸障害が慢性気管支炎である方法。
【請求項41】
請求項37に記載の方法であって、前記呼吸障害が気腫である方法。
【請求項42】
請求項34に記載の方法であって、前記状態が微小血管の障害である方法。
【請求項43】
請求項42に記載の方法であって、前記微小血管の障害が糖尿病性網膜症である方法。
【請求項44】
請求項42に記載の方法であって、前記微小血管の障害が急性腎不全である方法。
【請求項45】
呼吸障害, 眼疾患, 微小血管の障害, または脊髄の損傷または疾患から選択される状態を患っている患者の回復を促進するための医薬の調製における表 Aに記載される任意の配列(配列番号 3〜70)と同一の配列を有している連続的なヌクレオチドを含んでいるRTP801 遺伝子の発現を阻害するsiRNAの治療上効果的な量の使用。
【請求項46】
請求項45に記載の使用であって、前記状態が眼疾患である使用。
【請求項47】
請求項46に記載の使用であって、前記眼疾患が黄斑変性症である使用。
【請求項48】
請求項45に記載の使用であって、前記状態が呼吸障害である使用。
【請求項49】
請求項48に記載の使用であって、前記呼吸障害がCOPDである使用。
【請求項50】
請求項48に記載の使用であって、前記呼吸障害が喘息である使用。
【請求項51】
請求項48に記載の使用であって、前記呼吸障害が慢性気管支炎である使用。
【請求項52】
請求項48に記載の使用であって、前記呼吸障害が気腫である使用。
【請求項53】
請求項45に記載の使用であって、前記状態が微小血管の障害である使用。
【請求項54】
請求項53に記載の使用であって、前記微小血管の障害が糖尿病性網膜症である使用。
【請求項55】
請求項53に記載の使用であって、前記微小血管の障害が急性腎不全である使用。
【請求項1】
以下の式を有している化合物:
5' (N)x - Z 3' (アンチセンス鎖)
3' Z'-(N')y 5' (センス鎖)
式中の各々のNおよびN'は、糖残基において修飾または無修飾であってもよいリボヌクレオチドであり;(N)xおよび(N')yは、各々の連続的なNまたはN'が次の NまたはN'に共有結合で結合されたオリゴマーであり;
式中のx および yの各々は、19 および 40の間の整数であり;
式中のZ および Z'の各々は存在しても存在しなくてもよいが、存在する場合にはdTdTであり、それが存在する鎖の3' 末端に共有結合性に付着し;
式中の(N)xの配列は、表 Aに存在する配列の一つを含む。
【請求項2】
請求項1に記載の化合物であって、式中の共有結合はリン酸ジエステル結合であり、式中でx = yであり, 好ましくは式中でx = y = 19であり、式中のZおよびZ'は両方が非存在であり、式中の少なくとも一つのリボヌクレオチドはその糖残基が2' ポジションで修飾され、式中の2' ポジションの部分はメトキシ (2'-0-メチル)であり、式中の交代性リボヌクレオチドはアンチセンスおよびセンス鎖の両方で修飾され、式中のアンチセンス鎖の5'および3' 末端でのリボヌクレオチドは彼等の糖残基が修飾され、式中のセンス鎖の5'および3' 末端でのリボヌクレオチドは彼等の糖残基において無修飾である、化合物。
【請求項3】
請求項1〜2の何れか一項に記載の化合物であって、式中の(N)xの配列は、表 Aのアンチセンス配列番号102 (配列番号44), 103 (配列番号38)または106 (配列番号58)を含む化合物。
【請求項4】
請求項3に記載の化合物であって、アンチセンスおよびセンス鎖が5' および 3'端で非リン酸化である化合物。
【請求項5】
一つの鎖が5'から3'に配列番号3〜36に記載の配列を有している連続的なヌクレオチドを含むオリゴリボヌクレオチド,又は各末端領域におけるヌクレオチドの2つまでにおいて塩基が変更されたそのホモログを含む化合物。
【請求項6】
一つの鎖が5'から3'に配列番号37〜70に記載の配列を有している連続的なヌクレオチドを含み、好ましくは2-O-メチル飾で複数の塩基が変更されてもよいオリゴリボヌクレオチド,又は各末端領域におけるヌクレオチドの2つまでにおいて塩基が変更されたそのホモログを含む化合物。
【請求項7】
請求項1〜6の何れか一項に記載の化合物であって、アンチセンス鎖の一, 三, 五, 七, 九, 十一, 十三, 十五, 十七 および 十九 ヌクレオチドに及びセンス鎖の二, 四, 六, 八, 十, 十二, 十四, 十六および十八ヌクレオチドに2' O-Me基を含む化合物。
【請求項8】
リン酸化または非リン酸化された、請求項1〜7の何れか一項に記載の化合物。
【請求項9】
ジヌクレオチド dTdTが3'端に共有結合性に付着する、請求項1〜8の何れか一項に記載の化合物。
【請求項10】
少なくとも一つのヌクレオチドにおいて糖残基が修飾された、請求項1〜9の何れか一項に記載の化合物。
【請求項11】
修飾が2'-O-メチル修飾である、請求項10に記載の化合物。
【請求項12】
請求項1〜11の何れか一項に記載の化合物であって、2' OH基が-H-OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2 CH3, -NH2, および Fからなる群から選択される基または部分で置換された化合物。
【請求項13】
呼吸障害, 眼疾患, 微小血管の障害, 聴力障害, 褥瘡または脊髄の損傷または疾患から選択される状態を患っている患者を治療する方法であって、患者に治療上効果的な量で請求項1〜12の何れか一項に記載の化合物を含んでいる薬学的組成物を投与して患者を治療することを含む方法。
【請求項14】
請求項13に記載の方法であって、前記状態が眼疾患AMDである方法。
【請求項15】
請求項13に記載の方法であって、前記状態が聴力障害の音響性外傷である方法。
【請求項16】
呼吸障害, 眼疾患, 微小血管の障害, 聴力障害, 褥瘡または脊髄の損傷または疾患から選択される状態を患っている患者の回復を促進するための医薬の調製における請求項1〜12の何れか一項に記載の化合物の治療上効果的な量の使用。
【請求項17】
請求項1〜12の何れか一項に記載の二または三以上の化合物を含んでいる薬学的組成物。
【請求項18】
第一の化合物が表 Aのオリゴリボヌクレオチドであり、第二の化合物が表 Aの又はPCT特許公開WO06/023544A2の表 AないしCの何れか一つの又はWO2007084684の表 AないしDの何れか一つのオリゴリボヌクレオチドまたは抗体またはアプタマーである、二または三以上の化合物を含んでいる薬学的組成物。
【請求項19】
請求項17に記載の組成物であって、一または二以上の前記化合物が表 AのID番号102, 103, および 106から選択されるオリゴリボヌクレオチドである組成物。
【請求項20】
請求項18に記載の組成物であって、第一の化合物が表 AのID番号102, 103, および 106から選択されるオリゴリボヌクレオチドである組成物。
【請求項21】
請求項18に記載の組成物であって、第二の化合物が表 AのID番号102, 103, および 106から選択されるオリゴリボヌクレオチドである組成物。
【請求項22】
請求項17〜21の何れか一項に記載の組成物であって、第二の化合物が有益な活性を産生する量で共に物理的に混合された組成物。
【請求項23】
請求項17〜21の何れか一項に記載の組成物であって、第二の化合物が共有結合性または非共有結合性に結合された組成物。
【請求項24】
請求項17〜21の何れか一項に記載の組成物であって、第二の化合物が2〜100, 好ましくは2〜50または2〜30ヌクレオチドの範囲の長さの核酸リンカーで共に結合された組成物。
【請求項25】
呼吸障害, 眼疾患, 微小血管の障害, 褥瘡または脊髄の損傷または疾患の治療のための請求項17〜24の何れか一項に記載の組成物の使用。
【請求項26】
呼吸障害, 眼疾患, 微小血管の障害, 聴力障害, 褥瘡または脊髄の損傷または疾患から選択される状態を患っている患者を治療するための方法であって、患者に治療上効果的な量のRTP801ポリヌクレオチドインヒビターを含んでいる薬学的組成物を投与して患者を治療することを含む方法。
【請求項27】
請求項26に記載の方法であって、前記ポリヌクレオチドがsiRNAである方法。
【請求項28】
請求項27に記載の方法であって、前記siRNAは、表 A(配列番号3〜70)に又はPCT特許公開WO2007084684中の表 AないしDの何れか一つに記載される任意の配列と同一の配列を有している連続的なヌクレオチドを含む方法。
【請求項29】
請求項26に記載の方法であって、前記インヒビターは、siRNA, siRNAを含んでいるベクター, siRNAを発現するベクターおよび内因性にsiRNAにプロセスされる任意の分子からなる群から選択される方法。
【請求項30】
呼吸障害, 眼疾患, 微小血管の障害, 聴力障害, 褥瘡または脊髄の損傷または疾患から選択される状態を患っている患者の回復を促進するための医薬の調製における表 Aに提供される配列を有しているRTP801インヒビターの治療上効果的な量の使用。
【請求項31】
請求項30に記載の使用であって、前記聴力障害が音響性外傷である使用。
【請求項32】
請求項30に記載の使用であって、前記siRNAが表 A(配列番号3〜70)に記載される任意の配列と同一の配列を有している連続的なヌクレオチドを含む使用。
【請求項33】
請求項30に記載の使用であって、前記インヒビターは、siRNA, siRNAを含んでいるベクター, siRNAを発現するベクターおよび内因性にsiRNAにプロセスされる任意の分子からなる群から選択される使用。
【請求項34】
呼吸障害, 眼疾患, 微小血管の障害または脊髄の損傷または疾患から選択される状態を患っている患者を治療するための方法であって、患者に治療上効果的な量の表 A(配列番号3〜70)に記載される任意の配列と同一の配列を有している連続的なヌクレオチドを含むRTP801 遺伝子の発現を阻害するsiRNAを含んでいる薬学的組成物を投与して患者を治療することを含む方法。
【請求項35】
請求項34に記載の方法であって、前記状態が眼疾患である方法。
【請求項36】
請求項35に記載の方法であって、前記眼疾患が黄斑変性症である方法。
【請求項37】
請求項34に記載の方法であって、前記状態が呼吸障害である方法。
【請求項38】
請求項37に記載の方法であって、前記呼吸障害がCOPDである方法。
【請求項39】
請求項38に記載の方法であって、前記呼吸障害が喘息である方法。
【請求項40】
請求項37に記載の方法であって、前記呼吸障害が慢性気管支炎である方法。
【請求項41】
請求項37に記載の方法であって、前記呼吸障害が気腫である方法。
【請求項42】
請求項34に記載の方法であって、前記状態が微小血管の障害である方法。
【請求項43】
請求項42に記載の方法であって、前記微小血管の障害が糖尿病性網膜症である方法。
【請求項44】
請求項42に記載の方法であって、前記微小血管の障害が急性腎不全である方法。
【請求項45】
呼吸障害, 眼疾患, 微小血管の障害, または脊髄の損傷または疾患から選択される状態を患っている患者の回復を促進するための医薬の調製における表 Aに記載される任意の配列(配列番号 3〜70)と同一の配列を有している連続的なヌクレオチドを含んでいるRTP801 遺伝子の発現を阻害するsiRNAの治療上効果的な量の使用。
【請求項46】
請求項45に記載の使用であって、前記状態が眼疾患である使用。
【請求項47】
請求項46に記載の使用であって、前記眼疾患が黄斑変性症である使用。
【請求項48】
請求項45に記載の使用であって、前記状態が呼吸障害である使用。
【請求項49】
請求項48に記載の使用であって、前記呼吸障害がCOPDである使用。
【請求項50】
請求項48に記載の使用であって、前記呼吸障害が喘息である使用。
【請求項51】
請求項48に記載の使用であって、前記呼吸障害が慢性気管支炎である使用。
【請求項52】
請求項48に記載の使用であって、前記呼吸障害が気腫である使用。
【請求項53】
請求項45に記載の使用であって、前記状態が微小血管の障害である使用。
【請求項54】
請求項53に記載の使用であって、前記微小血管の障害が糖尿病性網膜症である使用。
【請求項55】
請求項53に記載の使用であって、前記微小血管の障害が急性腎不全である使用。
【図1】
【図2】
【図2】
【公表番号】特表2010−518880(P2010−518880A)
【公表日】平成22年6月3日(2010.6.3)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−551995(P2009−551995)
【出願日】平成20年2月26日(2008.2.26)
【国際出願番号】PCT/US2008/002483
【国際公開番号】WO2008/106102
【国際公開日】平成20年9月4日(2008.9.4)
【出願人】(502337583)クアーク・ファーマスーティカルス、インコーポレイテッド (12)
【氏名又は名称原語表記】Quark Pharmaceuticals,Inc.
【Fターム(参考)】
【公表日】平成22年6月3日(2010.6.3)
【国際特許分類】
【出願日】平成20年2月26日(2008.2.26)
【国際出願番号】PCT/US2008/002483
【国際公開番号】WO2008/106102
【国際公開日】平成20年9月4日(2008.9.4)
【出願人】(502337583)クアーク・ファーマスーティカルス、インコーポレイテッド (12)
【氏名又は名称原語表記】Quark Pharmaceuticals,Inc.
【Fターム(参考)】
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