ＶＬＡ−４阻害薬
【課題】良好な経口吸収性と水溶性を有し、経口投与で十分な抗炎症効果を示すVLA-4阻害薬を提供する。
【解決手段】下記の一般式（Ｉ）
[式中、R1は、水素原子又は低級アルキル基を示し、R2は、水素原子、ハロゲン原子、又は低級アルコキシ基を示し、Qは、１又は複数個の置換基を有していてもよい、窒素原子を結合部位とする単環性又は二環性の含窒素複素環基を示し、Wは、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい二環性芳香族炭化水素環基又は１若しくは複数個の置換基を有していてもよい二環性芳香族複素環基を示し、R3a及びR3bは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、又は低級アルキル基を示し、A1は、窒素原子又はC-R3c(ここで、R3cは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、又は低級アルキル基を示す)を示す]
で表される化合物又はその塩、又はこれを有効成分として含有するVLA-4阻害薬。
【解決手段】下記の一般式（Ｉ）
[式中、R1は、水素原子又は低級アルキル基を示し、R2は、水素原子、ハロゲン原子、又は低級アルコキシ基を示し、Qは、１又は複数個の置換基を有していてもよい、窒素原子を結合部位とする単環性又は二環性の含窒素複素環基を示し、Wは、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい二環性芳香族炭化水素環基又は１若しくは複数個の置換基を有していてもよい二環性芳香族複素環基を示し、R3a及びR3bは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、又は低級アルキル基を示し、A1は、窒素原子又はC-R3c(ここで、R3cは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、又は低級アルキル基を示す)を示す]
で表される化合物又はその塩、又はこれを有効成分として含有するVLA-4阻害薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なシクロヘキサンカルボン酸骨格を有するＶＬＡ−４阻害薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
組織への微生物進入、損傷等によって引き起こされる炎症反応において、白血球が重要な役割を果たすことは良く知られている。また、白血球は、通常は血液中を循環しているが、炎症組織においては、その部位の血管壁を通り抜け、組織中へと動員されることも知られている。この白血球の血管内から炎症組織への浸潤は、白血球細胞表面上に発現されるインテグリンが関与していることが明らかにされている。
【０００３】
インテグリンは、二つの非等価なα及びβ−サブユニットが会合している糖タンパクのヘテロ２量体からなり、α−サブユニットとしては少なくとも１６種、βサブユニットとしては少なくとも９種が知られおり、大きなファミリーを形成している。インテグリンの１つである、α４β１は、ＶＬＡ−４（ｖｅｒｙ ｌａｔｅ ａｎｔｉｇｅｎ−４；超遅延型抗体）として知られており、単球、リンパ球、好酸球、好塩基球、肥満細胞及びマクロファージ等の白血球細胞表面上に発現している（非特許文献１）。そのリガンドとしてはＶＣＡＭ−１（ｖａｓｃｕｌａｒ ｃｅｌｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ−１；血管細胞接着分子−１）及び細胞外タンパク質のフィブロネクチン（ＦＮ）等が知られている（非特許文献２）。
ＶＬＡ−４とＶＣＡＭ−１との接着を阻害した場合の効果としては、例えば、抗α４モノクロナール抗体を用いた抗炎症作用（非特許文献３）、抗α４抗体を用いたモルモット肺炎症モデルにおける抗原惹起の際の気道過敏性抑制作用及び気道内肺胞分泌液中への白血球浸潤抑制作用（非特許文献４）を挙げることができる。
【０００４】
また、ＶＬＡ−４とＦＮとの接着を阻害することによる炎症性疾患の抑制効果として以下の報告がある。ＦＮがＶＬＡ−４と結合する領域として知られているＣＳ−１（ｃｏｎｎｅｃｔｉｎｇ ｓｅｇｍｅｎｔ−１；接合切片−１）のアミノ酸配列に似せたＣＳ−１トリペプチド誘導体［フェニル酢酸−Ｌｅｕ（Ｌ）−Ａｓｐ（Ｄ）−Ｐｈｅ（Ｆ）−ｄ体Ｐｒｏ（ｄ−Ｐ）−アミド］が、ウサギの心臓移植において拒絶反応を抑制した（非特許文献５）。
これらの研究結果は、ＶＬＡ−４と、ＶＣＡＭ−１及び／又はＦＮの細胞接着の阻害が、炎症疾患の治療手段となることを示している。しかしながら、ＶＬＡ−４阻害作用を示す低分子化合物は（特許文献１〜特許文献７及び非特許文献６）、現時点では医薬として用いられていない。炎症性疾患治療薬としては経口剤が好ましいが、それらの化合物の多くは、経口吸収性が低い、あるいは血中での滞留時間が低いことが知られており、経口投与で十分な効果を示す報告は少ない。
【特許文献１】ＷＯ ０２／０５３５３４号公報
【特許文献２】ＷＯ ９７／０３０９４号公報
【特許文献３】ＷＯ ９９／２３０６３号公報
【特許文献４】ＷＯ ９９／３３７８９号公報
【特許文献５】米国特許 ６，３５５，６６２号
【特許文献６】ＷＯ ０１／０００２０６号公報
【特許文献７】ＷＯ ０１／０５１４８７号公報
【非特許文献１】Ｈｅｌｍｅｒ，Ｍ．Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，８，３６５（１９９０）
【非特許文献２】Ｅｌｉｃｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，６０，５７７（１９９０）
【非特許文献３】Ｌｏｂｂ Ｒ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．，Ｉｎｖｅｓｔ．，９４，１７２２−２８（１９９４）
【非特許文献４】Ｐｒｅｔｏｌａｎｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８０，７９５（１９９４）
【非特許文献５】Ｍｏｌｏｓｓｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９５，２６０１（１９９５）
【非特許文献６】Ｊｅｆｆｅｒｓｏｎ Ｗ．Ｔｉｌｌｅｙ ａｎｄ Ａｃｈｙｕｔｈａｒａｏ Ｓｉｄｄｕｒｉ，Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ，２６（１），９８５−９９８（２００１）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
経口投与可能なＶＬＡ−４阻害薬を開発するためには、経口吸収性の改善が必要である。
【０００６】
経口吸収性の向上には、吸収部位である腸管膜透過性を確保するために、化合物の脂溶性を適度に高くする必要がある。しかし、一般に脂溶性を高くすると、水に対する溶解度の低下につながり、逆に経口吸収性の低下をまねき、薬物の用量依存性を確保できない、あるいは個人間のばらつきが大きくなる等の問題を引き起こす可能性がある。
【０００７】
従って、経口投与可能なＶＬＡ−４阻害薬を開発するためには、１）適度な脂溶性、２）良好な膜透過性、３）良好な水溶性の解決が重要である。
【０００８】
本発明の目的は、これらの課題を解決し、良好な経口吸収性を有し、経口投与で十分な抗炎症効果を示すＶＬＡ−４阻害剤を見いだすことが課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明者は、鋭意検討した結果、下記一般式（Ｉ）で表される化合物が、経口投与で十分な抗炎症効果を示すことを見出し、本発明を完成させた。
【００１０】
すなわち本発明は、下記の一般式（Ｉ）
【００１１】
【化１】
【００１２】
［式中、Ｒ１は、水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、又は低級アルコキシ基を示し、Ｑは、１又は複数個の置換基を有していてもよい、窒素原子を結合部位とする単環性又は二環性の含窒素複素環基を示し、Ｗは、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい二環性芳香族炭化水素環基又は１若しくは複数個の置換基を有していてもよい二環性芳香族複素環基を示し、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、又は低級アルキル基を示し、Ａ１は、窒素原子又はＣ−Ｒ３ｃ（ここで、Ｒ３ｃは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、又は低級アルキル基を示す）を示す］で表される化合物又はその塩を提供する。
【００１３】
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を有効成分として含有する医薬、又は医薬を製造するための一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩の使用を提供するものである。
【００１４】
さらに、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物を有効成分として含有するＶＬＡ−４阻害剤を提供するものである。
【００１５】
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物を有効成分として含有する、細胞接着に起因する疾患の防止剤及び／又は治療剤、又はＶＬＡ−４が関与する細胞接着に起因する疾患の防止剤及び／又は治療剤を提供するものである。
【００１６】
さらに、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物を有効成分として含有する、ＶＬＡ−４が関与する細胞接着に起因する疾患の防止剤及び／又は治療剤を提供するものである。
【発明の効果】
【００１７】
本発明のＶＬＡ−４阻害剤は、高いＶＬＡ−４阻害活性と、良好な経口吸収性と水溶性を併せ持つことから、ＶＬＡ−４を介する白血球の遊走及び接着に起因する各種疾患、例えば炎症反応、自己免疫疾患などの疾患の予防及び／又は治療を可能とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明化合物の一般式（Ｉ）における置換基について、以下に説明する。
（１）ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
（２）低級アルコキシ基としては、Ｃ１〜Ｃ８、好ましくはＣ１〜Ｃ６の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基からなる低級アルキルオキシ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基及びｎ−ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
（３）低級アルキル基とは、Ｃ１〜Ｃ８、好ましくはＣ１〜Ｃ６の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を示し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基及びｎ−ヘキシル基等が挙げられる。
（４）窒素原子を結合部位とする単環性の含窒素複素環基とは、少なくとも１個の窒素原子を環の構成原子として含む４〜７員の飽和若しくは不飽和の単環性複素環基であり、窒素原子で一般式（Ｉ）中のピロリジン環に結合する基を示す。具体例としては、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、イソオキサゾリジン−２−イル基、イソチアゾリジン−２−イル基、イミダゾリン−１−イル基、イミダゾリン−３−イル基、インダゾリン−１−イル基、インダゾリン−２−イル基、トリアゾール−１−イル基、トリアゾール−２−イル基、トリアゾール−３−イル基、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、モルホリン−４−イル基、チアモルホリン−４−イル基、チアモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル基、［１，２］チアジナン−２−イル基、［１，２］チアジナン−１，１−ジオキシド−２−イル基、ホモピペリジン−１−イル基、［１，４］オキサゼパン−４−イル基、［１，４］チアゼパン−４−イル基、［１，４］オキサゼパン−１，１−ジオキシド−４−イル基及び［１，４］ジアゼパン−１−イル基等が挙げられる。上記の基に置換してもよい基としては、ハロゲン原子、１若しくは複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルキル基、低級シクロアルキル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、１若しくは２個の置換基を有していてもよいアミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、１若しくは２個の置換基を有していてもよいカルバモイル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよいフェニルスルホニル基、１若しくは２個の置換基を有していてもよいスルファモイル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルカノイル基、オキソ基及び水酸基等が挙げられる。
【００１９】
ここで、上記の１又は複数個の置換基を有していてもよいフェニル基とは、無置換フェニル基の他に、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ニトロ基、アセチル基、プロピオニル基、シアノ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ジメチルカルバモイル基及びフェニル基から選ばれる１又は複数個の基で置換されたフェニル基を示す。
【００２０】
１又は複数個の置換基を有していてもよい低級アルキル基とは、上記の無置換低級アルキル基の他に、ハロゲン原子、メトキシ基、エトキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ジメチルカルバモイル基及びフェニル基から選ばれる１又は複数個の基で置換された低級アルキル基を示す。
【００２１】
低級シクロアルキル基とは、Ｃ３〜Ｃ８、好ましくはＣ３〜Ｃ６の環状アルキル基であり、具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基等が挙げられる。
【００２２】
１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルコキシ基とは、上記の無置換低級アルコキシ基の他に、ハロゲン原子、メトキシ基、エトキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ジメチルカルバモイル基及びフェニル基から選ばれる１又は複数個の基で置換された低級アルコキシ基を示す。
【００２３】
１若しくは２個の置換基を有していてもよいアミノ基とは、無置換アミノ基の他に、上記の低級アルキル基及び低級シクロアルキル基から選ばれる１又は２個の基で置換されたアミノ基を示す。具体例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基、シクロプロピルアミノ基及びＮ，Ｎ−ジシクロプロピルアミノ基等が挙げられる。
【００２４】
低級アルコキシカルボニル基とは、上記の低級アルキル基を有する低級アルキルオキシカルボニル基を示す。具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基及びｎ−ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００２５】
１若しくは２個の置換基を有していてもよいカルバモイル基とは、無置換カルバモイル基の他に、上記の低級アルキル基から選ばれる１又は２個の基で置換されたカルバモイル基を示す。具体例としては、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基及びＮ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル基等が挙げられる。
【００２６】
１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル基とは、上記の低級アルキル基を有する低級アルキルスルホニル基を示し、無置換低級アルキルスルホニル基の他に、ハロゲン原子及びメトキシ基から選ばれる１又は複数個の基で置換された低級アルキルスルホニル基を示す。
【００２７】
１若しくは２個の置換基を有していてもよいスルファモイル基とは、無置換スルファモイル基の他に、窒素原子上に上記の低級アルキル基及び低級シクロアルキル基から選ばれる１又は複数個の基で置換されたアミノスルホニル基を示す。具体例としては、メチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基、ジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、イソプロピルスルファモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル基、シクロプロピルスルファモイル基及びＮ，Ｎ−ジシクロプロピルスルファモイル基等が挙げられる。
【００２８】
１若しくは２個の置換基を有していてもよい低級アルカノイル基とは、Ｃ１〜Ｃ７、好ましくはＣ１〜Ｃ５の低級アルキル基とカルボニル基から形成されるアシル基を示し、無置換低級アルカノイル基の他に、ハロゲン原子、メトキシ基、エトキシ基及びフェニルから選ばれる１又は複数個の基で置換された低級アルカノイル基を示す。
【００２９】
（５）窒素原子を結合部位とする二環性含窒素複素環基とは、環の構成原子として少なくとも１個の窒素原子を含み、３〜７員の飽和若しくは不飽和の２つの環が、スピロ型、縮合型、または架橋型に結合した二環性の複素環基であり、環の構成原子である窒素原子で一般式（Ｉ）中のピロリジン環に結合する基を示す。具体的には、［（３ａ，６ａ−シス）−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピロール］−５−イル基、（３ａ，６ａ−シス）−テトラヒドロ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５−イル基、５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル基、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル基、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル基、１−ホモピペリジニル基、［１，４］オキサゼパン−４−イル基、［１，４］チアゼパン−４−イル基、［１，４］オキサゼパン−１，１−ジオキシド−４−イル基及び［１，４］ジアゼパン−１−イル基等が挙げられる。上記の二環性含窒素複素環基には、ハロゲン原子、１若しくは複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルキル基、低級シクロアルキル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、１若しくは２個の置換基を有していてもよいアミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、１若しくは２個の置換基を有していてもよいカルバモイル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよいフェニルスルホニル基、１若しくは２個の置換基を有していてもよいスルファモイル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルカノイル基、オキソ基及び水酸基から選ばれる１または複数個の基で置換してもよい。上記の二環性含窒素複素環基に置換する置換基は、先の単環性含窒素複素環基のものと同じものを示す。
【００３０】
（６）二環性芳香族炭化水素環基とは、無置換二環性芳香族炭化水素環基、あるいは二環性芳香族炭化水素環基上に１又は複数個の置換基を有する二環性芳香族炭化水素環基を示す。上記の二環性芳香族炭化水素環基としては、ナフチル基及びインデニル基等が挙げられる。当該二環性芳香族炭化水素環基の置換基としてはハロゲン原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基及びイソプロポキシ基等を挙げることができる。
【００３１】
（７）二環性芳香族複素環基とは、環の構成原子として少なくとも１個の酸素原子、窒素原子、又は硫黄原子を含み、６員環と５〜６員環の２つの環が、縮合型に結合した芳香族複素環基を示す。具体例としては、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジル基、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル基、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジル基、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジル基、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジル基、チエノ［２，３−ｂ］ピリジル基、チエノ［２，３−ｃ］ピリジル基、チエノ［３，２−ｃ］ピリジル基、チエノ［３，２−ｂ］ピリジル基、フロ［２，３−ｂ］ピリジル基、フロ［２，３−ｃ］ピリジル基、フロ［３，２−ｃ］ピリジル基、フロ［３，２−ｂ］ピリジル基、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジル基、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジル基、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジル基、ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジル基、イソキノリニル基、キノリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基及びシンノリニル基等が挙げられる。上記の二環性芳香族複素環基に置換してもよい基としては、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基及びイソプロポキシ基等が挙げられる。
【００３２】
以下に本発明を詳細に説明する。
【００３３】
上記の一般式（Ｉ）において、Ｒ１としては、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基及びｎ−ヘプチル基等が好ましく、水素原子、メチル基、エチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基がより好ましく、水素原子が特に好ましい。
【００３４】
Ｒ２としては、水素原子、ハロゲン原子及びＣ１〜Ｃ６の低級アルコキシ基が好ましく、水素原子、フッ素原子、メトキシ基、エトキシ基及び無置換ベンジルオキシ基がより好ましく、水素原子が特に好ましい。
【００３５】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂとしては、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルコキシ基及びＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基等が好ましく、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メトキシ基及びメチル基がより好ましい。これらの中で、Ｒ３ａは、水素原子、フッ素原子及び塩素原子が、Ｒ３ｂは水素原子が特に好ましい。
【００３６】
Ａ１としては、Ｃ−Ｒ３ｃ（ここで、Ｒ３ｃは前記と同じものを示す）が好ましい。Ａ１がＣ−Ｒ３ｃであるときのＲ３ｃとしては、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルコキシ基及びＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基等が好ましく、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メトキシ基及びメチル基がより好ましく、水素原子が特に好ましい。
【００３７】
一般式（Ｉ）中のＷとしては、下記の一般式（ｉ）又は（ｉｉ）
【００３８】
【化２】
【００３９】
［式中、記号“ → ”は、結合位置を示し、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、または低級アルキル基を示し、Ａ２ａは、酸素原子、硫黄原子、またはＮ−Ｒ４ｃ（ここで、Ｒ４ｃは、水素原子または低級アルキル基を示す）を示し、Ａ２ｂは、窒素原子またはＣ−Ｒ４ｄ（ここで、Ｒ４ｄは、水素原子または低級アルキル基を示す）を示し、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、または低級アルキル基を示し、Ａ３ａは、窒素原子またはＣ−Ｒ５ｃ（ここで、Ｒ５ｃは、水素原子または低級アルキル基を示す）を示し、Ａ３ｂは、窒素原子またはＣ−Ｒ５ｄ（ここで、Ｒ５ｄは、水素原子または低級アルキル基を示す）を示す］
を好ましい基として挙げることができる。
【００４０】
さらに具体的には、下記の一般式（ｉｉｉ−ａ）から（ｉｉｉ−ｈ）
【００４１】
【化３】
【００４２】
（ここで、記号“ → ”は、結合位置を示し、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆ、Ｒ６ｇ、Ｒ６ｈ、Ｒ６ｉ、Ｒ６ｊ、Ｒ６ｋ、Ｒ６ｌ、Ｒ６ｍ、Ｒ６ｎ、Ｒ６ｏ及びＲ６ｐは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、又は低級アルキル基を示し、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ７ｇ及びＲ７ｈは、それぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を示す）
で表される基を好ましい例として挙げることができる。
これらの中で、一般式（ｉｉｉ−ａ）、（ｉｉｉ−ｂ）及び（ｉｉｉ−ｃ）が好ましい。
【００４３】
一般式（ｉｉｉ−ａ）から（ｉｉｉ−ｈ）中の、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆ、Ｒ６ｇ、Ｒ６ｈ、Ｒ６ｉ、Ｒ６ｊ、Ｒ６ｋ、Ｒ６ｌ、Ｒ６ｍ、Ｒ６ｎ、Ｒ６ｏ及びＲ６ｐは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルコキシ基及びＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基が好ましく、水素原子、ハロゲン原子、メトキシ基及びメチル基がより好ましい。
【００４４】
また、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ７ｇ及びＲ７ｈは、水素原子及びＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基が好ましく、水素原子及びメチル基がより好ましい。
【００４５】
一般式（Ｉ）中のＱは、具体的には下記の一般式（ｉｖ−ａ）から（ｉｖ−ｘ）
【００４６】
【化４】
【００４７】
【化５】
【００４８】
［式中、記号“ → ”は結合位置を示し、
Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、又は低級アルキル基を示し、
Ｒ１０ａは、水素原子又は低級アルキル基を示し、
Ｒ１０ｂは、低級アルキル基を示し、
Ｒ１１は、置換基を有する低級アルキル基を示し、
Ｒ１２ａは、水素原子又は低級アルキル基を示し、
Ｒ１２ｂ及びＲ１２ｃは、それぞれ独立して低級アルキル基又は１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級シクロアルキル基を示すか、Ｒ１２ｂ及びＲ１２ｃが結合する窒素原子と一緒になって形成する、１若しくは複数個の置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよいピロリジン−１−イル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよいピペリジン−１−イル基、又は１若しくは複数個の置換基を有していてもよいモルホリン−１−イル基を示し、
Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂは、それぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシメチル基を示し、
Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、それぞれ独立して低級アルキル基又は低級アルコキシメチル基を示し、
Ｒ１５は、水素原子、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルキル基、又は１若しくは２個の置換基を有していてもよいカルバモイル基を示し、
Ｒ１６ａは、低級アルキル基を示し、
Ｒ１６ｂ及びＲ１６ｃは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、又は低級アルコキシ基を示し、
Ｒ１７は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、又は１若しくは２個の置換基を有していてもよいアミノ基を示し、
Ｒ１８ａ及びＲ１８ｂは、それぞれ独立して低級アルキル基を示し、
Ｒ１９ａ及びＲ１９ｂは、それぞれ独立してハロゲン原子、又はＲ１９ａ及びＲ１９ｂが結合するピロリジン環上の炭素原子と一緒になって形成する、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル環を示し、
Ｒ２０ａは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を示し、
Ａ５ａは、窒素原子又はＣ−Ｒ２０ｂ（ここで、Ｒ２０ｂは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を示す）を示し、
Ａ５ｂは、窒素原子又はＣ−Ｒ２０ｃ（ここで、Ｒ２０ｃは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を示す）を示し、
Ａ５ｃは、窒素原子又はＣ−Ｒ２０ｄ（ここで、Ｒ２０ｄは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を示す）を示し、
Ｒ２１は、水素原子又は１若しくは複数個の低級アルキル基を示し、
Ａ６は、酸素原子、硫黄原子、又はＳ（Ｏ）２を示し、
Ｒ２２ａは、水素原子又は１若しくは複数個の低級アルキル基を示し、
Ａ７ａ及びＡ７ｃは、直接結合、酸素原子、又はＣＨ２を示し、
Ａ７ｂは、１）Ａ７ａ及びＡ７ｃがともにＣＨ２である場合は、酸素原子、硫黄原子、又はＳ（Ｏ）２を示し、２）Ａ７ａ及びＡ７ｃがともに直接結合である場合は、ＣＨ２を示し、３）Ａ７ａ及びＡ７ｃがともに酸素原子である場合は、Ｃ（−Ｒ２２ｂ）−Ｒ２２ｃ（ここで、Ｒ２２ｂ及びＲ２２ｃは、それぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を示す）を示し、
Ｒ２３は、水素原子又は１若しくは複数個の低級アルキル基を示し、
Ａ８は、酸素原子、硫黄原子、Ｓ（Ｏ）２、又はＣＦ２を示し、
Ｒ２４ａは、水素原子又は１若しくは複数個の低級アルキル基を示し、
Ｒ２４ｂは、低級アルキル基を示し、
Ｒ２５ａは、水素原子又は１若しくは複数個の低級アルキル基を示し、
Ｒ２５ｂは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルコキシメチル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルコキシエチル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよいフェノキシ基、１若しくは２個の置換基を有していてもよいカルバモイル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル基、１若しくは２個の置換基を有していてもよいアミノ基、又は１若しくは複数個の置換基を有していてもよいモルホリン−４−イル基を示し、
Ｒ２６は、水素原子又は１若しくは複数個の低級アルキル基を示し、
Ａ９は、酸素原子又はＳ（Ｏ）２を示し、
Ｒ２７ａは、水素原子又は１若しくは複数個の低級アルキル基を示し、
Ｒ２７ｂは、水素原子、低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基、低級シクロアルキルメチル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルコキシエチル基、又は１若しくは複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を示し、
Ｒ２８ａは、水素原子又は１若しくは複数個の低級アルキル基を示し、
Ｒ２８ｂは、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級シクロアルキル基又は１若しくは複数個の置換基を有していてもよいピリジル基を示し、
Ｒ２９ａは、水素原子又は１若しくは複数個の低級アルキル基を示し、
Ａ１０は、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２を示し、
Ｒ２９ｂは、低級アルキル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよいベンジル基、又は１若しくは２個の置換基を有していてもよいアミノ基を示し、
Ｒ３０ａは、水素原子又は１若しくは複数個の低級アルキル基を示し、
Ｒ３０ｂは、水素原子、低級アルキル基、又は１若しくは複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を示し、
Ｒ３１ａは、水素原子又は１若しくは複数個の低級アルキル基を示し、
Ａ１１は、酸素原子、ＣＨ−Ｒ３１ｂ（ここで、Ｒ３１ｂは、水素原子又は低級アルキル基を示す）、又はＮ−Ｒ３１ｃ（ここで、Ｒ３１ｃは、水素原子、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルキル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級シクロアルキル基又は１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル基を示す）を示し、
Ａ１２は、酸素原子又はＮ−Ｒ３２（ここで、Ｒ３２は、水素原子、低級アルキル基又は低級シクロアルキル基を示す）を示す］
で表される基を挙げることができる。
【００４９】
以下に、上記式中のＲ９ａ〜Ｒ３２及びＡ５ａ〜Ａ１２について説明する。
【００５０】
Ｒ９ａ及びＲ９ｂとしては、水素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基及びイソプロピル基が好ましい。
Ｒ１０ａとしては、水素原子、メチル基、エチル基及びｎ−プロピル基が好ましい。
Ｒ１０ｂとしては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基及びイソプロピル基が好ましい。
Ｒ１１の低級アルキル基に置換する基としては、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルコキシ基、ハロゲン原子、１若しくは２個の置換基を有していてもよいアミノ基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよいモルホリン−４−イル基及び１若しくは複数個の置換基を有していてもよいピペリジン−１−イル基等が挙げられ、具体的にはメトキシメチル基、エトキシメチル基、ｎ−プロポキシメチル基、フルオロメチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、２−（ｎ−プロポキシ）エチル基、ジメチルアミノメチル基、モルホリン−４−イルメチル基、２，５−ジメチルモルホリン−４−イルメチル基及びピペリジン−１−イルメチル基等が好ましい。
【００５１】
Ｒ１２ａとしては、水素原子、メチル基及びエチル基が好ましい。
Ｒ１２ｂ及びＲ１２ｃとしては、ともにメチル基、エチル基及びシクロプロピル基であるもの及びＲ１２ｂ、Ｒ１２ｂが置換する窒素原子と一緒になって形成する、アゼチジニル基、３−メトキシアゼチジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基及び２，６−ジメチルモルホリニル基であるものが好ましい。
Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂは、それぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、または低級アルコキシメチル基を示す。ここで、低級アルコキシメチル基とは、上記の低級アルコキシ基が置換したメチル基を示し、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、ｎ−プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、ｎ−ブトキシメチル基、イソブチルオキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル基、ｎ−ペンチルオキシメチル基及びｎ−ヘキシルオキシメチル基等が挙げられる。
Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂとしては、それぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基及びｎ−プロポキシメチル基が好ましい。
【００５２】
Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂとしては、メチル基、エチル基、メトキシメチル基及びエトキシメチル基が好ましい。
Ｒ１５としては、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル基及び１若しくは２個の置換基を有していてもよいカルバモイル基が好ましく、水素原子、メチル基、エチル基及びジメチルカルバモイル基がより好ましい。
Ｒ１６ａとしては、メチル基、エチル基及びｎ−プロピル基が好ましい。
Ｒ１６ｂとしては、水素原子またはＣ１〜Ｃ６の低級アルコキシ基が好ましく、水素原子、メトキシ基及びエトキシ基がより好ましい。
Ｒ１６ｃとしては、水素原子、ハロゲン原子及びＣ１〜Ｃ６の低級アルコキシ基が好ましく、水素原子、フッ素原子、メトキシ基及びエトキシ基がより好ましい。
【００５３】
Ｒ１７としては、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルコキシ基及び１若しくは２個の置換基を有していてもよいアミノ基が好ましく、フッ素原子、メトキシ基、エトキシ基及びアセチルアミノ基等がより好ましい。
Ｒ１８ａ及びＲ１８ｂとしては、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル基が好ましく、メチル基、エチル基及びｎ−プロピル基がより好ましい。
Ｒ１９ａ及びＲ１９ｂとしては、ともにフッ素原子であるか、置換するピロリジン環上の炭素原子と一緒になってシクロプロパン環を形成するのが好ましい。
【００５４】
Ｒ２０ａとしては、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル基及びＣ１〜Ｃ６の低級アルコキシ基が好ましく、水素原子及びメチル基がより好ましい。
Ａ５ａとしては、窒素原子またはＣ−Ｒ２０ｂが好ましく、Ａ５ａがＣ−Ｒ２０ｂであるときのＲ２０ｂは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル基及びＣ１〜Ｃ６の低級アルコキシ基が好ましく、水素原子及びメチル基がより好ましい。
Ａ５ｂとしては、窒素原子またはＣ−Ｒ２０ｃが好ましく、Ａ５ｂがＣ−Ｒ２０ｃであるときのＲ２０ｃは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル基及びＣ１〜Ｃ６の低級アルコキシ基が好ましく、水素原子及びメチル基がより好ましい。
Ａ５ｃとしては、窒素原子またはＣ−Ｒ２０ｄが好ましく、Ａ５ｃがＣ−Ｒ２０ｄであるときのＲ２０ｄは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル基及びＣ１〜Ｃ６の低級アルコキシ基が好ましく、水素原子及びメチル基がより好ましい。
Ｒ２１は、水素原子または１若しくは複数個の低級アルキル基を示し、水素原子及びＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
Ａ６としては、酸素原子及びＳ（Ｏ）２が好ましい。
【００５５】
Ｒ２２ａとしては、水素原子及びＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基が好ましく、水素原子及びメチル基がより好ましい。
Ａ７ａ及びＡ７ｃとしては、ともにＣＨ２及び酸素原子が好ましい。Ａ７ｂは、１）Ａ７ａ及びＡ７ｃがともにＣＨ２である場合は、酸素原子が好ましく、３）Ａ７ａ及びＡ７ｃがともに酸素原子である場合は、Ｒ２２ｂ及びＲ２２ｃはともに水素原子及びはメチル基が好ましい。
Ｒ２３としては、水素原子及び１若しくは２個のＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基が好ましく、水素原子、メチル基及びジメチル基がより好ましい。
Ａ８としては、酸素原子及びＳ（Ｏ）２が好ましい。
Ｒ２４ａとしては、水素原子またはＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
Ｒ２４ｂとしては、メチル基及びエチル基が好ましい。
【００５６】
Ｒ２５ａとしては、水素原子及びＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
Ｒ２５ｂは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルコキシメチル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルコキシエチル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよいフェノキシ基、１若しくは２個の置換基を有していてもよいカルバモイル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル基、１若しくは２個の置換基を有していてもよいアミノ基、または１若しくは複数個の置換基を有していてもよいモルホリン−４−イル基を示す。ここで、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルコキシメチル基とは、上述の無置換低級アルコキシメチル基を示すか、低級アルコキシ基上に１または複数個の置換基を有する低級アルキルオキシメチル基を示し、当該低級アルコキシメチル基の置換基としては、ハロゲン原子、メトキシ基及びエトキシ基等が挙げられる。１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルコキシエチル基とは、上記の低級アルコキシ基が置換したエチル基を示し、例えば２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、２−（ｎ−プロポキシ）エチル基、２−イソプロポキシエチル基、２−（ｎ−ブトキシ）エチル基、２−イソブチルオキシエチル基、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル基、２−（ｎ−ペンチルオキシ）エチル基及び２−（ｎ−ヘキシルオキシ）エチル基等が挙げられる。当該低級アルコキシエチル基の置換基としては、ハロゲン原子、メトキシ基及びエトキシ基等が挙げられる。１または複数個の置換基を有していてもよいフェノキシ基とは、無置換フェノキシ基を示すか、ベンゼン環上に１または複数個の置換基を有するフェニルオキシ基を示し、当該フェノキシ基の置換基としてはハロゲン原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ニトロ基、アセチル基、プロピオニル基、シアノ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ジメチルカルバモイル基及びフェニル基等が挙げられる。
Ｒ２５ｂとしては、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルコキシメチル基、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルコキシエチル基、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルコキシ基、無置換フェノキシ基、ジメチルカルバモイル基、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキルスルホニル基、ジ（低級アルキル）アミノ基及びモルホリン−４−イル基が好ましく、水素原子、メチル基、エチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、メトキシ基、エトキシ基、ジメチルアミノ基、無置換フェノキシ基、ジメチルカルバモイル基、モルホリン−４−イル基及び２，６−ジメチルモルホリン−４−イル基等がより好ましい。
【００５７】
Ｒ２６としては、水素原子及びＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
Ａ９としては、酸素原子が好ましい。
Ｒ２７ａとしては、水素原子及び１若しくは２個のＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基が好ましく、水素原子、メチル基及びジメチル基がより好ましい。
Ｒ２７ｂは、水素原子、低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基、低級シクロアルキルメチル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルコキシエチル基、または１若しくは複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を示す。ここで、フルオロ低級アルキル基とは、上述の低級アルキル基上に１または複数個のフッ素原子が置換した低級アルキル基を示し、具体例としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−フルオロプロピル基、２，２−ジフルオロプロピル基、２，２，２−トリフルオロプロピル基、２−フルオロブチル基、２，２−ジフルオロブチル基、２，２，２−トリフルオロブチル基、２−フルオロヘプチル基、２，２−ジフルオロヘプチル基及び２，２，２−トリフルオロヘプチル基等が挙げられる。
Ｒ２７ｂとしては、水素原子、低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基、低級シクロアルキルメチル基及び低級アルコキシエチル基等が好ましく、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、シクロプロピルメチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、ｎ−プロポキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基及び無置換ベンジル基等がより好ましい。
【００５８】
Ｒ２８ａとしては、水素原子及び１若しくは２個のＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基が好ましく、水素原子、メチル基及びジメチル基がより好ましい。
Ｒ２８ｂとしては、Ｃ３〜Ｃ６の低級シクロアルキル基、２−ピリジル基及び４−ピリジル基が好ましく、シクロプロピル基、（１−メチル）シクロプロパン−１−イル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、２−ピリジル基及び４−ピリジル基がより好ましい。
Ｒ２９ａとしては、水素原子及び１若しくは２個のＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基が好ましく、水素原子、メチル基及びジメチル基がより好ましい。
Ａ１０としては、Ｃ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２が好ましい。
Ｒ２９ｂとしては、Ａ１０がＣ（Ｏ）のときはメチル基、エチル基及び無置換ベンジル基が好ましく、Ａ１０がＳ（Ｏ）２のときはメチル基、エチル基及びジメチルアミノ基等が好ましい。
【００５９】
Ｒ３０ａとしては、水素原子及び１若しくは２個のＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基が好ましく、水素原子、メチル基及びジメチル基がより好ましい。
Ｒ３０ｂとしては、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル基及び１若しくは複数個の置換基を有していてもよいベンジル基が好ましく、メチル基、エチル基及び無置換ベンジル基が好ましい。
Ｒ３１ａとしては、水素原子及びＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
Ａ１１としては、酸素原子及びＮ−Ｒ３１ｃが好ましく、Ｒ３１ｃとしては、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６の低級シクロアルキル基及びＣ１〜Ｃ６の低級アルキルスルホニル基が好ましく、メチル基、エチル基、シクロプロピル基及びメタンスルホニル基がより好ましい。
Ａ１２は、酸素原子またはＮ−Ｒ３２（ここで、Ｒ３２は、水素原子、低級アルキル基、または低級シクロアルキル基を示す）示す。Ａ１２がＮ−Ｒ３２基であるときのＲ３２は、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル基及びＣ１〜Ｃ６の低級シクロアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基及びシクロプロピル基がより好ましい。
【００６０】
上記の一般式（ｉｖ−ａ）から（ｉｖ−ｘ）の具体例として、下記の式（ｉｖ−１）から（ｉｖ−１７４）を挙げることができる（ここで、下記の式中の記号“ → ”は、結合位置を示す）。
【００６１】
式（ｉｖ−ａ）の好ましい具体例としては、下記の式（ｉｖ−１）〜（ｉｖ−８）
【００６２】
【化１２】
【００６３】
等の基が挙げられ、
式（ｉｖ−ｂ）の好ましい具体例としては、下記の式（ｉｖ−９）〜（ｉｖ−１５）
【００６４】
【化１３】
【００６５】
等の基が挙げられる。
式（ｉｖ−ｃ）の好ましい具体例としては、下記の式（ｉｖ−１６）〜（ｉｖ−２２）
【００６６】
【化１４】
【００６７】
等の基が挙げられ、
式（ｉｖ−ｄ）の好ましい具体例としては、下記の式（ｉｖ−２３）〜（ｉｖ−３０）
【００６８】
【化１５】
【００６９】
等の基が挙げられる。
式（ｉｖ−ｅ）の好ましい具体例としては、下記の式（ｉｖ−３１）〜（ｉｖ−４０）
【００７０】
【化１６】
【００７１】
等の基が挙げられ、
式（ｉｖ−ｆ）の好ましい具体例としては、下記の式（ｉｖ−４１）〜（ｉｖ−４５）
【００７２】
【化１７】
【００７３】
等の基が挙げられる。
式（ｉｖ−ｇ）の好ましい具体例としては、下記の式（ｉｖ−４６）〜（ｉｖ−５１）
【００７４】
【化１８】
【００７５】
等の基が挙げられ、
式（ｉｖ−ｈ）の好ましい具体例としては、下記の式（ｉｖ−５２）〜（ｉｖ−６４）
【００７６】
【化１９】
【００７７】
等の基が挙げられる。
式（ｉｖ−ｉ）の好ましい具体例としては、下記の式（ｉｖ−６５）〜（ｉｖ−７２）
【００７８】
【化２０】
【００７９】
等の基が挙げられ、
式（ｉｖ−ｊ）の好ましい具体例としては、下記の式（ｉｖ−７３）〜（ｉｖ−８０）
【００８０】
【化２１】
【００８１】
等の基が挙げられる。
【００８２】
式（ｉｖ−ｋ）の好ましい具体例としては、下記の式（ｉｖ−８１）〜（ｉｖ−８２）
【００８３】
【化２２】
【００８４】
等の基が挙げられ、
式（ｉｖ−ｌ）の具体例としては、下記の下記の式（ｉｖ−８３）〜（ｉｖ−８６）
【００８５】
【化２３】
【００８６】
等の基が挙げられる。
式（ｉｖ−ｍ）の好ましい具体例としては、下記の式（ｉｖ−８７）〜（ｉｖ−８９）
【００８７】
【化２４】
【００８８】
等の基が挙げられ、
式（ｉｖ−ｎ）の具体例としては、下記の式（ｉｖ−９０）〜（ｉｖ−９６）
【００８９】
【化２５】
【００９０】
等の基が挙げられる。
式（ｉｖ−ｏ）の好ましい具体例としては、下記の式（ｉｖ−９７）〜（ｉｖ−１０３）
【００９１】
【化２６】
【００９２】
等の基が挙げられ、
式（ｉｖ−ｐ）の好ましい具体例としては、下記の式（ｉｖ−１０４）〜（ｉｖ−１０７）
【００９３】
【化２７】
【００９４】
等の基が挙げられる。
式（ｉｖ−ｑ）の好ましい具体例としては、下記の式（ｉｖ−１０８）〜（ｉｖ−１２６）
【００９５】
【化２８】
【００９６】
等の基が挙げられ、
式（ｉｖ−ｒ）の好ましい具体例としては、下記の式（ｉｖ−１２７）〜（ｉｖ−１２８）
【００９７】
【化２９】
【００９８】
等の基が挙げられる。
式（ｉｖ−ｓ）の好ましい具体例としては、下記の式（ｉｖ−１２９）〜（ｉｖ−１４９）
【００９９】
【化３０】
【０１００】
等の基が挙げられ、
式（ｉｖ−ｔ）の好ましい具体例として、下記の式（ｉｖ−１５０）〜（ｉｖ−１５６）
【０１０１】
【化３１】
【０１０２】
等の基が挙げられる。
【０１０３】
式（ｉｖ−ｕ）の好ましい具体例としては、下記の式（ｉｖ−１５７）〜（ｉｖ−１６４）
【０１０４】
【化３２】
【０１０５】
等の基が挙げられ、
式（ｉｖ−ｖ）の好ましい具体例としては、下記の式（ｉｖ−１６５）〜（ｉｖ−１６７）
【０１０６】
【化３３】
【０１０７】
等の基が挙げられる。
式（ｉｖ−ｗ）の好ましい具体例としては、下記の式（ｉｖ−１６８）〜（ｉｖ−１７１）
【０１０８】
【化３４】
【０１０９】
等の基が挙げられ、
式（ｉｖ−ｘ）の好ましい具体例としては、下記の式（ｉｖ−１７２）〜（ｉｖ−１７４）
【０１１０】
【化３５】
【０１１１】
等の基が挙げられる。
【０１１２】
一般式（Ｉ）中のＱは、一般式（ｉｖ−ｉ）、（ｉｖ−ｊ）、（ｉｖ−ｋ）、（ｉｖ−ｏ）、（ｉｖ−ｑ）又は（ｉｖ−ｓ）で表される基が好ましく、
一般式（ｉｖ−ｏ）又は（ｉｖ−ｓ）で表される基がより好ましい。
【０１１３】
また、一般式（Ｉ）中のＱが、式（ｉｖ−ｏ）であって、式（ｉｖ−ｏ）中のＡ８が酸素原子であり、Ｒ２３が、２，６−ジメチル基である、下記式
【０１１４】
【化３６】
【０１１５】
で表される基が、より好ましい。
【０１１６】
また、一般式（Ｉ）中のＱが、一般式（ｉｖ−ｓ）の基であって、式（ｉｖ−ｓ）中のＲ２７ａが水素原子であり、Ｒ２７ｂが、低級アルキル基又はフルオロ低級アルキル基である、下記式
【０１１７】
【化３７】
【０１１８】
で表される基がより好ましく、
一般式（Ｉ）中のＱが、一般式（ｉｖ−ｓ）の基であって、式（ｉｖ−ｓ）中のＲ２７ｂが、２，２，２−トリフルオロエチル基である、下記式
【０１１９】
【化３８】
【０１２０】
で表される基のものが特に好ましい。
【０１２１】
一般式（Ｉ）で表される化合物の中では、下記の一般式（Ｉ−ａ）
【０１２２】
【化６】
【０１２３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ａ１、Ｑ及びＷは前記と同じものを示す）で表される立体配置を有する化合物が好ましく、
下記の一般式（Ｉ−ｂ）
【０１２４】
【化７】
【０１２５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ａ１、Ｑ及びＷは前記と同じものを示す）で表される立体配置を有する化合物がより好ましい。
【０１２６】
さらに、下記の一般式（Ｉ−ｃ）
【０１２７】
【化８】
【０１２８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ａ１、Ｑ及びＷは前記と同じものを示す）で表される立体配置を有する化合物が特に好ましい。
【０１２９】
一般式（Ｉ）中のＡ１が、Ｃ−Ｒ３ｃ（ここで、Ｒ３ｃは前記と同じものを示す）であるものが好ましく、Ｒ３ｃが水素原子であるものがより好ましい。
【０１３０】
一般式（Ｉ）中のＲ３ａは、水素原子又はフッ素原子が好ましく、Ｒ３ｂは、水素原子が好ましい。
【０１３１】
また、下記一般式（ｖ）
【０１３２】
【化９】
【０１３３】
（式中、記号“ → ”、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ａ１及びＷは、一般式（Ｉ）と同じものを示す）で表される基が、下記の式（ｖ−１）から（ｖ−２０）
【０１３４】
【化１０】
【０１３５】
（式中、記号“ → ”は前記と同じものを示す）で表される基が、特に好ましい。
【０１３６】
一般式（Ｉ）中のＲ２は、水素原子であるものが好ましく、Ｒ１は、水素原子が好ましい。
【０１３７】
さらに具体的には、下記の式（ｖｉ−１）から（ｖｉ−５）
【０１３８】
【化１１】
【０１３９】
で表される化合物、その塩、又はその低級アルキル エステルを挙げることができる。
【０１４０】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物が、アミノ基等の塩基性基を有する場合、所望により塩酸、硫酸、燐酸等の無機酸又はギ酸、酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸を用い、生理学的に許容される塩とすることができる。また、一般式（Ｉ）で表される本発明化合物が、カルボキシル基等の酸性基を有する場合、一般的に塩基付加塩を形成することが可能である。生理学的に許容される塩としては有機塩類又は無機塩類の何れでもよく、その好適な例として、例えばリチウム塩、ナトリウム塩若しくはカリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩若しくはカルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ピペラジン塩、ピペリジン塩、モルホリン塩、Ｎ，Ｎ‘−ジメチルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩又はトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等を挙げることができる。
【０１４１】
また、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその塩は、遊離体若しくは溶媒和物として存在することもある。溶媒和物としては、医薬的に許容し得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等を挙げることができる。一般式（Ｉ）で表される本発明化合物中に窒素原子が存在する場合にはＮ−オキシド体となっていてもよい。これら溶媒和物及びＮ−オキシド体も本発明の範囲に含まれる。
【０１４２】
また、一般式（Ｉ）で表される本発明化合物、又はその塩には、置換基の種類や組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体やｄ体、ｌ体等の光学異性体等、各種異性体が存在し得るが、本発明の化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての立体異性体及びいずれの比率のこれら立体異性体混合物をも包含するものである。
【０１４３】
本発明の化合物（Ｉ）は、以下の［スキーム１］に示す方法で製造することができる。
【０１４４】
［スキーム１］
本発明の化合物（Ｉ）中のエステル体（３）及び化合物（４）は、カルボン酸誘導体（１）とピロリジン誘導体（２）又はその塩類との脱水縮合反応により、エステル体（３）を製造し、引き続いてエステル体（３）を、アルカリ又は酸加水分解することにより製造可能である。
【０１４５】
【化３９】
【０１４６】
（上記式中、Ｒ１ａは低級アルキル基を示し、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ａ１、Ｑ及びＷは前記と同じものを示す。）
カルボン酸誘導体（１）とピロリジン誘導体（２）又はそれらの塩類（例えば塩酸塩等）との縮合反応においては、公知の縮合方法を用いればよい。縮合剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、又はそれらの同類物が挙げられ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド等が好ましい。反応溶媒は塩化メチレン等の不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン等の不活性炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等の不活性エーテル系溶媒、又はＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド等の不活性極性溶媒等が使用でき、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が好ましい。反応温度としては、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、０℃〜室温の範囲が好ましい。反応時間は、通常１〜２４時間程度である。
上記の縮合反応では、トリエチルアミン又は４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン等の有機アミン系塩基を１〜３０当量の範囲で用いることが好ましく、特にピロリジン誘導体（２）の塩を使用する場合はその塩を中和するために、化学量論的に等量以上の上記塩基を使用することが必要である。また、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の活性エステル化試薬をカルボン酸誘導体（１）の０．２〜１．５当量用いることが好ましい。
本発明の化合物（Ｉ）中の化合物（４）は、エステル体（３）のＲ１が低級アルキル基の場合にはアルカリ加水分解で、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチル基である場合はトリフルオロ酢酸等の酸処理で、製造できる。
【０１４７】
以下に、［スキーム１］に示した製造方法で用いられる化合物（１）及び化合物（２）の製法、並びに化合物（２）の製造に用いられる中間体の製法について述べる。
【０１４８】
［スキーム１Ａ］
上記の製造法で使用したカルボン酸誘導体（１）は、下記の方法で製造可能である。
【０１４９】
【化４０】
【０１５０】
（上記式中、Ｒ１ｂは低級アルキル基を示し、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ａ１及びＷは前記と同じものを示す。）
上記のカルボン酸誘導体（１）は、アニリン誘導体（１Ａ−３）と、カルボン酸（１Ａ−１）又は酸クロリド誘導体（１Ａ−２）とを縮合するか、アニリン誘導体（１Ａ−４）と、アルデヒド体（１Ａ−３）とを酸化的に縮合して、エステル体（１Ａ−５）とし、エステル体（１Ａ−５）をアルカリ加水分解又は酸処理して、製造できる。
カルボン酸（１Ａ−１）又は酸クロリド誘導体（１Ａ−２）とアニリン誘導体（１Ａ−４）との縮合反応は、特許文献に記載の方法（ＷＯ２００２／０５３５３４）に従って実施することができる。縮合試薬としては、ホウ酸が好ましい。反応溶媒としては、キシレン等の不活性炭化水素溶媒が好ましい。反応温度としては、６０℃〜溶媒の沸点の範囲で実施でき、１００℃〜溶媒の沸点の範囲が好ましい。反応時間は、通常１２〜７２時間程度である。
また、エステル体（１Ａ−４）は、アルデヒド体（１Ａ−３）とアニリン誘導体（１Ａ−４）とを、Ｊｕｎｇ，Ｍ．Ｈ．らの方法［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，９，５６（１９９９）］を参考にして、酸化的に縮合しても、製造できる。酸化剤としては、酢酸ヨードソベンゼン〔Ｐｈ−Ｉ（ＯＡｃ）２〕が好ましい。酸化剤の使用量は、アルデヒド体（１Ａ−３）に対して０．９〜２倍モル等量の範囲で、等量〜１．５倍モル等量の範囲が好ましい。反応溶媒としては、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒を挙げることができ、エタノールあるいはメタノールが好ましい。反応温度としては、０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、室温〜沸点の範囲が好ましい。反応時間は、通常２〜１２時間程度である。
カルボン酸誘導体（１）は、エステル体（１Ａ−５）を、Ｒ１ｂが低級アルキル基の場合にはアルカリ加水分解で、またＲ１ｂがｔｅｒｔ−ブチル基の場合には酸処理することにより、製造できる。
上記のカルボン酸誘導体（１Ａ−１）、酸クロリド誘導体（１Ａ−２）、アルデヒド体（１Ａ−３）及びアニリン誘導体（１Ａ−４）は、市販品であるか、又は公知の方法で製造できる。
【０１５１】
［スキーム２Ａ］
上記の製造法で使用したピロリジン誘導体（２）のうち、１，４−トランス−シクロヘキサンカルボン酸構造を持つピロリジン誘導体（２Ａ−５）は、化合物（２Ａ−１）を、接触還元して４−ヒドロキシピロリジン誘導体（２Ａ−２）に変換し、引き続いて４−ヒドロキシピロリジン誘導体（２Ａ−２）から、下記の（Ａ）〜（Ｃ）の方法で製造できる。
【０１５２】
【化４１】
【０１５３】
（上記式中、Ｐ及びＰ２は保護基を示し、Ｐ３はトリフルオロメタンスルホニル基又はメタンスルホニル基を示し、Ｒ１ａ及びＱは前記と同じものを示す。）
本発明の製造方法で使用する保護及び脱保護（保護基の除去）に関しては、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１）を参考にできる。
【０１５４】
アミン体（２Ａ−５）は、下記の（Ａ）法から（Ｃ）法で製造できる。
【０１５５】
（Ａ）法
アミン体（２Ａ−５）又はその塩は、化合物（２Ａ−２）を酸化して、４−オキソピロリジン体（２Ａ−３）に導き、次に、４−オキソピロリジン体（２Ａ−３）とアミン体Ｑ−Ｈ（Ｑは前記と同じものを示す。）との反応より生成するイミンを還元して２，４−シス特異的に化合物（２Ａ−４）に変換し、引き続いて化合物（２Ａ−４）の保護基を除去することにより、製造できる。
４−ヒドロキシピロリジン誘導体（２Ａ−２）から４−オキソピロリジン誘導体（２Ａ−３）の酸化反応は、以下の（ａ）〜（ｅ）に記載の方法を用いればよい。
（ａ）Ｓｗｅｒｎ酸化［Ｇｉｏｒｄａｎｏ，Ｃ．らの方法；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５６（２１），６１１４−６１１８（１９９１）、Ｋｏｎｒａｄｉ，Ａ．Ｗ．らの方法；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５７（１），２８−３２（１９９２）．］、
（ｂ）次亜塩素酸−ｔｅｍｐｏ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ，フリー ラジカル）を用いるラジカル反応による酸化［Ｊｕｒｃｚａｋ，Ｊ．らの方法；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３４（４４），７１０７−７１１０（１９９３）］、
（ｃ）ＤＭＳＯ−塩化シアヌルを用いた酸化［Ｄｅ Ｌｕｃａ，Ｌ．らの方法；Ｊ Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６６（２３），７９０７−７９０９，（２００１）、Ｄｅ Ｌｕｃａ，Ｌ．らの方法；Ｏｒｇ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３（１９），３０４１−３０４３（２００１）］、
（ｄ）サルファー トリオキシド ピリジン コンプレックスを用いる酸化［Ｋｏｎｒａｄｉ，Ａ．Ｗ．らの方法；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５（１５），４５０６−４５０８（１９９０）］及び
（ｅ）［Ｔａｋｅｍｏｔｏ，Ｙ．らの方法；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３９（９），２４２５−２４２８（１９９１）］等の方法。
上記の４−オキソピロリジン体（２Ａ−３）とアミン体Ｑ−Ｈ（Ｑは前記と同じものを示す。）との反応より生成するイミンの還元剤としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、あるいはシアノ水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元反応の参考文献としては、Ｇｏｒｄｏｎ，Ｄ．Ｗ．らの方法［Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，５（１），４７−５０（１９９５）］を挙げることができ、またシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元反応の参考文献としては、Ｋｅｌｌｅｙ，Ｊ．Ｌ．らの方法［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３（７），１９１０−１９１４（１９９０）］を挙げることができる。
アミン体（２Ａ−５）又はその塩は、化合物（２Ａ−４）を、保護基Ｐがベンジルオキシカルボニル（ｃｂｚ）基の場合は接触還元で、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基の場合は酸処理することにより、製造できる。
【０１５６】
（Ｂ）法
アミン体（２Ａ−５）又はその塩は、４−ヒドロキシピロリジン誘導体（２Ａ−２）を、塩基の存在下に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物又は塩化メタンスルホニルと処理して化合物（２Ａ−６）に変換し、引き続いて化合物（２Ａ−６）を、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下に、アミン体Ｑ−Ｈと処理して、化合物（２Ａ−４）に導いた後、化合物（２Ａ−４）の保護基を除去することにより、製造できる。
上記の４−ヒドロキシピロリジン誘導体（２Ａ−２）から化合物（２Ａ−４）を製造する反応の参考文献としては、Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｍ．Ａ．らの方法［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５９，３６１６−３６２５（１９９４）］を挙げることができる。
アミン体（２Ａ−５）又はその塩は、化合物（２Ａ−４）を、保護基Ｐがｃｂｚ基の場合は接触還元で、Ｂｏｃ基の場合は酸処理することにより、製造できる。
【０１５７】
（Ｃ）法
アミン体（２Ａ−５）又はその塩は、上記と同様に４−ヒドロキシピロリジン誘導体（２Ａ−２）から変換した化合物（２Ａ−６）を、アジド体（２Ａ−７）を経由して、アミノ体（２Ａ−８）に導き、アミノ体（２Ａ−８）から、ピペリジン環等の含窒素複素環基（Ｑ）を形成して、化合物（２Ａ−４）に変換した後、化合物（２Ａ−４）の保護基を除去することにより、製造できる。
アジド体（２Ａ−７）及びアミノ体（２Ａ−８）の製造に関する参考文献としては、実験化学講座（第四版、Ｖｏｌ．２０．日本化学会編．丸善株式会社）「有機合成ＩＩ：アルコール・アミン、ｐ２７９〜ｐ２８２及びｐ４１５〜ｐ４２４」を挙げることができる。また、含窒素複素環基（Ｑ）の形成に関しては、Ｑがピペリジニル基の場合には、Ｔｓｅｎｇ，Ｓ．−Ｌ．らの方法［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ．，１６，７７３−７８２（２００５）］が挙げられ、１，１−ジオキソ−１λ６−１，２−イソチアゾリジニル基、２−オキソピロリジニル基及び２−オキサゾリジニル基の場合には、Ａｌｃａｒａｚ，Ｌ．らの方法［Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１３，４０４３−４０４６（２００３）］、またイミダゾリル基の場合には、Ｐｅｒｒｙ，Ｍ．Ｃ．らの方法［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２５，１１３−１２３（２００３）］を挙げることができる。
アミン体（２Ａ−５）又はその塩は、化合物（２Ａ−４）を、保護基Ｐがｃｂｚ基の場合は接触還元で、Ｂｏｃ基の場合は酸処理することにより、製造できる。
【０１５８】
［スキーム２Ｂ］
上記の［スキーム２Ａ］で使用した化合物（２Ａ−１）は、下記の方法で製造できる。
【０１５９】
【化４２】
【０１６０】
（上記式中、Ｒ１ａ、Ｐ及びＰ２は前記と同じものを示す。）
すなわち、トランス−シクロヘキサン誘導体（２Ａ−１）は、特許文献に記載の方法（ＷＯ２００４／０９９１３６）に従って、化合物（２Ｂ−１）から製造することができる。
化合物（２Ｂ−１）（ＷＯ２００４／０９９１３６号参照）を、接触還元してアミノ体（２Ｂ−２）に変換し、引き続いてアミノ体（２Ｂ−２）のベンゼン環を接触還元して、シクロヘキサン誘導体（２Ｂ−３）（シス：トランス＝約４：１の混合物）に導くことができる。接触還元の触媒としては、パラジウム−炭素、酸化白金、炭酸ストロンチウム、ロジウム／アルミナ、又はロジウム／炭素等が挙げられ、ロジウム／アルミナが好ましい。触媒の使用量は、アミノ体（２Ｂ−２）に対して１〜５０％（Ｗ／Ｗ）の範囲であり、３〜２０％（Ｗ／Ｗ）の範囲が好ましい。水素圧は、常圧〜１０Ｍｐａの範囲であり、常圧〜１．５Ｍｐａの範囲が好ましい。反応温度としては、０〜１００℃の範囲であり、２０〜６０℃の範囲が好ましい。反応時間は、通常３〜２４時間程度である。溶媒としては、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒を挙げることができ、エタノールあるいはメタノールが好ましい。この接触還元では、反応溶媒に酢酸、トリフルオロ酢酸等の酸を添加してもよい。
次に、シクロヘキサン誘導体（２Ｂ−３）（シス：トランス＝約４：１の混合物）から、窒素原子への保護基（Ｐ）を導入して化合物（２Ｂ−４）（シス：トランス＝約４：１の混合物）を製造する。保護基Ｐとしては、カーボネート系の保護基が好ましく、Ｂｏｃ基、ｃｂｚ基が特に好ましい。Ｂｏｃ化、又はｃｂｚ化の試薬としては、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート等の酸無水物、又は塩化ベンジルオキシカルボニル等のアシルハロゲン化物が使用できる。反応溶媒としては、塩化メチレン等の不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン等の不活性炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等の不活性エーテル系溶媒及び水とアセトニトリル等の不活性極性溶媒の混合溶媒を挙げることができ、水とアセトニトリルの混合溶媒が好ましい。塩基としては、トリエチルアミン等の有機アミン系塩基及び炭酸カリウム等の無機塩基が好ましい。反応温度としては、−２０〜６０℃の範囲であり、０℃〜室温の範囲が好ましい。反応時間は、通常０．５〜６時間程度である。
次に、化合物（２Ｂ−４）の水酸基を保護することにより化合物（２Ｂ−５）（シス：トランス＝約４：１の混合物）を製造することができる。
水酸基の保護基（Ｐ２）としては、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基が好ましい。ＢＯＭ化の試薬としては、ベンジル クロロメチル エーテルが使用できる。反応溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒が好ましい。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類が好ましい。塩基の使用量は、ベンジル クロロメチル エーテルに対して、１〜２倍モル等量の範囲が好ましい。反応温度としては、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、０〜５０℃の範囲が好ましい。反応時間は、通常１〜５時間程度である。
引き続き、シス：トランス＝約４：１の混合物である化合物（２Ｂ−５）を、塩基を用いて異性化して、シス：トランス＝約１：１の混合物に変換した後、クロマトグラフィーで分離精製して、トランス−シクロヘキサン誘導体（２Ａ−１）に導くことができる。
上記の化合物（２Ｂ−５）（シス：トランス＝約４：１の混合物）の異性化反応に用いる塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、又は水素化リチウム等のアルカリ金属水素化物を挙げることができ、水素化ナトリウム及び水素化リチウムが好ましい。反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、又はＤＭＳＯ等の不活性極性の溶媒とともに、Ｒ１ａに対応するアルコール（Ｒ１ａ−ＯＨ）を１〜３倍モル等量共存させる混合系溶媒が好ましい。反応温度としては、−２０〜５０℃の範囲であり、０〜２５℃の範囲が好ましい。反応時間は、通常１〜３時間程度で完結する。
シス及びトランスの混合物である化合物（２Ｂ−５）から、トランス−シクロヘキサン誘導体（２Ａ−１）の分離生成は、例えばシリカゲル等の担体を用いたクロマトグラフィーを用いればよい。また、この精製工程では、シス型の異性体も単離精製できる。分離精製装置としては、通常のカラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、中圧分取クロマトグラフィーが使用でき、中圧分取クロマトグラフィーが好ましい。
【０１６１】
［スキーム２Ｃ］
一般式（Ｉ）中のピロリジン誘導体（２）のうち、Ｙが酸素原子であり、Ｒ２が低級アルコキシ基であるトランス−シクロヘキサン構造を有するピロリジン誘導体（２Ｃ−１０）は、以下の［スキーム２Ｃ］に示した方法で製造できる。
【０１６２】
【化４３】
【０１６３】
（上記式中、Ｒ２ａは低級アルキル基を示し、Ｂｎはベンジル基を示し、Ｔｒはトリフェニルメチル基を示し、Ｒ１ａ及びＰは前記と同じものを示す。）
ピロリジン誘導体（２Ｃ−１０）又はその塩は、化合物（２Ｃ−１）から製造できる。
具体的には、市販品である化合物（２Ｃ−１）を、Ｆｌｅｅｔ，Ｇ．Ｗ．Ｊ．らの方法［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ．，１，１１９−１３６（１９９０）］を参考にして、ピロリジン誘導体（２Ｃ−２）に誘導し、次いで、ピロリジン誘導体（２Ｃ−２）の第一級水酸基をトリフェニルメチル化することにより、化合物（２Ｃ−３）を製造することができる。次に、化合物（２Ｃ−３）の第二級水酸基をベンジル化し化合物（２Ｃ−４）とし、続いて酸処理することにより、アルコール体（２Ｃ−５）を製造する。さらに、アルコール体（２Ｃ−５）を、特許文献記載の方法（ＷＯ２００４／０９９１３６）に従って、４−ヒドロキシ安息香酸エステルと縮合し、［スキーム２Ｂ］で用いた接触還元条件を使用して、化合物（２Ｃ−６）に変換する。次に、アルコール体（２Ｃ−６）から、Ｓｅｋｉ，Ｍ．らの方法［Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，５９，１１６１−１１６２（１９９５）］を参考に、アルコール体（２Ｃ−７）を製造し、［スキーム２Ａ］に記載した化合物（２Ａ−２）からアミノ体（２Ａ−８）への変換反応と同様に処理して、アミノ体（２Ｃ−８）を製造する。次に、アミノ体（２Ｃ−８）を、上記のアミノ体（２Ａ−８）から化合物（２Ａ−５）への変換と同様に処理して、ピロリジン誘導体（２Ｃ−１０）又はその塩に導くことができる。
【０１６４】
以下に、上述の反応で使用したアミン体（Ｑ−Ｈ）の一般的製造方法について述べる。
【０１６５】
［スキーム３Ａ−１］
アゼチジン誘導体であるアミン体（３Ａ−３、３Ａ−７、または３Ａ−１２）の製造方法について以下に示す。
【０１６６】
【化４４】
【０１６７】
（上記式中、Ｒ４１は低級アルキル基を示す。）
【０１６８】
（１）アミン体（３Ａ−３）またはその塩は、Ａｒｔｈｕｒ，Ｇ．らの方法〔Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３７，３９５３−３９５５（１９７２）〕にしたがい、３−ヒドロキシ−１−ベンズヒドリルアゼチジン（３Ａ−１）を、塩基の存在下にアルキル化して化合物（３Ａ−２）に変換し、続いて接触還元してベンズヒドリル基を除去することにより、製造できる。
上記のアルキル化に用いる塩基としては、水素化ナトリウム、水素化リチウム等のアルカリ金属水素化物が好ましい。使用するアルキル化試薬としては、ヨードメタン、ヨードエタン等のハロゲン化アルキル類が好ましい。反応温度としては、−２０〜６０℃の範囲であり、０℃〜室温が好ましい。反応時間は、通常１〜５時間程度である。接触還元に使用する触媒としては、パラジウム−炭素、酸化白金、または水酸化パラジウムを挙げることができ、パラジウム−炭素または水酸化パラジウムが好ましい。反応溶媒としては、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒を挙げることができ、エタノールあるいはメタノールが好ましい。水素圧としては、常圧〜１０Ｍｐａの範囲であり、常圧〜１．５Ｍｐａの範囲が好ましい。反応温度としては、０〜１００℃の範囲であり、２０〜６０℃の範囲が好ましい。反応時間は、通常３〜２４時間程度である。接触還元においては、反応溶媒中に塩酸等の無機酸類、酢酸あるいはトリフルオロ酢酸等の有機酸類を共存させて実施することにより、アミン体（３Ａ−３）の無機酸塩あるいは有機酸塩を得ることができる。また、アミン体（３Ａ−３）またはその塩は、Ｓａｓｓａｍａｎ，Ｍ．Ｂ．らの還元的エーテル化反応［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，４３１４−４３１９（１９８７）］を用いたアルキル化し、続いて接触還元しても製造できる。
【０１６９】
（２）アミン体（３Ａ−７）またはその塩は、以下のように製造する。Ａｒｔｈｕｒ，Ｇ．らの方法［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３７，３９５３−３９５５（１９７２）］に従って、３−ヒドロキシ−１−ベンズヒドリルアゼチジン（３Ａ−１）の３位を、シアノ化し、加水分解してカルボン酸誘導体（３Ａ−４）に変換する。次いで、そのカルボン酸部分を、水素化アルミニウムリチウムあるいはジボラン−ジメチルスルフィド錯体で還元して、３−ヒドロキシメチル誘導体（３Ａ−５）に導き、上記の３−ヒドロキシ−１−ベンズヒドリルアゼチジン（３Ａ−１）のアルキル化と同様に処理して、アルコキシメチル体（３Ａ−６）とした後に、接触還元してベンズヒドリル基を除去することにより、製造することができる。
【０１７０】
（３）アミン体（３Ａ−１２）またはその塩は、Ｍａｔａｓｓａ，Ｖ．Ｇ．らの方法（ＷＯ９３／１８０２９）に従って、３−ヒドロキシ−１−ベンズヒドリルアゼチジン（３Ａ−１）から、Ｓｗｅｒｎ酸化によりケトン体（３Ａ−８）に変換し、次いで、Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応によりα，β−不飽和エステル体（３Ａ−９）に導き、化合物（３Ａ−９）を、水素化アルミニウムリチウム還元により、アルコール体（３Ａ−１０）とし、これを上記の３−ヒドロキシ−１−ベンズヒドリルアゼチジン（３Ａ−１）のアルキル化と同様に処理して、３−（２−アルコキシエチル）誘導体（３Ａ−１１）に変換した後、（３Ａ−１１）を接触還元することにより、製造することができる。
【０１７１】
［スキーム３Ａ−２］
上記の［スキーム３Ａ−１］で示したアルコール体（３Ａ−１、３Ａ−５、または３Ａ−１０）の水酸基を、［スキーム２Ａ］に示した（Ａ）〜（Ｃ）法の条件を用いて、置換基を有していてもよいアミノ基、ピペリジニル基、あるいはモルホリニル基に変換することにより、アゼチジン誘導体であるアミン体（３Ａ−１５ａ、３Ａ−１５ｂ、または３Ａ−１５ｃ）を製造することができる。
【０１７２】
【化４５】
【０１７３】
（上記式中、Ｑ１は、置換基を有していてもよいアミノ基、ピペリジニル基、またはモルホリニル基を示し、ｎは０、１または２を示し、Ｐ３は前記と同じものを示す。）
【０１７４】
［スキーム３Ｂ］
２−アルコキシメチルアゼチジン誘導体であるアミン体（３Ｂ−４）は、下記の方法で製造可能である。
【０１７５】
【化４６】
【０１７６】
（上記式中、Ｒ４１は前記と同じものを示す。）
アミン体（３Ｂ−４）またはその塩は、カルボン酸（３Ｂ−１）を、Ｄｏｌｌｅ，Ｆ．らの方法［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２，２２５１−２２５９（１９９９）］に従って、ジボラン−ジメチルスルフィド錯体で還元してアルコール体（３Ｂ−２）に変換し、アルコール体（３Ｂ−２）を、上記［スキーム３Ａ−１］に示した３−ヒドロキシ−１−ベンズヒドリルアゼチジン（３Ａ−１）のアルキル化と同様に処理して、２−低級アルコキシメチル誘導体（３Ｂ−３）に導いた後、酸処理することにより、製造できる。
【０１７７】
［スキーム３Ｃ］
アゼチジン誘導体であるアミン体（３Ｃ−３）は、下記の方法で製造できる。
【０１７８】
【化４７】
【０１７９】
（上記式中、Ｒ４２は低級アルキル基を示し、Ｒ４１は前記と同じものを示す。）
アミン体（３Ｃ−３）またはその塩は、３−オキソ体（３Ａ−８）から、Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ，Ｓ．Ｓ．らの文献［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，５０，５０６３−５０６４（１９７２）］にしたがい、臭化メチルマグネシウム等のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬と処理して化合物（３Ｃ−１）に変換し、次いで上記［スキーム３Ａ−１］に示した３−ヒドロキシ−１−ベンズヒドリルアゼチジン（３Ａ−１）のアルキル化と同様に処理して、化合物（３Ｃ−２）に導いた後、接触還元することにより、製造することができる。
【０１８０】
［スキーム４Ａ］
ピロリジン誘導体誘導体であるアミン体（４Ａ−３）は、以下の方法で製造することができる。
【０１８１】
【化４８】
【０１８２】
（上記式中、Ｒ４１前記と同じものを示す。）
アミン体（４Ａ−３）またはその塩は、市販品であるアルコール体（４Ａ−１）から、上記［スキーム３Ａ−１］に示した３−ヒドロキシ−１−ベンズヒドリルアゼチジン（３Ａ−１）のアルキル化と同様に処理して、化合物（４Ａ−２）に変換した後、酸処理することにより、製造することができる。
アミン体（４Ａ−３）の鏡像異性体は、市販品であるアルコール体（４Ａ−１）の鏡像異性体から、同様に製造できる。
【０１８３】
［スキーム４Ｂ］
ピロリジン誘導体であるアミン体（４Ｂ−３）は、以下の方法で製造することができる。
【０１８４】
【化４９】
【０１８５】
（上記式中、Ｒ４４は、１または２個の低級アルキル置換基を有していてもよいアミノ基、または窒素原子を結合部位とする、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい含窒素複素環基を示し、Ｐ３は前記と同じものを示す。）
アミン体（４Ｂ−３）またはその塩は、アルコール体（４Ａ−１）を、上記［スキーム２Ａ］に示した（Ｃ）法の反応条件を準用して、化合物（４Ｂ−２）に変換した後、酸処理することにより、製造できる。
アミン体（４ＢＡ−３）の鏡像異性体は、市販品であるアルコール体（４Ａ−１）の鏡像異性体から、上記と同様に製造できる。
【０１８６】
［スキーム４Ｃ］
ピロリジン誘導体であるアミン体（４Ｃ−４または４Ｃ−６）は、以下の方法で製造できる。
【０１８７】
【化５０】
【０１８８】
（上記式中、Ｒ４１及びＲ４４は前記と同じものを示す。）
ピロリジン誘導体（４Ａ−４）またはその塩は、市販品であるプロリン誘導体（４Ｃ−１）を、上記［スキーム３Ａ−１］に示した３−ヒドロキシ−１−ベンズヒドリルアゼチジン（３Ａ−１）のアルキル化と同様に処理して、化合物（４Ｃ−３）に変換した後、接触還元することにより、製造できる。
ピロリジン誘導体（４Ｃ−６）またはその塩は、カルボン酸（４Ｃ−１）及びアミン（Ｒ４４−Ｈ）を、一般にアミド結合を形成する反応を用いて、アミド体（４Ｃ−５）に変換した後、接触還元することにより、製造することができる。
アミン体（４Ｃ−４及び４Ｃ−６）の鏡像異性体は、市販品であるプロリン誘導体（４Ｃ−１）の鏡像異性体から、同様に製造できる。
【０１８９】
［スキーム４Ｄ］
ピロリジン誘導体であるアミン体（４Ｄ−５、４Ｄ−１０、４Ｄ−１４、または４Ｄ−１９）は、下記の［スキーム４Ｄ］に示した方法で製造できる。
【０１９０】
【化５１】
【０１９１】
（上記式中、Ｒ４１及びＲ４２は、前記と同じものを示す。）
【０１９２】
（１）アミン体（４Ｄ−５）またはその塩は、市販品であるヒドロキシプロリン誘導体（４Ｄ−１）を、上記［スキーム３Ａ−１］に示した３−ヒドロキシ−１−ベンズヒドリルアゼチジン（３Ａ−１）のアルキル化と同様に処理して、化合物（４Ｄ−２）を製造する。化合物（４Ｄ−２）をアルカリ加水分解した後に、ジボラン−ジメチルスルフィド錯体で還元して、アルコール体（４Ｄ−３）を製造する。アルコール体（４Ｄ−３）をヒドロキシプロリン誘導体（４Ｄ−１）のアルキル化と同様の条件でアルキル化した後、酸処理することにより、アミン体（４Ｄ−５）を製造することができる。
【０１９３】
（２）４Ｓ−配位のピロリジン誘導体であるアミン体（４Ｄ−１０）またはその塩は、４Ｒ−配位である化合物（４Ｄ−１）を、Ｓｅｋｉ，Ｍ．らの方法［Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５９，１１６１−１１６２（１９９５）］に従って、４Ｓ−配位のアルコール体（４Ｄ−６）に導いた後、上記のアミン体（４Ｄ−５）の製造におけるアルキル化と酸処理をすることにより、製造できる。
【０１９４】
（３）アミン体（４Ｄ−１４）またはその塩は、アルコール体（４Ｄ−１）を、三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）等の親電子的フッ素化試薬を用いてフッ素化して、フッ素体（４Ｄ−１１）に誘導した後、アミン体（４Ｄ−５）の製造と同様に処理することにより、製造できる。
【０１９５】
（４）アミン体（４Ｄ−１９）またはその塩は、市販品である化合物（４Ｄ−１５）を、アミン体（４Ｄ−５）の製造と同様に処理することにより、製造できる。
上記のアミン体（４Ｄ−５、４Ｄ−１０、４Ｄ−１４及び４Ｄ−１９）の立体異性体は、市販品である化合物（４Ｄ−１及び４Ｄ−１５）の立体異性体から、同様に製造できる。
【０１９６】
［スキーム４Ｅ］
ピロリジン誘導体であるアミン体（４Ｅ−４または４Ｅ−８）は、以下の方法で製造できる。
【０１９７】
【化５２】
【０１９８】
（上記式中、Ｒ４１は前記と同じものを示す。）
アミン体（４Ｅ−４）またはその塩は、Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｙ．らの方法［Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２９８−３０２（１９９３）］に従って製造したエステル体（４Ｅ−１）を、水素化アルミニウムリチウムで還元してアルコール体（４Ｅ−２）に変換した後、上記［スキーム３Ａ−１］に示した３−ヒドロキシ−１−ベンズヒドリルアゼチジン（３Ａ−１）のアルキル化と同様に処理して、得られる化合物（４Ｅ−３）を接触還元することにより、製造できる。
同様に、アミン体（４Ｅ−８）も、化合物（４Ｅ−５）から製造することができる。
アミン体（４Ｅ−８）の鏡像異性体は、上記のＹａｍａｍｏｔｏ，Ｙ．らの文献に記載された化合物（４Ｅ−５）の鏡像異性体から、同様に製造できる。
【０１９９】
［スキーム４Ｆ］
ピロリジン誘導体であるアミン体（４Ｆ−３または４Ｆ−７）は、以下の方法で製造できる。
【０２００】
【化５３】
【０２０１】
（上記式中、Ｒ４１は前記と同じものを示す。）
アミン体（４Ｆ−３）またはその塩は、ジオール体（４Ｆ−１）から、上記［スキーム３Ａ−１］に示した３−ヒドロキシ−１−ベンズヒドリルアゼチジン（３Ａ−１）のアルキル化と同様に処理して、化合物（４Ｆ−２）に変換した後、接触還元することにより、製造できる。
同様にして、アミン体（４Ｆ−７）も、化合物（４Ｆ−４）から製造することができる。
上記のジオール体（４Ｆ−５）は、市販品である３，４−デヒドロピロリジン誘導体（４Ｆ−４）から、Ｇｏｌｉ，Ｄ．Ｍ．らの方法［Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，２５９，２１９−２４１（１９９４）］に従って、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドを共酸化剤として用いる四酸化オスミウム酸化により、製造することができる。
アミン体（４Ｆ−３）の鏡像異性体は、市販品であるジオール体（４Ｆ−１）の鏡像異性体から、同様に製造できる。
【０２０２】
［スキーム４Ｇ］
アミン体（４Ｇ−２）は、下記の方法で製造できる。
【０２０３】
【化５４】
【０２０４】
（上記式中、Ｒ４５はＣＨ２、ＣＨＭｅ、またはＣＭｅ２を表し、Ｒ４１は前記と同じものを示す。）
アミン体（４Ｇ−２）またはその塩は、上記のジオール体（４Ｆ−５）を、環状アセタール化して化合物（４Ｇ−１）に変換した後、接触還元することにより、製造できる。
上記の反応条件は、下記（１）〜（４）の文献を参照すればよい。
（１）Ｇｒａｓ Ｊ．−Ｌ．らの方法［Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９２，２２（３）， ４０５−４０９．］、Ｂａｕｍ Ｋ．らの方法［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９２，３３（１６），２１４１−２１４４．］、（２）Ｂｒａｄｓｈａｗ Ｊ．Ｓ．らの方法［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，５７（２３），６１１２−６１１８．］、（３）Ｂｏｙｎｔｏｎ Ｊ．Ａ．らの方法［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１９９２，（１１），３７８−３７９．］、または（４）Ｎａｚｈａｏｕｉ Ｍ．らの方法［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９３，３４（８），１２８７−１２９０．］
【０２０５】
［スキーム５Ａ−１］
ピペリジン誘導体であるアミン体（５Ａ−４）は、下記の方法で製造例できる。
【０２０６】
【化５５】
【０２０７】
（上記式中、Ｒ５１は低級アルキル基または置換基を有していてもよいフェニル基を示し、Ｐ及びｎは前記と同じものを示す。）
アミン体（５Ａ−４）またはその塩は、市販品である４−（ヒドロキシ低級アルキル）ピペリジ誘導体（５Ａ−１）を、ｃｂｚ化またはＢｏｃ化して化合物（５Ａ−２）に変換し、次に、上記［スキーム３Ａ−１］に示した３−ヒドロキシ−１−ベンズヒドリルアゼチジン（３Ａ−１）のアルキル化と同様に処理して化合物（５Ａ−３）に導いた後、接触還元または酸処理することにより、製造できる。
【０２０８】
［スキーム５Ａ−２］
ピペリジン誘導体であるアミン体（５Ａ−７ａ、５Ａ−７ｂ及び５Ａ−７ｃ）は、下記の方法で製造できる。
【０２０９】
【化５６】
【０２１０】
（上記式中、Ｑ２は、１若しくは複数個の置換基を有していてもよいアミノ基、または窒素原子を結合部位とする、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい含窒素複素環基を示し、Ｐ、Ｐ３及びｎは前記と同じものを示す。）
アミン体（５Ａ−７ａ、５Ａ−７ｂ及び５Ａ−７ｃ）またはその塩は、アルコール体（５Ａ−５）から、上記［スキーム２Ａ］に示した（Ａ）〜（Ｃ）法のいずれかの方法を用いることによって製造できる。
【０２１１】
［スキーム５Ｂ］
ピペリジン誘導体であるアミン体（５Ｂ−４）は、下記の方法で製造できる。
【０２１２】
【化５７】
【０２１３】
（上記式中、Ｒ４１及びＰは前記と同じものを示す。）
アミン体（５Ｂ−４）またはその塩は、市販品である３−ヒドロキシピペリジン（５Ｂ−１）をｃｂｚ化またはＢｏｃ化して化合物（５Ｂ−２）に変換し、次に、上記［スキーム３Ａ−１］に示した３−ヒドロキシ−１−ベンズヒドリルアゼチジン（３Ａ−１）のアルキル化と同様に処理して化合物（５Ｂ−３）に導いた後、接触還元または酸処理することにより、製造できる。
上記のアミン体（５Ｂ−４）の鏡像異性体またはその塩は、市販品である化合物（５Ｂ−１）の鏡像異性体から、同様に製造できる。
【０２１４】
［スキーム５Ｃ］
ピペリジン誘導体であるアミン体（５Ｃ−５または５Ｃ−６）は、下記の方法で製造できる。
【０２１５】
【化５８】
【０２１６】
（上記式中、Ｒ４１及びＰ３は前記と同じものを示す。）
アミン体（５Ｃ−５）またはその塩は、市販品であるアルコール体（５Ｃ−１）を、Ｉｙｏｂｅ，Ａ．らの方法［Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４９，８２２−８２９（２００１）］に従って、メタンスルホニルオキシ体またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ体（５Ｃ−２）に変換し、次に、塩基の存在下に低級アルキルチオールと処理して化合物（５Ｃ−３）に変換した後、酸処理することにより、製造できる。
化合物（５Ｃ−３）の製造における塩基としては、水素化ナトリウム、水素化リチウム等のアルカリ金属水素化物が好ましい。反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性極性溶媒が好ましい。反応温度としては、−２０〜１００℃の範囲であり、０〜５０℃の範囲が好ましい。反応時間は、通常２〜５時間程度である。
アミン体（５Ｃ−６）またはその塩は、化合物（５Ｃ−３）を酸化してスルホン誘導体（５Ｃ−４）に導いた後、酸処理することにより、製造できる。
化合物（５Ｃ−３）の酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸等の過酸類が好ましい。反応溶媒としては、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒が好ましい。反応温度としては、０℃〜室温の範囲が好ましい。反応時間は、通常０．５〜３時間程度である。
【０２１７】
［スキーム５Ｄ］
ピペリジン誘導体であるアミン体（５Ｄ−３）は、下記の方法で製造できる。
【０２１８】
【化５９】
【０２１９】
（上記式中、Ｒ４４及びＰは前記と同じものを示す。）
アミン体（５Ｄ−３）またはその塩は、市販品であるカルボン酸体（５Ｄ−１）及びアミン（Ｒ４４−Ｈ）を、一般的に用いられるアミド結合形成反応により、アミド体（５Ｄ−２）に変換した後、保護基を除去することにより、製造できる。
【０２２０】
［スキーム６Ａ］
ピペラジン誘導体であるアミン体（６Ａ−３）は、下記の方法で製造できる。
【０２２１】
【化６０】
【０２２２】
（上記式中、Ｒ６１は低級アルキル基を示し、Ｒ６２はメチル基、トリフルオロメチル基、または４−メチルフェニル基を示し、Ｘはヨウ素原子または臭素原子を示す。）
アミン体（６Ａ−３）またはその塩は、市販品である化合物（６Ａ−１）と、アセトンまたはシクロヘキサノン等のケトン類、ピリジルアルデヒド等の芳香族アルデヒド類または低級脂肪族デヒド類、あるいは１−エトキシ−１−トリメチルシリルオキシシクロプロパン等のケトン等価体を、上記［スキーム２Ａ］の（Ａ）法に示した、４−オキソピロリジン体（２Ａ−３）から化合物（２Ａ−４）への変換と同様の製造方法を用いることにより、化合物（６Ａ−２）に変換した後、接触還元することにより、製造することができる。接触還元は、塩酸等の無機酸類あるいはトリフルオロ酢酸等の有機酸類を加えて実施するのが好ましい。化合物（６Ａ−２）は、Ｒｅｉｆｅｎｒａｔｈ，Ｗ．Ｇ．らの方法［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２３，９８５−９９０（１９８０）］に従って、化合物（６Ａ−１）と化合物（６Ａ−４または６Ａ−５）とのアルキル化反応で、製造することができる。また、化合物（６Ａ−２）は、Ｆｌｏｒｅｎｔ，Ｊ．−Ｃ．らの方法［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６，１３６４−１３６８（１９９３）］に従って、市販品である３，４−デヒドロピロリジン誘導体（６Ａ−６）を、四酸化オスミニウムまたはメタ過ヨウ素酸ナトリウムで酸化して、ジアルデヒド誘導体（６Ａ−７）に変換し、次に、第一級アルキルアミン（Ｒ６１−ＮＨ２）とイミンを形成させた後、還元することによっても製造できる。反応条件は、［スキーム２Ａ］の（Ａ）法を準用すればよい。
【０２２３】
［スキーム６Ｂ］
ピペラジン誘導体であるアミン体（６Ｂ−５または６Ｂ−７）は、下記の方法で製造できる。
【０２２４】
【化６１】
【０２２５】
（上記式中、Ｒ６１は前記と同じものを示す。）
アミン体（６Ｂ−５）は、一般的なアミド結合の形成反応を用いて、化合物（６Ａ−１）と、カルボン酸誘導体（６Ｂ−１）またはカルボン酸 クロリド（６Ｂ−２）から、化合物（６Ｂ−４）に変換した後、接触還元することにより、製造できる。
アミン体（６Ｂ−７）は、ｋｅｌｌｅｙ Ｊ．Ｌ．らの方法［Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ Ｃｈｅｍ．，１９９０，２７（６），１８２１−１８２４．］を参考にして、ピペラジン誘導体（６Ａ−１）と低級アルキルスルホニル クロリド（６Ｂ−３）を反応させて、化合物（６Ｂ−６）に変換した後、接触還元することにより、製造できる。
アミン体（６Ｂ−５または６Ｂ−７）は、Ｓｈｉａｕ Ｃ．−Ｙ．らの方法［Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ Ｃｈｅｍ．，１９９０，２７（５），１４６７−１４７２．］、またはＷｉｎｔｅｒ Ｊ．らの方法［Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４，（３），２４５−２４６．］を参考にして、化合物（６Ａ−１）をアルキルイソシアネートあるいは塩化ジアルキルスルファモイルと処理しても、製造することができる。
【０２２６】
［スキーム６Ｃ］
ピペラジン誘導体であるアミン体（６Ｃ−３）は、下記の方法で製造できる。
【０２２７】
【化６２】
【０２２８】
（上記式中、Ｒ４１は前記と同じものを示す。）
アミン体（６Ｃ−３）またはその塩は、アルコール体（６Ｃ−１）をら、上記［スキーム３Ａ−１］に示した３−ヒドロキシ−１−ベンズヒドリルアゼチジン（３Ａ−１）のアルキル化と同様に処理して化合物（６Ｃ−１）に変換した後、接触還元することにより、製造できる。
【０２２９】
［スキーム６Ｄ］
ピペラジン誘導体であるアミン体（６Ｄ−３）は、下記の方法で製造できる。
【０２３０】
【化６３】
【０２３１】
（上記式中、Ｒ４１は前記と同じものを示す。）
アミン体（６Ｄ−３）またはその塩類は、市販品である化合物（６Ｄ−１）を、上記［スキーム３Ａ−１］に示した３−ヒドロキシ−１−ベンズヒドリルアゼチジン（３Ａ−１）のアルキル化と同様に処理して化合物（６Ｄ−２）に変換した後、接触還元することにより、製造できる。
【０２３２】
［スキーム７］
ホモピペラジン誘導体であるアミン体（７Ａ−２、７Ａ−３、または７Ａ−４）は、下記の方法で製造できる。
【０２３３】
【化６４】
【０２３４】
（上記式中、Ｒ６１は前記と同じものを示す。）
アミン体（７Ａ−２、７Ａ−３、または７Ａ−４）またはその塩類は、市販品であるホモピペラジン誘導体（７Ａ−１）を、上記［スキーム６Ａ］に示したアミン体（６Ａ−３、６Ｂ−５、または６Ｂ−７）の製造法と同様に処理することにより、製造することができる。
【０２３５】
このようにして製造した本発明の化合物又はその塩は、各種疾患の医薬、例えば防止及び／又は治療薬の主成分として有用である。例えば、後述の試験例に示すように、ＶＬＡ−４とＶＣＡＭ−１との結合を阻害するとともに、血清アルブミン等のタンパクの存在下でも高い阻害活性を発揮する。また、経口吸収性に優れることから、炎症モデルにおいて経口投与で高い有効性を示す。従って、本発明化合物又はその塩は、細胞接着に起因する疾患、例えばＶＬＡ−４の細胞接着に起因する疾患、すなわち白血球の遊走及び接着により媒介される各種疾患、例えば炎症性疾患、自己免疫疾患、癌転移、気管支喘息、鼻閉、糖尿病、関節炎、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植片対宿主病、移植時拒絶反応、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、アレルギー性肉芽腫血管炎、アテローム性動脈硬化、好酸球性膿疱性毛包炎、ブドウ膜炎、糸球体腎炎、前転移性乳癌及び悪性黒色腫等の防止及び／又は治療薬として有用である。
【０２３６】
本発明の化合物又はその塩を含有する医薬は、経口投与を始めとして種々の方法によって投与することができる。
また、注射剤とする場合には静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射等の何れかの方法によっても投与できる。
【０２３７】
かかる製剤の調製方法については、投与方法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられ
ている各種製剤の調製法にて調製できる。
【０２３８】
経口製剤としては、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤や、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性ないし水性の懸濁液等を例示できる。注射剤としては製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤を使用することもあり、これらの補助剤等を含むこともある溶液を容器に収納後、所望によって凍結乾燥剤等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。また、液体製剤としては、溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが、これらの製剤を調製する際、添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を使用することもできる。
【０２３９】
本発明化合物を含有する医薬は、化合物として成人１人１日当たり１回投与し、適当な間隔で繰り返すのが望ましい。投与量は０．０１ｍｇ〜２０００ｍｇの範囲、好ましくは０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲である。
【０２４０】
さらに、本発明の医薬には、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じ、抗炎症剤、抗関節炎薬、副腎皮質ステロイド（コルチコステロイド）、免疫抑制薬、抗乾癬薬、気管支拡張薬、抗気管支喘息薬又は抗糖尿病薬を併用して用いることができる。
【０２４１】
本発明には、本発明化合物又はその塩を投与することを特徴とする前記疾患の防止方法及び／又は治療方法も含まれる。
【０２４２】
さらに、本発明には、前記医薬を製造するための本発明化合物又はその塩の使用も含まれる。
【実施例】
【０２４３】
以下、実施例により本発明を具体的に説明する。
【０２４４】
実施例中の「ＩＲ」、「ＮＭＲ」、「ＭＳ」の記号は、各々「赤外吸収スペクトル」、「核磁気共鳴スペクトル」、「質量分析」を示す。クロマトグラフィーによる分離精製の箇所に記載の溶出溶媒の割合は、特に記載のない場合は体積比を示す。「ＩＲ」はＡＴＲ法又はＫＢｒ打錠法によって測定した。「ＮＭＲ」は特に記載のない場合は１Ｈ−ＮＭＲを示し、括弧内は測定溶媒を示し、全て内部標準物質としてＴＭＳ（テトラメチルシラン）を用いた。また、「Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ 示性式」は元素分析の計算値を示し、「Ｆｏｕｎｄ」以下に測定値を記した。本明細書中において、下記の表１の略語を使用した。
【０２４５】
【表１】
【０２４６】
以下の実施例中で使用する一般式（Ｉ）中のＷ−ＣＨ２ＣＯ２Ｈは、特許文献１、実施例１〜３、または参考特許文献（国際公開第２００５／０６３６７８号パンフレット）に記載の化合物または合成方法を参考にして製造したものを使用した。
【０２４７】
実施例１
［７−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾオキサゾール−６−イル］酢酸
【０２４８】
［７−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾオキサゾール−６−イル］酢酸 メチル エステル（Ａ 法）
【０２４９】
【化６５】
【０２５０】
１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（９１７ｍｇ，５．２３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解し、０℃で攪拌下にオキザリル クロリド（０．６８ｍｌ，７．８５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２滴，触媒量）を加えた。反応液を室温で１．５時間攪拌後、減圧下に溶媒を濃縮した。残渣にキシレン（２０ｍｌ）、メチル ［４−アミノ−２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル］酢酸（１．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）及びホウ酸（５３９ｍｇ，８．７２ｍｍｏｌ）を加え、１６０℃で３日間撹拌した。反応液を室温に冷却後、反応液を氷水（２０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を氷水、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［５０ｇ、クロロホルム／酢酸エチル（１０：１，ｖ／ｖ）］で精製し、さらに薄層クロマトグラフィー［クロロホルム／アセトン（１０：１、ｖ／ｖ）］で精製して標題物（６２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），７．１５ ａｎｄ ７．１７（ｅａｃｈ ｄ，ｅａｃｈ Ｊ＝６．４Ｈｚ，ｔｏｔａｌ １Ｈ，ａｍｉｄｅ ｉｓｏｍｅｒｓ），７．３４−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３９（Ｍ＋＋１）．
【０２５１】
［７−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾオキサゾール−６−イル］酢酸 メチル エステル（Ｂ 法）
【０２５２】
【化６６】
【０２５３】
３−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール（７９６ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）、［４−アミノ−２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル］酢酸 メチル エステル（１．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブス（ＭＳ）４Ａ（１０ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）中、室温で１．５時間撹拌した。反応液を、さらに７０℃で３時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸ヨードソベンゼン（１．６７ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応溶媒を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００ｇ，ヘキサン／酢酸エチル（３：１，ｖ／ｖ）］で精製し、標題物（８６０ｍｇ）を得た。本化合物のＮＭＲスペクトラムは、（Ａ法）で合成したものと一致した。
【０２５４】
［７−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾオキサゾール−６−イル］酢酸
【０２５５】
【化６７】
【０２５６】
［７−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾオキサゾール−６−イル］酢酸 メチル エステル（８６０ｍｇ）にＴＨＦ−ＭｅＯＨの混合溶媒（２：１，ｖ／ｖ，３０ｍｌ）及び１Ｎ−ＮａＯＨ（２０ｍｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応溶媒を減圧下に濃縮した。残渣にエーテル（５０ｍｌ）を加え、１Ｎ−ＮａＯＨで抽出した。抽出液に１Ｎ−ＨＣｌを加えて弱酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を氷水、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を濃縮して、標題物（３５０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）δ：３．５６（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），９．９３（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ ３２５（Ｍ＋＋１）．
【０２５７】
実施例２
［２−（ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）ベンゾオキサゾール−６−イル］酢酸
【０２５８】
［２−（ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）ベンゾオキサゾール−６−イル］酢酸 メチル エステル
【０２５９】
【化６８】
【０２６０】
ベンゾフラン−３−カルボン酸（２．００ｇ，１２．３４ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−ヒドロキシフェニル酢酸 メチル エステル（２．２３ｇ，１２．３４ｍｍｏｌ）及びホウ酸（１．１４ｇ，１８．５０ｍｍｏｌ）をトルエン（６０ｍｌ）に懸濁し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ Ｗａｔｅｒ Ｔｒａｐ装置を用いて脱水しながら１３時間加熱還流した。室温まで放冷後、反応液を濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ社フラッシュクロマトシステム，カラムサイズ：４０Ｍ、溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）で精製し、標記化合物（１０３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７３（３Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｓ），７．２８−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３８−８．４０（１Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＬＣ−ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０８（Ｍ＋＋１）．
【０２６１】
［２−（ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）ベンゾオキサゾール−６−イル］酢酸
【０２６２】
【化６９】
【０２６３】
［２−（ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）ベンゾオキサゾール−６−イル］酢酸 メチル エステル（１０３ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．００ｍｌ，１．００ｍｍｏｌ）を加えて室温にて２０時間攪拌した。反応液を氷―１Ｎ−塩酸に注いで析出した固体を濾取し、減圧下で乾燥して標記化合物（９２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７７（２Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ），７．４９−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．７７−７．８０（２Ｈ，ｍ），８．３０−８．３４（１Ｈ，ｍ），９．０２（１Ｈ，ｓ），１２．４７（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）．
ＭＳ（ＬＣ−ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９４（Ｍ＋＋１）．
【０２６４】
実施例３
［２−（ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）−７−フルオロベンゾオキサゾール−６−イル］酢酸
【０２６５】
［２−（ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）−７−フルオロベンゾオキサゾール−６−イル］酢酸 エチル エステル
【０２６６】
【化７０】
【０２６７】
ベンゾフラン−３−カルボン酸（２．００ｇ，１２．３４ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル酢酸 エチル エステル（３．１６ｇ，１４．８０ｍｍｏｌ）及びホウ酸（１．１４ｇ，１８．５０ｍｍｏｌ）をキシレン（５０ｍｌ）に懸濁し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ Ｗａｔｅｒ Ｔｒａｐ装置を用いて脱水しながら４０時間加熱還流した。室温まで放冷後、酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾去した。濾液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ社フラッシュクロマトシステム，カラムサイズ：４０Ｍ、溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜４：１）で精製し、標記化合物（７４０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２４−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５９−７．６３（１Ｈ，ｍ），８．３７−８．４０（１Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＬＣ−ＥＳＩｍ／ｚ：３４０（Ｍ＋＋１）．
【０２６８】
［２−（ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）−７−フルオロベンゾオキサゾール−６−イル］酢酸
【０２６９】
【化７１】
【０２７０】
［２−（ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）−７−フルオロベンゾオキサゾール−６−イル］酢酸 エチル エステル（０．７４ｇ，２．１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍｌ）に溶解し、０．５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（８．８０ｍｌ，４．４０ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１６時間攪拌した。反応液を氷―１Ｎ−塩酸に注いで析出した固体を濾取し、減圧下で乾燥して標記化合物（６１８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８２（２Ｈ，ｓ），７．３６−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７７−７．８１（１Ｈ，ｍ），８．２６−８．２９（１Ｈ，ｍ），９．１０（１Ｈ，ｓ），１２．５８（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）．
ＭＳ（ＬＣ−ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１２．２（Ｍ＋＋１）．
【０２７１】
実施例４
トランス−４−［１−［［７−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル］−（４Ｓ）−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−（２Ｓ）−ピロリジンニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸
【０２７２】
４−［（４Ｒ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸 エチル エステル
【０２７３】
【化７２】
【０２７４】
４−［１−（ベンジルオキシカルボニル）−（４Ｒ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸 エチル エステル（２５．５ｇ，６３．８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３００ｍｌ）に１０％水酸化パラジウム／炭素（５．１ｇ）を加え、常圧水素気流下で４時間攪拌した。反応混合物を、ろ過にて触媒を除いた後、ろ液を減圧濃縮及び乾燥して、標記化合物（１７．９ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７７−２．０３（ｔｏｔａｌ ３Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ １Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，ａｔ δ １．９１），２．９６−３．００（１Ｈ，ｍ），３．１１−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．９９（３Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４９−４．５１（１Ｈ，ｍ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【０２７５】
４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｒ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
【０２７６】
【化７３】
【０２７７】
４−［（４Ｒ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸 エチル エステル（１７．９ｇ，６７．４ｍｍｏｌ）のメタノール／トリフルオロ酢酸（２１０ｍｌ，２０：１，ｖ／ｖ）溶液に、５％ロジウム／アルミナ（３．５８ｇ）を加え、７気圧の水素気流下で４時間攪拌した。触媒をろ別後、ろ液を減圧にて濃縮した。残留物を１，４−ジオキサン／飽和重曹水（３００ｍｌ，２：１，ｖ／ｖ）に溶解し、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１６．２ｇ，７４．２ｍｍｏｌ）を加えて２日間攪拌した。反応液に１Ｎ−塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）］にて精製して標記化合物（２２．９ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２−２．０４（ｔｏｔａｌ ２１Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ａｔ δ １．２５，ａｎｄ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ９Ｈ，ｓ，ａｔ δ １．４６），２．１０−２．３１（２Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．７４（ｔｏｔａｌ ５Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ），４．０８−４．１５（ｔｏｔａｌ ３Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ａｔ δ ４．１２），４．４６−４．５２（１Ｈ，ｍ）．
【０２７８】
トランス−４−［（４Ｒ）−（ベンジルオキシ）メチルオキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
【０２７９】
【化７４】
【０２８０】
４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｒ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル（２２．９ｇ，６１．６ｍｍｏｌ）と エチルジイソプロピルアミン（１６．１ｍｌ，９２．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２３０ｍｌ）に溶解し、（ベンジルオキシ）メチル クロリド（１７．１ｍｌ，１２３．４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１日間攪拌した。反応液に１Ｎ−塩酸（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２：１，ｖ／ｖ）］にて精製し、４−［（４Ｒ）−（ベンジルオキシ）メチルオキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル（２０．０ｇ）を得た。
上記の４−［（４Ｒ）−（ベンジルオキシ）メチルオキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル（２０．０ｇ）をＤＭＦ及びエタノール（２１０ｍｌ，２０：１，ｖ／ｖ）に溶解し、０℃で攪拌下に水素化ナトリウム（６０％油性，２．４３ｇ，６０．８ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、反応混合液を室温で１時間攪拌した。反応液を１Ｎ−塩酸（２００ｍｌ）に注ぎ、次いで、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（３：１，ｖ／ｖ）］にて精製し、さらに、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ社フラッシュクロマトシステム，カラムサイズ：１５０Ｌ）［ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（６：１〜１：１）］にて精製し、トランスシクロヘキサンカルボン酸 エステル誘導体である標記化合物（７．４７ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．２８（ｔｏｔａｌ ５Ｈ，ｍ），１．４０−１．５０（ｔｏｔａｌ １１Ｈ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ９Ｈ，ｓ，ａｔ δ １．４６），１．９７−２．２３（ｔｏｔａｌ ７Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ），３．１７−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．５８（ｔｏｔａｌ ４Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ），３．９６−４．１５（ｔｏｔａｌ ３Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ），４．３４−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．５６−４．６１（２Ｈ，ｍ），４．７７（２Ｈ，ｓ），７．２８−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
【０２８１】
トランス−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｒ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
【０２８２】
【化７５】
【０２８３】
トランス−４−［（４Ｒ）−（ベンジルオキシ）メチルオキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル（７．４７ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（７５ｍｌ）に１０％水酸化パラジウム／炭素を加え、４気圧の水素気流下で、１６時間攪拌した。触媒をろ別後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（５．６６ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−１．３１（ｔｏｔａｌ ５Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ａｔ δ １．２４），１．４０−１．５０（ｔｏｔａｌ １１Ｈ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ９Ｈ，ｓ，ａｔ δ １．４７），１．９７−２．０５（５Ｈ，ｍ），２．１２−２．２６（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．６６（ｔｏｔａｌ ５Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ），４．００−４．１５（ｔｏｔａｌ ３Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ａｔ δ ４．１１），４．４６−４．４８（１Ｈ，ｍ）．
【０２８４】
（環状アミノ基の導入法−Ａ法）
トランス−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
【０２８５】
【化７６】
【０２８６】
オキザリル クロリド（２３．５ｍｌ，２６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１００ｍｌ）を、窒素気流下に−７８℃で撹拌中、ジメチルスルホキシド（３８ｍｌ，５３８ｍｍｏｌ）を２５分間で滴下し、同温で３０分間攪拌した。反応液に、トランス−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｒ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル（５０ｇ，１３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３０ｍｌ）溶液を−７８℃にて４５分間をかけて滴下し、反応混合液をさらに１時間攪拌した。反応混合液に同温度で、トリエチルアミン（１１３ｍｌ，８０８ｍｍｏｌ）を２０分間をかけて滴下した。反応混合液を、０℃に昇温して１０分間攪拌後、さらに徐々に室温に戻しながら２０分間攪拌した。反応液に、攪拌下に水（１００ｍｌ）を加え、ジクロロメタンにて抽出した。抽出液を、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ社フラッシュクロマトシステム，カラムサイズ：６５Ｌ，酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９〜７：３）にて精製し、標記化合物（４３ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１１−１．３３（５Ｈ，ｍ），１．３７−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．９１−２．７６（８Ｈ，ｍ），３．１４−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．１Ｈｚ），３．５９−３．９５（３Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７０（Ｍ＋＋１）．
【０２８７】
トランス−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｓ）−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
【０２８８】
【化７７】
【０２８９】
トランス−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル（１ｇ，２．７１ｍｍｏｌ）及び４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン ＴＦＡ塩（１．１５ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．９８ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液に飽和重曹水（３０ｍｌ）を加え１５分間攪拌した後、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ社フラッシュクロマトシステム，カラムサイズ：４０Ｓ，溶出液：酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（１．４ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９−１．２８（６Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ １．２４，３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４０−１．５４（１１Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ １．４６，９Ｈ，ｓ），１．７８−２．２６（７Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ），２．４０−３．９５（１６Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ），４．１２（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２２（Ｍ＋＋１）．
【０２９０】
（環状アミノ基の導入法−Ｂ法）
トランス−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｓ）−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
【０２９１】
【化７８】
【０２９２】
トランス−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｒ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル（１．５７ｇ，４．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、窒素気流下で撹拌下、−７８℃にてエチルジイソプロピルアミン（５．１６ｍｌ，２９．６ｍｍｏｌ）を加え同温で２０分間攪拌した。さらに同温度で、トリフルオロメタンスルホン酸 無水物（１．４２ｍｌ，８．４５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。さらに反応液に４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン ＴＦＡ塩（１．５５ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で４０分間攪拌した。反応混合液を０℃に昇温し、さらに１４時間攪拌した。反応液を２Ｍ−リン酸カリウム緩衝液（１００ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。抽出液を、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮して標記化合物（１．２５ｇ）を得た。
ここで得られた化合物のＮＭＲ及びＭＳスペクトラルデータは、上記の＜環状アミノ基の導入法−Ａ法＞で得たものと一致した。
【０２９３】
トランス−４−［（４Ｓ）−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
【０２９４】
【化７９】
【０２９５】
トランス−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｓ）−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 エチル （１．３５ｇ，２．５９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸 （８ｍｌ）及び塩化メチレン（３２ｍｌ）に溶解し、室温で２４時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下に濃縮した。残渣に飽和重曹水（３０ｍｌ）を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮して標記化合物（９８０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３−１．４１（７Ｈ，ｍ），１．４６（２Ｈ，ｍ），１．９６−３．５３（２２Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４１（Ｍ＋＋１）．
【０２９６】
トランス−４−［１−［［７−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル］−（４Ｓ）−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−（２Ｓ）−ピロリジンニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
【０２９７】
【化８０】
【０２９８】
［７−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾオキサゾール−６−イル］酢酸（１４３ｍｇ，０．４４１ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル（１８６ｍｇ，０．４４１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１２７ｍｇ，０．６６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（８９ｍｇ，０．６６２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液に、室温でトリエチルアミン（０．３０７ｍｌ，２．２１ｍｍｏｌ）を加え、３日間攪拌した。反応溶媒を減圧下に濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１ ｖ／ｖ）にて精製し、標記化合物（２５３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０９−１．５８（７Ｈ，ｍ），１．８０−２．３１（７Ｈ，ｍ），２．３６−２．８２（４Ｈ，ｍ），２．３９−２．８１（５Ｈ，ｍ），２．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ），２．９２−３．０１（４Ｈ，ｍ），３．１２−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．６６−３．８１（３Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．０４−４．１６（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．９８ ａｎｄ ７．９９（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｅａｃｈ ｓ，ａｍｉｄｅ ｉｓｏｍｅｒｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．４４−８．４８（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２８（Ｍ＋＋１）．
【０２９９】
トランス−４−［１−［［７−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル］−（４Ｓ）−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−（２Ｓ）−ピロリジンニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸
【０３００】
【化８１】
【０３０１】
トランス−４−［１−［［７−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル］−（４Ｓ）−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−（２Ｓ）−ピロリジンニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル（２５３ｍｇ，０．３４８ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）、メタノール（２ｍｌ）及び１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ，２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応溶媒を減圧下に濃縮し、得られた残渣を１Ｎ−塩酸にてｐＨを８に調整し、クロロホルム及びメタノールの混合溶液［１０／１（ｖ／ｖ）］にて抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮して標題物（２５９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５−１．６４（４Ｈ，ｍ），１．８５−２．３４（７Ｈ，ｍ），２．３６−２．８３（９Ｈ，ｍ），２．８６−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．１４−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．６６−４．０２（７Ｈ，ｍ），４．１６−４．４９（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．４４ ａｎｄ ７．４６（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｅａｃｈ ｓ，ａｍｉｄｅ ｉｓｏｍｅｒｓ），７．９８ ａｎｄ ７．９９（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｅａｃｈ ｓ，ａｍｉｄｅ ｉｓｏｍｅｒｓ），８．４８−８．４１（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７００（Ｍ＋＋１）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２９３７，２８５８，１７２０，１６２８，１５８３，１５０２，１４４２．
【０３０２】
以下の実施例で使用する、一般式（Ｉ）のＱで表される窒素原子を結合部位とする単環性含窒素複素環類は、市販または文献記載の方法を参考に合成したもので、各種機器データは各実験項に記載のとおりである。また、ピロリジン環への窒素原子を結合部位とする単環性含窒素複素環基の導入方法は、実施例４に準じて製造した。
【０３０３】
実施例５
トランス−４−［１−［［２−（ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）−７−フルオロベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル］−（４Ｓ）−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸
【０３０４】
トランス−４−［１−［［２−（ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）−７−フルオロベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル］−（４Ｓ）−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
【０３０５】
【化８２】
【０３０６】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１３−１．６５（７Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ａｔ δ １．２３），１．８５−２．０９（５Ｈ，ｍ），２．１６−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．８０（ｔｏｔａｌ ９Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ），２．８８−３．２９（４Ｈ，ｍ），３．４９−４．３９（ｔｏｔａｌ ８Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ａｔ δ ４．０９），７．２４−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．６２（１Ｈ，ｍ），８．３６−８．４０（１Ｈ，ｍ），８．４８ ａｎｄ ８．４９（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｅａｃｈ ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１５（Ｍ＋＋１）．
【０３０７】
トランス−４−［１−［［２−（ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）−７−フルオロベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル］−（４Ｓ）−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸
【０３０８】
【化８３】
【０３０９】
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１１−１．３７（４Ｈ，ｍ），１．５７−２．１８（７Ｈ，ｍ），２．３２−２．８５（９Ｈ，ｍ），３．１４−３．１８（４Ｈ，ｍ），３．５５−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．８１−４．３５（４Ｈ，ｍ），７．２４−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．５９−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．７８−７．８１（１Ｈ，ｍ），８．２７−８．３０（１Ｈ，ｍ），９．０９（１Ｈ，ｓ），１２．０７（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：１６４１，１４５０，１２７１，１１１９，１０９７，７４８．
ＭＳ（ＬＣ−ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８７（Ｍ＋＋１）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ３８Ｆ４Ｎ４Ｏ６：Ｃ，６１．２２；Ｈ，５．５８；Ｎ，８．１６；Ｆ，１１．０７．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６１．００；Ｈ，５．７０；Ｎ，７．９２；Ｆ，１０．８４．
【０３１０】
実施例６
トランス−４−［［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［２−［７−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル］−４−［４−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］シクロヘキサンカルボン酸
【０３１１】
トランス−４−［［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［２−［７−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル］−４−［４−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
【０３１２】
【化８４】
【０３１３】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０８−１．５５（１３Ｈ，ｍ），１．６０−２．４８（１０Ｈ，ｍ），２．４９−２．８５（３Ｈ，ｍ），３．１３−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．９０（５Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．９７−４．４１（４Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．６Ｈｚ），７．３４−７．４８（４Ｈ，ｍ），７．９７ ａｎｄ ７．９８（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｅａｃｈ ｓ，ａｍｉｄｅ ｉｓｏｍｅｒｓ），８．４８−８．４２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７５（Ｍ＋＋１）．
【０３１４】
トランス−４−［［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［２−［７−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル］−４−［４−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］シクロヘキサンカルボン酸
【０３１５】
【化８５】
【０３１６】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０８−１．５３（１０Ｈ，ｍ），１．５７−２．４９（９Ｈ，ｍ），２．５６−３．３３（４Ｈ，ｍ），３．４６−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．６５−４．０４（１０Ｈ，ｍ），４．１３−４．４６（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．５Ｈｚ），７．３３−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９８ ａｎｄ ７．９９（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｅａｃｈ ｓ，ａｍｉｄｅ ｉｓｏｍｅｒｓ），８．４０−８．４７（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４７（Ｍ＋＋１）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２９３５，２８６０，１７２０，１６２８，１５８３，１５０２，１４４２．
【０３１７】
実施例７
トランス−４−［１−［［２−（ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル］−（４Ｓ）−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸
【０３１８】
トランス−４−［１−［［２−（ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル］−（４Ｓ）−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
【０３１９】
【化８６】
【０３２０】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１４−１．３２（１１Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ａｔ δ １．２１），１．３５−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．６９−２．０４（８Ｈ，ｍ），２．１５−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．７９（３Ｈ，ｍ），２．９９−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．９２（６Ｈ，ｍ），４．０２−４．３７（３Ｈ，ｍ），７．２４−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．７１−７．７４（１Ｈ，ｍ），８．３７−８．３９（１Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４４（Ｍ＋＋１）．
【０３２１】
トランス−４−［１−［［２−（ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル］−（４Ｓ）−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸
【０３２２】
【化８７】
【０３２３】
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０３−１．４０（ｔｏｔａｌ １０Ｈ，ｍ），１．５５−２．３３（９Ｈ，ｍ），２．５６−３．１２（５Ｈ，ｍ），３．５１−３．６４（４Ｈ，ｍ），３．７５−４．２９（４Ｈ，ｍ），７．２６−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．６３−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．８１（２Ｈ，ｍ），８．３０−８．３３（１Ｈ，ｍ），８．９８ ａｎｄ ９．００（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｅａｃｈ ｓ），１２．０３（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：１６３９，１４５０，１１１７，１０９５，７４８．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１６（Ｍ＋＋１）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ４１Ｎ３Ｏ７・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６７．７８；Ｈ，６．７４；Ｎ，６．７７．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６７．６４；Ｈ，６．７５；Ｎ，６．６７．
【０３２４】
実施例８
トランス ４−［１−［［２−（ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）−７−フルオロベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル］−（４Ｓ）−（シス−２，６−ジメチルモルホリニル）−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸
【０３２５】
トランス ４−［１−［［２−（ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）−７−フルオロベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル］−（４Ｓ）−（シス−２，６−ジメチルモルホリニル）−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
【０３２６】
【化８８】
【０３２７】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１４−１．５０（ｔｏｔａｌ １３Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ａｔ δ １．２３），１．６９−２．１０（８Ｈ，ｍ），２．１７−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．８２（３Ｈ，ｍ），２．９９−３．２９（２Ｈ，ｍ），３．４４−４．３７（ｔｏｔａｌ ９Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ａｔ δ ４．０９），７．２４−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．５９−７．６２（１Ｈ，ｍ），８．３７−８．３９（１Ｈ，ｍ），８．４８ ａｎｄ ８．４９（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｅａｃｈ ｓ）．
ＭＳ（ＬＣ−ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６２（Ｍ＋＋１）．
【０３２８】
トランス ４−［１−［［２−（ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）−７−フルオロベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル］−（４Ｓ）−（シス−２，６−ジメチルモルホリニル）−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸
【０３２９】
【化８９】
【０３３０】
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０２−１．３７（１０Ｈ，ｍ），１．５５−１．９８（７Ｈ，ｍ），２．０９−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．９０（３Ｈ，ｍ），３．０８−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．５８（４Ｈ，ｍ），３．８１−４．３１（４Ｈ，ｍ），７．２５−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．７８−７．８１（１Ｈ，ｍ），８．２７−８．３０（１Ｈ，ｍ），９．０９（１Ｈ，ｓ），１２．０５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：１６４１，１４５０，１１２０，１０９７，１０６６，７４８．
ＭＳ（ＬＣ−ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３４（Ｍ＋＋１）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ４０ＦＮ３Ｏ７・１／４Ｈ２Ｏ：Ｃ，６５．８７；Ｈ，６．４０；Ｎ，６．５８；Ｆ，２．９８．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６５．９７；Ｈ，６．５７；Ｎ，６．４７；Ｆ，３．０８．
【０３３１】
評価例１
被験物質のインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）評価
【０３３２】
ｈα４とβ１インテグリンを形質導入することにより強制発現したＣＨＯ細胞をＣｏｓｔａｒ ３５９９プレートに播種（３×１０４細胞／１００μｌ／ｗｅｌｌ）し、２日間培養した。培地を ｂｕｆｆｅｒ Ａ＊で２回洗浄後、ａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒ＊＊ で２ｎＭに希釈したＥｕ３＋−ｈＶＣＡＭ−１ Ｄ１Ｄ７−ＩｇＧを５０μｌ／ｗｅｌｌ加えた。 ２％ ＤＭＳＯ−ａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒ ６％ のヒト血清アルブミンの共存、あるいは非共存）に希釈した被験物質を５０μｌ／ｗｅｌｌ加え（Ｓｃａｔｃｈａｒｄ ａｎａｌｙｓｉｓを実施するｗｅｌｌは別途希釈した溶液を添加する。）、プレートミキサーで５分間攪拌後、さらに室温で１時間静置した。その後、ｂｕｆｆｅｒ Ａで４回洗浄し、増強試薬（ＤＥＬＦＩＡ社製）を１００μｌ／ｗｅｌｌ添加し、プレートミキサーを用いて５分間振とうした後、時間分解型蛍光強度計 （ＤＥＬＦＩＡ Ｗａｌｌａｃ）で蛍光強度を測定した。被験物質のＩＣ５０（ＣＨＯ細胞とＥｕ３＋−ｈＶＣＡＭ−１ Ｄ１Ｄ７−ＩｇＧとの結合を５０％阻害する濃度）は［（ＦＴＦＮＳ）（ＦＩＦＮＳ）］／［（ＦＴＦＮＳ）］×１００の計算式から得られる統合率から求めた。ここで、ＦＴは被験物質を含まないｗｅｌｌの蛍光強度、ＦＮＳは被験物質及びｈＶＣＡＭ−１ Ｄ１Ｄ７−ＩｇＧを含まないｗｅｌｌの蛍光強度、ＦＩは被験物質を含む蛍光強度を示す。結合の強さを示すＫｄ値及びＢｍａｘ（最大結合量）は、Ｓｃａｃｈａｒｄ ａｎａｌｙｓｉｓ法に従い、０．０６〜２０ｎＭの範囲で推定した。結果を表４〜７に示す。
【０３３３】
【数１】
【０３３４】
Ｋｉ値は、上記式に従い計算した。
［Ｌ］ ：リガンド濃度
＊ ｂｕｆｆｅｒ Ａ ：２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．５）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ Ｃａ２＋、１ｍＭ Ｍｇ２＋、４ｍＭ Ｍｎ２＋；
＊＊ ａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒ ：２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．５）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ Ｃａ２＋、１ｍＭ Ｍｇ２＋、４ｍＭ Ｍｎ２＋、０．１％ ＢＳＡ、２０μＭ ＤＴＰＡ、ｗｉｔｈ／ｗｉｔｈｏｕｔ ６％ ＡＬＢＵＭＩＮ， ＨＵＭＡＮ ＳＥＲＵＭ （Ｃ／Ｎ Ａ−１６５３，ＳＩＧＭＡ）］
【０３３５】
被験物質のｉｎ ｖｉｔｒｏ評価結果
【０３３６】
【表２】
【０３３７】
ＷＯ ０２／０５３５３４号公報の代表化合物
【０３３８】
表２に示したｉｎ ｖｉｔｒｏ評価結果を説明する。
比較対照として化合物Ａ（ＷＯ ０２／０５３５３４号公報の代表化合物）を本発明の実施例化合物と同時に評価した。その結果、本発明の実施例化合物のＫｉ値は、化合物ＡのＫｉ値と同等の高い阻害活性を示した。
【０３３９】
評価例２
溶解性試験
【０３４０】
被験物質の日局第１液（ＪＰ１，ｐＨ＝１．２）及び日局第２液（ＪＰ２，ｐＨ＝６．８）での溶解性を評価した。結果を表２に示す。
溶解性試験結果
【０３４１】
【表３】
【０３４２】
ＷＯ ０２／０５３５３４号公報の代表化合物
表３に示した水溶性評価結果を説明する。化合物Ａ（ＷＯ ０２／０５３５３４号公報の代表化合物）の日局第１液（ＪＰ１、ｐＨ＝１．２）及び日局第２液（ＪＰ２、ｐＨ＝６．８）への溶解性は、それぞれ０．１μｇ／ｍｌ及び２０μｇ／ｍｌであり、特に酸性の日局第１液への溶解性は極めて低かった。一方、本発明化合物の実施例化合物は、日局第１液（ＪＰ１、ｐＨ＝１．２）及び日局第２液（ＪＰ２、ｐＨ＝６．８）への溶解性は、ともに良好であった。
【産業上の利用可能性】
【０３４３】
本発明のＶＬＡ−４阻害剤は、高いＶＬＡ−４阻害活性と、良好な経口吸収性と水溶性を併せ持つことから、ＶＬＡ−４を介する白血球の遊走及び接着に起因する各種炎症性疾患の予防及び／又は治療薬として使用可能な、経口投与可能な薬剤を提供するものであり、臨床上の有用性が極めて高い。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なシクロヘキサンカルボン酸骨格を有するＶＬＡ−４阻害薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
組織への微生物進入、損傷等によって引き起こされる炎症反応において、白血球が重要な役割を果たすことは良く知られている。また、白血球は、通常は血液中を循環しているが、炎症組織においては、その部位の血管壁を通り抜け、組織中へと動員されることも知られている。この白血球の血管内から炎症組織への浸潤は、白血球細胞表面上に発現されるインテグリンが関与していることが明らかにされている。
【０００３】
インテグリンは、二つの非等価なα及びβ−サブユニットが会合している糖タンパクのヘテロ２量体からなり、α−サブユニットとしては少なくとも１６種、βサブユニットとしては少なくとも９種が知られおり、大きなファミリーを形成している。インテグリンの１つである、α４β１は、ＶＬＡ−４（ｖｅｒｙ ｌａｔｅ ａｎｔｉｇｅｎ−４；超遅延型抗体）として知られており、単球、リンパ球、好酸球、好塩基球、肥満細胞及びマクロファージ等の白血球細胞表面上に発現している（非特許文献１）。そのリガンドとしてはＶＣＡＭ−１（ｖａｓｃｕｌａｒ ｃｅｌｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ−１；血管細胞接着分子−１）及び細胞外タンパク質のフィブロネクチン（ＦＮ）等が知られている（非特許文献２）。
ＶＬＡ−４とＶＣＡＭ−１との接着を阻害した場合の効果としては、例えば、抗α４モノクロナール抗体を用いた抗炎症作用（非特許文献３）、抗α４抗体を用いたモルモット肺炎症モデルにおける抗原惹起の際の気道過敏性抑制作用及び気道内肺胞分泌液中への白血球浸潤抑制作用（非特許文献４）を挙げることができる。
【０００４】
また、ＶＬＡ−４とＦＮとの接着を阻害することによる炎症性疾患の抑制効果として以下の報告がある。ＦＮがＶＬＡ−４と結合する領域として知られているＣＳ−１（ｃｏｎｎｅｃｔｉｎｇ ｓｅｇｍｅｎｔ−１；接合切片−１）のアミノ酸配列に似せたＣＳ−１トリペプチド誘導体［フェニル酢酸−Ｌｅｕ（Ｌ）−Ａｓｐ（Ｄ）−Ｐｈｅ（Ｆ）−ｄ体Ｐｒｏ（ｄ−Ｐ）−アミド］が、ウサギの心臓移植において拒絶反応を抑制した（非特許文献５）。
これらの研究結果は、ＶＬＡ−４と、ＶＣＡＭ−１及び／又はＦＮの細胞接着の阻害が、炎症疾患の治療手段となることを示している。しかしながら、ＶＬＡ−４阻害作用を示す低分子化合物は（特許文献１〜特許文献７及び非特許文献６）、現時点では医薬として用いられていない。炎症性疾患治療薬としては経口剤が好ましいが、それらの化合物の多くは、経口吸収性が低い、あるいは血中での滞留時間が低いことが知られており、経口投与で十分な効果を示す報告は少ない。
【特許文献１】ＷＯ ０２／０５３５３４号公報
【特許文献２】ＷＯ ９７／０３０９４号公報
【特許文献３】ＷＯ ９９／２３０６３号公報
【特許文献４】ＷＯ ９９／３３７８９号公報
【特許文献５】米国特許 ６，３５５，６６２号
【特許文献６】ＷＯ ０１／０００２０６号公報
【特許文献７】ＷＯ ０１／０５１４８７号公報
【非特許文献１】Ｈｅｌｍｅｒ，Ｍ．Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，８，３６５（１９９０）
【非特許文献２】Ｅｌｉｃｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，６０，５７７（１９９０）
【非特許文献３】Ｌｏｂｂ Ｒ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．，Ｉｎｖｅｓｔ．，９４，１７２２−２８（１９９４）
【非特許文献４】Ｐｒｅｔｏｌａｎｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８０，７９５（１９９４）
【非特許文献５】Ｍｏｌｏｓｓｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９５，２６０１（１９９５）
【非特許文献６】Ｊｅｆｆｅｒｓｏｎ Ｗ．Ｔｉｌｌｅｙ ａｎｄ Ａｃｈｙｕｔｈａｒａｏ Ｓｉｄｄｕｒｉ，Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ，２６（１），９８５−９９８（２００１）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
経口投与可能なＶＬＡ−４阻害薬を開発するためには、経口吸収性の改善が必要である。
【０００６】
経口吸収性の向上には、吸収部位である腸管膜透過性を確保するために、化合物の脂溶性を適度に高くする必要がある。しかし、一般に脂溶性を高くすると、水に対する溶解度の低下につながり、逆に経口吸収性の低下をまねき、薬物の用量依存性を確保できない、あるいは個人間のばらつきが大きくなる等の問題を引き起こす可能性がある。
【０００７】
従って、経口投与可能なＶＬＡ−４阻害薬を開発するためには、１）適度な脂溶性、２）良好な膜透過性、３）良好な水溶性の解決が重要である。
【０００８】
本発明の目的は、これらの課題を解決し、良好な経口吸収性を有し、経口投与で十分な抗炎症効果を示すＶＬＡ−４阻害剤を見いだすことが課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明者は、鋭意検討した結果、下記一般式（Ｉ）で表される化合物が、経口投与で十分な抗炎症効果を示すことを見出し、本発明を完成させた。
【００１０】
すなわち本発明は、下記の一般式（Ｉ）
【００１１】
【化１】
【００１２】
［式中、Ｒ１は、水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、又は低級アルコキシ基を示し、Ｑは、１又は複数個の置換基を有していてもよい、窒素原子を結合部位とする単環性又は二環性の含窒素複素環基を示し、Ｗは、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい二環性芳香族炭化水素環基又は１若しくは複数個の置換基を有していてもよい二環性芳香族複素環基を示し、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、又は低級アルキル基を示し、Ａ１は、窒素原子又はＣ−Ｒ３ｃ（ここで、Ｒ３ｃは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、又は低級アルキル基を示す）を示す］で表される化合物又はその塩を提供する。
【００１３】
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を有効成分として含有する医薬、又は医薬を製造するための一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩の使用を提供するものである。
【００１４】
さらに、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物を有効成分として含有するＶＬＡ−４阻害剤を提供するものである。
【００１５】
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物を有効成分として含有する、細胞接着に起因する疾患の防止剤及び／又は治療剤、又はＶＬＡ−４が関与する細胞接着に起因する疾患の防止剤及び／又は治療剤を提供するものである。
【００１６】
さらに、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物を有効成分として含有する、ＶＬＡ−４が関与する細胞接着に起因する疾患の防止剤及び／又は治療剤を提供するものである。
【発明の効果】
【００１７】
本発明のＶＬＡ−４阻害剤は、高いＶＬＡ−４阻害活性と、良好な経口吸収性と水溶性を併せ持つことから、ＶＬＡ−４を介する白血球の遊走及び接着に起因する各種疾患、例えば炎症反応、自己免疫疾患などの疾患の予防及び／又は治療を可能とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明化合物の一般式（Ｉ）における置換基について、以下に説明する。
（１）ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
（２）低級アルコキシ基としては、Ｃ１〜Ｃ８、好ましくはＣ１〜Ｃ６の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基からなる低級アルキルオキシ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基及びｎ−ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
（３）低級アルキル基とは、Ｃ１〜Ｃ８、好ましくはＣ１〜Ｃ６の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を示し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基及びｎ−ヘキシル基等が挙げられる。
（４）窒素原子を結合部位とする単環性の含窒素複素環基とは、少なくとも１個の窒素原子を環の構成原子として含む４〜７員の飽和若しくは不飽和の単環性複素環基であり、窒素原子で一般式（Ｉ）中のピロリジン環に結合する基を示す。具体例としては、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、イソオキサゾリジン−２−イル基、イソチアゾリジン−２−イル基、イミダゾリン−１−イル基、イミダゾリン−３−イル基、インダゾリン−１−イル基、インダゾリン−２−イル基、トリアゾール−１−イル基、トリアゾール−２−イル基、トリアゾール−３−イル基、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、モルホリン−４−イル基、チアモルホリン−４−イル基、チアモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル基、［１，２］チアジナン−２−イル基、［１，２］チアジナン−１，１−ジオキシド−２−イル基、ホモピペリジン−１−イル基、［１，４］オキサゼパン−４−イル基、［１，４］チアゼパン−４−イル基、［１，４］オキサゼパン−１，１−ジオキシド−４−イル基及び［１，４］ジアゼパン−１−イル基等が挙げられる。上記の基に置換してもよい基としては、ハロゲン原子、１若しくは複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルキル基、低級シクロアルキル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、１若しくは２個の置換基を有していてもよいアミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、１若しくは２個の置換基を有していてもよいカルバモイル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよいフェニルスルホニル基、１若しくは２個の置換基を有していてもよいスルファモイル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルカノイル基、オキソ基及び水酸基等が挙げられる。
【００１９】
ここで、上記の１又は複数個の置換基を有していてもよいフェニル基とは、無置換フェニル基の他に、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ニトロ基、アセチル基、プロピオニル基、シアノ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ジメチルカルバモイル基及びフェニル基から選ばれる１又は複数個の基で置換されたフェニル基を示す。
【００２０】
１又は複数個の置換基を有していてもよい低級アルキル基とは、上記の無置換低級アルキル基の他に、ハロゲン原子、メトキシ基、エトキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ジメチルカルバモイル基及びフェニル基から選ばれる１又は複数個の基で置換された低級アルキル基を示す。
【００２１】
低級シクロアルキル基とは、Ｃ３〜Ｃ８、好ましくはＣ３〜Ｃ６の環状アルキル基であり、具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基等が挙げられる。
【００２２】
１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルコキシ基とは、上記の無置換低級アルコキシ基の他に、ハロゲン原子、メトキシ基、エトキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ジメチルカルバモイル基及びフェニル基から選ばれる１又は複数個の基で置換された低級アルコキシ基を示す。
【００２３】
１若しくは２個の置換基を有していてもよいアミノ基とは、無置換アミノ基の他に、上記の低級アルキル基及び低級シクロアルキル基から選ばれる１又は２個の基で置換されたアミノ基を示す。具体例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基、シクロプロピルアミノ基及びＮ，Ｎ−ジシクロプロピルアミノ基等が挙げられる。
【００２４】
低級アルコキシカルボニル基とは、上記の低級アルキル基を有する低級アルキルオキシカルボニル基を示す。具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基及びｎ−ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００２５】
１若しくは２個の置換基を有していてもよいカルバモイル基とは、無置換カルバモイル基の他に、上記の低級アルキル基から選ばれる１又は２個の基で置換されたカルバモイル基を示す。具体例としては、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基及びＮ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル基等が挙げられる。
【００２６】
１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル基とは、上記の低級アルキル基を有する低級アルキルスルホニル基を示し、無置換低級アルキルスルホニル基の他に、ハロゲン原子及びメトキシ基から選ばれる１又は複数個の基で置換された低級アルキルスルホニル基を示す。
【００２７】
１若しくは２個の置換基を有していてもよいスルファモイル基とは、無置換スルファモイル基の他に、窒素原子上に上記の低級アルキル基及び低級シクロアルキル基から選ばれる１又は複数個の基で置換されたアミノスルホニル基を示す。具体例としては、メチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基、ジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、イソプロピルスルファモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル基、シクロプロピルスルファモイル基及びＮ，Ｎ−ジシクロプロピルスルファモイル基等が挙げられる。
【００２８】
１若しくは２個の置換基を有していてもよい低級アルカノイル基とは、Ｃ１〜Ｃ７、好ましくはＣ１〜Ｃ５の低級アルキル基とカルボニル基から形成されるアシル基を示し、無置換低級アルカノイル基の他に、ハロゲン原子、メトキシ基、エトキシ基及びフェニルから選ばれる１又は複数個の基で置換された低級アルカノイル基を示す。
【００２９】
（５）窒素原子を結合部位とする二環性含窒素複素環基とは、環の構成原子として少なくとも１個の窒素原子を含み、３〜７員の飽和若しくは不飽和の２つの環が、スピロ型、縮合型、または架橋型に結合した二環性の複素環基であり、環の構成原子である窒素原子で一般式（Ｉ）中のピロリジン環に結合する基を示す。具体的には、［（３ａ，６ａ−シス）−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピロール］−５−イル基、（３ａ，６ａ−シス）−テトラヒドロ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５−イル基、５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル基、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル基、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル基、１−ホモピペリジニル基、［１，４］オキサゼパン−４−イル基、［１，４］チアゼパン−４−イル基、［１，４］オキサゼパン−１，１−ジオキシド−４−イル基及び［１，４］ジアゼパン−１−イル基等が挙げられる。上記の二環性含窒素複素環基には、ハロゲン原子、１若しくは複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルキル基、低級シクロアルキル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、１若しくは２個の置換基を有していてもよいアミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、１若しくは２個の置換基を有していてもよいカルバモイル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよいフェニルスルホニル基、１若しくは２個の置換基を有していてもよいスルファモイル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルカノイル基、オキソ基及び水酸基から選ばれる１または複数個の基で置換してもよい。上記の二環性含窒素複素環基に置換する置換基は、先の単環性含窒素複素環基のものと同じものを示す。
【００３０】
（６）二環性芳香族炭化水素環基とは、無置換二環性芳香族炭化水素環基、あるいは二環性芳香族炭化水素環基上に１又は複数個の置換基を有する二環性芳香族炭化水素環基を示す。上記の二環性芳香族炭化水素環基としては、ナフチル基及びインデニル基等が挙げられる。当該二環性芳香族炭化水素環基の置換基としてはハロゲン原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基及びイソプロポキシ基等を挙げることができる。
【００３１】
（７）二環性芳香族複素環基とは、環の構成原子として少なくとも１個の酸素原子、窒素原子、又は硫黄原子を含み、６員環と５〜６員環の２つの環が、縮合型に結合した芳香族複素環基を示す。具体例としては、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジル基、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル基、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジル基、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジル基、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジル基、チエノ［２，３−ｂ］ピリジル基、チエノ［２，３−ｃ］ピリジル基、チエノ［３，２−ｃ］ピリジル基、チエノ［３，２−ｂ］ピリジル基、フロ［２，３−ｂ］ピリジル基、フロ［２，３−ｃ］ピリジル基、フロ［３，２−ｃ］ピリジル基、フロ［３，２−ｂ］ピリジル基、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジル基、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジル基、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジル基、ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジル基、イソキノリニル基、キノリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基及びシンノリニル基等が挙げられる。上記の二環性芳香族複素環基に置換してもよい基としては、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基及びイソプロポキシ基等が挙げられる。
【００３２】
以下に本発明を詳細に説明する。
【００３３】
上記の一般式（Ｉ）において、Ｒ１としては、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基及びｎ−ヘプチル基等が好ましく、水素原子、メチル基、エチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基がより好ましく、水素原子が特に好ましい。
【００３４】
Ｒ２としては、水素原子、ハロゲン原子及びＣ１〜Ｃ６の低級アルコキシ基が好ましく、水素原子、フッ素原子、メトキシ基、エトキシ基及び無置換ベンジルオキシ基がより好ましく、水素原子が特に好ましい。
【００３５】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂとしては、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルコキシ基及びＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基等が好ましく、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メトキシ基及びメチル基がより好ましい。これらの中で、Ｒ３ａは、水素原子、フッ素原子及び塩素原子が、Ｒ３ｂは水素原子が特に好ましい。
【００３６】
Ａ１としては、Ｃ−Ｒ３ｃ（ここで、Ｒ３ｃは前記と同じものを示す）が好ましい。Ａ１がＣ−Ｒ３ｃであるときのＲ３ｃとしては、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルコキシ基及びＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基等が好ましく、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メトキシ基及びメチル基がより好ましく、水素原子が特に好ましい。
【００３７】
一般式（Ｉ）中のＷとしては、下記の一般式（ｉ）又は（ｉｉ）
【００３８】
【化２】
【００３９】
［式中、記号“ → ”は、結合位置を示し、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、または低級アルキル基を示し、Ａ２ａは、酸素原子、硫黄原子、またはＮ−Ｒ４ｃ（ここで、Ｒ４ｃは、水素原子または低級アルキル基を示す）を示し、Ａ２ｂは、窒素原子またはＣ−Ｒ４ｄ（ここで、Ｒ４ｄは、水素原子または低級アルキル基を示す）を示し、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、または低級アルキル基を示し、Ａ３ａは、窒素原子またはＣ−Ｒ５ｃ（ここで、Ｒ５ｃは、水素原子または低級アルキル基を示す）を示し、Ａ３ｂは、窒素原子またはＣ−Ｒ５ｄ（ここで、Ｒ５ｄは、水素原子または低級アルキル基を示す）を示す］
を好ましい基として挙げることができる。
【００４０】
さらに具体的には、下記の一般式（ｉｉｉ−ａ）から（ｉｉｉ−ｈ）
【００４１】
【化３】
【００４２】
（ここで、記号“ → ”は、結合位置を示し、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆ、Ｒ６ｇ、Ｒ６ｈ、Ｒ６ｉ、Ｒ６ｊ、Ｒ６ｋ、Ｒ６ｌ、Ｒ６ｍ、Ｒ６ｎ、Ｒ６ｏ及びＲ６ｐは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、又は低級アルキル基を示し、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ７ｇ及びＲ７ｈは、それぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を示す）
で表される基を好ましい例として挙げることができる。
これらの中で、一般式（ｉｉｉ−ａ）、（ｉｉｉ−ｂ）及び（ｉｉｉ−ｃ）が好ましい。
【００４３】
一般式（ｉｉｉ−ａ）から（ｉｉｉ−ｈ）中の、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆ、Ｒ６ｇ、Ｒ６ｈ、Ｒ６ｉ、Ｒ６ｊ、Ｒ６ｋ、Ｒ６ｌ、Ｒ６ｍ、Ｒ６ｎ、Ｒ６ｏ及びＲ６ｐは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルコキシ基及びＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基が好ましく、水素原子、ハロゲン原子、メトキシ基及びメチル基がより好ましい。
【００４４】
また、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ７ｇ及びＲ７ｈは、水素原子及びＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基が好ましく、水素原子及びメチル基がより好ましい。
【００４５】
一般式（Ｉ）中のＱは、具体的には下記の一般式（ｉｖ−ａ）から（ｉｖ−ｘ）
【００４６】
【化４】
【００４７】
【化５】
【００４８】
［式中、記号“ → ”は結合位置を示し、
Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、又は低級アルキル基を示し、
Ｒ１０ａは、水素原子又は低級アルキル基を示し、
Ｒ１０ｂは、低級アルキル基を示し、
Ｒ１１は、置換基を有する低級アルキル基を示し、
Ｒ１２ａは、水素原子又は低級アルキル基を示し、
Ｒ１２ｂ及びＲ１２ｃは、それぞれ独立して低級アルキル基又は１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級シクロアルキル基を示すか、Ｒ１２ｂ及びＲ１２ｃが結合する窒素原子と一緒になって形成する、１若しくは複数個の置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよいピロリジン−１−イル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよいピペリジン−１−イル基、又は１若しくは複数個の置換基を有していてもよいモルホリン−１−イル基を示し、
Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂは、それぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシメチル基を示し、
Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、それぞれ独立して低級アルキル基又は低級アルコキシメチル基を示し、
Ｒ１５は、水素原子、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルキル基、又は１若しくは２個の置換基を有していてもよいカルバモイル基を示し、
Ｒ１６ａは、低級アルキル基を示し、
Ｒ１６ｂ及びＲ１６ｃは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、又は低級アルコキシ基を示し、
Ｒ１７は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、又は１若しくは２個の置換基を有していてもよいアミノ基を示し、
Ｒ１８ａ及びＲ１８ｂは、それぞれ独立して低級アルキル基を示し、
Ｒ１９ａ及びＲ１９ｂは、それぞれ独立してハロゲン原子、又はＲ１９ａ及びＲ１９ｂが結合するピロリジン環上の炭素原子と一緒になって形成する、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル環を示し、
Ｒ２０ａは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を示し、
Ａ５ａは、窒素原子又はＣ−Ｒ２０ｂ（ここで、Ｒ２０ｂは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を示す）を示し、
Ａ５ｂは、窒素原子又はＣ−Ｒ２０ｃ（ここで、Ｒ２０ｃは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を示す）を示し、
Ａ５ｃは、窒素原子又はＣ−Ｒ２０ｄ（ここで、Ｒ２０ｄは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を示す）を示し、
Ｒ２１は、水素原子又は１若しくは複数個の低級アルキル基を示し、
Ａ６は、酸素原子、硫黄原子、又はＳ（Ｏ）２を示し、
Ｒ２２ａは、水素原子又は１若しくは複数個の低級アルキル基を示し、
Ａ７ａ及びＡ７ｃは、直接結合、酸素原子、又はＣＨ２を示し、
Ａ７ｂは、１）Ａ７ａ及びＡ７ｃがともにＣＨ２である場合は、酸素原子、硫黄原子、又はＳ（Ｏ）２を示し、２）Ａ７ａ及びＡ７ｃがともに直接結合である場合は、ＣＨ２を示し、３）Ａ７ａ及びＡ７ｃがともに酸素原子である場合は、Ｃ（−Ｒ２２ｂ）−Ｒ２２ｃ（ここで、Ｒ２２ｂ及びＲ２２ｃは、それぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を示す）を示し、
Ｒ２３は、水素原子又は１若しくは複数個の低級アルキル基を示し、
Ａ８は、酸素原子、硫黄原子、Ｓ（Ｏ）２、又はＣＦ２を示し、
Ｒ２４ａは、水素原子又は１若しくは複数個の低級アルキル基を示し、
Ｒ２４ｂは、低級アルキル基を示し、
Ｒ２５ａは、水素原子又は１若しくは複数個の低級アルキル基を示し、
Ｒ２５ｂは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルコキシメチル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルコキシエチル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよいフェノキシ基、１若しくは２個の置換基を有していてもよいカルバモイル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル基、１若しくは２個の置換基を有していてもよいアミノ基、又は１若しくは複数個の置換基を有していてもよいモルホリン−４−イル基を示し、
Ｒ２６は、水素原子又は１若しくは複数個の低級アルキル基を示し、
Ａ９は、酸素原子又はＳ（Ｏ）２を示し、
Ｒ２７ａは、水素原子又は１若しくは複数個の低級アルキル基を示し、
Ｒ２７ｂは、水素原子、低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基、低級シクロアルキルメチル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルコキシエチル基、又は１若しくは複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を示し、
Ｒ２８ａは、水素原子又は１若しくは複数個の低級アルキル基を示し、
Ｒ２８ｂは、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級シクロアルキル基又は１若しくは複数個の置換基を有していてもよいピリジル基を示し、
Ｒ２９ａは、水素原子又は１若しくは複数個の低級アルキル基を示し、
Ａ１０は、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２を示し、
Ｒ２９ｂは、低級アルキル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよいベンジル基、又は１若しくは２個の置換基を有していてもよいアミノ基を示し、
Ｒ３０ａは、水素原子又は１若しくは複数個の低級アルキル基を示し、
Ｒ３０ｂは、水素原子、低級アルキル基、又は１若しくは複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を示し、
Ｒ３１ａは、水素原子又は１若しくは複数個の低級アルキル基を示し、
Ａ１１は、酸素原子、ＣＨ−Ｒ３１ｂ（ここで、Ｒ３１ｂは、水素原子又は低級アルキル基を示す）、又はＮ−Ｒ３１ｃ（ここで、Ｒ３１ｃは、水素原子、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルキル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級シクロアルキル基又は１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル基を示す）を示し、
Ａ１２は、酸素原子又はＮ−Ｒ３２（ここで、Ｒ３２は、水素原子、低級アルキル基又は低級シクロアルキル基を示す）を示す］
で表される基を挙げることができる。
【００４９】
以下に、上記式中のＲ９ａ〜Ｒ３２及びＡ５ａ〜Ａ１２について説明する。
【００５０】
Ｒ９ａ及びＲ９ｂとしては、水素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基及びイソプロピル基が好ましい。
Ｒ１０ａとしては、水素原子、メチル基、エチル基及びｎ−プロピル基が好ましい。
Ｒ１０ｂとしては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基及びイソプロピル基が好ましい。
Ｒ１１の低級アルキル基に置換する基としては、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルコキシ基、ハロゲン原子、１若しくは２個の置換基を有していてもよいアミノ基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよいモルホリン−４−イル基及び１若しくは複数個の置換基を有していてもよいピペリジン−１−イル基等が挙げられ、具体的にはメトキシメチル基、エトキシメチル基、ｎ−プロポキシメチル基、フルオロメチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、２−（ｎ−プロポキシ）エチル基、ジメチルアミノメチル基、モルホリン−４−イルメチル基、２，５−ジメチルモルホリン−４−イルメチル基及びピペリジン−１−イルメチル基等が好ましい。
【００５１】
Ｒ１２ａとしては、水素原子、メチル基及びエチル基が好ましい。
Ｒ１２ｂ及びＲ１２ｃとしては、ともにメチル基、エチル基及びシクロプロピル基であるもの及びＲ１２ｂ、Ｒ１２ｂが置換する窒素原子と一緒になって形成する、アゼチジニル基、３−メトキシアゼチジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基及び２，６−ジメチルモルホリニル基であるものが好ましい。
Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂは、それぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、または低級アルコキシメチル基を示す。ここで、低級アルコキシメチル基とは、上記の低級アルコキシ基が置換したメチル基を示し、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、ｎ−プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、ｎ−ブトキシメチル基、イソブチルオキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル基、ｎ−ペンチルオキシメチル基及びｎ−ヘキシルオキシメチル基等が挙げられる。
Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂとしては、それぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基及びｎ−プロポキシメチル基が好ましい。
【００５２】
Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂとしては、メチル基、エチル基、メトキシメチル基及びエトキシメチル基が好ましい。
Ｒ１５としては、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル基及び１若しくは２個の置換基を有していてもよいカルバモイル基が好ましく、水素原子、メチル基、エチル基及びジメチルカルバモイル基がより好ましい。
Ｒ１６ａとしては、メチル基、エチル基及びｎ−プロピル基が好ましい。
Ｒ１６ｂとしては、水素原子またはＣ１〜Ｃ６の低級アルコキシ基が好ましく、水素原子、メトキシ基及びエトキシ基がより好ましい。
Ｒ１６ｃとしては、水素原子、ハロゲン原子及びＣ１〜Ｃ６の低級アルコキシ基が好ましく、水素原子、フッ素原子、メトキシ基及びエトキシ基がより好ましい。
【００５３】
Ｒ１７としては、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルコキシ基及び１若しくは２個の置換基を有していてもよいアミノ基が好ましく、フッ素原子、メトキシ基、エトキシ基及びアセチルアミノ基等がより好ましい。
Ｒ１８ａ及びＲ１８ｂとしては、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル基が好ましく、メチル基、エチル基及びｎ−プロピル基がより好ましい。
Ｒ１９ａ及びＲ１９ｂとしては、ともにフッ素原子であるか、置換するピロリジン環上の炭素原子と一緒になってシクロプロパン環を形成するのが好ましい。
【００５４】
Ｒ２０ａとしては、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル基及びＣ１〜Ｃ６の低級アルコキシ基が好ましく、水素原子及びメチル基がより好ましい。
Ａ５ａとしては、窒素原子またはＣ−Ｒ２０ｂが好ましく、Ａ５ａがＣ−Ｒ２０ｂであるときのＲ２０ｂは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル基及びＣ１〜Ｃ６の低級アルコキシ基が好ましく、水素原子及びメチル基がより好ましい。
Ａ５ｂとしては、窒素原子またはＣ−Ｒ２０ｃが好ましく、Ａ５ｂがＣ−Ｒ２０ｃであるときのＲ２０ｃは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル基及びＣ１〜Ｃ６の低級アルコキシ基が好ましく、水素原子及びメチル基がより好ましい。
Ａ５ｃとしては、窒素原子またはＣ−Ｒ２０ｄが好ましく、Ａ５ｃがＣ−Ｒ２０ｄであるときのＲ２０ｄは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル基及びＣ１〜Ｃ６の低級アルコキシ基が好ましく、水素原子及びメチル基がより好ましい。
Ｒ２１は、水素原子または１若しくは複数個の低級アルキル基を示し、水素原子及びＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
Ａ６としては、酸素原子及びＳ（Ｏ）２が好ましい。
【００５５】
Ｒ２２ａとしては、水素原子及びＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基が好ましく、水素原子及びメチル基がより好ましい。
Ａ７ａ及びＡ７ｃとしては、ともにＣＨ２及び酸素原子が好ましい。Ａ７ｂは、１）Ａ７ａ及びＡ７ｃがともにＣＨ２である場合は、酸素原子が好ましく、３）Ａ７ａ及びＡ７ｃがともに酸素原子である場合は、Ｒ２２ｂ及びＲ２２ｃはともに水素原子及びはメチル基が好ましい。
Ｒ２３としては、水素原子及び１若しくは２個のＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基が好ましく、水素原子、メチル基及びジメチル基がより好ましい。
Ａ８としては、酸素原子及びＳ（Ｏ）２が好ましい。
Ｒ２４ａとしては、水素原子またはＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
Ｒ２４ｂとしては、メチル基及びエチル基が好ましい。
【００５６】
Ｒ２５ａとしては、水素原子及びＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
Ｒ２５ｂは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルコキシメチル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルコキシエチル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよいフェノキシ基、１若しくは２個の置換基を有していてもよいカルバモイル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル基、１若しくは２個の置換基を有していてもよいアミノ基、または１若しくは複数個の置換基を有していてもよいモルホリン−４−イル基を示す。ここで、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルコキシメチル基とは、上述の無置換低級アルコキシメチル基を示すか、低級アルコキシ基上に１または複数個の置換基を有する低級アルキルオキシメチル基を示し、当該低級アルコキシメチル基の置換基としては、ハロゲン原子、メトキシ基及びエトキシ基等が挙げられる。１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルコキシエチル基とは、上記の低級アルコキシ基が置換したエチル基を示し、例えば２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、２−（ｎ−プロポキシ）エチル基、２−イソプロポキシエチル基、２−（ｎ−ブトキシ）エチル基、２−イソブチルオキシエチル基、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル基、２−（ｎ−ペンチルオキシ）エチル基及び２−（ｎ−ヘキシルオキシ）エチル基等が挙げられる。当該低級アルコキシエチル基の置換基としては、ハロゲン原子、メトキシ基及びエトキシ基等が挙げられる。１または複数個の置換基を有していてもよいフェノキシ基とは、無置換フェノキシ基を示すか、ベンゼン環上に１または複数個の置換基を有するフェニルオキシ基を示し、当該フェノキシ基の置換基としてはハロゲン原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ニトロ基、アセチル基、プロピオニル基、シアノ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ジメチルカルバモイル基及びフェニル基等が挙げられる。
Ｒ２５ｂとしては、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルコキシメチル基、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルコキシエチル基、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルコキシ基、無置換フェノキシ基、ジメチルカルバモイル基、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキルスルホニル基、ジ（低級アルキル）アミノ基及びモルホリン−４−イル基が好ましく、水素原子、メチル基、エチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、メトキシ基、エトキシ基、ジメチルアミノ基、無置換フェノキシ基、ジメチルカルバモイル基、モルホリン−４−イル基及び２，６−ジメチルモルホリン−４−イル基等がより好ましい。
【００５７】
Ｒ２６としては、水素原子及びＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
Ａ９としては、酸素原子が好ましい。
Ｒ２７ａとしては、水素原子及び１若しくは２個のＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基が好ましく、水素原子、メチル基及びジメチル基がより好ましい。
Ｒ２７ｂは、水素原子、低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基、低級シクロアルキルメチル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルコキシエチル基、または１若しくは複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を示す。ここで、フルオロ低級アルキル基とは、上述の低級アルキル基上に１または複数個のフッ素原子が置換した低級アルキル基を示し、具体例としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−フルオロプロピル基、２，２−ジフルオロプロピル基、２，２，２−トリフルオロプロピル基、２−フルオロブチル基、２，２−ジフルオロブチル基、２，２，２−トリフルオロブチル基、２−フルオロヘプチル基、２，２−ジフルオロヘプチル基及び２，２，２−トリフルオロヘプチル基等が挙げられる。
Ｒ２７ｂとしては、水素原子、低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基、低級シクロアルキルメチル基及び低級アルコキシエチル基等が好ましく、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、シクロプロピルメチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、ｎ−プロポキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基及び無置換ベンジル基等がより好ましい。
【００５８】
Ｒ２８ａとしては、水素原子及び１若しくは２個のＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基が好ましく、水素原子、メチル基及びジメチル基がより好ましい。
Ｒ２８ｂとしては、Ｃ３〜Ｃ６の低級シクロアルキル基、２−ピリジル基及び４−ピリジル基が好ましく、シクロプロピル基、（１−メチル）シクロプロパン−１−イル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、２−ピリジル基及び４−ピリジル基がより好ましい。
Ｒ２９ａとしては、水素原子及び１若しくは２個のＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基が好ましく、水素原子、メチル基及びジメチル基がより好ましい。
Ａ１０としては、Ｃ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２が好ましい。
Ｒ２９ｂとしては、Ａ１０がＣ（Ｏ）のときはメチル基、エチル基及び無置換ベンジル基が好ましく、Ａ１０がＳ（Ｏ）２のときはメチル基、エチル基及びジメチルアミノ基等が好ましい。
【００５９】
Ｒ３０ａとしては、水素原子及び１若しくは２個のＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基が好ましく、水素原子、メチル基及びジメチル基がより好ましい。
Ｒ３０ｂとしては、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル基及び１若しくは複数個の置換基を有していてもよいベンジル基が好ましく、メチル基、エチル基及び無置換ベンジル基が好ましい。
Ｒ３１ａとしては、水素原子及びＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
Ａ１１としては、酸素原子及びＮ−Ｒ３１ｃが好ましく、Ｒ３１ｃとしては、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６の低級シクロアルキル基及びＣ１〜Ｃ６の低級アルキルスルホニル基が好ましく、メチル基、エチル基、シクロプロピル基及びメタンスルホニル基がより好ましい。
Ａ１２は、酸素原子またはＮ−Ｒ３２（ここで、Ｒ３２は、水素原子、低級アルキル基、または低級シクロアルキル基を示す）示す。Ａ１２がＮ−Ｒ３２基であるときのＲ３２は、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル基及びＣ１〜Ｃ６の低級シクロアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基及びシクロプロピル基がより好ましい。
【００６０】
上記の一般式（ｉｖ−ａ）から（ｉｖ−ｘ）の具体例として、下記の式（ｉｖ−１）から（ｉｖ−１７４）を挙げることができる（ここで、下記の式中の記号“ → ”は、結合位置を示す）。
【００６１】
式（ｉｖ−ａ）の好ましい具体例としては、下記の式（ｉｖ−１）〜（ｉｖ−８）
【００６２】
【化１２】
【００６３】
等の基が挙げられ、
式（ｉｖ−ｂ）の好ましい具体例としては、下記の式（ｉｖ−９）〜（ｉｖ−１５）
【００６４】
【化１３】
【００６５】
等の基が挙げられる。
式（ｉｖ−ｃ）の好ましい具体例としては、下記の式（ｉｖ−１６）〜（ｉｖ−２２）
【００６６】
【化１４】
【００６７】
等の基が挙げられ、
式（ｉｖ−ｄ）の好ましい具体例としては、下記の式（ｉｖ−２３）〜（ｉｖ−３０）
【００６８】
【化１５】
【００６９】
等の基が挙げられる。
式（ｉｖ−ｅ）の好ましい具体例としては、下記の式（ｉｖ−３１）〜（ｉｖ−４０）
【００７０】
【化１６】
【００７１】
等の基が挙げられ、
式（ｉｖ−ｆ）の好ましい具体例としては、下記の式（ｉｖ−４１）〜（ｉｖ−４５）
【００７２】
【化１７】
【００７３】
等の基が挙げられる。
式（ｉｖ−ｇ）の好ましい具体例としては、下記の式（ｉｖ−４６）〜（ｉｖ−５１）
【００７４】
【化１８】
【００７５】
等の基が挙げられ、
式（ｉｖ−ｈ）の好ましい具体例としては、下記の式（ｉｖ−５２）〜（ｉｖ−６４）
【００７６】
【化１９】
【００７７】
等の基が挙げられる。
式（ｉｖ−ｉ）の好ましい具体例としては、下記の式（ｉｖ−６５）〜（ｉｖ−７２）
【００７８】
【化２０】
【００７９】
等の基が挙げられ、
式（ｉｖ−ｊ）の好ましい具体例としては、下記の式（ｉｖ−７３）〜（ｉｖ−８０）
【００８０】
【化２１】
【００８１】
等の基が挙げられる。
【００８２】
式（ｉｖ−ｋ）の好ましい具体例としては、下記の式（ｉｖ−８１）〜（ｉｖ−８２）
【００８３】
【化２２】
【００８４】
等の基が挙げられ、
式（ｉｖ−ｌ）の具体例としては、下記の下記の式（ｉｖ−８３）〜（ｉｖ−８６）
【００８５】
【化２３】
【００８６】
等の基が挙げられる。
式（ｉｖ−ｍ）の好ましい具体例としては、下記の式（ｉｖ−８７）〜（ｉｖ−８９）
【００８７】
【化２４】
【００８８】
等の基が挙げられ、
式（ｉｖ−ｎ）の具体例としては、下記の式（ｉｖ−９０）〜（ｉｖ−９６）
【００８９】
【化２５】
【００９０】
等の基が挙げられる。
式（ｉｖ−ｏ）の好ましい具体例としては、下記の式（ｉｖ−９７）〜（ｉｖ−１０３）
【００９１】
【化２６】
【００９２】
等の基が挙げられ、
式（ｉｖ−ｐ）の好ましい具体例としては、下記の式（ｉｖ−１０４）〜（ｉｖ−１０７）
【００９３】
【化２７】
【００９４】
等の基が挙げられる。
式（ｉｖ−ｑ）の好ましい具体例としては、下記の式（ｉｖ−１０８）〜（ｉｖ−１２６）
【００９５】
【化２８】
【００９６】
等の基が挙げられ、
式（ｉｖ−ｒ）の好ましい具体例としては、下記の式（ｉｖ−１２７）〜（ｉｖ−１２８）
【００９７】
【化２９】
【００９８】
等の基が挙げられる。
式（ｉｖ−ｓ）の好ましい具体例としては、下記の式（ｉｖ−１２９）〜（ｉｖ−１４９）
【００９９】
【化３０】
【０１００】
等の基が挙げられ、
式（ｉｖ−ｔ）の好ましい具体例として、下記の式（ｉｖ−１５０）〜（ｉｖ−１５６）
【０１０１】
【化３１】
【０１０２】
等の基が挙げられる。
【０１０３】
式（ｉｖ−ｕ）の好ましい具体例としては、下記の式（ｉｖ−１５７）〜（ｉｖ−１６４）
【０１０４】
【化３２】
【０１０５】
等の基が挙げられ、
式（ｉｖ−ｖ）の好ましい具体例としては、下記の式（ｉｖ−１６５）〜（ｉｖ−１６７）
【０１０６】
【化３３】
【０１０７】
等の基が挙げられる。
式（ｉｖ−ｗ）の好ましい具体例としては、下記の式（ｉｖ−１６８）〜（ｉｖ−１７１）
【０１０８】
【化３４】
【０１０９】
等の基が挙げられ、
式（ｉｖ−ｘ）の好ましい具体例としては、下記の式（ｉｖ−１７２）〜（ｉｖ−１７４）
【０１１０】
【化３５】
【０１１１】
等の基が挙げられる。
【０１１２】
一般式（Ｉ）中のＱは、一般式（ｉｖ−ｉ）、（ｉｖ−ｊ）、（ｉｖ−ｋ）、（ｉｖ−ｏ）、（ｉｖ−ｑ）又は（ｉｖ−ｓ）で表される基が好ましく、
一般式（ｉｖ−ｏ）又は（ｉｖ−ｓ）で表される基がより好ましい。
【０１１３】
また、一般式（Ｉ）中のＱが、式（ｉｖ−ｏ）であって、式（ｉｖ−ｏ）中のＡ８が酸素原子であり、Ｒ２３が、２，６−ジメチル基である、下記式
【０１１４】
【化３６】
【０１１５】
で表される基が、より好ましい。
【０１１６】
また、一般式（Ｉ）中のＱが、一般式（ｉｖ−ｓ）の基であって、式（ｉｖ−ｓ）中のＲ２７ａが水素原子であり、Ｒ２７ｂが、低級アルキル基又はフルオロ低級アルキル基である、下記式
【０１１７】
【化３７】
【０１１８】
で表される基がより好ましく、
一般式（Ｉ）中のＱが、一般式（ｉｖ−ｓ）の基であって、式（ｉｖ−ｓ）中のＲ２７ｂが、２，２，２−トリフルオロエチル基である、下記式
【０１１９】
【化３８】
【０１２０】
で表される基のものが特に好ましい。
【０１２１】
一般式（Ｉ）で表される化合物の中では、下記の一般式（Ｉ−ａ）
【０１２２】
【化６】
【０１２３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ａ１、Ｑ及びＷは前記と同じものを示す）で表される立体配置を有する化合物が好ましく、
下記の一般式（Ｉ−ｂ）
【０１２４】
【化７】
【０１２５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ａ１、Ｑ及びＷは前記と同じものを示す）で表される立体配置を有する化合物がより好ましい。
【０１２６】
さらに、下記の一般式（Ｉ−ｃ）
【０１２７】
【化８】
【０１２８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ａ１、Ｑ及びＷは前記と同じものを示す）で表される立体配置を有する化合物が特に好ましい。
【０１２９】
一般式（Ｉ）中のＡ１が、Ｃ−Ｒ３ｃ（ここで、Ｒ３ｃは前記と同じものを示す）であるものが好ましく、Ｒ３ｃが水素原子であるものがより好ましい。
【０１３０】
一般式（Ｉ）中のＲ３ａは、水素原子又はフッ素原子が好ましく、Ｒ３ｂは、水素原子が好ましい。
【０１３１】
また、下記一般式（ｖ）
【０１３２】
【化９】
【０１３３】
（式中、記号“ → ”、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ａ１及びＷは、一般式（Ｉ）と同じものを示す）で表される基が、下記の式（ｖ−１）から（ｖ−２０）
【０１３４】
【化１０】
【０１３５】
（式中、記号“ → ”は前記と同じものを示す）で表される基が、特に好ましい。
【０１３６】
一般式（Ｉ）中のＲ２は、水素原子であるものが好ましく、Ｒ１は、水素原子が好ましい。
【０１３７】
さらに具体的には、下記の式（ｖｉ−１）から（ｖｉ−５）
【０１３８】
【化１１】
【０１３９】
で表される化合物、その塩、又はその低級アルキル エステルを挙げることができる。
【０１４０】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物が、アミノ基等の塩基性基を有する場合、所望により塩酸、硫酸、燐酸等の無機酸又はギ酸、酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸を用い、生理学的に許容される塩とすることができる。また、一般式（Ｉ）で表される本発明化合物が、カルボキシル基等の酸性基を有する場合、一般的に塩基付加塩を形成することが可能である。生理学的に許容される塩としては有機塩類又は無機塩類の何れでもよく、その好適な例として、例えばリチウム塩、ナトリウム塩若しくはカリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩若しくはカルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ピペラジン塩、ピペリジン塩、モルホリン塩、Ｎ，Ｎ‘−ジメチルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩又はトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等を挙げることができる。
【０１４１】
また、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその塩は、遊離体若しくは溶媒和物として存在することもある。溶媒和物としては、医薬的に許容し得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等を挙げることができる。一般式（Ｉ）で表される本発明化合物中に窒素原子が存在する場合にはＮ−オキシド体となっていてもよい。これら溶媒和物及びＮ−オキシド体も本発明の範囲に含まれる。
【０１４２】
また、一般式（Ｉ）で表される本発明化合物、又はその塩には、置換基の種類や組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体やｄ体、ｌ体等の光学異性体等、各種異性体が存在し得るが、本発明の化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての立体異性体及びいずれの比率のこれら立体異性体混合物をも包含するものである。
【０１４３】
本発明の化合物（Ｉ）は、以下の［スキーム１］に示す方法で製造することができる。
【０１４４】
［スキーム１］
本発明の化合物（Ｉ）中のエステル体（３）及び化合物（４）は、カルボン酸誘導体（１）とピロリジン誘導体（２）又はその塩類との脱水縮合反応により、エステル体（３）を製造し、引き続いてエステル体（３）を、アルカリ又は酸加水分解することにより製造可能である。
【０１４５】
【化３９】
【０１４６】
（上記式中、Ｒ１ａは低級アルキル基を示し、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ａ１、Ｑ及びＷは前記と同じものを示す。）
カルボン酸誘導体（１）とピロリジン誘導体（２）又はそれらの塩類（例えば塩酸塩等）との縮合反応においては、公知の縮合方法を用いればよい。縮合剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、又はそれらの同類物が挙げられ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド等が好ましい。反応溶媒は塩化メチレン等の不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン等の不活性炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等の不活性エーテル系溶媒、又はＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド等の不活性極性溶媒等が使用でき、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が好ましい。反応温度としては、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、０℃〜室温の範囲が好ましい。反応時間は、通常１〜２４時間程度である。
上記の縮合反応では、トリエチルアミン又は４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン等の有機アミン系塩基を１〜３０当量の範囲で用いることが好ましく、特にピロリジン誘導体（２）の塩を使用する場合はその塩を中和するために、化学量論的に等量以上の上記塩基を使用することが必要である。また、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の活性エステル化試薬をカルボン酸誘導体（１）の０．２〜１．５当量用いることが好ましい。
本発明の化合物（Ｉ）中の化合物（４）は、エステル体（３）のＲ１が低級アルキル基の場合にはアルカリ加水分解で、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチル基である場合はトリフルオロ酢酸等の酸処理で、製造できる。
【０１４７】
以下に、［スキーム１］に示した製造方法で用いられる化合物（１）及び化合物（２）の製法、並びに化合物（２）の製造に用いられる中間体の製法について述べる。
【０１４８】
［スキーム１Ａ］
上記の製造法で使用したカルボン酸誘導体（１）は、下記の方法で製造可能である。
【０１４９】
【化４０】
【０１５０】
（上記式中、Ｒ１ｂは低級アルキル基を示し、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ａ１及びＷは前記と同じものを示す。）
上記のカルボン酸誘導体（１）は、アニリン誘導体（１Ａ−３）と、カルボン酸（１Ａ−１）又は酸クロリド誘導体（１Ａ−２）とを縮合するか、アニリン誘導体（１Ａ−４）と、アルデヒド体（１Ａ−３）とを酸化的に縮合して、エステル体（１Ａ−５）とし、エステル体（１Ａ−５）をアルカリ加水分解又は酸処理して、製造できる。
カルボン酸（１Ａ−１）又は酸クロリド誘導体（１Ａ−２）とアニリン誘導体（１Ａ−４）との縮合反応は、特許文献に記載の方法（ＷＯ２００２／０５３５３４）に従って実施することができる。縮合試薬としては、ホウ酸が好ましい。反応溶媒としては、キシレン等の不活性炭化水素溶媒が好ましい。反応温度としては、６０℃〜溶媒の沸点の範囲で実施でき、１００℃〜溶媒の沸点の範囲が好ましい。反応時間は、通常１２〜７２時間程度である。
また、エステル体（１Ａ−４）は、アルデヒド体（１Ａ−３）とアニリン誘導体（１Ａ−４）とを、Ｊｕｎｇ，Ｍ．Ｈ．らの方法［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，９，５６（１９９９）］を参考にして、酸化的に縮合しても、製造できる。酸化剤としては、酢酸ヨードソベンゼン〔Ｐｈ−Ｉ（ＯＡｃ）２〕が好ましい。酸化剤の使用量は、アルデヒド体（１Ａ−３）に対して０．９〜２倍モル等量の範囲で、等量〜１．５倍モル等量の範囲が好ましい。反応溶媒としては、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒を挙げることができ、エタノールあるいはメタノールが好ましい。反応温度としては、０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、室温〜沸点の範囲が好ましい。反応時間は、通常２〜１２時間程度である。
カルボン酸誘導体（１）は、エステル体（１Ａ−５）を、Ｒ１ｂが低級アルキル基の場合にはアルカリ加水分解で、またＲ１ｂがｔｅｒｔ−ブチル基の場合には酸処理することにより、製造できる。
上記のカルボン酸誘導体（１Ａ−１）、酸クロリド誘導体（１Ａ−２）、アルデヒド体（１Ａ−３）及びアニリン誘導体（１Ａ−４）は、市販品であるか、又は公知の方法で製造できる。
【０１５１】
［スキーム２Ａ］
上記の製造法で使用したピロリジン誘導体（２）のうち、１，４−トランス−シクロヘキサンカルボン酸構造を持つピロリジン誘導体（２Ａ−５）は、化合物（２Ａ−１）を、接触還元して４−ヒドロキシピロリジン誘導体（２Ａ−２）に変換し、引き続いて４−ヒドロキシピロリジン誘導体（２Ａ−２）から、下記の（Ａ）〜（Ｃ）の方法で製造できる。
【０１５２】
【化４１】
【０１５３】
（上記式中、Ｐ及びＰ２は保護基を示し、Ｐ３はトリフルオロメタンスルホニル基又はメタンスルホニル基を示し、Ｒ１ａ及びＱは前記と同じものを示す。）
本発明の製造方法で使用する保護及び脱保護（保護基の除去）に関しては、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１）を参考にできる。
【０１５４】
アミン体（２Ａ−５）は、下記の（Ａ）法から（Ｃ）法で製造できる。
【０１５５】
（Ａ）法
アミン体（２Ａ−５）又はその塩は、化合物（２Ａ−２）を酸化して、４−オキソピロリジン体（２Ａ−３）に導き、次に、４−オキソピロリジン体（２Ａ−３）とアミン体Ｑ−Ｈ（Ｑは前記と同じものを示す。）との反応より生成するイミンを還元して２，４−シス特異的に化合物（２Ａ−４）に変換し、引き続いて化合物（２Ａ−４）の保護基を除去することにより、製造できる。
４−ヒドロキシピロリジン誘導体（２Ａ−２）から４−オキソピロリジン誘導体（２Ａ−３）の酸化反応は、以下の（ａ）〜（ｅ）に記載の方法を用いればよい。
（ａ）Ｓｗｅｒｎ酸化［Ｇｉｏｒｄａｎｏ，Ｃ．らの方法；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５６（２１），６１１４−６１１８（１９９１）、Ｋｏｎｒａｄｉ，Ａ．Ｗ．らの方法；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５７（１），２８−３２（１９９２）．］、
（ｂ）次亜塩素酸−ｔｅｍｐｏ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ，フリー ラジカル）を用いるラジカル反応による酸化［Ｊｕｒｃｚａｋ，Ｊ．らの方法；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３４（４４），７１０７−７１１０（１９９３）］、
（ｃ）ＤＭＳＯ−塩化シアヌルを用いた酸化［Ｄｅ Ｌｕｃａ，Ｌ．らの方法；Ｊ Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６６（２３），７９０７−７９０９，（２００１）、Ｄｅ Ｌｕｃａ，Ｌ．らの方法；Ｏｒｇ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３（１９），３０４１−３０４３（２００１）］、
（ｄ）サルファー トリオキシド ピリジン コンプレックスを用いる酸化［Ｋｏｎｒａｄｉ，Ａ．Ｗ．らの方法；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５（１５），４５０６−４５０８（１９９０）］及び
（ｅ）［Ｔａｋｅｍｏｔｏ，Ｙ．らの方法；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３９（９），２４２５−２４２８（１９９１）］等の方法。
上記の４−オキソピロリジン体（２Ａ−３）とアミン体Ｑ−Ｈ（Ｑは前記と同じものを示す。）との反応より生成するイミンの還元剤としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、あるいはシアノ水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元反応の参考文献としては、Ｇｏｒｄｏｎ，Ｄ．Ｗ．らの方法［Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，５（１），４７−５０（１９９５）］を挙げることができ、またシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元反応の参考文献としては、Ｋｅｌｌｅｙ，Ｊ．Ｌ．らの方法［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３（７），１９１０−１９１４（１９９０）］を挙げることができる。
アミン体（２Ａ−５）又はその塩は、化合物（２Ａ−４）を、保護基Ｐがベンジルオキシカルボニル（ｃｂｚ）基の場合は接触還元で、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基の場合は酸処理することにより、製造できる。
【０１５６】
（Ｂ）法
アミン体（２Ａ−５）又はその塩は、４−ヒドロキシピロリジン誘導体（２Ａ−２）を、塩基の存在下に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物又は塩化メタンスルホニルと処理して化合物（２Ａ−６）に変換し、引き続いて化合物（２Ａ−６）を、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下に、アミン体Ｑ−Ｈと処理して、化合物（２Ａ−４）に導いた後、化合物（２Ａ−４）の保護基を除去することにより、製造できる。
上記の４−ヒドロキシピロリジン誘導体（２Ａ−２）から化合物（２Ａ−４）を製造する反応の参考文献としては、Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｍ．Ａ．らの方法［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５９，３６１６−３６２５（１９９４）］を挙げることができる。
アミン体（２Ａ−５）又はその塩は、化合物（２Ａ−４）を、保護基Ｐがｃｂｚ基の場合は接触還元で、Ｂｏｃ基の場合は酸処理することにより、製造できる。
【０１５７】
（Ｃ）法
アミン体（２Ａ−５）又はその塩は、上記と同様に４−ヒドロキシピロリジン誘導体（２Ａ−２）から変換した化合物（２Ａ−６）を、アジド体（２Ａ−７）を経由して、アミノ体（２Ａ−８）に導き、アミノ体（２Ａ−８）から、ピペリジン環等の含窒素複素環基（Ｑ）を形成して、化合物（２Ａ−４）に変換した後、化合物（２Ａ−４）の保護基を除去することにより、製造できる。
アジド体（２Ａ−７）及びアミノ体（２Ａ−８）の製造に関する参考文献としては、実験化学講座（第四版、Ｖｏｌ．２０．日本化学会編．丸善株式会社）「有機合成ＩＩ：アルコール・アミン、ｐ２７９〜ｐ２８２及びｐ４１５〜ｐ４２４」を挙げることができる。また、含窒素複素環基（Ｑ）の形成に関しては、Ｑがピペリジニル基の場合には、Ｔｓｅｎｇ，Ｓ．−Ｌ．らの方法［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ．，１６，７７３−７８２（２００５）］が挙げられ、１，１−ジオキソ−１λ６−１，２−イソチアゾリジニル基、２−オキソピロリジニル基及び２−オキサゾリジニル基の場合には、Ａｌｃａｒａｚ，Ｌ．らの方法［Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１３，４０４３−４０４６（２００３）］、またイミダゾリル基の場合には、Ｐｅｒｒｙ，Ｍ．Ｃ．らの方法［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２５，１１３−１２３（２００３）］を挙げることができる。
アミン体（２Ａ−５）又はその塩は、化合物（２Ａ−４）を、保護基Ｐがｃｂｚ基の場合は接触還元で、Ｂｏｃ基の場合は酸処理することにより、製造できる。
【０１５８】
［スキーム２Ｂ］
上記の［スキーム２Ａ］で使用した化合物（２Ａ−１）は、下記の方法で製造できる。
【０１５９】
【化４２】
【０１６０】
（上記式中、Ｒ１ａ、Ｐ及びＰ２は前記と同じものを示す。）
すなわち、トランス−シクロヘキサン誘導体（２Ａ−１）は、特許文献に記載の方法（ＷＯ２００４／０９９１３６）に従って、化合物（２Ｂ−１）から製造することができる。
化合物（２Ｂ−１）（ＷＯ２００４／０９９１３６号参照）を、接触還元してアミノ体（２Ｂ−２）に変換し、引き続いてアミノ体（２Ｂ−２）のベンゼン環を接触還元して、シクロヘキサン誘導体（２Ｂ−３）（シス：トランス＝約４：１の混合物）に導くことができる。接触還元の触媒としては、パラジウム−炭素、酸化白金、炭酸ストロンチウム、ロジウム／アルミナ、又はロジウム／炭素等が挙げられ、ロジウム／アルミナが好ましい。触媒の使用量は、アミノ体（２Ｂ−２）に対して１〜５０％（Ｗ／Ｗ）の範囲であり、３〜２０％（Ｗ／Ｗ）の範囲が好ましい。水素圧は、常圧〜１０Ｍｐａの範囲であり、常圧〜１．５Ｍｐａの範囲が好ましい。反応温度としては、０〜１００℃の範囲であり、２０〜６０℃の範囲が好ましい。反応時間は、通常３〜２４時間程度である。溶媒としては、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒を挙げることができ、エタノールあるいはメタノールが好ましい。この接触還元では、反応溶媒に酢酸、トリフルオロ酢酸等の酸を添加してもよい。
次に、シクロヘキサン誘導体（２Ｂ−３）（シス：トランス＝約４：１の混合物）から、窒素原子への保護基（Ｐ）を導入して化合物（２Ｂ−４）（シス：トランス＝約４：１の混合物）を製造する。保護基Ｐとしては、カーボネート系の保護基が好ましく、Ｂｏｃ基、ｃｂｚ基が特に好ましい。Ｂｏｃ化、又はｃｂｚ化の試薬としては、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート等の酸無水物、又は塩化ベンジルオキシカルボニル等のアシルハロゲン化物が使用できる。反応溶媒としては、塩化メチレン等の不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン等の不活性炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等の不活性エーテル系溶媒及び水とアセトニトリル等の不活性極性溶媒の混合溶媒を挙げることができ、水とアセトニトリルの混合溶媒が好ましい。塩基としては、トリエチルアミン等の有機アミン系塩基及び炭酸カリウム等の無機塩基が好ましい。反応温度としては、−２０〜６０℃の範囲であり、０℃〜室温の範囲が好ましい。反応時間は、通常０．５〜６時間程度である。
次に、化合物（２Ｂ−４）の水酸基を保護することにより化合物（２Ｂ−５）（シス：トランス＝約４：１の混合物）を製造することができる。
水酸基の保護基（Ｐ２）としては、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基が好ましい。ＢＯＭ化の試薬としては、ベンジル クロロメチル エーテルが使用できる。反応溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒が好ましい。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類が好ましい。塩基の使用量は、ベンジル クロロメチル エーテルに対して、１〜２倍モル等量の範囲が好ましい。反応温度としては、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、０〜５０℃の範囲が好ましい。反応時間は、通常１〜５時間程度である。
引き続き、シス：トランス＝約４：１の混合物である化合物（２Ｂ−５）を、塩基を用いて異性化して、シス：トランス＝約１：１の混合物に変換した後、クロマトグラフィーで分離精製して、トランス−シクロヘキサン誘導体（２Ａ−１）に導くことができる。
上記の化合物（２Ｂ−５）（シス：トランス＝約４：１の混合物）の異性化反応に用いる塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、又は水素化リチウム等のアルカリ金属水素化物を挙げることができ、水素化ナトリウム及び水素化リチウムが好ましい。反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、又はＤＭＳＯ等の不活性極性の溶媒とともに、Ｒ１ａに対応するアルコール（Ｒ１ａ−ＯＨ）を１〜３倍モル等量共存させる混合系溶媒が好ましい。反応温度としては、−２０〜５０℃の範囲であり、０〜２５℃の範囲が好ましい。反応時間は、通常１〜３時間程度で完結する。
シス及びトランスの混合物である化合物（２Ｂ−５）から、トランス−シクロヘキサン誘導体（２Ａ−１）の分離生成は、例えばシリカゲル等の担体を用いたクロマトグラフィーを用いればよい。また、この精製工程では、シス型の異性体も単離精製できる。分離精製装置としては、通常のカラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、中圧分取クロマトグラフィーが使用でき、中圧分取クロマトグラフィーが好ましい。
【０１６１】
［スキーム２Ｃ］
一般式（Ｉ）中のピロリジン誘導体（２）のうち、Ｙが酸素原子であり、Ｒ２が低級アルコキシ基であるトランス−シクロヘキサン構造を有するピロリジン誘導体（２Ｃ−１０）は、以下の［スキーム２Ｃ］に示した方法で製造できる。
【０１６２】
【化４３】
【０１６３】
（上記式中、Ｒ２ａは低級アルキル基を示し、Ｂｎはベンジル基を示し、Ｔｒはトリフェニルメチル基を示し、Ｒ１ａ及びＰは前記と同じものを示す。）
ピロリジン誘導体（２Ｃ−１０）又はその塩は、化合物（２Ｃ−１）から製造できる。
具体的には、市販品である化合物（２Ｃ−１）を、Ｆｌｅｅｔ，Ｇ．Ｗ．Ｊ．らの方法［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ．，１，１１９−１３６（１９９０）］を参考にして、ピロリジン誘導体（２Ｃ−２）に誘導し、次いで、ピロリジン誘導体（２Ｃ−２）の第一級水酸基をトリフェニルメチル化することにより、化合物（２Ｃ−３）を製造することができる。次に、化合物（２Ｃ−３）の第二級水酸基をベンジル化し化合物（２Ｃ−４）とし、続いて酸処理することにより、アルコール体（２Ｃ−５）を製造する。さらに、アルコール体（２Ｃ−５）を、特許文献記載の方法（ＷＯ２００４／０９９１３６）に従って、４−ヒドロキシ安息香酸エステルと縮合し、［スキーム２Ｂ］で用いた接触還元条件を使用して、化合物（２Ｃ−６）に変換する。次に、アルコール体（２Ｃ−６）から、Ｓｅｋｉ，Ｍ．らの方法［Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，５９，１１６１−１１６２（１９９５）］を参考に、アルコール体（２Ｃ−７）を製造し、［スキーム２Ａ］に記載した化合物（２Ａ−２）からアミノ体（２Ａ−８）への変換反応と同様に処理して、アミノ体（２Ｃ−８）を製造する。次に、アミノ体（２Ｃ−８）を、上記のアミノ体（２Ａ−８）から化合物（２Ａ−５）への変換と同様に処理して、ピロリジン誘導体（２Ｃ−１０）又はその塩に導くことができる。
【０１６４】
以下に、上述の反応で使用したアミン体（Ｑ−Ｈ）の一般的製造方法について述べる。
【０１６５】
［スキーム３Ａ−１］
アゼチジン誘導体であるアミン体（３Ａ−３、３Ａ−７、または３Ａ−１２）の製造方法について以下に示す。
【０１６６】
【化４４】
【０１６７】
（上記式中、Ｒ４１は低級アルキル基を示す。）
【０１６８】
（１）アミン体（３Ａ−３）またはその塩は、Ａｒｔｈｕｒ，Ｇ．らの方法〔Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３７，３９５３−３９５５（１９７２）〕にしたがい、３−ヒドロキシ−１−ベンズヒドリルアゼチジン（３Ａ−１）を、塩基の存在下にアルキル化して化合物（３Ａ−２）に変換し、続いて接触還元してベンズヒドリル基を除去することにより、製造できる。
上記のアルキル化に用いる塩基としては、水素化ナトリウム、水素化リチウム等のアルカリ金属水素化物が好ましい。使用するアルキル化試薬としては、ヨードメタン、ヨードエタン等のハロゲン化アルキル類が好ましい。反応温度としては、−２０〜６０℃の範囲であり、０℃〜室温が好ましい。反応時間は、通常１〜５時間程度である。接触還元に使用する触媒としては、パラジウム−炭素、酸化白金、または水酸化パラジウムを挙げることができ、パラジウム−炭素または水酸化パラジウムが好ましい。反応溶媒としては、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒を挙げることができ、エタノールあるいはメタノールが好ましい。水素圧としては、常圧〜１０Ｍｐａの範囲であり、常圧〜１．５Ｍｐａの範囲が好ましい。反応温度としては、０〜１００℃の範囲であり、２０〜６０℃の範囲が好ましい。反応時間は、通常３〜２４時間程度である。接触還元においては、反応溶媒中に塩酸等の無機酸類、酢酸あるいはトリフルオロ酢酸等の有機酸類を共存させて実施することにより、アミン体（３Ａ−３）の無機酸塩あるいは有機酸塩を得ることができる。また、アミン体（３Ａ−３）またはその塩は、Ｓａｓｓａｍａｎ，Ｍ．Ｂ．らの還元的エーテル化反応［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，４３１４−４３１９（１９８７）］を用いたアルキル化し、続いて接触還元しても製造できる。
【０１６９】
（２）アミン体（３Ａ−７）またはその塩は、以下のように製造する。Ａｒｔｈｕｒ，Ｇ．らの方法［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３７，３９５３−３９５５（１９７２）］に従って、３−ヒドロキシ−１−ベンズヒドリルアゼチジン（３Ａ−１）の３位を、シアノ化し、加水分解してカルボン酸誘導体（３Ａ−４）に変換する。次いで、そのカルボン酸部分を、水素化アルミニウムリチウムあるいはジボラン−ジメチルスルフィド錯体で還元して、３−ヒドロキシメチル誘導体（３Ａ−５）に導き、上記の３−ヒドロキシ−１−ベンズヒドリルアゼチジン（３Ａ−１）のアルキル化と同様に処理して、アルコキシメチル体（３Ａ−６）とした後に、接触還元してベンズヒドリル基を除去することにより、製造することができる。
【０１７０】
（３）アミン体（３Ａ−１２）またはその塩は、Ｍａｔａｓｓａ，Ｖ．Ｇ．らの方法（ＷＯ９３／１８０２９）に従って、３−ヒドロキシ−１−ベンズヒドリルアゼチジン（３Ａ−１）から、Ｓｗｅｒｎ酸化によりケトン体（３Ａ−８）に変換し、次いで、Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応によりα，β−不飽和エステル体（３Ａ−９）に導き、化合物（３Ａ−９）を、水素化アルミニウムリチウム還元により、アルコール体（３Ａ−１０）とし、これを上記の３−ヒドロキシ−１−ベンズヒドリルアゼチジン（３Ａ−１）のアルキル化と同様に処理して、３−（２−アルコキシエチル）誘導体（３Ａ−１１）に変換した後、（３Ａ−１１）を接触還元することにより、製造することができる。
【０１７１】
［スキーム３Ａ−２］
上記の［スキーム３Ａ−１］で示したアルコール体（３Ａ−１、３Ａ−５、または３Ａ−１０）の水酸基を、［スキーム２Ａ］に示した（Ａ）〜（Ｃ）法の条件を用いて、置換基を有していてもよいアミノ基、ピペリジニル基、あるいはモルホリニル基に変換することにより、アゼチジン誘導体であるアミン体（３Ａ−１５ａ、３Ａ−１５ｂ、または３Ａ−１５ｃ）を製造することができる。
【０１７２】
【化４５】
【０１７３】
（上記式中、Ｑ１は、置換基を有していてもよいアミノ基、ピペリジニル基、またはモルホリニル基を示し、ｎは０、１または２を示し、Ｐ３は前記と同じものを示す。）
【０１７４】
［スキーム３Ｂ］
２−アルコキシメチルアゼチジン誘導体であるアミン体（３Ｂ−４）は、下記の方法で製造可能である。
【０１７５】
【化４６】
【０１７６】
（上記式中、Ｒ４１は前記と同じものを示す。）
アミン体（３Ｂ−４）またはその塩は、カルボン酸（３Ｂ−１）を、Ｄｏｌｌｅ，Ｆ．らの方法［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２，２２５１−２２５９（１９９９）］に従って、ジボラン−ジメチルスルフィド錯体で還元してアルコール体（３Ｂ−２）に変換し、アルコール体（３Ｂ−２）を、上記［スキーム３Ａ−１］に示した３−ヒドロキシ−１−ベンズヒドリルアゼチジン（３Ａ−１）のアルキル化と同様に処理して、２−低級アルコキシメチル誘導体（３Ｂ−３）に導いた後、酸処理することにより、製造できる。
【０１７７】
［スキーム３Ｃ］
アゼチジン誘導体であるアミン体（３Ｃ−３）は、下記の方法で製造できる。
【０１７８】
【化４７】
【０１７９】
（上記式中、Ｒ４２は低級アルキル基を示し、Ｒ４１は前記と同じものを示す。）
アミン体（３Ｃ−３）またはその塩は、３−オキソ体（３Ａ−８）から、Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ，Ｓ．Ｓ．らの文献［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，５０，５０６３−５０６４（１９７２）］にしたがい、臭化メチルマグネシウム等のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬と処理して化合物（３Ｃ−１）に変換し、次いで上記［スキーム３Ａ−１］に示した３−ヒドロキシ−１−ベンズヒドリルアゼチジン（３Ａ−１）のアルキル化と同様に処理して、化合物（３Ｃ−２）に導いた後、接触還元することにより、製造することができる。
【０１８０】
［スキーム４Ａ］
ピロリジン誘導体誘導体であるアミン体（４Ａ−３）は、以下の方法で製造することができる。
【０１８１】
【化４８】
【０１８２】
（上記式中、Ｒ４１前記と同じものを示す。）
アミン体（４Ａ−３）またはその塩は、市販品であるアルコール体（４Ａ−１）から、上記［スキーム３Ａ−１］に示した３−ヒドロキシ−１−ベンズヒドリルアゼチジン（３Ａ−１）のアルキル化と同様に処理して、化合物（４Ａ−２）に変換した後、酸処理することにより、製造することができる。
アミン体（４Ａ−３）の鏡像異性体は、市販品であるアルコール体（４Ａ−１）の鏡像異性体から、同様に製造できる。
【０１８３】
［スキーム４Ｂ］
ピロリジン誘導体であるアミン体（４Ｂ−３）は、以下の方法で製造することができる。
【０１８４】
【化４９】
【０１８５】
（上記式中、Ｒ４４は、１または２個の低級アルキル置換基を有していてもよいアミノ基、または窒素原子を結合部位とする、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい含窒素複素環基を示し、Ｐ３は前記と同じものを示す。）
アミン体（４Ｂ−３）またはその塩は、アルコール体（４Ａ−１）を、上記［スキーム２Ａ］に示した（Ｃ）法の反応条件を準用して、化合物（４Ｂ−２）に変換した後、酸処理することにより、製造できる。
アミン体（４ＢＡ−３）の鏡像異性体は、市販品であるアルコール体（４Ａ−１）の鏡像異性体から、上記と同様に製造できる。
【０１８６】
［スキーム４Ｃ］
ピロリジン誘導体であるアミン体（４Ｃ−４または４Ｃ−６）は、以下の方法で製造できる。
【０１８７】
【化５０】
【０１８８】
（上記式中、Ｒ４１及びＲ４４は前記と同じものを示す。）
ピロリジン誘導体（４Ａ−４）またはその塩は、市販品であるプロリン誘導体（４Ｃ−１）を、上記［スキーム３Ａ−１］に示した３−ヒドロキシ−１−ベンズヒドリルアゼチジン（３Ａ−１）のアルキル化と同様に処理して、化合物（４Ｃ−３）に変換した後、接触還元することにより、製造できる。
ピロリジン誘導体（４Ｃ−６）またはその塩は、カルボン酸（４Ｃ−１）及びアミン（Ｒ４４−Ｈ）を、一般にアミド結合を形成する反応を用いて、アミド体（４Ｃ−５）に変換した後、接触還元することにより、製造することができる。
アミン体（４Ｃ−４及び４Ｃ−６）の鏡像異性体は、市販品であるプロリン誘導体（４Ｃ−１）の鏡像異性体から、同様に製造できる。
【０１８９】
［スキーム４Ｄ］
ピロリジン誘導体であるアミン体（４Ｄ−５、４Ｄ−１０、４Ｄ−１４、または４Ｄ−１９）は、下記の［スキーム４Ｄ］に示した方法で製造できる。
【０１９０】
【化５１】
【０１９１】
（上記式中、Ｒ４１及びＲ４２は、前記と同じものを示す。）
【０１９２】
（１）アミン体（４Ｄ−５）またはその塩は、市販品であるヒドロキシプロリン誘導体（４Ｄ−１）を、上記［スキーム３Ａ−１］に示した３−ヒドロキシ−１−ベンズヒドリルアゼチジン（３Ａ−１）のアルキル化と同様に処理して、化合物（４Ｄ−２）を製造する。化合物（４Ｄ−２）をアルカリ加水分解した後に、ジボラン−ジメチルスルフィド錯体で還元して、アルコール体（４Ｄ−３）を製造する。アルコール体（４Ｄ−３）をヒドロキシプロリン誘導体（４Ｄ−１）のアルキル化と同様の条件でアルキル化した後、酸処理することにより、アミン体（４Ｄ−５）を製造することができる。
【０１９３】
（２）４Ｓ−配位のピロリジン誘導体であるアミン体（４Ｄ−１０）またはその塩は、４Ｒ−配位である化合物（４Ｄ−１）を、Ｓｅｋｉ，Ｍ．らの方法［Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５９，１１６１−１１６２（１９９５）］に従って、４Ｓ−配位のアルコール体（４Ｄ−６）に導いた後、上記のアミン体（４Ｄ−５）の製造におけるアルキル化と酸処理をすることにより、製造できる。
【０１９４】
（３）アミン体（４Ｄ−１４）またはその塩は、アルコール体（４Ｄ−１）を、三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）等の親電子的フッ素化試薬を用いてフッ素化して、フッ素体（４Ｄ−１１）に誘導した後、アミン体（４Ｄ−５）の製造と同様に処理することにより、製造できる。
【０１９５】
（４）アミン体（４Ｄ−１９）またはその塩は、市販品である化合物（４Ｄ−１５）を、アミン体（４Ｄ−５）の製造と同様に処理することにより、製造できる。
上記のアミン体（４Ｄ−５、４Ｄ−１０、４Ｄ−１４及び４Ｄ−１９）の立体異性体は、市販品である化合物（４Ｄ−１及び４Ｄ−１５）の立体異性体から、同様に製造できる。
【０１９６】
［スキーム４Ｅ］
ピロリジン誘導体であるアミン体（４Ｅ−４または４Ｅ−８）は、以下の方法で製造できる。
【０１９７】
【化５２】
【０１９８】
（上記式中、Ｒ４１は前記と同じものを示す。）
アミン体（４Ｅ−４）またはその塩は、Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｙ．らの方法［Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２９８−３０２（１９９３）］に従って製造したエステル体（４Ｅ−１）を、水素化アルミニウムリチウムで還元してアルコール体（４Ｅ−２）に変換した後、上記［スキーム３Ａ−１］に示した３−ヒドロキシ−１−ベンズヒドリルアゼチジン（３Ａ−１）のアルキル化と同様に処理して、得られる化合物（４Ｅ−３）を接触還元することにより、製造できる。
同様に、アミン体（４Ｅ−８）も、化合物（４Ｅ−５）から製造することができる。
アミン体（４Ｅ−８）の鏡像異性体は、上記のＹａｍａｍｏｔｏ，Ｙ．らの文献に記載された化合物（４Ｅ−５）の鏡像異性体から、同様に製造できる。
【０１９９】
［スキーム４Ｆ］
ピロリジン誘導体であるアミン体（４Ｆ−３または４Ｆ−７）は、以下の方法で製造できる。
【０２００】
【化５３】
【０２０１】
（上記式中、Ｒ４１は前記と同じものを示す。）
アミン体（４Ｆ−３）またはその塩は、ジオール体（４Ｆ−１）から、上記［スキーム３Ａ−１］に示した３−ヒドロキシ−１−ベンズヒドリルアゼチジン（３Ａ−１）のアルキル化と同様に処理して、化合物（４Ｆ−２）に変換した後、接触還元することにより、製造できる。
同様にして、アミン体（４Ｆ−７）も、化合物（４Ｆ−４）から製造することができる。
上記のジオール体（４Ｆ−５）は、市販品である３，４−デヒドロピロリジン誘導体（４Ｆ−４）から、Ｇｏｌｉ，Ｄ．Ｍ．らの方法［Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，２５９，２１９−２４１（１９９４）］に従って、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドを共酸化剤として用いる四酸化オスミウム酸化により、製造することができる。
アミン体（４Ｆ−３）の鏡像異性体は、市販品であるジオール体（４Ｆ−１）の鏡像異性体から、同様に製造できる。
【０２０２】
［スキーム４Ｇ］
アミン体（４Ｇ−２）は、下記の方法で製造できる。
【０２０３】
【化５４】
【０２０４】
（上記式中、Ｒ４５はＣＨ２、ＣＨＭｅ、またはＣＭｅ２を表し、Ｒ４１は前記と同じものを示す。）
アミン体（４Ｇ−２）またはその塩は、上記のジオール体（４Ｆ−５）を、環状アセタール化して化合物（４Ｇ−１）に変換した後、接触還元することにより、製造できる。
上記の反応条件は、下記（１）〜（４）の文献を参照すればよい。
（１）Ｇｒａｓ Ｊ．−Ｌ．らの方法［Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９２，２２（３）， ４０５−４０９．］、Ｂａｕｍ Ｋ．らの方法［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９２，３３（１６），２１４１−２１４４．］、（２）Ｂｒａｄｓｈａｗ Ｊ．Ｓ．らの方法［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，５７（２３），６１１２−６１１８．］、（３）Ｂｏｙｎｔｏｎ Ｊ．Ａ．らの方法［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１９９２，（１１），３７８−３７９．］、または（４）Ｎａｚｈａｏｕｉ Ｍ．らの方法［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９３，３４（８），１２８７−１２９０．］
【０２０５】
［スキーム５Ａ−１］
ピペリジン誘導体であるアミン体（５Ａ−４）は、下記の方法で製造例できる。
【０２０６】
【化５５】
【０２０７】
（上記式中、Ｒ５１は低級アルキル基または置換基を有していてもよいフェニル基を示し、Ｐ及びｎは前記と同じものを示す。）
アミン体（５Ａ−４）またはその塩は、市販品である４−（ヒドロキシ低級アルキル）ピペリジ誘導体（５Ａ−１）を、ｃｂｚ化またはＢｏｃ化して化合物（５Ａ−２）に変換し、次に、上記［スキーム３Ａ−１］に示した３−ヒドロキシ−１−ベンズヒドリルアゼチジン（３Ａ−１）のアルキル化と同様に処理して化合物（５Ａ−３）に導いた後、接触還元または酸処理することにより、製造できる。
【０２０８】
［スキーム５Ａ−２］
ピペリジン誘導体であるアミン体（５Ａ−７ａ、５Ａ−７ｂ及び５Ａ−７ｃ）は、下記の方法で製造できる。
【０２０９】
【化５６】
【０２１０】
（上記式中、Ｑ２は、１若しくは複数個の置換基を有していてもよいアミノ基、または窒素原子を結合部位とする、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい含窒素複素環基を示し、Ｐ、Ｐ３及びｎは前記と同じものを示す。）
アミン体（５Ａ−７ａ、５Ａ−７ｂ及び５Ａ−７ｃ）またはその塩は、アルコール体（５Ａ−５）から、上記［スキーム２Ａ］に示した（Ａ）〜（Ｃ）法のいずれかの方法を用いることによって製造できる。
【０２１１】
［スキーム５Ｂ］
ピペリジン誘導体であるアミン体（５Ｂ−４）は、下記の方法で製造できる。
【０２１２】
【化５７】
【０２１３】
（上記式中、Ｒ４１及びＰは前記と同じものを示す。）
アミン体（５Ｂ−４）またはその塩は、市販品である３−ヒドロキシピペリジン（５Ｂ−１）をｃｂｚ化またはＢｏｃ化して化合物（５Ｂ−２）に変換し、次に、上記［スキーム３Ａ−１］に示した３−ヒドロキシ−１−ベンズヒドリルアゼチジン（３Ａ−１）のアルキル化と同様に処理して化合物（５Ｂ−３）に導いた後、接触還元または酸処理することにより、製造できる。
上記のアミン体（５Ｂ−４）の鏡像異性体またはその塩は、市販品である化合物（５Ｂ−１）の鏡像異性体から、同様に製造できる。
【０２１４】
［スキーム５Ｃ］
ピペリジン誘導体であるアミン体（５Ｃ−５または５Ｃ−６）は、下記の方法で製造できる。
【０２１５】
【化５８】
【０２１６】
（上記式中、Ｒ４１及びＰ３は前記と同じものを示す。）
アミン体（５Ｃ−５）またはその塩は、市販品であるアルコール体（５Ｃ−１）を、Ｉｙｏｂｅ，Ａ．らの方法［Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４９，８２２−８２９（２００１）］に従って、メタンスルホニルオキシ体またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ体（５Ｃ−２）に変換し、次に、塩基の存在下に低級アルキルチオールと処理して化合物（５Ｃ−３）に変換した後、酸処理することにより、製造できる。
化合物（５Ｃ−３）の製造における塩基としては、水素化ナトリウム、水素化リチウム等のアルカリ金属水素化物が好ましい。反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性極性溶媒が好ましい。反応温度としては、−２０〜１００℃の範囲であり、０〜５０℃の範囲が好ましい。反応時間は、通常２〜５時間程度である。
アミン体（５Ｃ−６）またはその塩は、化合物（５Ｃ−３）を酸化してスルホン誘導体（５Ｃ−４）に導いた後、酸処理することにより、製造できる。
化合物（５Ｃ−３）の酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸等の過酸類が好ましい。反応溶媒としては、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒が好ましい。反応温度としては、０℃〜室温の範囲が好ましい。反応時間は、通常０．５〜３時間程度である。
【０２１７】
［スキーム５Ｄ］
ピペリジン誘導体であるアミン体（５Ｄ−３）は、下記の方法で製造できる。
【０２１８】
【化５９】
【０２１９】
（上記式中、Ｒ４４及びＰは前記と同じものを示す。）
アミン体（５Ｄ−３）またはその塩は、市販品であるカルボン酸体（５Ｄ−１）及びアミン（Ｒ４４−Ｈ）を、一般的に用いられるアミド結合形成反応により、アミド体（５Ｄ−２）に変換した後、保護基を除去することにより、製造できる。
【０２２０】
［スキーム６Ａ］
ピペラジン誘導体であるアミン体（６Ａ−３）は、下記の方法で製造できる。
【０２２１】
【化６０】
【０２２２】
（上記式中、Ｒ６１は低級アルキル基を示し、Ｒ６２はメチル基、トリフルオロメチル基、または４−メチルフェニル基を示し、Ｘはヨウ素原子または臭素原子を示す。）
アミン体（６Ａ−３）またはその塩は、市販品である化合物（６Ａ−１）と、アセトンまたはシクロヘキサノン等のケトン類、ピリジルアルデヒド等の芳香族アルデヒド類または低級脂肪族デヒド類、あるいは１−エトキシ−１−トリメチルシリルオキシシクロプロパン等のケトン等価体を、上記［スキーム２Ａ］の（Ａ）法に示した、４−オキソピロリジン体（２Ａ−３）から化合物（２Ａ−４）への変換と同様の製造方法を用いることにより、化合物（６Ａ−２）に変換した後、接触還元することにより、製造することができる。接触還元は、塩酸等の無機酸類あるいはトリフルオロ酢酸等の有機酸類を加えて実施するのが好ましい。化合物（６Ａ−２）は、Ｒｅｉｆｅｎｒａｔｈ，Ｗ．Ｇ．らの方法［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２３，９８５−９９０（１９８０）］に従って、化合物（６Ａ−１）と化合物（６Ａ−４または６Ａ−５）とのアルキル化反応で、製造することができる。また、化合物（６Ａ−２）は、Ｆｌｏｒｅｎｔ，Ｊ．−Ｃ．らの方法［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６，１３６４−１３６８（１９９３）］に従って、市販品である３，４−デヒドロピロリジン誘導体（６Ａ−６）を、四酸化オスミニウムまたはメタ過ヨウ素酸ナトリウムで酸化して、ジアルデヒド誘導体（６Ａ−７）に変換し、次に、第一級アルキルアミン（Ｒ６１−ＮＨ２）とイミンを形成させた後、還元することによっても製造できる。反応条件は、［スキーム２Ａ］の（Ａ）法を準用すればよい。
【０２２３】
［スキーム６Ｂ］
ピペラジン誘導体であるアミン体（６Ｂ−５または６Ｂ−７）は、下記の方法で製造できる。
【０２２４】
【化６１】
【０２２５】
（上記式中、Ｒ６１は前記と同じものを示す。）
アミン体（６Ｂ−５）は、一般的なアミド結合の形成反応を用いて、化合物（６Ａ−１）と、カルボン酸誘導体（６Ｂ−１）またはカルボン酸 クロリド（６Ｂ−２）から、化合物（６Ｂ−４）に変換した後、接触還元することにより、製造できる。
アミン体（６Ｂ−７）は、ｋｅｌｌｅｙ Ｊ．Ｌ．らの方法［Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ Ｃｈｅｍ．，１９９０，２７（６），１８２１−１８２４．］を参考にして、ピペラジン誘導体（６Ａ−１）と低級アルキルスルホニル クロリド（６Ｂ−３）を反応させて、化合物（６Ｂ−６）に変換した後、接触還元することにより、製造できる。
アミン体（６Ｂ−５または６Ｂ−７）は、Ｓｈｉａｕ Ｃ．−Ｙ．らの方法［Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ Ｃｈｅｍ．，１９９０，２７（５），１４６７−１４７２．］、またはＷｉｎｔｅｒ Ｊ．らの方法［Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４，（３），２４５−２４６．］を参考にして、化合物（６Ａ−１）をアルキルイソシアネートあるいは塩化ジアルキルスルファモイルと処理しても、製造することができる。
【０２２６】
［スキーム６Ｃ］
ピペラジン誘導体であるアミン体（６Ｃ−３）は、下記の方法で製造できる。
【０２２７】
【化６２】
【０２２８】
（上記式中、Ｒ４１は前記と同じものを示す。）
アミン体（６Ｃ−３）またはその塩は、アルコール体（６Ｃ−１）をら、上記［スキーム３Ａ−１］に示した３−ヒドロキシ−１−ベンズヒドリルアゼチジン（３Ａ−１）のアルキル化と同様に処理して化合物（６Ｃ−１）に変換した後、接触還元することにより、製造できる。
【０２２９】
［スキーム６Ｄ］
ピペラジン誘導体であるアミン体（６Ｄ−３）は、下記の方法で製造できる。
【０２３０】
【化６３】
【０２３１】
（上記式中、Ｒ４１は前記と同じものを示す。）
アミン体（６Ｄ−３）またはその塩類は、市販品である化合物（６Ｄ−１）を、上記［スキーム３Ａ−１］に示した３−ヒドロキシ−１−ベンズヒドリルアゼチジン（３Ａ−１）のアルキル化と同様に処理して化合物（６Ｄ−２）に変換した後、接触還元することにより、製造できる。
【０２３２】
［スキーム７］
ホモピペラジン誘導体であるアミン体（７Ａ−２、７Ａ−３、または７Ａ−４）は、下記の方法で製造できる。
【０２３３】
【化６４】
【０２３４】
（上記式中、Ｒ６１は前記と同じものを示す。）
アミン体（７Ａ−２、７Ａ−３、または７Ａ−４）またはその塩類は、市販品であるホモピペラジン誘導体（７Ａ−１）を、上記［スキーム６Ａ］に示したアミン体（６Ａ−３、６Ｂ−５、または６Ｂ−７）の製造法と同様に処理することにより、製造することができる。
【０２３５】
このようにして製造した本発明の化合物又はその塩は、各種疾患の医薬、例えば防止及び／又は治療薬の主成分として有用である。例えば、後述の試験例に示すように、ＶＬＡ−４とＶＣＡＭ−１との結合を阻害するとともに、血清アルブミン等のタンパクの存在下でも高い阻害活性を発揮する。また、経口吸収性に優れることから、炎症モデルにおいて経口投与で高い有効性を示す。従って、本発明化合物又はその塩は、細胞接着に起因する疾患、例えばＶＬＡ−４の細胞接着に起因する疾患、すなわち白血球の遊走及び接着により媒介される各種疾患、例えば炎症性疾患、自己免疫疾患、癌転移、気管支喘息、鼻閉、糖尿病、関節炎、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植片対宿主病、移植時拒絶反応、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、アレルギー性肉芽腫血管炎、アテローム性動脈硬化、好酸球性膿疱性毛包炎、ブドウ膜炎、糸球体腎炎、前転移性乳癌及び悪性黒色腫等の防止及び／又は治療薬として有用である。
【０２３６】
本発明の化合物又はその塩を含有する医薬は、経口投与を始めとして種々の方法によって投与することができる。
また、注射剤とする場合には静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射等の何れかの方法によっても投与できる。
【０２３７】
かかる製剤の調製方法については、投与方法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられ
ている各種製剤の調製法にて調製できる。
【０２３８】
経口製剤としては、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤や、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性ないし水性の懸濁液等を例示できる。注射剤としては製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤を使用することもあり、これらの補助剤等を含むこともある溶液を容器に収納後、所望によって凍結乾燥剤等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。また、液体製剤としては、溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが、これらの製剤を調製する際、添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を使用することもできる。
【０２３９】
本発明化合物を含有する医薬は、化合物として成人１人１日当たり１回投与し、適当な間隔で繰り返すのが望ましい。投与量は０．０１ｍｇ〜２０００ｍｇの範囲、好ましくは０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲である。
【０２４０】
さらに、本発明の医薬には、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じ、抗炎症剤、抗関節炎薬、副腎皮質ステロイド（コルチコステロイド）、免疫抑制薬、抗乾癬薬、気管支拡張薬、抗気管支喘息薬又は抗糖尿病薬を併用して用いることができる。
【０２４１】
本発明には、本発明化合物又はその塩を投与することを特徴とする前記疾患の防止方法及び／又は治療方法も含まれる。
【０２４２】
さらに、本発明には、前記医薬を製造するための本発明化合物又はその塩の使用も含まれる。
【実施例】
【０２４３】
以下、実施例により本発明を具体的に説明する。
【０２４４】
実施例中の「ＩＲ」、「ＮＭＲ」、「ＭＳ」の記号は、各々「赤外吸収スペクトル」、「核磁気共鳴スペクトル」、「質量分析」を示す。クロマトグラフィーによる分離精製の箇所に記載の溶出溶媒の割合は、特に記載のない場合は体積比を示す。「ＩＲ」はＡＴＲ法又はＫＢｒ打錠法によって測定した。「ＮＭＲ」は特に記載のない場合は１Ｈ−ＮＭＲを示し、括弧内は測定溶媒を示し、全て内部標準物質としてＴＭＳ（テトラメチルシラン）を用いた。また、「Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ 示性式」は元素分析の計算値を示し、「Ｆｏｕｎｄ」以下に測定値を記した。本明細書中において、下記の表１の略語を使用した。
【０２４５】
【表１】
【０２４６】
以下の実施例中で使用する一般式（Ｉ）中のＷ−ＣＨ２ＣＯ２Ｈは、特許文献１、実施例１〜３、または参考特許文献（国際公開第２００５／０６３６７８号パンフレット）に記載の化合物または合成方法を参考にして製造したものを使用した。
【０２４７】
実施例１
［７−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾオキサゾール−６−イル］酢酸
【０２４８】
［７−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾオキサゾール−６−イル］酢酸 メチル エステル（Ａ 法）
【０２４９】
【化６５】
【０２５０】
１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（９１７ｍｇ，５．２３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解し、０℃で攪拌下にオキザリル クロリド（０．６８ｍｌ，７．８５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２滴，触媒量）を加えた。反応液を室温で１．５時間攪拌後、減圧下に溶媒を濃縮した。残渣にキシレン（２０ｍｌ）、メチル ［４−アミノ−２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル］酢酸（１．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）及びホウ酸（５３９ｍｇ，８．７２ｍｍｏｌ）を加え、１６０℃で３日間撹拌した。反応液を室温に冷却後、反応液を氷水（２０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を氷水、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［５０ｇ、クロロホルム／酢酸エチル（１０：１，ｖ／ｖ）］で精製し、さらに薄層クロマトグラフィー［クロロホルム／アセトン（１０：１、ｖ／ｖ）］で精製して標題物（６２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），７．１５ ａｎｄ ７．１７（ｅａｃｈ ｄ，ｅａｃｈ Ｊ＝６．４Ｈｚ，ｔｏｔａｌ １Ｈ，ａｍｉｄｅ ｉｓｏｍｅｒｓ），７．３４−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３９（Ｍ＋＋１）．
【０２５１】
［７−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾオキサゾール−６−イル］酢酸 メチル エステル（Ｂ 法）
【０２５２】
【化６６】
【０２５３】
３−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール（７９６ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）、［４−アミノ−２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル］酢酸 メチル エステル（１．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブス（ＭＳ）４Ａ（１０ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）中、室温で１．５時間撹拌した。反応液を、さらに７０℃で３時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸ヨードソベンゼン（１．６７ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応溶媒を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００ｇ，ヘキサン／酢酸エチル（３：１，ｖ／ｖ）］で精製し、標題物（８６０ｍｇ）を得た。本化合物のＮＭＲスペクトラムは、（Ａ法）で合成したものと一致した。
【０２５４】
［７−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾオキサゾール−６−イル］酢酸
【０２５５】
【化６７】
【０２５６】
［７−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾオキサゾール−６−イル］酢酸 メチル エステル（８６０ｍｇ）にＴＨＦ−ＭｅＯＨの混合溶媒（２：１，ｖ／ｖ，３０ｍｌ）及び１Ｎ−ＮａＯＨ（２０ｍｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応溶媒を減圧下に濃縮した。残渣にエーテル（５０ｍｌ）を加え、１Ｎ−ＮａＯＨで抽出した。抽出液に１Ｎ−ＨＣｌを加えて弱酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を氷水、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を濃縮して、標題物（３５０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）δ：３．５６（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），９．９３（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ ３２５（Ｍ＋＋１）．
【０２５７】
実施例２
［２−（ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）ベンゾオキサゾール−６−イル］酢酸
【０２５８】
［２−（ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）ベンゾオキサゾール−６−イル］酢酸 メチル エステル
【０２５９】
【化６８】
【０２６０】
ベンゾフラン−３−カルボン酸（２．００ｇ，１２．３４ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−ヒドロキシフェニル酢酸 メチル エステル（２．２３ｇ，１２．３４ｍｍｏｌ）及びホウ酸（１．１４ｇ，１８．５０ｍｍｏｌ）をトルエン（６０ｍｌ）に懸濁し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ Ｗａｔｅｒ Ｔｒａｐ装置を用いて脱水しながら１３時間加熱還流した。室温まで放冷後、反応液を濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ社フラッシュクロマトシステム，カラムサイズ：４０Ｍ、溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）で精製し、標記化合物（１０３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７３（３Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｓ），７．２８−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３８−８．４０（１Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＬＣ−ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０８（Ｍ＋＋１）．
【０２６１】
［２−（ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）ベンゾオキサゾール−６−イル］酢酸
【０２６２】
【化６９】
【０２６３】
［２−（ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）ベンゾオキサゾール−６−イル］酢酸 メチル エステル（１０３ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．００ｍｌ，１．００ｍｍｏｌ）を加えて室温にて２０時間攪拌した。反応液を氷―１Ｎ−塩酸に注いで析出した固体を濾取し、減圧下で乾燥して標記化合物（９２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７７（２Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ），７．４９−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．７７−７．８０（２Ｈ，ｍ），８．３０−８．３４（１Ｈ，ｍ），９．０２（１Ｈ，ｓ），１２．４７（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）．
ＭＳ（ＬＣ−ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９４（Ｍ＋＋１）．
【０２６４】
実施例３
［２−（ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）−７−フルオロベンゾオキサゾール−６−イル］酢酸
【０２６５】
［２−（ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）−７−フルオロベンゾオキサゾール−６−イル］酢酸 エチル エステル
【０２６６】
【化７０】
【０２６７】
ベンゾフラン−３−カルボン酸（２．００ｇ，１２．３４ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル酢酸 エチル エステル（３．１６ｇ，１４．８０ｍｍｏｌ）及びホウ酸（１．１４ｇ，１８．５０ｍｍｏｌ）をキシレン（５０ｍｌ）に懸濁し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ Ｗａｔｅｒ Ｔｒａｐ装置を用いて脱水しながら４０時間加熱還流した。室温まで放冷後、酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾去した。濾液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ社フラッシュクロマトシステム，カラムサイズ：４０Ｍ、溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜４：１）で精製し、標記化合物（７４０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２４−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５９−７．６３（１Ｈ，ｍ），８．３７−８．４０（１Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＬＣ−ＥＳＩｍ／ｚ：３４０（Ｍ＋＋１）．
【０２６８】
［２−（ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）−７−フルオロベンゾオキサゾール−６−イル］酢酸
【０２６９】
【化７１】
【０２７０】
［２−（ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）−７−フルオロベンゾオキサゾール−６−イル］酢酸 エチル エステル（０．７４ｇ，２．１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍｌ）に溶解し、０．５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（８．８０ｍｌ，４．４０ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１６時間攪拌した。反応液を氷―１Ｎ−塩酸に注いで析出した固体を濾取し、減圧下で乾燥して標記化合物（６１８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８２（２Ｈ，ｓ），７．３６−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７７−７．８１（１Ｈ，ｍ），８．２６−８．２９（１Ｈ，ｍ），９．１０（１Ｈ，ｓ），１２．５８（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）．
ＭＳ（ＬＣ−ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１２．２（Ｍ＋＋１）．
【０２７１】
実施例４
トランス−４−［１−［［７−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル］−（４Ｓ）−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−（２Ｓ）−ピロリジンニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸
【０２７２】
４−［（４Ｒ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸 エチル エステル
【０２７３】
【化７２】
【０２７４】
４−［１−（ベンジルオキシカルボニル）−（４Ｒ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸 エチル エステル（２５．５ｇ，６３．８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３００ｍｌ）に１０％水酸化パラジウム／炭素（５．１ｇ）を加え、常圧水素気流下で４時間攪拌した。反応混合物を、ろ過にて触媒を除いた後、ろ液を減圧濃縮及び乾燥して、標記化合物（１７．９ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７７−２．０３（ｔｏｔａｌ ３Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ １Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，ａｔ δ １．９１），２．９６−３．００（１Ｈ，ｍ），３．１１−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．９９（３Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４９−４．５１（１Ｈ，ｍ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【０２７５】
４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｒ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
【０２７６】
【化７３】
【０２７７】
４−［（４Ｒ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸 エチル エステル（１７．９ｇ，６７．４ｍｍｏｌ）のメタノール／トリフルオロ酢酸（２１０ｍｌ，２０：１，ｖ／ｖ）溶液に、５％ロジウム／アルミナ（３．５８ｇ）を加え、７気圧の水素気流下で４時間攪拌した。触媒をろ別後、ろ液を減圧にて濃縮した。残留物を１，４−ジオキサン／飽和重曹水（３００ｍｌ，２：１，ｖ／ｖ）に溶解し、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１６．２ｇ，７４．２ｍｍｏｌ）を加えて２日間攪拌した。反応液に１Ｎ−塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）］にて精製して標記化合物（２２．９ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２−２．０４（ｔｏｔａｌ ２１Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ａｔ δ １．２５，ａｎｄ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ９Ｈ，ｓ，ａｔ δ １．４６），２．１０−２．３１（２Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．７４（ｔｏｔａｌ ５Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ），４．０８−４．１５（ｔｏｔａｌ ３Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ａｔ δ ４．１２），４．４６−４．５２（１Ｈ，ｍ）．
【０２７８】
トランス−４−［（４Ｒ）−（ベンジルオキシ）メチルオキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
【０２７９】
【化７４】
【０２８０】
４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｒ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル（２２．９ｇ，６１．６ｍｍｏｌ）と エチルジイソプロピルアミン（１６．１ｍｌ，９２．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２３０ｍｌ）に溶解し、（ベンジルオキシ）メチル クロリド（１７．１ｍｌ，１２３．４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１日間攪拌した。反応液に１Ｎ−塩酸（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２：１，ｖ／ｖ）］にて精製し、４−［（４Ｒ）−（ベンジルオキシ）メチルオキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル（２０．０ｇ）を得た。
上記の４−［（４Ｒ）−（ベンジルオキシ）メチルオキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル（２０．０ｇ）をＤＭＦ及びエタノール（２１０ｍｌ，２０：１，ｖ／ｖ）に溶解し、０℃で攪拌下に水素化ナトリウム（６０％油性，２．４３ｇ，６０．８ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、反応混合液を室温で１時間攪拌した。反応液を１Ｎ−塩酸（２００ｍｌ）に注ぎ、次いで、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（３：１，ｖ／ｖ）］にて精製し、さらに、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ社フラッシュクロマトシステム，カラムサイズ：１５０Ｌ）［ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（６：１〜１：１）］にて精製し、トランスシクロヘキサンカルボン酸 エステル誘導体である標記化合物（７．４７ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．２８（ｔｏｔａｌ ５Ｈ，ｍ），１．４０−１．５０（ｔｏｔａｌ １１Ｈ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ９Ｈ，ｓ，ａｔ δ １．４６），１．９７−２．２３（ｔｏｔａｌ ７Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ），３．１７−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．５８（ｔｏｔａｌ ４Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ），３．９６−４．１５（ｔｏｔａｌ ３Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ），４．３４−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．５６−４．６１（２Ｈ，ｍ），４．７７（２Ｈ，ｓ），７．２８−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
【０２８１】
トランス−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｒ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
【０２８２】
【化７５】
【０２８３】
トランス−４−［（４Ｒ）−（ベンジルオキシ）メチルオキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル（７．４７ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（７５ｍｌ）に１０％水酸化パラジウム／炭素を加え、４気圧の水素気流下で、１６時間攪拌した。触媒をろ別後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（５．６６ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−１．３１（ｔｏｔａｌ ５Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ａｔ δ １．２４），１．４０−１．５０（ｔｏｔａｌ １１Ｈ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ９Ｈ，ｓ，ａｔ δ １．４７），１．９７−２．０５（５Ｈ，ｍ），２．１２−２．２６（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．６６（ｔｏｔａｌ ５Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ），４．００−４．１５（ｔｏｔａｌ ３Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ａｔ δ ４．１１），４．４６−４．４８（１Ｈ，ｍ）．
【０２８４】
（環状アミノ基の導入法−Ａ法）
トランス−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
【０２８５】
【化７６】
【０２８６】
オキザリル クロリド（２３．５ｍｌ，２６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１００ｍｌ）を、窒素気流下に−７８℃で撹拌中、ジメチルスルホキシド（３８ｍｌ，５３８ｍｍｏｌ）を２５分間で滴下し、同温で３０分間攪拌した。反応液に、トランス−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｒ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル（５０ｇ，１３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３０ｍｌ）溶液を−７８℃にて４５分間をかけて滴下し、反応混合液をさらに１時間攪拌した。反応混合液に同温度で、トリエチルアミン（１１３ｍｌ，８０８ｍｍｏｌ）を２０分間をかけて滴下した。反応混合液を、０℃に昇温して１０分間攪拌後、さらに徐々に室温に戻しながら２０分間攪拌した。反応液に、攪拌下に水（１００ｍｌ）を加え、ジクロロメタンにて抽出した。抽出液を、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ社フラッシュクロマトシステム，カラムサイズ：６５Ｌ，酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９〜７：３）にて精製し、標記化合物（４３ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１１−１．３３（５Ｈ，ｍ），１．３７−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．９１−２．７６（８Ｈ，ｍ），３．１４−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．１Ｈｚ），３．５９−３．９５（３Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７０（Ｍ＋＋１）．
【０２８７】
トランス−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｓ）−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
【０２８８】
【化７７】
【０２８９】
トランス−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル（１ｇ，２．７１ｍｍｏｌ）及び４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン ＴＦＡ塩（１．１５ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．９８ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液に飽和重曹水（３０ｍｌ）を加え１５分間攪拌した後、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ社フラッシュクロマトシステム，カラムサイズ：４０Ｓ，溶出液：酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（１．４ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９−１．２８（６Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ １．２４，３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４０−１．５４（１１Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ １．４６，９Ｈ，ｓ），１．７８−２．２６（７Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ），２．４０−３．９５（１６Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ），４．１２（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２２（Ｍ＋＋１）．
【０２９０】
（環状アミノ基の導入法−Ｂ法）
トランス−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｓ）−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
【０２９１】
【化７８】
【０２９２】
トランス−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｒ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル（１．５７ｇ，４．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、窒素気流下で撹拌下、−７８℃にてエチルジイソプロピルアミン（５．１６ｍｌ，２９．６ｍｍｏｌ）を加え同温で２０分間攪拌した。さらに同温度で、トリフルオロメタンスルホン酸 無水物（１．４２ｍｌ，８．４５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。さらに反応液に４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン ＴＦＡ塩（１．５５ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で４０分間攪拌した。反応混合液を０℃に昇温し、さらに１４時間攪拌した。反応液を２Ｍ−リン酸カリウム緩衝液（１００ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。抽出液を、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮して標記化合物（１．２５ｇ）を得た。
ここで得られた化合物のＮＭＲ及びＭＳスペクトラルデータは、上記の＜環状アミノ基の導入法−Ａ法＞で得たものと一致した。
【０２９３】
トランス−４−［（４Ｓ）−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
【０２９４】
【化７９】
【０２９５】
トランス−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｓ）−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 エチル （１．３５ｇ，２．５９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸 （８ｍｌ）及び塩化メチレン（３２ｍｌ）に溶解し、室温で２４時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下に濃縮した。残渣に飽和重曹水（３０ｍｌ）を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮して標記化合物（９８０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３−１．４１（７Ｈ，ｍ），１．４６（２Ｈ，ｍ），１．９６−３．５３（２２Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４１（Ｍ＋＋１）．
【０２９６】
トランス−４−［１−［［７−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル］−（４Ｓ）−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−（２Ｓ）−ピロリジンニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
【０２９７】
【化８０】
【０２９８】
［７−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾオキサゾール−６−イル］酢酸（１４３ｍｇ，０．４４１ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（４Ｓ）−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル（１８６ｍｇ，０．４４１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１２７ｍｇ，０．６６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（８９ｍｇ，０．６６２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液に、室温でトリエチルアミン（０．３０７ｍｌ，２．２１ｍｍｏｌ）を加え、３日間攪拌した。反応溶媒を減圧下に濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１ ｖ／ｖ）にて精製し、標記化合物（２５３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０９−１．５８（７Ｈ，ｍ），１．８０−２．３１（７Ｈ，ｍ），２．３６−２．８２（４Ｈ，ｍ），２．３９−２．８１（５Ｈ，ｍ），２．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ），２．９２−３．０１（４Ｈ，ｍ），３．１２−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．６６−３．８１（３Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．０４−４．１６（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．９８ ａｎｄ ７．９９（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｅａｃｈ ｓ，ａｍｉｄｅ ｉｓｏｍｅｒｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．４４−８．４８（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２８（Ｍ＋＋１）．
【０２９９】
トランス−４−［１−［［７−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル］−（４Ｓ）−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−（２Ｓ）−ピロリジンニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸
【０３００】
【化８１】
【０３０１】
トランス−４−［１−［［７−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル］−（４Ｓ）−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−（２Ｓ）−ピロリジンニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル（２５３ｍｇ，０．３４８ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）、メタノール（２ｍｌ）及び１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ，２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応溶媒を減圧下に濃縮し、得られた残渣を１Ｎ−塩酸にてｐＨを８に調整し、クロロホルム及びメタノールの混合溶液［１０／１（ｖ／ｖ）］にて抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮して標題物（２５９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５−１．６４（４Ｈ，ｍ），１．８５−２．３４（７Ｈ，ｍ），２．３６−２．８３（９Ｈ，ｍ），２．８６−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．１４−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．６６−４．０２（７Ｈ，ｍ），４．１６−４．４９（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．４４ ａｎｄ ７．４６（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｅａｃｈ ｓ，ａｍｉｄｅ ｉｓｏｍｅｒｓ），７．９８ ａｎｄ ７．９９（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｅａｃｈ ｓ，ａｍｉｄｅ ｉｓｏｍｅｒｓ），８．４８−８．４１（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７００（Ｍ＋＋１）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２９３７，２８５８，１７２０，１６２８，１５８３，１５０２，１４４２．
【０３０２】
以下の実施例で使用する、一般式（Ｉ）のＱで表される窒素原子を結合部位とする単環性含窒素複素環類は、市販または文献記載の方法を参考に合成したもので、各種機器データは各実験項に記載のとおりである。また、ピロリジン環への窒素原子を結合部位とする単環性含窒素複素環基の導入方法は、実施例４に準じて製造した。
【０３０３】
実施例５
トランス−４−［１−［［２−（ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）−７−フルオロベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル］−（４Ｓ）−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸
【０３０４】
トランス−４−［１−［［２−（ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）−７−フルオロベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル］−（４Ｓ）−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
【０３０５】
【化８２】
【０３０６】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１３−１．６５（７Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ａｔ δ １．２３），１．８５−２．０９（５Ｈ，ｍ），２．１６−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．８０（ｔｏｔａｌ ９Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ），２．８８−３．２９（４Ｈ，ｍ），３．４９−４．３９（ｔｏｔａｌ ８Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ａｔ δ ４．０９），７．２４−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．６２（１Ｈ，ｍ），８．３６−８．４０（１Ｈ，ｍ），８．４８ ａｎｄ ８．４９（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｅａｃｈ ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１５（Ｍ＋＋１）．
【０３０７】
トランス−４−［１−［［２−（ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）−７−フルオロベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル］−（４Ｓ）−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸
【０３０８】
【化８３】
【０３０９】
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１１−１．３７（４Ｈ，ｍ），１．５７−２．１８（７Ｈ，ｍ），２．３２−２．８５（９Ｈ，ｍ），３．１４−３．１８（４Ｈ，ｍ），３．５５−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．８１−４．３５（４Ｈ，ｍ），７．２４−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．５９−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．７８−７．８１（１Ｈ，ｍ），８．２７−８．３０（１Ｈ，ｍ），９．０９（１Ｈ，ｓ），１２．０７（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：１６４１，１４５０，１２７１，１１１９，１０９７，７４８．
ＭＳ（ＬＣ−ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８７（Ｍ＋＋１）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ３８Ｆ４Ｎ４Ｏ６：Ｃ，６１．２２；Ｈ，５．５８；Ｎ，８．１６；Ｆ，１１．０７．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６１．００；Ｈ，５．７０；Ｎ，７．９２；Ｆ，１０．８４．
【０３１０】
実施例６
トランス−４−［［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［２−［７−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル］−４−［４−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］シクロヘキサンカルボン酸
【０３１１】
トランス−４−［［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［２−［７−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル］−４−［４−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
【０３１２】
【化８４】
【０３１３】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０８−１．５５（１３Ｈ，ｍ），１．６０−２．４８（１０Ｈ，ｍ），２．４９−２．８５（３Ｈ，ｍ），３．１３−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．９０（５Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．９７−４．４１（４Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．６Ｈｚ），７．３４−７．４８（４Ｈ，ｍ），７．９７ ａｎｄ ７．９８（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｅａｃｈ ｓ，ａｍｉｄｅ ｉｓｏｍｅｒｓ），８．４８−８．４２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７５（Ｍ＋＋１）．
【０３１４】
トランス−４−［［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［２−［７−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル］−４−［４−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］シクロヘキサンカルボン酸
【０３１５】
【化８５】
【０３１６】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０８−１．５３（１０Ｈ，ｍ），１．５７−２．４９（９Ｈ，ｍ），２．５６−３．３３（４Ｈ，ｍ），３．４６−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．６５−４．０４（１０Ｈ，ｍ），４．１３−４．４６（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．５Ｈｚ），７．３３−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９８ ａｎｄ ７．９９（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｅａｃｈ ｓ，ａｍｉｄｅ ｉｓｏｍｅｒｓ），８．４０−８．４７（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４７（Ｍ＋＋１）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２９３５，２８６０，１７２０，１６２８，１５８３，１５０２，１４４２．
【０３１７】
実施例７
トランス−４−［１−［［２−（ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル］−（４Ｓ）−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸
【０３１８】
トランス−４−［１−［［２−（ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル］−（４Ｓ）−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
【０３１９】
【化８６】
【０３２０】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１４−１．３２（１１Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ａｔ δ １．２１），１．３５−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．６９−２．０４（８Ｈ，ｍ），２．１５−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．７９（３Ｈ，ｍ），２．９９−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．９２（６Ｈ，ｍ），４．０２−４．３７（３Ｈ，ｍ），７．２４−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．７１−７．７４（１Ｈ，ｍ），８．３７−８．３９（１Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４４（Ｍ＋＋１）．
【０３２１】
トランス−４−［１−［［２−（ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル］−（４Ｓ）−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸
【０３２２】
【化８７】
【０３２３】
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０３−１．４０（ｔｏｔａｌ １０Ｈ，ｍ），１．５５−２．３３（９Ｈ，ｍ），２．５６−３．１２（５Ｈ，ｍ），３．５１−３．６４（４Ｈ，ｍ），３．７５−４．２９（４Ｈ，ｍ），７．２６−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．６３−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．８１（２Ｈ，ｍ），８．３０−８．３３（１Ｈ，ｍ），８．９８ ａｎｄ ９．００（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｅａｃｈ ｓ），１２．０３（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：１６３９，１４５０，１１１７，１０９５，７４８．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１６（Ｍ＋＋１）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ４１Ｎ３Ｏ７・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６７．７８；Ｈ，６．７４；Ｎ，６．７７．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６７．６４；Ｈ，６．７５；Ｎ，６．６７．
【０３２４】
実施例８
トランス ４−［１−［［２−（ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）−７−フルオロベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル］−（４Ｓ）−（シス−２，６−ジメチルモルホリニル）−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸
【０３２５】
トランス ４−［１−［［２−（ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）−７−フルオロベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル］−（４Ｓ）−（シス−２，６−ジメチルモルホリニル）−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
【０３２６】
【化８８】
【０３２７】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１４−１．５０（ｔｏｔａｌ １３Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ａｔ δ １．２３），１．６９−２．１０（８Ｈ，ｍ），２．１７−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．８２（３Ｈ，ｍ），２．９９−３．２９（２Ｈ，ｍ），３．４４−４．３７（ｔｏｔａｌ ９Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ａｔ δ ４．０９），７．２４−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．５９−７．６２（１Ｈ，ｍ），８．３７−８．３９（１Ｈ，ｍ），８．４８ ａｎｄ ８．４９（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｅａｃｈ ｓ）．
ＭＳ（ＬＣ−ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６２（Ｍ＋＋１）．
【０３２８】
トランス ４−［１−［［２−（ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）−７−フルオロベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル］−（４Ｓ）−（シス−２，６−ジメチルモルホリニル）−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸
【０３２９】
【化８９】
【０３３０】
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０２−１．３７（１０Ｈ，ｍ），１．５５−１．９８（７Ｈ，ｍ），２．０９−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．９０（３Ｈ，ｍ），３．０８−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．５８（４Ｈ，ｍ），３．８１−４．３１（４Ｈ，ｍ），７．２５−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．７８−７．８１（１Ｈ，ｍ），８．２７−８．３０（１Ｈ，ｍ），９．０９（１Ｈ，ｓ），１２．０５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：１６４１，１４５０，１１２０，１０９７，１０６６，７４８．
ＭＳ（ＬＣ−ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３４（Ｍ＋＋１）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ４０ＦＮ３Ｏ７・１／４Ｈ２Ｏ：Ｃ，６５．８７；Ｈ，６．４０；Ｎ，６．５８；Ｆ，２．９８．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６５．９７；Ｈ，６．５７；Ｎ，６．４７；Ｆ，３．０８．
【０３３１】
評価例１
被験物質のインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）評価
【０３３２】
ｈα４とβ１インテグリンを形質導入することにより強制発現したＣＨＯ細胞をＣｏｓｔａｒ ３５９９プレートに播種（３×１０４細胞／１００μｌ／ｗｅｌｌ）し、２日間培養した。培地を ｂｕｆｆｅｒ Ａ＊で２回洗浄後、ａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒ＊＊ で２ｎＭに希釈したＥｕ３＋−ｈＶＣＡＭ−１ Ｄ１Ｄ７−ＩｇＧを５０μｌ／ｗｅｌｌ加えた。 ２％ ＤＭＳＯ−ａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒ ６％ のヒト血清アルブミンの共存、あるいは非共存）に希釈した被験物質を５０μｌ／ｗｅｌｌ加え（Ｓｃａｔｃｈａｒｄ ａｎａｌｙｓｉｓを実施するｗｅｌｌは別途希釈した溶液を添加する。）、プレートミキサーで５分間攪拌後、さらに室温で１時間静置した。その後、ｂｕｆｆｅｒ Ａで４回洗浄し、増強試薬（ＤＥＬＦＩＡ社製）を１００μｌ／ｗｅｌｌ添加し、プレートミキサーを用いて５分間振とうした後、時間分解型蛍光強度計 （ＤＥＬＦＩＡ Ｗａｌｌａｃ）で蛍光強度を測定した。被験物質のＩＣ５０（ＣＨＯ細胞とＥｕ３＋−ｈＶＣＡＭ−１ Ｄ１Ｄ７−ＩｇＧとの結合を５０％阻害する濃度）は［（ＦＴＦＮＳ）（ＦＩＦＮＳ）］／［（ＦＴＦＮＳ）］×１００の計算式から得られる統合率から求めた。ここで、ＦＴは被験物質を含まないｗｅｌｌの蛍光強度、ＦＮＳは被験物質及びｈＶＣＡＭ−１ Ｄ１Ｄ７−ＩｇＧを含まないｗｅｌｌの蛍光強度、ＦＩは被験物質を含む蛍光強度を示す。結合の強さを示すＫｄ値及びＢｍａｘ（最大結合量）は、Ｓｃａｃｈａｒｄ ａｎａｌｙｓｉｓ法に従い、０．０６〜２０ｎＭの範囲で推定した。結果を表４〜７に示す。
【０３３３】
【数１】
【０３３４】
Ｋｉ値は、上記式に従い計算した。
［Ｌ］ ：リガンド濃度
＊ ｂｕｆｆｅｒ Ａ ：２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．５）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ Ｃａ２＋、１ｍＭ Ｍｇ２＋、４ｍＭ Ｍｎ２＋；
＊＊ ａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒ ：２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．５）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ Ｃａ２＋、１ｍＭ Ｍｇ２＋、４ｍＭ Ｍｎ２＋、０．１％ ＢＳＡ、２０μＭ ＤＴＰＡ、ｗｉｔｈ／ｗｉｔｈｏｕｔ ６％ ＡＬＢＵＭＩＮ， ＨＵＭＡＮ ＳＥＲＵＭ （Ｃ／Ｎ Ａ−１６５３，ＳＩＧＭＡ）］
【０３３５】
被験物質のｉｎ ｖｉｔｒｏ評価結果
【０３３６】
【表２】
【０３３７】
ＷＯ ０２／０５３５３４号公報の代表化合物
【０３３８】
表２に示したｉｎ ｖｉｔｒｏ評価結果を説明する。
比較対照として化合物Ａ（ＷＯ ０２／０５３５３４号公報の代表化合物）を本発明の実施例化合物と同時に評価した。その結果、本発明の実施例化合物のＫｉ値は、化合物ＡのＫｉ値と同等の高い阻害活性を示した。
【０３３９】
評価例２
溶解性試験
【０３４０】
被験物質の日局第１液（ＪＰ１，ｐＨ＝１．２）及び日局第２液（ＪＰ２，ｐＨ＝６．８）での溶解性を評価した。結果を表２に示す。
溶解性試験結果
【０３４１】
【表３】
【０３４２】
ＷＯ ０２／０５３５３４号公報の代表化合物
表３に示した水溶性評価結果を説明する。化合物Ａ（ＷＯ ０２／０５３５３４号公報の代表化合物）の日局第１液（ＪＰ１、ｐＨ＝１．２）及び日局第２液（ＪＰ２、ｐＨ＝６．８）への溶解性は、それぞれ０．１μｇ／ｍｌ及び２０μｇ／ｍｌであり、特に酸性の日局第１液への溶解性は極めて低かった。一方、本発明化合物の実施例化合物は、日局第１液（ＪＰ１、ｐＨ＝１．２）及び日局第２液（ＪＰ２、ｐＨ＝６．８）への溶解性は、ともに良好であった。
【産業上の利用可能性】
【０３４３】
本発明のＶＬＡ−４阻害剤は、高いＶＬＡ−４阻害活性と、良好な経口吸収性と水溶性を併せ持つことから、ＶＬＡ−４を介する白血球の遊走及び接着に起因する各種炎症性疾患の予防及び／又は治療薬として使用可能な、経口投与可能な薬剤を提供するものであり、臨床上の有用性が極めて高い。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）
【化１】
［式中、Ｒ１は、水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、又は低級アルコキシ基を示し、Ｑは、１又は複数個の置換基を有していてもよい、窒素原子を結合部位とする単環性又は二環性の含窒素複素環基を示し、Ｗは、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい二環性芳香族炭化水素環基又は１若しくは複数個の置換基を有していてもよい二環性芳香族複素環基を示し、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、又は低級アルキル基を示し、Ａ１は、窒素原子又はＣ−Ｒ３ｃ（ここで、Ｒ３ｃは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、又は低級アルキル基を示す）を示す］で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
一般式（Ｉ）中のＷが、下記の一般式（ｉ）又は（ｉｉ）
【化２】
［式中、記号“ → ”は結合位置を示し、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、又は低級アルキル基を示し、Ａ２ａは、酸素原子、硫黄原子、又はＮ−Ｒ４ｃ（ここで、Ｒ４ｃは、水素原子又は低級アルキル基を示す）を示し、Ａ２ｂは、窒素原子又はＣ−Ｒ４ｄ（ここで、Ｒ４ｄは、水素原子又は低級アルキル基を示す）を示し、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、又は低級アルキル基を示し、Ａ３ａは、窒素原子又はＣ−Ｒ５ｃ（ここで、Ｒ５ｃは、水素原子又は低級アルキル基を示す）を示し、Ａ３ｂは、窒素原子又はＣ−Ｒ５ｄ（ここで、Ｒ５ｄは、水素原子又は低級アルキル基を示す）を示す］で表される基である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
一般式（Ｉ）中のＷが、下記の一般式（ｉｉｉ−ａ）から（ｉｉｉ−ｈ）
【化３】
（式中、記号“ → ”は結合位置を示し、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆ、Ｒ６ｇ、Ｒ６ｈ、Ｒ６ｉ、Ｒ６ｊ、Ｒ６ｋ、Ｒ６ｌ、Ｒ６ｍ、Ｒ６ｎ、Ｒ６ｏ及びＲ６ｐは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、又は低級アルキル基を示し、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ７ｇ及びＲ７ｈは、それぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を示す）で表されるいずれか一つの基である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
一般式（Ｉ）中のＷが、一般式（ｉｉｉ−ａ）、（ｉｉｉ−ｂ）又は（ｉｉｉ−ｃ）
で表される基である請求項３に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
一般式（Ｉ）中のＱが、下記の一般式（ｉｖ−ａ）から（ｉｖ−ｘ）
【化４】
【化５】
［式中、記号“ → ”は結合位置を示し、
Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、又は低級アルキル基を示し、
Ｒ１０ａは、水素原子又は低級アルキル基を示し、
Ｒ１０ｂは、低級アルキル基を示し、
Ｒ１１は、置換基を有する低級アルキル基を示し、
Ｒ１２ａは、水素原子又は低級アルキル基を示し、
Ｒ１２ｂ及びＲ１２ｃは、それぞれ独立して低級アルキル基又は１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級シクロアルキル基を示すか、Ｒ１２ｂ及びＲ１２ｃが結合する窒素原子と一緒になって形成する、１若しくは複数個の置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよいピロリジン−１−イル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよいピペリジン−１−イル基、又は１若しくは複数個の置換基を有していてもよいモルホリン−１−イル基を示し、
Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂは、それぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシメチル基を示し、
Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、それぞれ独立して低級アルキル基又は低級アルコキシメチル基を示し、
Ｒ１５は、水素原子、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルキル基、又は１若しくは２個の置換基を有していてもよいカルバモイル基を示し、
Ｒ１６ａは、低級アルキル基を示し、
Ｒ１６ｂ及びＲ１６ｃは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、又は低級アルコキシ基を示し、
Ｒ１７は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、又は１若しくは２個の置換基を有していてもよいアミノ基を示し、
Ｒ１８ａ及びＲ１８ｂは、それぞれ独立して低級アルキル基を示し、
Ｒ１９ａ及びＲ１９ｂは、それぞれ独立してハロゲン原子、又はＲ１９ａ及びＲ１９ｂが結合するピロリジン環上の炭素原子と一緒になって形成する、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル環を示し、
Ｒ２０ａは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を示し、
Ａ５ａは、窒素原子又はＣ−Ｒ２０ｂ（ここで、Ｒ２０ｂは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を示す）を示し、
Ａ５ｂは、窒素原子又はＣ−Ｒ２０ｃ（ここで、Ｒ２０ｃは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を示す）を示し、
Ａ５ｃは、窒素原子又はＣ−Ｒ２０ｄ（ここで、Ｒ２０ｄは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を示す）を示し、
Ｒ２１は、水素原子又は１若しくは複数個の低級アルキル基を示し、
Ａ６は、酸素原子、硫黄原子、又はＳ（Ｏ）２を示し、
Ｒ２２ａは、水素原子又は１若しくは複数個の低級アルキル基を示し、
Ａ７ａ及びＡ７ｃは、直接結合、酸素原子、又はＣＨ２を示し、
Ａ７ｂは、１）Ａ７ａ及びＡ７ｃがともにＣＨ２である場合は、酸素原子、硫黄原子、又はＳ（Ｏ）２を示し、２）Ａ７ａ及びＡ７ｃがともに直接結合である場合は、ＣＨ２を示し、３）Ａ７ａ及びＡ７ｃがともに酸素原子である場合は、Ｃ（−Ｒ２２ｂ）−Ｒ２２ｃ（ここで、Ｒ２２ｂ及びＲ２２ｃは、それぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を示す）を示し、
Ｒ２３は、水素原子又は１若しくは複数個の低級アルキル基を示し、
Ａ８は、酸素原子、硫黄原子、Ｓ（Ｏ）２、又はＣＦ２を示し、
Ｒ２４ａは、水素原子又は１若しくは複数個の低級アルキル基を示し、
Ｒ２４ｂは、低級アルキル基を示し、
Ｒ２５ａは、水素原子又は１若しくは複数個の低級アルキル基を示し、
Ｒ２５ｂは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルコキシメチル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルコキシエチル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよいフェノキシ基、１若しくは２個の置換基を有していてもよいカルバモイル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル基、１若しくは２個の置換基を有していてもよいアミノ基、又は１若しくは複数個の置換基を有していてもよいモルホリン−４−イル基を示し、
Ｒ２６は、水素原子又は１若しくは複数個の低級アルキル基を示し、
Ａ９は、酸素原子又はＳ（Ｏ）２を示し、
Ｒ２７ａは、水素原子又は１若しくは複数個の低級アルキル基を示し、
Ｒ２７ｂは、水素原子、低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基、低級シクロアルキルメチル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルコキシエチル基、又は１若しくは複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を示し、
Ｒ２８ａは、水素原子又は１若しくは複数個の低級アルキル基を示し、
Ｒ２８ｂは、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級シクロアルキル基又は１若しくは複数個の置換基を有していてもよいピリジル基を示し、
Ｒ２９ａは、水素原子又は１若しくは複数個の低級アルキル基を示し、
Ａ１０は、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２を示し、
Ｒ２９ｂは、低級アルキル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよいベンジル基、又は１若しくは２個の置換基を有していてもよいアミノ基を示し、
Ｒ３０ａは、水素原子又は１若しくは複数個の低級アルキル基を示し、
Ｒ３０ｂは、水素原子、低級アルキル基、又は１若しくは複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を示し、
Ｒ３１ａは、水素原子又は１若しくは複数個の低級アルキル基を示し、
Ａ１１は、酸素原子、ＣＨ−Ｒ３１ｂ（ここで、Ｒ３１ｂは、水素原子又は低級アルキル基を示す）、又はＮ−Ｒ３１ｃ（ここで、Ｒ３１ｃは、水素原子、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルキル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級シクロアルキル基又は１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル基を示す）を示し、
Ａ１２は、酸素原子又はＮ−Ｒ３２（ここで、Ｒ３２は、水素原子、低級アルキル基又は低級シクロアルキル基を示す）を示す］で表されるいずれか一つの基である、請求項１から４のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
一般式（Ｉ）中のＱが、一般式（ｉｖ−ｉ）、（ｉｖ−ｊ）、（ｉｖ−ｋ）、（ｉｖ−ｏ）、（ｉｖ−ｑ）又は（ｉｖ−ｓ）で表される基である請求項５に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
一般式（Ｉ）中のＱが、一般式（ｉｖ−ｏ）又は（ｉｖ−ｓ）で表される基である請求項５に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
一般式（Ｉ）中のＱが、一般式（ｉｖ−ｏ）で表される基である請求項５に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
一般式（ｉｖ−ｏ）中、Ａ８が酸素原子であり、Ｒ２３が、２，６−ジメチル基である請求項８に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）中のＱが、一般式（ｉｖ−ｓ）で表される基である請求項５に記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
一般式（ｉｖ−ｓ）中、Ｒ２７ａが水素原子であり、Ｒ２７ｂが低級アルキル基又はフルオロ低級アルキル基である請求項１０に記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
Ｒ２７ｂが、２，２，２−トリフルオロエチル基である請求項１１に記載の化合物又はその塩。
【請求項１３】
一般式（Ｉ）が、下記の一般式（Ｉ−ａ）
【化６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ａ１、Ｑ及びＷは一般式（Ｉ）と同じものを示す）で表される立体配置である、請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１４】
一般式（Ｉ）が、下記の一般式（Ｉ−ｂ）
【化７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ａ１、Ｑ及びＷは一般式（Ｉ）と同じものを示す）で表される立体配置である、請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１５】
一般式（Ｉ）が、下記の一般式（Ｉ−ｃ）
【化８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ａ１、Ｑ及びＷは一般式（Ｉ）と同じものを示す）で表される立体配置である、請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１６】
一般式（Ｉ）中のＡ１が、Ｃ−Ｒ３ｃ（ここで、Ｒ３ｃは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、又は低級アルキル基を示す）である請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１７】
Ｒ３ｃが水素原子である請求項１６に記載の化合物又はその塩。
【請求項１８】
一般式（Ｉ）中、Ｒ３ａが水素原子又はフッ素原子であり、Ｒ３ｂが水素原子である請求項１６又は１７に記載の化合物又はその塩。
【請求項１９】
一般式（Ｉ）中の、下記一般式（ｖ）
【化９】
（式中、記号“ → ”、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ａ１及びＷは一般式（Ｉ）と同じものを示す）で表される基が、下記の式（ｖ−１）から（ｖ−２０）
【化１０】
（式中、記号“ → ”は前記と同じものを示す）で表されるいずれか一つである、請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項２０】
一般式（Ｉ）中、Ｒ２が水素原子である請求項１から１９のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項２１】
一般式（Ｉ）中、Ｒ１が水素原子である請求項１から２０のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項２２】
下記の式
【化１１】
で表される化合物、その塩又はその低級アルキル エステル。
【請求項２３】
請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を含有する医薬。
【請求項２４】
請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有するＶＬＡ−４阻害剤。
【請求項２５】
請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を主成分として含有する、細胞接着に起因する疾患の防止剤及び／又は治療剤。
【請求項２６】
細胞接着に起因する疾患が、炎症性疾患、自己免疫疾患、癌転移、気管支喘息、鼻閉、糖尿病、関節炎、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植片対宿主病、移植時拒絶反応、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、アレルギー性肉芽腫血管炎、アテローム性動脈硬化、好酸球性膿疱性毛包炎、ブドウ膜炎、糸球体腎炎、前転移性乳癌又は悪性黒色腫である、請求項２４又は２５に記載の防止剤及び／又は治療剤。
【請求項２７】
医薬を製造するための請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項２８】
請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を投与することを特徴とする細胞接着に起因する疾患の防止方法及び／又は治療方法。
【請求項２９】
請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を投与することを特徴とする、ＶＬＡ−４が関与する細胞接着に起因する疾患の防止方法及び／又は治療方法。
【請求項３０】
細胞接着に起因する疾患が、炎症性疾患、自己免疫疾患、癌転移、気管支喘息、鼻閉、糖尿病、関節炎、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植片対宿主病、移植時拒絶反応、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、アレルギー性肉芽腫血管炎、アテローム性動脈硬化、好酸球性膿疱性毛包炎、ブドウ膜炎、糸球体腎炎、前転移性乳癌又は悪性黒色腫である、請求項２８又は２９に記載の防止方法及び／又は治療方法。
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）
【化１】
［式中、Ｒ１は、水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、又は低級アルコキシ基を示し、Ｑは、１又は複数個の置換基を有していてもよい、窒素原子を結合部位とする単環性又は二環性の含窒素複素環基を示し、Ｗは、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい二環性芳香族炭化水素環基又は１若しくは複数個の置換基を有していてもよい二環性芳香族複素環基を示し、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、又は低級アルキル基を示し、Ａ１は、窒素原子又はＣ−Ｒ３ｃ（ここで、Ｒ３ｃは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、又は低級アルキル基を示す）を示す］で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
一般式（Ｉ）中のＷが、下記の一般式（ｉ）又は（ｉｉ）
【化２】
［式中、記号“ → ”は結合位置を示し、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、又は低級アルキル基を示し、Ａ２ａは、酸素原子、硫黄原子、又はＮ−Ｒ４ｃ（ここで、Ｒ４ｃは、水素原子又は低級アルキル基を示す）を示し、Ａ２ｂは、窒素原子又はＣ−Ｒ４ｄ（ここで、Ｒ４ｄは、水素原子又は低級アルキル基を示す）を示し、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、又は低級アルキル基を示し、Ａ３ａは、窒素原子又はＣ−Ｒ５ｃ（ここで、Ｒ５ｃは、水素原子又は低級アルキル基を示す）を示し、Ａ３ｂは、窒素原子又はＣ−Ｒ５ｄ（ここで、Ｒ５ｄは、水素原子又は低級アルキル基を示す）を示す］で表される基である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
一般式（Ｉ）中のＷが、下記の一般式（ｉｉｉ−ａ）から（ｉｉｉ−ｈ）
【化３】
（式中、記号“ → ”は結合位置を示し、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆ、Ｒ６ｇ、Ｒ６ｈ、Ｒ６ｉ、Ｒ６ｊ、Ｒ６ｋ、Ｒ６ｌ、Ｒ６ｍ、Ｒ６ｎ、Ｒ６ｏ及びＲ６ｐは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、又は低級アルキル基を示し、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ７ｇ及びＲ７ｈは、それぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を示す）で表されるいずれか一つの基である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
一般式（Ｉ）中のＷが、一般式（ｉｉｉ−ａ）、（ｉｉｉ−ｂ）又は（ｉｉｉ−ｃ）
で表される基である請求項３に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
一般式（Ｉ）中のＱが、下記の一般式（ｉｖ−ａ）から（ｉｖ−ｘ）
【化４】
【化５】
［式中、記号“ → ”は結合位置を示し、
Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、又は低級アルキル基を示し、
Ｒ１０ａは、水素原子又は低級アルキル基を示し、
Ｒ１０ｂは、低級アルキル基を示し、
Ｒ１１は、置換基を有する低級アルキル基を示し、
Ｒ１２ａは、水素原子又は低級アルキル基を示し、
Ｒ１２ｂ及びＲ１２ｃは、それぞれ独立して低級アルキル基又は１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級シクロアルキル基を示すか、Ｒ１２ｂ及びＲ１２ｃが結合する窒素原子と一緒になって形成する、１若しくは複数個の置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよいピロリジン−１−イル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよいピペリジン−１−イル基、又は１若しくは複数個の置換基を有していてもよいモルホリン−１−イル基を示し、
Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂは、それぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシメチル基を示し、
Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、それぞれ独立して低級アルキル基又は低級アルコキシメチル基を示し、
Ｒ１５は、水素原子、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルキル基、又は１若しくは２個の置換基を有していてもよいカルバモイル基を示し、
Ｒ１６ａは、低級アルキル基を示し、
Ｒ１６ｂ及びＲ１６ｃは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、又は低級アルコキシ基を示し、
Ｒ１７は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、又は１若しくは２個の置換基を有していてもよいアミノ基を示し、
Ｒ１８ａ及びＲ１８ｂは、それぞれ独立して低級アルキル基を示し、
Ｒ１９ａ及びＲ１９ｂは、それぞれ独立してハロゲン原子、又はＲ１９ａ及びＲ１９ｂが結合するピロリジン環上の炭素原子と一緒になって形成する、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル環を示し、
Ｒ２０ａは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を示し、
Ａ５ａは、窒素原子又はＣ−Ｒ２０ｂ（ここで、Ｒ２０ｂは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を示す）を示し、
Ａ５ｂは、窒素原子又はＣ−Ｒ２０ｃ（ここで、Ｒ２０ｃは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を示す）を示し、
Ａ５ｃは、窒素原子又はＣ−Ｒ２０ｄ（ここで、Ｒ２０ｄは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を示す）を示し、
Ｒ２１は、水素原子又は１若しくは複数個の低級アルキル基を示し、
Ａ６は、酸素原子、硫黄原子、又はＳ（Ｏ）２を示し、
Ｒ２２ａは、水素原子又は１若しくは複数個の低級アルキル基を示し、
Ａ７ａ及びＡ７ｃは、直接結合、酸素原子、又はＣＨ２を示し、
Ａ７ｂは、１）Ａ７ａ及びＡ７ｃがともにＣＨ２である場合は、酸素原子、硫黄原子、又はＳ（Ｏ）２を示し、２）Ａ７ａ及びＡ７ｃがともに直接結合である場合は、ＣＨ２を示し、３）Ａ７ａ及びＡ７ｃがともに酸素原子である場合は、Ｃ（−Ｒ２２ｂ）−Ｒ２２ｃ（ここで、Ｒ２２ｂ及びＲ２２ｃは、それぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を示す）を示し、
Ｒ２３は、水素原子又は１若しくは複数個の低級アルキル基を示し、
Ａ８は、酸素原子、硫黄原子、Ｓ（Ｏ）２、又はＣＦ２を示し、
Ｒ２４ａは、水素原子又は１若しくは複数個の低級アルキル基を示し、
Ｒ２４ｂは、低級アルキル基を示し、
Ｒ２５ａは、水素原子又は１若しくは複数個の低級アルキル基を示し、
Ｒ２５ｂは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルコキシメチル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルコキシエチル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよいフェノキシ基、１若しくは２個の置換基を有していてもよいカルバモイル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル基、１若しくは２個の置換基を有していてもよいアミノ基、又は１若しくは複数個の置換基を有していてもよいモルホリン−４−イル基を示し、
Ｒ２６は、水素原子又は１若しくは複数個の低級アルキル基を示し、
Ａ９は、酸素原子又はＳ（Ｏ）２を示し、
Ｒ２７ａは、水素原子又は１若しくは複数個の低級アルキル基を示し、
Ｒ２７ｂは、水素原子、低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基、低級シクロアルキルメチル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルコキシエチル基、又は１若しくは複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を示し、
Ｒ２８ａは、水素原子又は１若しくは複数個の低級アルキル基を示し、
Ｒ２８ｂは、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級シクロアルキル基又は１若しくは複数個の置換基を有していてもよいピリジル基を示し、
Ｒ２９ａは、水素原子又は１若しくは複数個の低級アルキル基を示し、
Ａ１０は、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２を示し、
Ｒ２９ｂは、低級アルキル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよいベンジル基、又は１若しくは２個の置換基を有していてもよいアミノ基を示し、
Ｒ３０ａは、水素原子又は１若しくは複数個の低級アルキル基を示し、
Ｒ３０ｂは、水素原子、低級アルキル基、又は１若しくは複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を示し、
Ｒ３１ａは、水素原子又は１若しくは複数個の低級アルキル基を示し、
Ａ１１は、酸素原子、ＣＨ−Ｒ３１ｂ（ここで、Ｒ３１ｂは、水素原子又は低級アルキル基を示す）、又はＮ−Ｒ３１ｃ（ここで、Ｒ３１ｃは、水素原子、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルキル基、１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級シクロアルキル基又は１若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル基を示す）を示し、
Ａ１２は、酸素原子又はＮ−Ｒ３２（ここで、Ｒ３２は、水素原子、低級アルキル基又は低級シクロアルキル基を示す）を示す］で表されるいずれか一つの基である、請求項１から４のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
一般式（Ｉ）中のＱが、一般式（ｉｖ−ｉ）、（ｉｖ−ｊ）、（ｉｖ−ｋ）、（ｉｖ−ｏ）、（ｉｖ−ｑ）又は（ｉｖ−ｓ）で表される基である請求項５に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
一般式（Ｉ）中のＱが、一般式（ｉｖ−ｏ）又は（ｉｖ−ｓ）で表される基である請求項５に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
一般式（Ｉ）中のＱが、一般式（ｉｖ−ｏ）で表される基である請求項５に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
一般式（ｉｖ−ｏ）中、Ａ８が酸素原子であり、Ｒ２３が、２，６−ジメチル基である請求項８に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）中のＱが、一般式（ｉｖ−ｓ）で表される基である請求項５に記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
一般式（ｉｖ−ｓ）中、Ｒ２７ａが水素原子であり、Ｒ２７ｂが低級アルキル基又はフルオロ低級アルキル基である請求項１０に記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
Ｒ２７ｂが、２，２，２−トリフルオロエチル基である請求項１１に記載の化合物又はその塩。
【請求項１３】
一般式（Ｉ）が、下記の一般式（Ｉ−ａ）
【化６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ａ１、Ｑ及びＷは一般式（Ｉ）と同じものを示す）で表される立体配置である、請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１４】
一般式（Ｉ）が、下記の一般式（Ｉ−ｂ）
【化７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ａ１、Ｑ及びＷは一般式（Ｉ）と同じものを示す）で表される立体配置である、請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１５】
一般式（Ｉ）が、下記の一般式（Ｉ−ｃ）
【化８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ａ１、Ｑ及びＷは一般式（Ｉ）と同じものを示す）で表される立体配置である、請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１６】
一般式（Ｉ）中のＡ１が、Ｃ−Ｒ３ｃ（ここで、Ｒ３ｃは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、又は低級アルキル基を示す）である請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１７】
Ｒ３ｃが水素原子である請求項１６に記載の化合物又はその塩。
【請求項１８】
一般式（Ｉ）中、Ｒ３ａが水素原子又はフッ素原子であり、Ｒ３ｂが水素原子である請求項１６又は１７に記載の化合物又はその塩。
【請求項１９】
一般式（Ｉ）中の、下記一般式（ｖ）
【化９】
（式中、記号“ → ”、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ａ１及びＷは一般式（Ｉ）と同じものを示す）で表される基が、下記の式（ｖ−１）から（ｖ−２０）
【化１０】
（式中、記号“ → ”は前記と同じものを示す）で表されるいずれか一つである、請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項２０】
一般式（Ｉ）中、Ｒ２が水素原子である請求項１から１９のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項２１】
一般式（Ｉ）中、Ｒ１が水素原子である請求項１から２０のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項２２】
下記の式
【化１１】
で表される化合物、その塩又はその低級アルキル エステル。
【請求項２３】
請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を含有する医薬。
【請求項２４】
請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有するＶＬＡ−４阻害剤。
【請求項２５】
請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を主成分として含有する、細胞接着に起因する疾患の防止剤及び／又は治療剤。
【請求項２６】
細胞接着に起因する疾患が、炎症性疾患、自己免疫疾患、癌転移、気管支喘息、鼻閉、糖尿病、関節炎、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植片対宿主病、移植時拒絶反応、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、アレルギー性肉芽腫血管炎、アテローム性動脈硬化、好酸球性膿疱性毛包炎、ブドウ膜炎、糸球体腎炎、前転移性乳癌又は悪性黒色腫である、請求項２４又は２５に記載の防止剤及び／又は治療剤。
【請求項２７】
医薬を製造するための請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項２８】
請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を投与することを特徴とする細胞接着に起因する疾患の防止方法及び／又は治療方法。
【請求項２９】
請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を投与することを特徴とする、ＶＬＡ−４が関与する細胞接着に起因する疾患の防止方法及び／又は治療方法。
【請求項３０】
細胞接着に起因する疾患が、炎症性疾患、自己免疫疾患、癌転移、気管支喘息、鼻閉、糖尿病、関節炎、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植片対宿主病、移植時拒絶反応、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、アレルギー性肉芽腫血管炎、アテローム性動脈硬化、好酸球性膿疱性毛包炎、ブドウ膜炎、糸球体腎炎、前転移性乳癌又は悪性黒色腫である、請求項２８又は２９に記載の防止方法及び／又は治療方法。
【公開番号】特開２００７−１６９２３５（Ｐ２００７−１６９２３５Ａ）
【公開日】平成１９年７月５日（２００７．７．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−３７１６８２（Ｐ２００５−３７１６８２）
【出願日】平成１７年１２月２６日（２００５．１２．２６）
【出願人】（０００００２８３１）第一製薬株式会社 (129)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年７月５日（２００７．７．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月２６日（２００５．１２．２６）
【出願人】（０００００２８３１）第一製薬株式会社 (129)
【Ｆターム（参考）】
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