ｐ２４蛋白質の産生阻害剤及び抗ＨＩＶ剤
【課題】ｐ２４蛋白質産生等のＴＮＦ−αによる誘導効果を阻害する薬剤の提供。
【解決手段】一般式（１ａ）：
［式中、Ｒ1は直鎖または分岐のＣ1-6アルキル基または（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｃ1-6アルキルフェニル基を示し；
Ｒ5はフェニル基を示し；
Ｒ7はハロゲン原子を置換基として有していてもよいＣ1-6アルキル基またはハロゲン原子を置換基として有していてもよいＣ1-6アルコキシル基を示し；
Ｘは水素原子またはハロゲン原子を示す。］
で表わされる化合物またはその塩を有効成分とするＴＮＦ−αの誘導に由来するｐ２４蛋白質の産生阻害剤、抗ＨＩＶ剤。
【解決手段】一般式（１ａ）：
［式中、Ｒ1は直鎖または分岐のＣ1-6アルキル基または（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｃ1-6アルキルフェニル基を示し；
Ｒ5はフェニル基を示し；
Ｒ7はハロゲン原子を置換基として有していてもよいＣ1-6アルキル基またはハロゲン原子を置換基として有していてもよいＣ1-6アルコキシル基を示し；
Ｘは水素原子またはハロゲン原子を示す。］
で表わされる化合物またはその塩を有効成分とするＴＮＦ−αの誘導に由来するｐ２４蛋白質の産生阻害剤、抗ＨＩＶ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＩＶ遺伝子の複製・転写の増強等、ＴＮＦ−α（腫瘍壊死因子）が誘導する種々の効果を阻害する薬剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＴＮＦ−αは、マクロファージ等の細胞から主に産生されるサイトカインであり、多種類の細胞に作用し、腫瘍細胞の分裂阻止・障害による抗腫瘍活性、造血抑制、アポトーシスの誘導等による分化・増殖の調節、リンパ球の増粘性上昇、Ｔリンパ球の分裂等による免疫系への橋渡し、発熱因子、ホスフォリパーゼＡ２の活性化等による炎症・組織修復等のさまざまな機能、生物現象を引き起こす。
【０００３】
これらの機能のうち、例えば炎症に関しては、ＴＮＦ−αは炎症に関わるほぼすべての細胞に作用し、ＩＬ−６、ＩＬ−８、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ等のサイトカイン類やＩＣＡＭ−１等の細胞接着分子等を産生誘導し、炎症時にみられる多くの現象、例えばプロスタグランジンＥ２、プロテアーゼ、急性相蛋白質、ＡＣＴＨ等の産生誘導、細胞の分化・活性化、骨吸収、および滑膜増殖等に関与していると考えられている（非特許文献１等）。
【０００４】
一方ＴＮＦ−αは、ＨＩＶ感染者のＡＩＤＳ発症または伸展にも深く関わっている可能性が指摘されている。すなわちＨＩＶは細胞に感染すると、まず宿主細胞のＤＮＡに組み込まれ、そこから自己遺伝子の複製を行うが、その際にＴＮＦ−α等のサイトカインがその遺伝子発現を促進する可能性が考えられている（非特許文献２）。実際ＨＩＶの遺伝子が組み込まれている持続感染細胞をＴＮＦ−αで処理すると、ＨＩＶ遺伝子の複製・転写が顕著に増強することが確認されている（非特許文献３）。
【非特許文献１】山崎正利：サイトカイン９４−基礎から最新情報まで−；日本医学館、１０９−１１７（１９９４）
【非特許文献２】Gruters, R. A., Otto, S. A., Al, B. J. M., Verhoeven, A. J., Verweij, C. L., Van Lier, R. A., W., Miedama, F.：Fur. J. Immunol., 21, 167-172(1991）
【非特許文献３】Butera, S. T., Folks, T. M.：AIDS Res. Hum. Retroviruses, 8, 991-995(1992)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上記の知見から、ＴＮＦ−αによって産生誘導される種々のサイトカイン等を選択的に阻害できることができる化合物であれば、ＴＮＦ−αによる誘導効果、例えばＨＩＶの遺伝子発現抑制等に有効性を示す可能性が考えられる。
【０００６】
したがって本発明は、ｐ２４蛋白質産生等のＴＮＦ−αによる誘導効果を阻害する薬剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
かかる実状に鑑み、本発明者らは上記目的を達成すべく鋭意研究した結果、次の一般式（１a）で表わされる化合物またはその塩が、ＴＮＦ−αが誘導する種々の効果を有効に阻害することを見出し、本発明を完成させた。
すなわち本発明は、一般式（１ａ）：
【０００８】
【化１】
【０００９】
［式中、Ｒ1は直鎖または分岐のＣ1-6アルキル基または（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｃ1-6アルキルフェニル基を示し；
Ｒ5はフェニル基を示し；
Ｒ7はハロゲン原子を置換基として有していてもよいＣ1-6アルキル基またはハロゲン原子を置換基として有していてもよいＣ1-6アルコキシル基を示し；
Ｘは水素原子またはハロゲン原子を示す。］
【００１０】
で表わされる化合物またはその塩を有効成分とするＴＮＦ−αの誘導に由来するｐ２４蛋白質の産生阻害剤に係るものである。
【００１１】
また本発明は、一般式（１ａ）：
【００１２】
【化２】
【００１３】
［式中、Ｒ1は直鎖または分岐のＣ1-6アルキル基または（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｃ1-6アルキルフェニル基を示し；
Ｒ5はフェニル基を示し；
Ｒ7はハロゲン原子を置換基として有していてもよいＣ1-6アルキル基またはハロゲン原子を置換基として有していてもよいＣ1-6アルコキシル基を示し；
Ｘは水素原子またはハロゲン原子を示す。］
【００１４】
で表わされる化合物またはその塩を有効成分とする抗ＨＩＶ剤に係るものである。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、ＴＮＦ−αの誘導効果に起因する種々の疾患、例えばＨＩＶ遺伝子の複製・転写の促進によるＡＩＤＳの発症を押さえること等に有効性を示す薬剤を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明のＴＮＦ−α誘導効果阻害能を有する、一般式（１ａ）で表わされる化合物の置換基について以下に述べる。なお、本願明細書において、例えば、「Ｃ1-6」とは、炭素数が１から６であることを示している。
【００１７】
置換基Ｒ1は、直鎖または分岐鎖のＣ1-6アルキル基、または（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｃ1-6アルキルフェニル基を示す。ここで、アルキル基としてはメチル基およびエチル基が好ましい。
また、（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｃ1-6アルキル基のアルキル部分は、直鎖、分岐鎖または環状のいずれでもよく、メチル基が最も好ましい。
【００１８】
Ｘは、ハロゲン原子または水素原子であるが、ハロゲン原子の場合はフッ素原子が好ましく、Ｘとしてはこれらのうち、フッ素原子または水素原子が好ましい。
【００１９】
Ｒ7で示されるハロゲン原子を置換基として有していてもよいＣ1-6アルキル基またはＣ1-6アルコキシル基におけるハロゲン原子としてはフッ素原子または塩素原子が好ましく、特にフッ素原子が好ましい。フッ素原子を置換基として有するアルキル基またはアルコキシル基としては、直鎖状のアルキル基またはアルコキシル基が好ましい。かかるアルキル基またはアルコキシル基上のフッ素原子の数は特に限定はないが、モノ置換からパーフルオロ置換でよい。具体的には、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等のフルオロアルキル基；モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基等のフルオロアルコキシ基が挙げられる。
【００２０】
本発明のＴＮＦ−αの誘導に由来するｐ２４蛋白質の産生阻害剤及び抗ＨＩＶ剤において有効成分として用いられる式（１）で表わされる化合物の好ましい具体例としては、次の式（５）及び（６）で表わされる化合物またはその塩が挙げられる。
【００２１】
【化３】
【００２２】
式（１ａ）の化合物は、例えば次の反応式にしたがって製造することができる。
【００２３】
【化４】
【００２４】
［式中、Ｘ′は、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ1-3アルキルスルホニ
ル基、またはベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基等のアリールスルホニル基等
の、脱離基としての機能を有する置換基であり、Ｙ′は、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、
または式（１０）：
【００２５】
【化５】
【００２６】
（式中、Ｒ9およびＲ10は、フッ素原子または低級アルキルカルボニルオキシ基を示す。）で表わされるホウ素含有置換基であり、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ7およびＸは、前記と同じ］
【００２７】
すなわち、一般式（８）で表わされる化合物を式（９ａ）で表わされる化合物あるいはその酸付加塩と反応させることによって製造することができる。
【００２８】
Ｙ′がＣ1-6アルコキシ基のとき、相当するカルボン酸への変換は、通常のカルボン酸
エステルの加水分解に用いられる酸または塩基の存在下で行い、脱保護が必要な場合は保
護基に対応した適当な条件で保護基を除去して式（１ａ）で示される目的化合物を得ることができる。
【００２９】
式（８）の化合物において、Ｙ′が式（１０）で表わされる化合物の場合には、式（９ａ）の化合物と反応を行った後に酸性または塩基性化合物で処理することにより相当するカルボン酸に変換することができる。
【００３０】
式（８）の化合物と式（９ａ）の化合物との反応は、無溶媒または不活性溶媒中行うことができる。ここで不活性溶媒としては例えばジメチルスルホキシド、ピリジン、アセトニトリル、トリエチルアミン、エタノール、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、水、３−メトキシブタノール等を挙げることができる。またはこれらの溶媒は混合物として使用してもよい。
【００３１】
反応温度は、通常、室温〜２００℃の範囲であり、好ましくは２５℃〜１５０℃の範囲である。反応時間は３０分〜４８時間で、通常は３０分〜２時間程度で完結する。
【００３２】
反応は、無機塩基または有機塩基のような酸受容体、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩または炭酸水素塩、あるいはトリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロウンデセン等の有機塩基性化合物の存在下で行うのが有利である。
【００３３】
式（１ａ）の化合物はエナンチオマーまたはジアステレオマーの存在する場合があるが、本発明化合物をヒトや動物に投与する際は単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーからなるものを投与することが好ましい。なお、この「単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーからなる」とは、他のエナンチオマーまたはジアステレオマーを全く含有しない場合だけではなく、物理定数や、生理活性に対して影響がない程度であれば他のエナンチオマーまたはジアステレオマーが含まれていてもよいという意味である。
【００３４】
化合物（１ａ）は、遊離体のままでもよいが、無機酸または有機酸の酸付加塩としてあるいはカルボキシル基の塩としてもよい。酸付加塩とする場合の例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類、あるいは酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩等の有機酸塩類を挙げることができる。
【００３５】
またカルボキシル基の塩としては、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、またトリエチルアミン塩やＮ−メチルグルカミン塩、トリス−（ヒドロキシルメチル）アミノメタン塩等を挙げることができる。
【００３６】
またこれらの化合物（１ａ）の遊離体、酸付加塩およびカルボキシル基の塩は、それぞれ水和物として存在することもある。
【００３７】
一方、カルボン酸部分がエステルである本発明化合物は、合成中間体やプロドラッグとして有用である。ここで合成中間体として用いる場合、例えば、アルキルエステル類やベンジルエステル類、アルコキシアルキルエステル類、フェニルアルキルエステル類およびフェニルエステル類等が好ましい。
【００３８】
また、プロドラッグとして用いる場合は、生体内で容易に切断されてカルボン酸の遊離体を生成するようなエステルが好ましく、例えば、アセトキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルエステル、コリンエステル、ジメチルアミノエチルエステル、５−インダニルエステル、フタリジニルエステル、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチルエステル、３−アセトキシ−２−オキソブチルエステル等のオキソアルキルエステル等が好ましい。
【００３９】
化合物（１ａ）は、ＴＮＦ−α誘導効果阻害作用を有しており、ＨＩＶ遺伝子の複製・転写の促進によるＡＩＤＳの発症等に有効である。
【００４０】
化合物（１ａ）をＴＮＦ−αの誘導に由来するｐ２４蛋白質の産生阻害剤及び抗ＨＩＶ剤として使用する場合、投与量は、患者の年齢、性別、症状等により異なるが、成人一日当たり５mg〜２ｇ、好ましくは５０mg〜１０００mgの範囲とするのが好ましい。
この場合、一日量を一日１回、あるいは２〜３回に分けて投与すればよく、また一日量は必要によっては上記の量を超えてもよい。
【００４１】
化合物（１ａ）を含有するＴＮＦ−αの誘導に由来するｐ２４蛋白質の産生阻害剤及び抗ＨＩＶ剤は、その投与法、剤型に特に制限はなく、通常用いられている各種製剤の調製法にてその投与法にあった剤型にすればよい。
【００４２】
経口用製剤としては例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤や、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤または油性もしくは水性の懸濁液等を挙げることができる。
【００４３】
注射剤としては溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としても良く、必要に応じて安定剤、防腐剤、溶解補助剤を使用してもよい。また一投与量毎に容器に収納してもよく、また多投与量を同一の容器に収納してもよい。
【００４４】
また外用製剤として溶液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、スプレー等が挙げられる。
【００４５】
固形製剤としては活性化合物とともに製剤学上許容されている添加物を含み、例えば充填剤類や増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等を必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
【００４６】
液体製剤としては溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができ、添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を含んでいてもよい。
【実施例】
【００４７】
次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【００４８】
実施例１
８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−１−（トランス−２−フルオロシクロプロピル）−７−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（４）の合成
【００４９】
【化６】
【００５０】
８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−６，７−ジフルオロ−１−（トランス−２−フルオロシクロプロピル）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（１−８）（１００mg，０．２８６mmol）、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（１−９）（１１０mg，０．５７２mmol）、トリエチルアミン（０．２５ml）、アセトニトリル（５ml）を混合して４時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物をエタノールで結晶化して濾取し、８３．３mgの標記化合物（４）を無色結晶として得た。得られた化合物（４）の物性は以下の通りである。
【００５１】
融点：２１８−２２０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４２−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．９０−２．０１（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．５０−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．６９−３．７６（２Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ3），４．４３−４．５０（１Ｈ，ｍ，Ｎ−ＣＨ），４．６４（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝６１Ｈｚ，−ＣＨＦ−），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７７Ｈｚ，７２Ｈｚ，−ＯＣＨＦ2），６．９１−７．２２（４Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２），１４．３４（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＣＯＯＨ）
元素分析値：Ｃ25Ｈ23Ｆ4Ｎ3Ｏ5として
計算値：Ｃ，５７．５８；Ｈ，４．４５；Ｎ，８．０６
分析値：Ｃ，５７．３７；Ｈ，４．５１；Ｎ，７．９０
【００５２】
参考例１
３，４−デヒドロ−４−フェニルピペリジン（Ａ−９）の合成
【００５３】
【化７】
【００５４】
４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（４９７mg，２．８０mmol）をトルエン（５０ml）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８００mg，４．２１mmol）を加え、２３時間加熱環流して脱水した。反応液を減圧乾固し、残留物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（５０ml）を加えてクロロホルムで抽出（２×５０ml）した。有機層を飽和食塩水（２×５０ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去して４４７mg（定量的）の標記化合物（Ａ−９）を淡黄色油状物として得た。得られた化合物（Ａ−９）の物性は以下の通りである。
【００５５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．４７（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ2−），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，−ＣＨ2−），３．５３（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ2−），６．１４（１Ｈ，ｍ，＝ＣＨ−），７．２２−７．４０（Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）
【００５６】
参考例２
４−フェニルピペリジン（Ｂ−９）の合成
【００５７】
【化８】
【００５８】
３，４−デヒドロ−４−フェニルピペリジン（４４７mg，２．８１mmol）、エタノール（５０ml）、５％パラジウム炭素（３２５mg）を混合し、１気圧水素雰囲気下、室温で１５時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧乾固して４２５mg（９４％）の標記化合物（Ｂ−９）を無色結晶として得た。得られた化合物（Ｂ−９）の物性は以下の通りである。
【００５９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．６０−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．２１（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．３２（５Ｈ，ｍ）
【００６０】
実施例２
６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（４−フェニル−１−ピペリジニル）−８−トリフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２−１）の合成
【００６１】
【化９】
【００６２】
６，７−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２−８）（８７．２mg，０．２８４mmol；特開平８−１８３７７５号）、４−フェニルピペリジン（Ｂ−９）（６８．６mg，０．４２５mmol）、トリエチルアミン（１１９μｌ，０．８５２mmol）、アセトニトリル（４ml）を混合し、１７時間加熱環流した。反応液を放冷して析出した結晶を濾取し、エタノールから再結晶して６４．２mg（５０％）の標記化合物（２−１）を無色結晶として得た。得られた化合物（２−１）の物性は以下の通りである。
【００６３】
融点：２６８．５−２７０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．９７（４Ｈ，ｂｒｏａｄ，２×−ＣＨ2−），２．７９−２．８７（１Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，−ＣＨ2−），４．０２（２Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＣＨ2−），７．２３−７．３７（５Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−５），８．６３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２），１４．６３（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＣＯＯＨ）
ＩＲ：νmax(KBr)：１７３４，１６１８，１４８８（cm-1）
元素分析値：Ｃ23Ｈ20Ｆ4Ｎ2Ｏ3・１／４Ｈ2Ｏとして
計算値：Ｃ，６０．９９；Ｈ，４．５６；Ｎ，６．１９
分析値：Ｃ，６０．９４；Ｈ，４．６３；Ｎ，６．２４
【００６４】
実施例３
７−（３，４−デヒドロ−４−フェニル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−１−メチル−８−トリフルオロメチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（５）の合成
【００６５】
【化１０】
【００６６】
６，７−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２−８）（９０mg，０．２９３mmol），３，４−デヒドロ−４−フェニルピペリジン（Ａ−９）（７０mg，０．４４mmol）、トリエチルアミン（０．０８ml）、アセトニトリル（５ml）を混合し、１２時間加熱環流した。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製後、得られた粗結晶をエタノールから再結晶して１５mg（１１％）の標記化合物（５）を淡黄色結晶として得た。得られた化合物（５）の物性は以下の通りである。
【００６７】
融点：２２７．５−２２９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．７９（２Ｈ，ｂｓ，−ＣＨ2−），３．７８（２Ｈ，ｂｓ，−ＣＨ2−），４．０３（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ3），４．２０（２Ｈ，ｂｓ，−ＣＨ2−），６．１２（１Ｈ，ｂｓ），７．２５−７．４５（５Ｈ，ｍ，Ａｒ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−５），８．６０（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２），１４．６（１Ｈ，ｓ，ＣＯＯＨ）
ＩＲ：νmax(KBr)：１７６２，１７３４，１６２０，１５６２（cm-1）
元素分析値：Ｃ23Ｈ18Ｆ4Ｎ2Ｏ3として
計算値：Ｃ，６１．８８；Ｈ，４．０６；Ｎ，６．２８
分析値：Ｃ，６１．７４；Ｈ，４．１４；Ｎ，６．２４
【００６８】
実施例４
８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−（４−フェニル−１−ピペリジニル）−１−［４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチルフェニル］−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（６）の合成
【００６９】
【化１１】
【００７０】
８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−６，７−ジフルオロ−１−［４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチルフェニル］−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（４−８）（８１．１mg，０．１８１mmol；ＤＥ−Ａ−４４２５６５９号）、４−フェニルピペリジン（Ｂ−９）（４３．７mg，０．２７１mmol）、トリエチルアミン（５０ml，０．３６２mmol）、アセトニトリル（３ml）を混合し、２４時間加熱環流した。反応液を氷冷し、析出した結晶を濾取した。濾液を濃縮して残留物をエタノールで結晶化し、濾取した。濾取した結晶を合わせてエタノールから再結晶して３８．６mg（３５％）の標記化合物（６）を無色結晶として得た。得られた化合物（６）の物性は以下の通りである。
【００７１】
融点：１８０−１８３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．８０（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ2−），１．９３（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ2−），２．６９（１Ｈ，ｍ，−ＣＨＰｈ−），３．２６（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ2−），３．４４（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ2−），５．４８（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ2−），６．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，−ＯＣＨＦ2），７．２１−７．２６（２Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），７．３１−７．３６（２Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），７．４３（１Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），８．０３（１Ｈ，ｓ，ｔｒｉａｚｏｌｅ Ｈ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−５），８．１４（１Ｈ，ｓ，ｔｒｉａｚｏｌｅ Ｈ），８．６２（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２）
ＩＲ：νmax(KBr)：１７３０，１６２２，１６００，１５０４（cm-1）
元素分析値：Ｃ31Ｈ26Ｆ3Ｎ5Ｏ4・３／４Ｈ2Ｏとして
計算値：Ｃ，６１．７４；Ｈ，４．５８；Ｎ，１１．６１
分析値：Ｃ，６１．７８；Ｈ，４．８７；Ｎ，１１．０１
【００７２】
参考例３
メチル ３−エテニル−２，４，５−トリフルオロベンゾアート（Ｃ）の合成
【００７３】
【化１２】
【００７４】
テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（６．１８ｇ）、塩化リチウム（２５．９ｇ）、無水ジオキサン（５００ml）の混合物にメチル ２，４，５−トリフルオロ−３−トリフルオルメタンスルホニルオキシベンゾアート（Ｃ′）（５７．３７ｇ，０．１７０mmol）、テトラビニルスズ（３３．６ml）の無水ジオキサン（５００ml）溶液を窒素雰囲気下１５分間で滴下した後、１５時間加熱環流した。
反応液を減圧濃縮し、残留物にフッ化カリウム水溶液（１リットル）を加えてエーテル抽出（３×５００ml）した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（９８：２）で溶出して目的物を含むフラクションを得た。減圧蒸留し、沸点：８２℃／２mmHgの無色油状物（Ｃ）２１．８ｇ（５９％）を得た。得られた化合物（Ｃ）の物性は以下の通りである。
【００７５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．９３（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ3），５．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨｃｉｓＨ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨｔｒａｎｓＨ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１８Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨ2），７．６５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６，９，１０Ｈｚ，Ｈ−６）
【００７６】
参考例４
メチル ３−ホルミル−２，４，５−トリフルオロベンゾアート（Ｄ）の合成
【００７７】
【化１３】
【００７８】
メチル ３−エテニル−２，４，５−トリフルオロベンゾアート（Ｃ）（２１．８ｇ，０．１０１mol）をメタノール（５００ml）に溶解し、−７８℃に冷却してオゾンを２時間吹き込んだ。過剰のオゾンを窒素ガスをバブルして除き、ジメチルスルフィド（１４ml）を加えて室温まで昇温した。さらにジメチルスルフィド（１４ml）を追加して３０分間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物に水（５００ml）を加えてエーテル抽出（５００ml）した。抽出液を水（３００ml）、飽和食塩水（２×３００ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去し、２１．４ｇの化合物（Ｄ）を含む淡黄色油状物を得た。これは、−ＣＨＯ＋−ＯＴｆ（３：２）の混合物である。得られた混合物の物性は以下の通りである。
【００７９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．９８（３Ｈ，ｓ，−ＣＯＯＣＨ3），８．０４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７，９，９Ｈｚ，Ｈ−６），１０．３５（１Ｈ，ｓ，−ＣＨＯ）
【００８０】
参考例５
２，３，６−トリフルオロ−５−メトキシカルボニル安息香酸（Ｅ）の合成
【００８１】
【化１４】
【００８２】
メチル ３−ホルミル−２，４，５−トリフルオロベンゾアート（Ｄ）（２１．２ｇ）、２−メチル−２−ブテン（１５６ml）を第三級ブタノール（５００ml）に溶解し、ＮａＣｌＯ2（１５．６ｇ）、りん酸二水素ナトリウム（１５．６ｇ）の水溶液（２００ml）を２０分間で滴下した後、さらに室温で１時間撹拌した。反応液中の２−メチル−２−ブテンを減圧留去し、第三級ブタノールを真空ポンプで減圧下留去した。残留物に飽和重曹水（２００ml）を加え、ジクロロメタン（３×２００ml）で洗浄した。水層を濃塩酸でpH２とし、酢酸エチル（３００ml＋２００ml）で抽出した。有機層を５％チオ硫酸ナトリウム（Ｎａ2Ｓ2Ｏ3，２×２５０ml）、水（２×２５０ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、９．３１ｇの標記化合物（Ｅ）を無色結晶として得た。得られた化合物（Ｅ）の物性は以下の通りである。
【００８３】
融点：９４−９９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．９６（３Ｈ，ｓ，−ＣＯＯＣＨ3），７．９４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．３５，８．７９，９．７６Ｈｚ，Ｈ−６）
【００８４】
参考例６
３−カルバモイル−２，４，５−トリフルオロ安息香酸メチルエステル（Ｆ）の合成
【００８５】
【化１５】
【００８６】
２，３，６−トリフルオロ−５−メトキシカルボニル安息香酸（Ｅ）（２．２１ｇ，９．７７mmol）、ジメチルホルムアミド（触媒量，２滴）をジクロロメタン（４０ml）に溶解し、オキザリルクロリド（２．５６ml，２９．３mmol）を５分間で滴下した後、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をエーテル（３０ml）に溶解した。エーテル溶液に、氷冷下、２８％アンモニア水（５ml）を加えて１０分間撹拌した（結晶析出）。反応液を減圧濃縮し、結晶を濾取した。結晶をジクロロメタンに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。残留した結晶をイソプロピルエーテルで洗い、１．７４ｇ（７６％）の標記化合物（Ｆ）を無色結晶として得た。得られた化合物（Ｆ）の物性は以下の通りである。
【００８７】
融点：１４５−１４７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．９５（３Ｈ，ｓ，−ＣＯＯＣＨ3），６．００（ｂｒｏａｄ ｓ，−ＣＯＮＨ2），７．８８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７，９，９Ｈｚ，Ｈ−６）
【００８８】
参考例７
３−シアノ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸メチルエステル（Ｇ）の合成
【００８９】
【化１６】
【００９０】
３−カルバモイル−２，４，５−トリフルオロ安息香酸メチルエステル（Ｆ）（１．７２ｇ，７．３８mmol）、ピリジン（１．４９ml，１８．４mmol）を１，４−ジオキサン（２０ml）に溶解し、氷冷下、無水トリフルオロ酢酸（１．１５ml，８．１１mmol）を加えた。室温で４時間撹拌した後、ピリジン（１．４９ml，１８．４mmol）、無水トリフルオロ酢酸（１．１５ml，８．１１mmol）を加え、さらに１３時間撹拌した。反応液を２規定塩酸（２×５０ml）、水（５０ml）、飽和重曹水（５０ml）、水（５０ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去して１．０４ｇ（６６％）の標記化合物（Ｇ）を淡黄色固体として得た。得られた化合物（Ｇ）の物性は以下の通りである。
【００９１】
融点：４２−４４℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．９８（３Ｈ，ｓ，−ＣＯＯＣＨ3），８．０８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６，９，１０Ｈｚ，Ｈ−６）
【００９２】
参考例８
３−シアノ−２，５−ジフルオロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］安息香酸メチルエステル（Ｈ）の合成
【００９３】
【化１７】
【００９４】
３−シアノ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸メチルエステル（Ｇ）（３．１１ｇ，１４．５mmol）、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（２．９８ｇ，１５．５mmol）、トリエチルアミン（３．２９ml，２１．７mmol）をジメチルスルホキシド（１５ml）に溶解し、室温で２時間撹拌した。反応液に水（３００ml）を加えて酢酸エチル（２００ml＋２×１００ml）で抽出した。有機層を水洗（３×１５０ml）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をイソプロピルエーテルで洗い、５．１８ｇ（９２％）の標記化合物（Ｈ）を淡黄色結晶として得た。得られた化合物（Ｈ）の物性は以下の通りである。
【００９５】
融点：１３０−１３４℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．２２−３．２４（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ2−×２），３．７３−３．７５（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ2−×２），３．８９（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ3），３．９３（３Ｈ，ｓ，−ＣＯＯＣＨ3），６．９４−６．９８（３Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ
Ｈ），７．０２−７．０６（１Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１３Ｈｚ，Ｈ−６）
ＩＲ：νmax(KBr)：１７３０，１７１０（cm-1）
元素分析値：Ｃ20Ｈ19Ｆ2Ｎ3Ｏ3として
計算値：Ｃ，６２．０１；Ｈ，４．９４；Ｎ，１０．８９
分析値：Ｃ，６１．７７；Ｈ，５．００；Ｎ，１０．６５
【００９６】
参考例９
３−アミノメチル−２，５−ジフルオロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］安息香酸メチルエステル（Ｉ）の合成
【００９７】
【化１８】
【００９８】
３−シアノ−２，５−ジフルオロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］安息香酸メチルエステル（Ｈ）（５．１８ｇ，１３．４mmol）、ラネーニッケル（２０ml）、エタノール（２００ml）を混合し、１気圧水素雰囲気下で２３時間撹拌した。触媒を濾別して濾液を減圧濃縮し、残留物をイソプロピルエーテルで洗い、４．０８ｇ（７８％）の無色結晶を得た。母液を減圧乾固して６８３mg（１３％）の標記化合物（Ｉ）を無色結晶として得た。得られた化合物（Ｉ）の物性は以下の通りである。
【００９９】
融点：１１５−１１６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．２０（４Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，−ＣＨ2−×２），３．３８（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ2−×２），３．８９（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ3），３．９２（３Ｈ，ｓ，−ＣＯＯＣＨ3），４．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，−ＣＨ2ＮＨ2），６．８８−７．０３（４Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２Ｈｚ，Ｈ−６）
【０１００】
参考例１０
３−第三級ブトキシカルボニルアミノメチル−２，５−ジフルオロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］安息香酸メチルエステル（Ｊ）の合成
【０１０１】
【化１９】
【０１０２】
３−アミノメチル−２，５−ジフルオロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］安息香酸メチルエステル（Ｉ）（４．７１ｇ，１２．０mmol）をテトラヒドロフラン（１５０ml）に溶解し、Ｂｏｃ2Ｏ（２．６３ｇ，１２．０mmol）のテトラヒドロフラン溶液（３０ml）を滴下した後、室温で１５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出して６．０１ｇ（定量的）の標記化合物（Ｊ）を無色アモルファスとして得た。得られた化合物（Ｊ）の物性は以下の通りである。
【０１０３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ，−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3）３．２３（４Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，−ＣＨ2−×２），３．３４（４Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，−ＣＨ2−×２），３．８９（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ3），３．９２（３Ｈ，ｓ，−ＣＯＯＣＨ3），４．５５（２Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＣＨ2ＮＨＢｏｃ），５．０６（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＮＨＢｏｃ），６．８８−７．０５（４Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２Ｈｚ，Ｈ−６）
【０１０４】
参考例１１
３−第三級ブトキシカルボニルアミノメチル−２，５−ジフルオロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］安息香酸（Ｋ）の合成
【０１０５】
【化２０】
【０１０６】
３−第三級ブトキシカルボニルアミノメチル−２，５−ジフルオロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］安息香酸メチルエステル（Ｊ）（６．０１ｇ，１２．２mmol）をメタノール（２００ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１８．３ml）を加え、 室温で１７時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を水（１００ml）に溶解した。１０％クエン酸水溶液で酸性とし、酢酸エチル（２００ml）で抽出した。有機層を水洗（２×２００ml）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して５．５７ｇ（９７％）の標記化合物（Ｋ）を無色アモルファスとして得た。得られた化合物（Ｋ）の物性は以下の通りである。
【０１０７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ，−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3），３．２２（４Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，−ＣＨ2−×２），３．３８（４Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，−ＣＨ2−×２），３．８９（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ3），４．５５（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，−ＣＨ2ＮＨＢｏｃ），５．１０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，−ＮＨＢｏｃ），６．８８−７．０５（４Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２Ｈｚ，Ｈ−６）
【０１０８】
参考例１２
エチル ３−第三級ブトキシカルボニルアミノメチル−２，５−ジフルオロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ベンゾイルアセタアー ト（Ｌ）の合成
【０１０９】
【化２１】
【０１１０】
マグネシウム（０．３４０ｇ，１４．０mmol）とエタノール（５０ml）を混合し、四塩化炭素（０．５ml）を加えて室温で１時間撹拌した。これにエチル 水素 マロナート（１．８５ｇ，１４．０mmol）のテトラヒドロフラン溶液（２０ml）を滴下して室温で２時間撹拌した。反応液を減圧乾固し、残留物をテトラヒドロフラン（１５０ml）に溶解した。
３−第三級ブトキシカルボニルアミノメチル−２，５−ジフルオロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］安息香酸（Ｋ）（５．５７ｇ，１１．７mmol）をテトラヒドロフラン（８０ml）に溶解し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２．０８ｇ，１２．８mmol）を加えて室温で６時間撹拌した。これにエチル 水素 マロナート マグネシウム塩のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧乾固し、残留物にクロロホルム（２００ml）、１０％クエン酸水溶液（２００ml）を加え撹拌した。有機層を分取し、水層をクロロホルム（１００ml）抽出した。合わせた有機層を水洗（２００ml）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：１）で溶出して３．５８ｇ（５６％）の標記化合物（Ｌ）を淡黄色アモルファスとして得た。得られた化合物（Ｌ）の物性は以下の通りである。
【０１１１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：
ｋｅｔｏ−ｆｏｒｍ （４：１） ｅｎｏｌ−ｆｏｒｍ
−ＣＨ2ＣＨ3 1.28(t,J=7.3Hz) 1.26(t,J=7.3Hz)
−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3 1.44(s)
−ＣＨ2−×２ 3.22(broad s)
−ＣＨ2−×２ 3.36(broad s)
−ＯＣＨ3 3.89(s)
−ＣＯＣＨ2ＣＯＯＥｔ 3.96(d,J=3.5Hz)
−ＣＨ2ＣＨ3 4.22(q,J=7.3Hz) 4.26(q,J=7.3Hz)
−ＣＨ2ＮＨＢｏｃ 4.53(broad s)
−ＮＨＢｏｃ 5.70(broad s)
−Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨＣＯＯＥｔ 5.87(s)
ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ 6.88-7.03(m)
Ｈ−６ 7.50-7.60(m)
−Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨＣＯＯＥｔ 12.66(s)
【０１１２】
参考例１３
エチル ２−［３−第三級ブトキシカルボニルアミノメチル−２，５−ジフルオロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ベンゾイル］−３−メチルアミノアクリレート（Ｍ）の合成
【０１１３】
【化２２】
【０１１４】
エチル ３−第三級ブトキシカルボニルアミノメチル−２，５−ジフルオロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ベンゾイルアセタアート（Ｌ）（７０３mg，１．２８mmol）をベンゼン（３０ml）に溶解し、ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（０．８５２ml，６．４２mmol）を加えて１時間加熱環流した。ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（０．８５２ml，６．４２mmol）を追加し、さらに２．５時間加熱環流した後、溶媒を留去した。残留物をトルエンに溶解し、メチルアミン塩酸塩（４０２mg，４．９３mmol）、トリエチルアミン（１．０３ml，７．３９ml）を加えて室温で１７時間撹拌した。反応液を水洗（５０ml）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残留物をフラッシュカラムに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で溶出して６４３mg（８６％）の標記化合物（Ｍ）を無色アモルファスとして得た。得られた化合物（Ｍ）の物性は以下の通りである。
【０１１５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：
（ＥＺ混合物）
−ＣＨ2ＣＨ3 1.02 (t,J=7.3Hz) 0.87(t,J=7.3Hz)
−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3 1.57(s)
−ＣＨ2 −×４ 3.0-3.5(broad)
−ＯＣＨ3 3.89(s)
−ＣＨ2ＣＨ3 4.03(q,J=7.3Hz) 3.98(q,J=7.3Hz)
−ＣＨ2ＮＨＢｏｃ 4.51(broad)
−ＮＨＢｏｃ 5.14(broad)
＝ＣＨＮＨＭｅ 5.87(s)
ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ 6.87-7.11(m)
Ｈ−６ 8.09(d,J=14Hz) 8.06(d,J=14Hz)
−ＮＨＭｅ 10.79(broad) 9.28(broad)
【０１１６】
実施例５
エチル ８−第三級ブトキシカルボニルアミノメチル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−１−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボキシラート（５−１）の合成
【０１１７】
【化２３】
【０１１８】
Ａ）
エチル ２−［３−第三級ブトキシカルボニルアミノメチル−２，５−ジフルオロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ベンゾイル］−３−メチルアミノアクリレート（Ｍ）（６４３mg，１．０９mmol）をジメチルホルムアミド（１０ml）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（８８mg，２．２０mmol）を加えて２０分間撹拌した。反応液を氷水（１００ml）に注加し、析出した結晶を濾取した。析出物をクロロホルムに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付してクロロホルムで溶出し、２４８mgの黄色アモルファスを得た（構造不明）。クロロホルム−メタノール（９５：５）で溶出し、１８７mg（３０％）の標記化合物（５−１）を無色結晶として得た。得られた化合物（５−１）の物性は以下の通りである。
【０１１９】
融点：１７８−１８１℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，−ＣＨ2ＣＨ3），１．５６（９Ｈ，ｓ，−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3），２．９−３．８（８Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＣＨ2−×４），３．９０（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ3），４．０６（３Ｈ，ｓ，Ｎ1−ＣＨ3），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，−ＣＨ2ＣＨ3），４．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，−ＣＨ2ＮＨＢｏｃ），４．９０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＮＨＢｏｃ），６．９０−７．０４（４Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−５），８．４２（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２）（ＡＸ０２５６３Ａ）
ＩＲ：νmax(KBr)：３２８０，３０７２，１７２８，１６９８，１６２０（cm-1）
元素分析値：Ｃ30Ｈ37ＦＮ4Ｏ6として
計算値：Ｃ，６３．３７；Ｈ，６．５６；Ｎ，９．８５
分析値：Ｃ，６２．９５；Ｈ，６．５９；Ｎ，９．４３
【０１２０】
Ｂ）
エチル ２−［３−第三級ブトキシカルボニルアミノメチル−２，５−ジフルオロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ベンゾイル］−３−メチルアミノアクリレート（Ｍ）（１．０４ｇ，１．７７mmol）をジメチルホルムアミド（３０ml）に溶解し、炭酸カリウム（４８８mg，３．５３mmol）を加えて室温で２０時間撹拌した。反応液を減圧乾固し、残留物に１０％クエン酸水溶液（７０ml）を加え酢酸エチル（２００ml）で抽出した。有機層を水（２×５０ml）、飽和食塩水（５０ml）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。残留物をイソプロピルエーテルで洗い９３６mg（９３％）の標記化合物（５−１）を無色結晶として得た。
【０１２１】
実施例６
８−第三級ブトキシカルボニルアミノメチル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−１−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（６−１）の合成
【０１２２】
【化２４】
【０１２３】
エチル ８−第三級ブトキシカルボニルアミノメチル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−１−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボキシラート（５−１）（１４２mg，０．２５０mg）をエタノール（３０ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．５０ml）を加えて１８時間加熱環流した後、反応液を減圧濃縮した。残留物に１０％クエン酸水溶液を加えて酢酸エチルで抽出（１００ml）し、有機層を飽和食塩水（２×５０ml）で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、１４２mgの淡黄色結晶を得た。イソプロピルエーテルで洗い、１２４mg（９２％）の標記化合物（６−１）を無色結晶として得た。得られた化合物（６−１）の物性は以下の通りである。
【０１２４】
融点：１６３−１６６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ，−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3），３．０−３．５（８Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＣＨ2−×４），３．９１（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ3），４．１８（３Ｈ，ｓ，Ｎ1−ＣＨ3），４．８５（３Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，−ＣＨ2ＮＨＢｏｃ，−ＮＨＢｏｃ），６．９０−７．２６（４Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−５），８．６４（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２）
ＩＲ：νmax(KBr)：１７１０，１６２０（cm-1）
元素分析値：Ｃ28Ｈ33ＦＮ4Ｏ6として
計算値：Ｃ，６２．２１；Ｈ，６．１５；Ｎ，１０．３６
分析値：Ｃ，６１．９２；Ｈ，６．０９；Ｎ，１０．０５
【０１２５】
実施例７
８−アミノメチル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−１−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸二塩酸塩（７−１）の合成
【０１２６】
【化２５】
【０１２７】
８−第三級ブトキシカルボニルアミノメチル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−１−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（６−１）（１１８mg，０．２１８mmol）に濃塩酸（５ml）を加えて室温で１５分間撹拌した後、水（２０ml）を加えて減圧乾固した。残留物を含水エタノールから再結晶し、９０．２mg（８０％）の標記化合物（７−１）を無色結晶として得た。得られた化合物（７−１）の物性は以下の通りである。
【０１２８】
融点：２４８−２５０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ：３．４−４．０（８Ｈ，ｂｒｏａｄ，４×−ＣＨ2−），３．９７（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ3），４．２５（３Ｈ，ｓ，Ｎ1−ＣＨ3），７．１０−７．３０（２Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），７．３０−７．７０（２Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−５），８．９７（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２）
ＩＲ：νmax(KBr)：１７２６，１６１８，１６０６，１５０２，１４６８，１４３２（cm-1）
元素分析値：Ｃ23Ｈ25ＦＮ4Ｏ4・２ＨＣｌとして
計算値：Ｃ，５３．８１；Ｈ，５．３０；Ｎ，１０．９１
分析値：Ｃ，５３．８２；Ｈ，５．２１；Ｎ，１０．７２
【０１２９】
実施例８
エチル ８−アミノメチル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−１−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボキシラート（８−１）の合成
【０１３０】
【化２６】
【０１３１】
エチル ８−第三級ブトキシカルボニルアミノメチル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−１−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボキシラート（５−１）（７５．５mg，０．１３２mmol）にトリフルオロ酢酸（５ml）を加えて室温で１５分間撹拌した後、減圧乾固した。残留物に飽和重曹水（５０ml）を加えクロロホルム抽出（３×５０ml）した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、７０．１mgの標記化合物（８−１）を無色アモルファスとして得た。得られた化合物（８−１）の物性は以下の通りである。
【０１３２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，−ＣＨ2ＣＨ3），２．８−３．８（８Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＣＨ2−×４），３．９１（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ3），４．２６（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ2ＮＨ2），４．２９（３Ｈ，ｓ，Ｎ1−ＣＨ3），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，−ＣＨ2ＣＨ3），６．９０−７．０６（４Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−５），８．４４（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２）
【０１３３】
実施例９
エチル ８−ジメチルアミノメチル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−１−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボキシラートの（９−１）の合成
【０１３４】
【化２７】
【０１３５】
エチル ８−アミノメチル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−１−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボキシラート（８−１）（７０．１mg）、パラホルムアルデヒド（３０mg）、５％パラジウム炭素（１００mg）、エタノール（３０ml）を混合し、１気圧水素雰囲気下、２日間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム−メタノール９５：５）で精製し、３０．０mgの標記化合物（９−１）を無色結晶として得た。得られた化合物（９−１）の物性は以下の通りである。
【０１３６】
融点：１８７−１９０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，−ＣＨ2ＣＨ3），２．０１（６Ｈ，ｓ，−Ｎ（ＣＨ3）2），３．０−３．５（８Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＣＨ2−×４），３．９０（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ3），４．１２（５Ｈ，ｓ，−ＣＨ2ＮＨ2，Ｎ1−ＣＨ3），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，−ＣＨ2ＣＨ3），６．９０−７．０３（４Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−５），８．３９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２）
【０１３７】
実施例１０
８−ジメチルアミノメチル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−１−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（７）の合成
【０１３８】
【化２８】
【０１３９】
エチル ８−ジメチルアミノメチル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−１−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボキシラート（９−１）（６５．４mg，０．１３２mmol）をエタノール（２０ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．２６３ml）を加え、１６時間加熱環流した。反応液を減圧乾固し、残留物を水（１０ml）に溶解して１規定塩酸（０．２６３ml）を加え、クロロホルムで抽出（２×５０ml）した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残留物をイソプロパノールから再結晶し、４０．８mg（６６％）の標記化合物（７）を無色結晶として得た。得られた化合物（７）の物性は以下の通りである。
【０１４０】
融点：２７４−２７９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．９９（６Ｈ，ｓ，−Ｎ（ＣＨ3）2），３．１−３．６（８Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＣＨ2−×４），３．９１（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ3），４．０４（３Ｈ，ｓ，Ｎ1−ＣＨ3），６．９１−７．０７（４Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−５），８．６１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２）１４．８７（１Ｈ，ｓ，−ＣＯＯＨ）
ＩＲ：νmax(KBr)：１７３２，１６１６，１４３６（cm-1）
元素分析値：Ｃ25Ｈ29ＦＮ4Ｏ4として
計算値：Ｃ，６３．４２；Ｈ，５．９９；Ｎ，１２．３３
分析値：Ｃ，６３．３９；Ｈ，６．０１；Ｎ，１２．１８
【０１４１】
実施例１１
エチル １，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−［４−（２−メトキシフェニル ）−１−ピペラジニル］−８−（４−ニトロフェニルスルホニルアミノメチル） −１−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボキシラート（１１−１）の合成
【０１４２】
【化２９】
【０１４３】
エチル ８−アミノメチル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−１−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボキシラート（８−１）（３２０mg，０．６８７mmol）をジクロロメタン（５０ml）に溶解し、２，６−ルチジン（０．１９０ml，１．６５mmol）、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１８２mg，０．８２５mmol）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液を水洗（２×１００ml）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマログラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（９５：５）で溶出し、４０８mg（９１％）の標記化合物（１１−１）を黄色結晶として得た。得られた化合物（１１−１）の物性は以下の通りである。
【０１４４】
融点：１３７−１４２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，−ＣＨ2ＣＨ3），２．５−３．８（８Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＣＨ2−×４），３．８８（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ3），４．１６（３Ｈ，ｓ，−Ｎ1−ＣＨ3），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，−ＣＨ2ＣＨ3），４．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，−ＣＨ2ＮＨ−），６．３１（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＮＨＳＯ2−），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ
Ｈ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−５），８．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），８．３５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２），８．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）
【０１４５】
実施例１２
エチル １，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−８−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ニトロフェニルスルホニルアミノメチル）−１−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボキシラート（１２−１）の合成
【０１４６】
【化３０】
【０１４７】
エチル １，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−８−（４−ニトロフェニルスルホニルアミノメチル）−１−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボキシラート（１１−１）（４０２mg，０．６１５mmol）、ジメチルホルムアミド（１０ml）、炭酸カリウム（２６６mg，１．９３mmol）、ヨウ化メチル（８０μｌ，１．２９mmol）を混合して室温で３時間撹拌した。反応液を減圧乾固し、残留物に水３０mlを加えてクロロホルム抽出（６０ml）した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して残留物をイソプロピルエーテルで洗い、３８４mg（９４％）の標記化合物（１２−１）を黄色結晶として得た。得られた化合物（１２−１）の物性は以下の通りである。
【０１４８】
融点：２８２−２８４℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，−ＣＨ2ＣＨ3），２．１０（３Ｈ，ｓ，−ＮＣＨ3ＳＯ2−），２．７−２．９（４Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＣＨ2−×２），３．２−３．４（４Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＣＨ2−×２），３．８６（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ3），４．２４（３Ｈ，ｓ，−Ｎ1ＣＨ3），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，−ＣＨ2ＣＨ3），４．９１（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ2Ｎ−），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−５），８．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），８．４６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２），
ＩＲ：νmax(KBr)：１７２０，１６１０，１５３２，１４９８，１４４０（cm-1）
元素分析値：Ｃ32Ｈ34ＦＮ5Ｏ8Ｓとして
計算値：Ｃ，５３．８１；Ｈ，５．３０；Ｎ，１０．９１
分析値：Ｃ，５３．８２；Ｈ，５．２１；Ｎ，１０．７２
【０１４９】
実施例１３
エチル １，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−１−メチル−８−メチルアミノメチル−４−オキソキノリン−３−カルボキシラート（１３−１）の合成
【０１５０】
【化３１】
【０１５１】
エチル １，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−８−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ニトロフェニルスルホニルアミノメチル）−１−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボキシラート（１２−１）（３７７mg，０．５８９mmol）をジメチルホルムアミド（５ml）に溶解し、炭酸カリウム（２４４mg，１．７７mmol）、チオフェノール（７３μｌ，０．７０７mmol）を加えて室温で２２時間撹拌した。反応液を減圧乾固し、残留物に水（３０ml）を加え酢酸エチル（１００ml）で抽出した。抽出液を水洗（３×３０ml）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して２１１mg（７９％）の標記化合物（１３−１）を淡黄色油状物として得た。得られた化合物（１３−１）の物性は以下の通りである。
【０１５２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，−ＣＨ2ＣＨ3），２．５１（３Ｈ，ｓ，−ＮＣＨ3），２．８−３．２（４Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＣＨ2−×２），３．２５−３．８（４Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＣＨ2−×２），３．９０（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ3），４．２９（３Ｈ，ｓ，Ｎ1−ＣＨ3），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，−ＣＨ2ＣＨ3），６．９０−７．０７（４Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−５），８．４３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２）
【０１５３】
実施例１４
１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−１−メチル−８−メチルアミノメチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（１４−１）の合成
【０１５４】
【化３２】
【０１５５】
エチル １，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−１−メチル−８−メチルアミノメチル−４−オキソキノリン−３−カルボキシラート（１３−１）（２１１mg，０．４６４mmol）、エタノール（２０ml）、１規定水酸化ナトリウム（０．９８２ml，０．９８２mmol）を混合して１８時間加熱環流した。反応液を減圧乾固し、残留物を水（１０ml）に溶解して塩酸でpH７．４とし、クロロホルム抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をエタノールから再結晶して９４．９mg（４４％）の標記化合物（１４−１）を無色結晶として得た。得られた化合物（１４−１）の物性は以下の通りである。
【０１５６】
融点：２１７−２１８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．５１（３Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＮＨ（ＣＨ3）），２．８−３．８（８Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＣＨ2−×４），３．９１（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ3），４．４２（３Ｈ，ｓ，Ｎ1−ＣＨ3），６．９１−７．０８（４Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ
Ｈ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−５），８．６６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２）ＩＲ：νmax(KBr)：１７２８，１６１６，１５００，１４６４（cm-1）
元素分析値：Ｃ24Ｈ27ＦＮ4Ｏ4・Ｈ2Ｏとして
計算値：Ｃ，６２．１９；Ｈ，６．０９；Ｎ，１２．０９
分析値：Ｃ，６２．１６；Ｈ，５．８８；Ｎ，１１．８９
【０１５７】
試験例１
化合物（４）〜（７）を用いて、ＴＮＦ−α刺激によるＯＭ−１０．１細胞からのｐ２４蛋白質産生阻害試験を行った。ＨＩＶ全遺伝子を組み込んだＯＭ−１０．１細胞を１×１０5／mlに調製し、試験薬剤存在下で２時間preincubation した後、ＴＮＦ−αを１０Ｕ／mlの濃度になるように加え、細胞を刺激した。５％ＣＯ2 存在下、３７℃で３日間培養後、培養上清中のｐ２４抗原量をＥＬＩＳＡキットで測定し、その５０％阻害濃度をＥＣ50で示した。結果を表１に示す。
【０１５８】
【表１】
【０１５９】
化合物（４）〜（７）はいずれもＴＮＦ−α刺激によりＯＭ−１０．１細胞から産生するｐ２４蛋白質を０．１７μＭ以下の低濃度で阻害した。なかでも化合物（６）はＥＣ50値が０．０１７μＭと最も強い阻害活性を示した。
【０１６０】
試験例２
化合物（４）〜（７）を用いて、抗ＨＩＶ活性試験を行った。ＭＴ−４細胞の１×１０5 cells/ml懸濁液に、ＭＯＩ：０．０２の割合でＨＩＶ−１・III Ｂを感染させ、その感染細胞液を各薬剤の２倍段階希釈液の入っている９６穴マイクロプレートに等量ずつ分注し、３７℃で４日間培養した。培養終了後ＭＴＴ法（Pauwels, R. et. al.,：J. Virol. Methods, 20, 309-321(1988)）を用いて各薬剤の抗ＨＩＶ効果を測定し、その５０％阻害濃度をＥＣ50で示した。結果を表２に示す。
【０１６１】
【表２】
【０１６２】
化合物（４）〜（７）はＭＴ４細胞を用いた急性感染系でもＥＣ50値が０．５４μＭ以下の強いＨＩＶ増殖抑制効果を示した。なかでも化合物（６）はそのＥＣ50値が０．０２５μＭと低濃度で抗ＨＩＶ効果を示した。また、上記したように化合物（４）〜（７）のＩＣＡＭ−１産生阻害活性、ＴＮＦ−α刺激によるＯＭ−１０．１細胞からのｐ２４蛋白質産生阻害活性、および抗ＨＩＶ活性の強さはほぼ相関していた。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＩＶ遺伝子の複製・転写の増強等、ＴＮＦ−α（腫瘍壊死因子）が誘導する種々の効果を阻害する薬剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＴＮＦ−αは、マクロファージ等の細胞から主に産生されるサイトカインであり、多種類の細胞に作用し、腫瘍細胞の分裂阻止・障害による抗腫瘍活性、造血抑制、アポトーシスの誘導等による分化・増殖の調節、リンパ球の増粘性上昇、Ｔリンパ球の分裂等による免疫系への橋渡し、発熱因子、ホスフォリパーゼＡ２の活性化等による炎症・組織修復等のさまざまな機能、生物現象を引き起こす。
【０００３】
これらの機能のうち、例えば炎症に関しては、ＴＮＦ−αは炎症に関わるほぼすべての細胞に作用し、ＩＬ−６、ＩＬ−８、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ等のサイトカイン類やＩＣＡＭ−１等の細胞接着分子等を産生誘導し、炎症時にみられる多くの現象、例えばプロスタグランジンＥ２、プロテアーゼ、急性相蛋白質、ＡＣＴＨ等の産生誘導、細胞の分化・活性化、骨吸収、および滑膜増殖等に関与していると考えられている（非特許文献１等）。
【０００４】
一方ＴＮＦ−αは、ＨＩＶ感染者のＡＩＤＳ発症または伸展にも深く関わっている可能性が指摘されている。すなわちＨＩＶは細胞に感染すると、まず宿主細胞のＤＮＡに組み込まれ、そこから自己遺伝子の複製を行うが、その際にＴＮＦ−α等のサイトカインがその遺伝子発現を促進する可能性が考えられている（非特許文献２）。実際ＨＩＶの遺伝子が組み込まれている持続感染細胞をＴＮＦ−αで処理すると、ＨＩＶ遺伝子の複製・転写が顕著に増強することが確認されている（非特許文献３）。
【非特許文献１】山崎正利：サイトカイン９４−基礎から最新情報まで−；日本医学館、１０９−１１７（１９９４）
【非特許文献２】Gruters, R. A., Otto, S. A., Al, B. J. M., Verhoeven, A. J., Verweij, C. L., Van Lier, R. A., W., Miedama, F.：Fur. J. Immunol., 21, 167-172(1991）
【非特許文献３】Butera, S. T., Folks, T. M.：AIDS Res. Hum. Retroviruses, 8, 991-995(1992)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上記の知見から、ＴＮＦ−αによって産生誘導される種々のサイトカイン等を選択的に阻害できることができる化合物であれば、ＴＮＦ−αによる誘導効果、例えばＨＩＶの遺伝子発現抑制等に有効性を示す可能性が考えられる。
【０００６】
したがって本発明は、ｐ２４蛋白質産生等のＴＮＦ−αによる誘導効果を阻害する薬剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
かかる実状に鑑み、本発明者らは上記目的を達成すべく鋭意研究した結果、次の一般式（１a）で表わされる化合物またはその塩が、ＴＮＦ−αが誘導する種々の効果を有効に阻害することを見出し、本発明を完成させた。
すなわち本発明は、一般式（１ａ）：
【０００８】
【化１】
【０００９】
［式中、Ｒ1は直鎖または分岐のＣ1-6アルキル基または（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｃ1-6アルキルフェニル基を示し；
Ｒ5はフェニル基を示し；
Ｒ7はハロゲン原子を置換基として有していてもよいＣ1-6アルキル基またはハロゲン原子を置換基として有していてもよいＣ1-6アルコキシル基を示し；
Ｘは水素原子またはハロゲン原子を示す。］
【００１０】
で表わされる化合物またはその塩を有効成分とするＴＮＦ−αの誘導に由来するｐ２４蛋白質の産生阻害剤に係るものである。
【００１１】
また本発明は、一般式（１ａ）：
【００１２】
【化２】
【００１３】
［式中、Ｒ1は直鎖または分岐のＣ1-6アルキル基または（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｃ1-6アルキルフェニル基を示し；
Ｒ5はフェニル基を示し；
Ｒ7はハロゲン原子を置換基として有していてもよいＣ1-6アルキル基またはハロゲン原子を置換基として有していてもよいＣ1-6アルコキシル基を示し；
Ｘは水素原子またはハロゲン原子を示す。］
【００１４】
で表わされる化合物またはその塩を有効成分とする抗ＨＩＶ剤に係るものである。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、ＴＮＦ−αの誘導効果に起因する種々の疾患、例えばＨＩＶ遺伝子の複製・転写の促進によるＡＩＤＳの発症を押さえること等に有効性を示す薬剤を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明のＴＮＦ−α誘導効果阻害能を有する、一般式（１ａ）で表わされる化合物の置換基について以下に述べる。なお、本願明細書において、例えば、「Ｃ1-6」とは、炭素数が１から６であることを示している。
【００１７】
置換基Ｒ1は、直鎖または分岐鎖のＣ1-6アルキル基、または（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｃ1-6アルキルフェニル基を示す。ここで、アルキル基としてはメチル基およびエチル基が好ましい。
また、（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｃ1-6アルキル基のアルキル部分は、直鎖、分岐鎖または環状のいずれでもよく、メチル基が最も好ましい。
【００１８】
Ｘは、ハロゲン原子または水素原子であるが、ハロゲン原子の場合はフッ素原子が好ましく、Ｘとしてはこれらのうち、フッ素原子または水素原子が好ましい。
【００１９】
Ｒ7で示されるハロゲン原子を置換基として有していてもよいＣ1-6アルキル基またはＣ1-6アルコキシル基におけるハロゲン原子としてはフッ素原子または塩素原子が好ましく、特にフッ素原子が好ましい。フッ素原子を置換基として有するアルキル基またはアルコキシル基としては、直鎖状のアルキル基またはアルコキシル基が好ましい。かかるアルキル基またはアルコキシル基上のフッ素原子の数は特に限定はないが、モノ置換からパーフルオロ置換でよい。具体的には、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等のフルオロアルキル基；モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基等のフルオロアルコキシ基が挙げられる。
【００２０】
本発明のＴＮＦ−αの誘導に由来するｐ２４蛋白質の産生阻害剤及び抗ＨＩＶ剤において有効成分として用いられる式（１）で表わされる化合物の好ましい具体例としては、次の式（５）及び（６）で表わされる化合物またはその塩が挙げられる。
【００２１】
【化３】
【００２２】
式（１ａ）の化合物は、例えば次の反応式にしたがって製造することができる。
【００２３】
【化４】
【００２４】
［式中、Ｘ′は、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ1-3アルキルスルホニ
ル基、またはベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基等のアリールスルホニル基等
の、脱離基としての機能を有する置換基であり、Ｙ′は、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、
または式（１０）：
【００２５】
【化５】
【００２６】
（式中、Ｒ9およびＲ10は、フッ素原子または低級アルキルカルボニルオキシ基を示す。）で表わされるホウ素含有置換基であり、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ7およびＸは、前記と同じ］
【００２７】
すなわち、一般式（８）で表わされる化合物を式（９ａ）で表わされる化合物あるいはその酸付加塩と反応させることによって製造することができる。
【００２８】
Ｙ′がＣ1-6アルコキシ基のとき、相当するカルボン酸への変換は、通常のカルボン酸
エステルの加水分解に用いられる酸または塩基の存在下で行い、脱保護が必要な場合は保
護基に対応した適当な条件で保護基を除去して式（１ａ）で示される目的化合物を得ることができる。
【００２９】
式（８）の化合物において、Ｙ′が式（１０）で表わされる化合物の場合には、式（９ａ）の化合物と反応を行った後に酸性または塩基性化合物で処理することにより相当するカルボン酸に変換することができる。
【００３０】
式（８）の化合物と式（９ａ）の化合物との反応は、無溶媒または不活性溶媒中行うことができる。ここで不活性溶媒としては例えばジメチルスルホキシド、ピリジン、アセトニトリル、トリエチルアミン、エタノール、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、水、３−メトキシブタノール等を挙げることができる。またはこれらの溶媒は混合物として使用してもよい。
【００３１】
反応温度は、通常、室温〜２００℃の範囲であり、好ましくは２５℃〜１５０℃の範囲である。反応時間は３０分〜４８時間で、通常は３０分〜２時間程度で完結する。
【００３２】
反応は、無機塩基または有機塩基のような酸受容体、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩または炭酸水素塩、あるいはトリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロウンデセン等の有機塩基性化合物の存在下で行うのが有利である。
【００３３】
式（１ａ）の化合物はエナンチオマーまたはジアステレオマーの存在する場合があるが、本発明化合物をヒトや動物に投与する際は単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーからなるものを投与することが好ましい。なお、この「単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーからなる」とは、他のエナンチオマーまたはジアステレオマーを全く含有しない場合だけではなく、物理定数や、生理活性に対して影響がない程度であれば他のエナンチオマーまたはジアステレオマーが含まれていてもよいという意味である。
【００３４】
化合物（１ａ）は、遊離体のままでもよいが、無機酸または有機酸の酸付加塩としてあるいはカルボキシル基の塩としてもよい。酸付加塩とする場合の例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類、あるいは酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩等の有機酸塩類を挙げることができる。
【００３５】
またカルボキシル基の塩としては、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、またトリエチルアミン塩やＮ−メチルグルカミン塩、トリス−（ヒドロキシルメチル）アミノメタン塩等を挙げることができる。
【００３６】
またこれらの化合物（１ａ）の遊離体、酸付加塩およびカルボキシル基の塩は、それぞれ水和物として存在することもある。
【００３７】
一方、カルボン酸部分がエステルである本発明化合物は、合成中間体やプロドラッグとして有用である。ここで合成中間体として用いる場合、例えば、アルキルエステル類やベンジルエステル類、アルコキシアルキルエステル類、フェニルアルキルエステル類およびフェニルエステル類等が好ましい。
【００３８】
また、プロドラッグとして用いる場合は、生体内で容易に切断されてカルボン酸の遊離体を生成するようなエステルが好ましく、例えば、アセトキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルエステル、コリンエステル、ジメチルアミノエチルエステル、５−インダニルエステル、フタリジニルエステル、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチルエステル、３−アセトキシ−２−オキソブチルエステル等のオキソアルキルエステル等が好ましい。
【００３９】
化合物（１ａ）は、ＴＮＦ−α誘導効果阻害作用を有しており、ＨＩＶ遺伝子の複製・転写の促進によるＡＩＤＳの発症等に有効である。
【００４０】
化合物（１ａ）をＴＮＦ−αの誘導に由来するｐ２４蛋白質の産生阻害剤及び抗ＨＩＶ剤として使用する場合、投与量は、患者の年齢、性別、症状等により異なるが、成人一日当たり５mg〜２ｇ、好ましくは５０mg〜１０００mgの範囲とするのが好ましい。
この場合、一日量を一日１回、あるいは２〜３回に分けて投与すればよく、また一日量は必要によっては上記の量を超えてもよい。
【００４１】
化合物（１ａ）を含有するＴＮＦ−αの誘導に由来するｐ２４蛋白質の産生阻害剤及び抗ＨＩＶ剤は、その投与法、剤型に特に制限はなく、通常用いられている各種製剤の調製法にてその投与法にあった剤型にすればよい。
【００４２】
経口用製剤としては例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤や、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤または油性もしくは水性の懸濁液等を挙げることができる。
【００４３】
注射剤としては溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としても良く、必要に応じて安定剤、防腐剤、溶解補助剤を使用してもよい。また一投与量毎に容器に収納してもよく、また多投与量を同一の容器に収納してもよい。
【００４４】
また外用製剤として溶液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、スプレー等が挙げられる。
【００４５】
固形製剤としては活性化合物とともに製剤学上許容されている添加物を含み、例えば充填剤類や増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等を必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
【００４６】
液体製剤としては溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができ、添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を含んでいてもよい。
【実施例】
【００４７】
次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【００４８】
実施例１
８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−１−（トランス−２−フルオロシクロプロピル）−７−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（４）の合成
【００４９】
【化６】
【００５０】
８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−６，７−ジフルオロ−１−（トランス−２−フルオロシクロプロピル）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（１−８）（１００mg，０．２８６mmol）、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（１−９）（１１０mg，０．５７２mmol）、トリエチルアミン（０．２５ml）、アセトニトリル（５ml）を混合して４時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物をエタノールで結晶化して濾取し、８３．３mgの標記化合物（４）を無色結晶として得た。得られた化合物（４）の物性は以下の通りである。
【００５１】
融点：２１８−２２０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４２−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．９０−２．０１（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．５０−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．６９−３．７６（２Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ3），４．４３−４．５０（１Ｈ，ｍ，Ｎ−ＣＨ），４．６４（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝６１Ｈｚ，−ＣＨＦ−），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７７Ｈｚ，７２Ｈｚ，−ＯＣＨＦ2），６．９１−７．２２（４Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２），１４．３４（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＣＯＯＨ）
元素分析値：Ｃ25Ｈ23Ｆ4Ｎ3Ｏ5として
計算値：Ｃ，５７．５８；Ｈ，４．４５；Ｎ，８．０６
分析値：Ｃ，５７．３７；Ｈ，４．５１；Ｎ，７．９０
【００５２】
参考例１
３，４−デヒドロ−４−フェニルピペリジン（Ａ−９）の合成
【００５３】
【化７】
【００５４】
４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（４９７mg，２．８０mmol）をトルエン（５０ml）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８００mg，４．２１mmol）を加え、２３時間加熱環流して脱水した。反応液を減圧乾固し、残留物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（５０ml）を加えてクロロホルムで抽出（２×５０ml）した。有機層を飽和食塩水（２×５０ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去して４４７mg（定量的）の標記化合物（Ａ−９）を淡黄色油状物として得た。得られた化合物（Ａ−９）の物性は以下の通りである。
【００５５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．４７（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ2−），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，−ＣＨ2−），３．５３（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ2−），６．１４（１Ｈ，ｍ，＝ＣＨ−），７．２２−７．４０（Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）
【００５６】
参考例２
４−フェニルピペリジン（Ｂ−９）の合成
【００５７】
【化８】
【００５８】
３，４−デヒドロ−４−フェニルピペリジン（４４７mg，２．８１mmol）、エタノール（５０ml）、５％パラジウム炭素（３２５mg）を混合し、１気圧水素雰囲気下、室温で１５時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧乾固して４２５mg（９４％）の標記化合物（Ｂ−９）を無色結晶として得た。得られた化合物（Ｂ−９）の物性は以下の通りである。
【００５９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．６０−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．２１（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．３２（５Ｈ，ｍ）
【００６０】
実施例２
６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（４−フェニル−１−ピペリジニル）−８−トリフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２−１）の合成
【００６１】
【化９】
【００６２】
６，７−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２−８）（８７．２mg，０．２８４mmol；特開平８−１８３７７５号）、４−フェニルピペリジン（Ｂ−９）（６８．６mg，０．４２５mmol）、トリエチルアミン（１１９μｌ，０．８５２mmol）、アセトニトリル（４ml）を混合し、１７時間加熱環流した。反応液を放冷して析出した結晶を濾取し、エタノールから再結晶して６４．２mg（５０％）の標記化合物（２−１）を無色結晶として得た。得られた化合物（２−１）の物性は以下の通りである。
【００６３】
融点：２６８．５−２７０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．９７（４Ｈ，ｂｒｏａｄ，２×−ＣＨ2−），２．７９−２．８７（１Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，−ＣＨ2−），４．０２（２Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＣＨ2−），７．２３−７．３７（５Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−５），８．６３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２），１４．６３（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＣＯＯＨ）
ＩＲ：νmax(KBr)：１７３４，１６１８，１４８８（cm-1）
元素分析値：Ｃ23Ｈ20Ｆ4Ｎ2Ｏ3・１／４Ｈ2Ｏとして
計算値：Ｃ，６０．９９；Ｈ，４．５６；Ｎ，６．１９
分析値：Ｃ，６０．９４；Ｈ，４．６３；Ｎ，６．２４
【００６４】
実施例３
７−（３，４−デヒドロ−４−フェニル−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−１−メチル−８−トリフルオロメチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（５）の合成
【００６５】
【化１０】
【００６６】
６，７−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２−８）（９０mg，０．２９３mmol），３，４−デヒドロ−４−フェニルピペリジン（Ａ−９）（７０mg，０．４４mmol）、トリエチルアミン（０．０８ml）、アセトニトリル（５ml）を混合し、１２時間加熱環流した。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製後、得られた粗結晶をエタノールから再結晶して１５mg（１１％）の標記化合物（５）を淡黄色結晶として得た。得られた化合物（５）の物性は以下の通りである。
【００６７】
融点：２２７．５−２２９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．７９（２Ｈ，ｂｓ，−ＣＨ2−），３．７８（２Ｈ，ｂｓ，−ＣＨ2−），４．０３（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ3），４．２０（２Ｈ，ｂｓ，−ＣＨ2−），６．１２（１Ｈ，ｂｓ），７．２５−７．４５（５Ｈ，ｍ，Ａｒ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−５），８．６０（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２），１４．６（１Ｈ，ｓ，ＣＯＯＨ）
ＩＲ：νmax(KBr)：１７６２，１７３４，１６２０，１５６２（cm-1）
元素分析値：Ｃ23Ｈ18Ｆ4Ｎ2Ｏ3として
計算値：Ｃ，６１．８８；Ｈ，４．０６；Ｎ，６．２８
分析値：Ｃ，６１．７４；Ｈ，４．１４；Ｎ，６．２４
【００６８】
実施例４
８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−（４−フェニル−１−ピペリジニル）−１−［４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチルフェニル］−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（６）の合成
【００６９】
【化１１】
【００７０】
８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−６，７−ジフルオロ−１−［４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチルフェニル］−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（４−８）（８１．１mg，０．１８１mmol；ＤＥ−Ａ−４４２５６５９号）、４−フェニルピペリジン（Ｂ−９）（４３．７mg，０．２７１mmol）、トリエチルアミン（５０ml，０．３６２mmol）、アセトニトリル（３ml）を混合し、２４時間加熱環流した。反応液を氷冷し、析出した結晶を濾取した。濾液を濃縮して残留物をエタノールで結晶化し、濾取した。濾取した結晶を合わせてエタノールから再結晶して３８．６mg（３５％）の標記化合物（６）を無色結晶として得た。得られた化合物（６）の物性は以下の通りである。
【００７１】
融点：１８０−１８３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．８０（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ2−），１．９３（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ2−），２．６９（１Ｈ，ｍ，−ＣＨＰｈ−），３．２６（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ2−），３．４４（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ2−），５．４８（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ2−），６．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，−ＯＣＨＦ2），７．２１−７．２６（２Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），７．３１−７．３６（２Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），７．４３（１Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），８．０３（１Ｈ，ｓ，ｔｒｉａｚｏｌｅ Ｈ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−５），８．１４（１Ｈ，ｓ，ｔｒｉａｚｏｌｅ Ｈ），８．６２（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２）
ＩＲ：νmax(KBr)：１７３０，１６２２，１６００，１５０４（cm-1）
元素分析値：Ｃ31Ｈ26Ｆ3Ｎ5Ｏ4・３／４Ｈ2Ｏとして
計算値：Ｃ，６１．７４；Ｈ，４．５８；Ｎ，１１．６１
分析値：Ｃ，６１．７８；Ｈ，４．８７；Ｎ，１１．０１
【００７２】
参考例３
メチル ３−エテニル−２，４，５−トリフルオロベンゾアート（Ｃ）の合成
【００７３】
【化１２】
【００７４】
テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（６．１８ｇ）、塩化リチウム（２５．９ｇ）、無水ジオキサン（５００ml）の混合物にメチル ２，４，５−トリフルオロ−３−トリフルオルメタンスルホニルオキシベンゾアート（Ｃ′）（５７．３７ｇ，０．１７０mmol）、テトラビニルスズ（３３．６ml）の無水ジオキサン（５００ml）溶液を窒素雰囲気下１５分間で滴下した後、１５時間加熱環流した。
反応液を減圧濃縮し、残留物にフッ化カリウム水溶液（１リットル）を加えてエーテル抽出（３×５００ml）した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（９８：２）で溶出して目的物を含むフラクションを得た。減圧蒸留し、沸点：８２℃／２mmHgの無色油状物（Ｃ）２１．８ｇ（５９％）を得た。得られた化合物（Ｃ）の物性は以下の通りである。
【００７５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．９３（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ3），５．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨｃｉｓＨ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨｔｒａｎｓＨ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１８Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨ2），７．６５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６，９，１０Ｈｚ，Ｈ−６）
【００７６】
参考例４
メチル ３−ホルミル−２，４，５−トリフルオロベンゾアート（Ｄ）の合成
【００７７】
【化１３】
【００７８】
メチル ３−エテニル−２，４，５−トリフルオロベンゾアート（Ｃ）（２１．８ｇ，０．１０１mol）をメタノール（５００ml）に溶解し、−７８℃に冷却してオゾンを２時間吹き込んだ。過剰のオゾンを窒素ガスをバブルして除き、ジメチルスルフィド（１４ml）を加えて室温まで昇温した。さらにジメチルスルフィド（１４ml）を追加して３０分間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物に水（５００ml）を加えてエーテル抽出（５００ml）した。抽出液を水（３００ml）、飽和食塩水（２×３００ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去し、２１．４ｇの化合物（Ｄ）を含む淡黄色油状物を得た。これは、−ＣＨＯ＋−ＯＴｆ（３：２）の混合物である。得られた混合物の物性は以下の通りである。
【００７９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．９８（３Ｈ，ｓ，−ＣＯＯＣＨ3），８．０４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７，９，９Ｈｚ，Ｈ−６），１０．３５（１Ｈ，ｓ，−ＣＨＯ）
【００８０】
参考例５
２，３，６−トリフルオロ−５−メトキシカルボニル安息香酸（Ｅ）の合成
【００８１】
【化１４】
【００８２】
メチル ３−ホルミル−２，４，５−トリフルオロベンゾアート（Ｄ）（２１．２ｇ）、２−メチル−２−ブテン（１５６ml）を第三級ブタノール（５００ml）に溶解し、ＮａＣｌＯ2（１５．６ｇ）、りん酸二水素ナトリウム（１５．６ｇ）の水溶液（２００ml）を２０分間で滴下した後、さらに室温で１時間撹拌した。反応液中の２−メチル−２−ブテンを減圧留去し、第三級ブタノールを真空ポンプで減圧下留去した。残留物に飽和重曹水（２００ml）を加え、ジクロロメタン（３×２００ml）で洗浄した。水層を濃塩酸でpH２とし、酢酸エチル（３００ml＋２００ml）で抽出した。有機層を５％チオ硫酸ナトリウム（Ｎａ2Ｓ2Ｏ3，２×２５０ml）、水（２×２５０ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、９．３１ｇの標記化合物（Ｅ）を無色結晶として得た。得られた化合物（Ｅ）の物性は以下の通りである。
【００８３】
融点：９４−９９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．９６（３Ｈ，ｓ，−ＣＯＯＣＨ3），７．９４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．３５，８．７９，９．７６Ｈｚ，Ｈ−６）
【００８４】
参考例６
３−カルバモイル−２，４，５−トリフルオロ安息香酸メチルエステル（Ｆ）の合成
【００８５】
【化１５】
【００８６】
２，３，６−トリフルオロ−５−メトキシカルボニル安息香酸（Ｅ）（２．２１ｇ，９．７７mmol）、ジメチルホルムアミド（触媒量，２滴）をジクロロメタン（４０ml）に溶解し、オキザリルクロリド（２．５６ml，２９．３mmol）を５分間で滴下した後、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をエーテル（３０ml）に溶解した。エーテル溶液に、氷冷下、２８％アンモニア水（５ml）を加えて１０分間撹拌した（結晶析出）。反応液を減圧濃縮し、結晶を濾取した。結晶をジクロロメタンに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。残留した結晶をイソプロピルエーテルで洗い、１．７４ｇ（７６％）の標記化合物（Ｆ）を無色結晶として得た。得られた化合物（Ｆ）の物性は以下の通りである。
【００８７】
融点：１４５−１４７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．９５（３Ｈ，ｓ，−ＣＯＯＣＨ3），６．００（ｂｒｏａｄ ｓ，−ＣＯＮＨ2），７．８８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７，９，９Ｈｚ，Ｈ−６）
【００８８】
参考例７
３−シアノ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸メチルエステル（Ｇ）の合成
【００８９】
【化１６】
【００９０】
３−カルバモイル−２，４，５−トリフルオロ安息香酸メチルエステル（Ｆ）（１．７２ｇ，７．３８mmol）、ピリジン（１．４９ml，１８．４mmol）を１，４−ジオキサン（２０ml）に溶解し、氷冷下、無水トリフルオロ酢酸（１．１５ml，８．１１mmol）を加えた。室温で４時間撹拌した後、ピリジン（１．４９ml，１８．４mmol）、無水トリフルオロ酢酸（１．１５ml，８．１１mmol）を加え、さらに１３時間撹拌した。反応液を２規定塩酸（２×５０ml）、水（５０ml）、飽和重曹水（５０ml）、水（５０ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去して１．０４ｇ（６６％）の標記化合物（Ｇ）を淡黄色固体として得た。得られた化合物（Ｇ）の物性は以下の通りである。
【００９１】
融点：４２−４４℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．９８（３Ｈ，ｓ，−ＣＯＯＣＨ3），８．０８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６，９，１０Ｈｚ，Ｈ−６）
【００９２】
参考例８
３−シアノ−２，５−ジフルオロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］安息香酸メチルエステル（Ｈ）の合成
【００９３】
【化１７】
【００９４】
３−シアノ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸メチルエステル（Ｇ）（３．１１ｇ，１４．５mmol）、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（２．９８ｇ，１５．５mmol）、トリエチルアミン（３．２９ml，２１．７mmol）をジメチルスルホキシド（１５ml）に溶解し、室温で２時間撹拌した。反応液に水（３００ml）を加えて酢酸エチル（２００ml＋２×１００ml）で抽出した。有機層を水洗（３×１５０ml）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をイソプロピルエーテルで洗い、５．１８ｇ（９２％）の標記化合物（Ｈ）を淡黄色結晶として得た。得られた化合物（Ｈ）の物性は以下の通りである。
【００９５】
融点：１３０−１３４℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．２２−３．２４（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ2−×２），３．７３−３．７５（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ2−×２），３．８９（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ3），３．９３（３Ｈ，ｓ，−ＣＯＯＣＨ3），６．９４−６．９８（３Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ
Ｈ），７．０２−７．０６（１Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１３Ｈｚ，Ｈ−６）
ＩＲ：νmax(KBr)：１７３０，１７１０（cm-1）
元素分析値：Ｃ20Ｈ19Ｆ2Ｎ3Ｏ3として
計算値：Ｃ，６２．０１；Ｈ，４．９４；Ｎ，１０．８９
分析値：Ｃ，６１．７７；Ｈ，５．００；Ｎ，１０．６５
【００９６】
参考例９
３−アミノメチル−２，５−ジフルオロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］安息香酸メチルエステル（Ｉ）の合成
【００９７】
【化１８】
【００９８】
３−シアノ−２，５−ジフルオロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］安息香酸メチルエステル（Ｈ）（５．１８ｇ，１３．４mmol）、ラネーニッケル（２０ml）、エタノール（２００ml）を混合し、１気圧水素雰囲気下で２３時間撹拌した。触媒を濾別して濾液を減圧濃縮し、残留物をイソプロピルエーテルで洗い、４．０８ｇ（７８％）の無色結晶を得た。母液を減圧乾固して６８３mg（１３％）の標記化合物（Ｉ）を無色結晶として得た。得られた化合物（Ｉ）の物性は以下の通りである。
【００９９】
融点：１１５−１１６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．２０（４Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，−ＣＨ2−×２），３．３８（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ2−×２），３．８９（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ3），３．９２（３Ｈ，ｓ，−ＣＯＯＣＨ3），４．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，−ＣＨ2ＮＨ2），６．８８−７．０３（４Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２Ｈｚ，Ｈ−６）
【０１００】
参考例１０
３−第三級ブトキシカルボニルアミノメチル−２，５−ジフルオロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］安息香酸メチルエステル（Ｊ）の合成
【０１０１】
【化１９】
【０１０２】
３−アミノメチル−２，５−ジフルオロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］安息香酸メチルエステル（Ｉ）（４．７１ｇ，１２．０mmol）をテトラヒドロフラン（１５０ml）に溶解し、Ｂｏｃ2Ｏ（２．６３ｇ，１２．０mmol）のテトラヒドロフラン溶液（３０ml）を滴下した後、室温で１５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出して６．０１ｇ（定量的）の標記化合物（Ｊ）を無色アモルファスとして得た。得られた化合物（Ｊ）の物性は以下の通りである。
【０１０３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ，−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3）３．２３（４Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，−ＣＨ2−×２），３．３４（４Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，−ＣＨ2−×２），３．８９（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ3），３．９２（３Ｈ，ｓ，−ＣＯＯＣＨ3），４．５５（２Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＣＨ2ＮＨＢｏｃ），５．０６（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＮＨＢｏｃ），６．８８−７．０５（４Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２Ｈｚ，Ｈ−６）
【０１０４】
参考例１１
３−第三級ブトキシカルボニルアミノメチル−２，５−ジフルオロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］安息香酸（Ｋ）の合成
【０１０５】
【化２０】
【０１０６】
３−第三級ブトキシカルボニルアミノメチル−２，５−ジフルオロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］安息香酸メチルエステル（Ｊ）（６．０１ｇ，１２．２mmol）をメタノール（２００ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１８．３ml）を加え、 室温で１７時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を水（１００ml）に溶解した。１０％クエン酸水溶液で酸性とし、酢酸エチル（２００ml）で抽出した。有機層を水洗（２×２００ml）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して５．５７ｇ（９７％）の標記化合物（Ｋ）を無色アモルファスとして得た。得られた化合物（Ｋ）の物性は以下の通りである。
【０１０７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ，−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3），３．２２（４Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，−ＣＨ2−×２），３．３８（４Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，−ＣＨ2−×２），３．８９（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ3），４．５５（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，−ＣＨ2ＮＨＢｏｃ），５．１０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，−ＮＨＢｏｃ），６．８８−７．０５（４Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２Ｈｚ，Ｈ−６）
【０１０８】
参考例１２
エチル ３−第三級ブトキシカルボニルアミノメチル−２，５−ジフルオロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ベンゾイルアセタアー ト（Ｌ）の合成
【０１０９】
【化２１】
【０１１０】
マグネシウム（０．３４０ｇ，１４．０mmol）とエタノール（５０ml）を混合し、四塩化炭素（０．５ml）を加えて室温で１時間撹拌した。これにエチル 水素 マロナート（１．８５ｇ，１４．０mmol）のテトラヒドロフラン溶液（２０ml）を滴下して室温で２時間撹拌した。反応液を減圧乾固し、残留物をテトラヒドロフラン（１５０ml）に溶解した。
３−第三級ブトキシカルボニルアミノメチル−２，５−ジフルオロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］安息香酸（Ｋ）（５．５７ｇ，１１．７mmol）をテトラヒドロフラン（８０ml）に溶解し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２．０８ｇ，１２．８mmol）を加えて室温で６時間撹拌した。これにエチル 水素 マロナート マグネシウム塩のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧乾固し、残留物にクロロホルム（２００ml）、１０％クエン酸水溶液（２００ml）を加え撹拌した。有機層を分取し、水層をクロロホルム（１００ml）抽出した。合わせた有機層を水洗（２００ml）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：１）で溶出して３．５８ｇ（５６％）の標記化合物（Ｌ）を淡黄色アモルファスとして得た。得られた化合物（Ｌ）の物性は以下の通りである。
【０１１１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：
ｋｅｔｏ−ｆｏｒｍ （４：１） ｅｎｏｌ−ｆｏｒｍ
−ＣＨ2ＣＨ3 1.28(t,J=7.3Hz) 1.26(t,J=7.3Hz)
−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3 1.44(s)
−ＣＨ2−×２ 3.22(broad s)
−ＣＨ2−×２ 3.36(broad s)
−ＯＣＨ3 3.89(s)
−ＣＯＣＨ2ＣＯＯＥｔ 3.96(d,J=3.5Hz)
−ＣＨ2ＣＨ3 4.22(q,J=7.3Hz) 4.26(q,J=7.3Hz)
−ＣＨ2ＮＨＢｏｃ 4.53(broad s)
−ＮＨＢｏｃ 5.70(broad s)
−Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨＣＯＯＥｔ 5.87(s)
ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ 6.88-7.03(m)
Ｈ−６ 7.50-7.60(m)
−Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨＣＯＯＥｔ 12.66(s)
【０１１２】
参考例１３
エチル ２−［３−第三級ブトキシカルボニルアミノメチル−２，５−ジフルオロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ベンゾイル］−３−メチルアミノアクリレート（Ｍ）の合成
【０１１３】
【化２２】
【０１１４】
エチル ３−第三級ブトキシカルボニルアミノメチル−２，５−ジフルオロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ベンゾイルアセタアート（Ｌ）（７０３mg，１．２８mmol）をベンゼン（３０ml）に溶解し、ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（０．８５２ml，６．４２mmol）を加えて１時間加熱環流した。ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（０．８５２ml，６．４２mmol）を追加し、さらに２．５時間加熱環流した後、溶媒を留去した。残留物をトルエンに溶解し、メチルアミン塩酸塩（４０２mg，４．９３mmol）、トリエチルアミン（１．０３ml，７．３９ml）を加えて室温で１７時間撹拌した。反応液を水洗（５０ml）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残留物をフラッシュカラムに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で溶出して６４３mg（８６％）の標記化合物（Ｍ）を無色アモルファスとして得た。得られた化合物（Ｍ）の物性は以下の通りである。
【０１１５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：
（ＥＺ混合物）
−ＣＨ2ＣＨ3 1.02 (t,J=7.3Hz) 0.87(t,J=7.3Hz)
−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3 1.57(s)
−ＣＨ2 −×４ 3.0-3.5(broad)
−ＯＣＨ3 3.89(s)
−ＣＨ2ＣＨ3 4.03(q,J=7.3Hz) 3.98(q,J=7.3Hz)
−ＣＨ2ＮＨＢｏｃ 4.51(broad)
−ＮＨＢｏｃ 5.14(broad)
＝ＣＨＮＨＭｅ 5.87(s)
ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ 6.87-7.11(m)
Ｈ−６ 8.09(d,J=14Hz) 8.06(d,J=14Hz)
−ＮＨＭｅ 10.79(broad) 9.28(broad)
【０１１６】
実施例５
エチル ８−第三級ブトキシカルボニルアミノメチル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−１−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボキシラート（５−１）の合成
【０１１７】
【化２３】
【０１１８】
Ａ）
エチル ２−［３−第三級ブトキシカルボニルアミノメチル−２，５−ジフルオロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ベンゾイル］−３−メチルアミノアクリレート（Ｍ）（６４３mg，１．０９mmol）をジメチルホルムアミド（１０ml）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（８８mg，２．２０mmol）を加えて２０分間撹拌した。反応液を氷水（１００ml）に注加し、析出した結晶を濾取した。析出物をクロロホルムに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付してクロロホルムで溶出し、２４８mgの黄色アモルファスを得た（構造不明）。クロロホルム−メタノール（９５：５）で溶出し、１８７mg（３０％）の標記化合物（５−１）を無色結晶として得た。得られた化合物（５−１）の物性は以下の通りである。
【０１１９】
融点：１７８−１８１℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，−ＣＨ2ＣＨ3），１．５６（９Ｈ，ｓ，−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3），２．９−３．８（８Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＣＨ2−×４），３．９０（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ3），４．０６（３Ｈ，ｓ，Ｎ1−ＣＨ3），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，−ＣＨ2ＣＨ3），４．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，−ＣＨ2ＮＨＢｏｃ），４．９０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＮＨＢｏｃ），６．９０−７．０４（４Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−５），８．４２（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２）（ＡＸ０２５６３Ａ）
ＩＲ：νmax(KBr)：３２８０，３０７２，１７２８，１６９８，１６２０（cm-1）
元素分析値：Ｃ30Ｈ37ＦＮ4Ｏ6として
計算値：Ｃ，６３．３７；Ｈ，６．５６；Ｎ，９．８５
分析値：Ｃ，６２．９５；Ｈ，６．５９；Ｎ，９．４３
【０１２０】
Ｂ）
エチル ２−［３−第三級ブトキシカルボニルアミノメチル−２，５−ジフルオロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ベンゾイル］−３−メチルアミノアクリレート（Ｍ）（１．０４ｇ，１．７７mmol）をジメチルホルムアミド（３０ml）に溶解し、炭酸カリウム（４８８mg，３．５３mmol）を加えて室温で２０時間撹拌した。反応液を減圧乾固し、残留物に１０％クエン酸水溶液（７０ml）を加え酢酸エチル（２００ml）で抽出した。有機層を水（２×５０ml）、飽和食塩水（５０ml）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。残留物をイソプロピルエーテルで洗い９３６mg（９３％）の標記化合物（５−１）を無色結晶として得た。
【０１２１】
実施例６
８−第三級ブトキシカルボニルアミノメチル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−１−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（６−１）の合成
【０１２２】
【化２４】
【０１２３】
エチル ８−第三級ブトキシカルボニルアミノメチル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−１−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボキシラート（５−１）（１４２mg，０．２５０mg）をエタノール（３０ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．５０ml）を加えて１８時間加熱環流した後、反応液を減圧濃縮した。残留物に１０％クエン酸水溶液を加えて酢酸エチルで抽出（１００ml）し、有機層を飽和食塩水（２×５０ml）で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、１４２mgの淡黄色結晶を得た。イソプロピルエーテルで洗い、１２４mg（９２％）の標記化合物（６−１）を無色結晶として得た。得られた化合物（６−１）の物性は以下の通りである。
【０１２４】
融点：１６３−１６６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ，−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3），３．０−３．５（８Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＣＨ2−×４），３．９１（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ3），４．１８（３Ｈ，ｓ，Ｎ1−ＣＨ3），４．８５（３Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，−ＣＨ2ＮＨＢｏｃ，−ＮＨＢｏｃ），６．９０−７．２６（４Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−５），８．６４（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２）
ＩＲ：νmax(KBr)：１７１０，１６２０（cm-1）
元素分析値：Ｃ28Ｈ33ＦＮ4Ｏ6として
計算値：Ｃ，６２．２１；Ｈ，６．１５；Ｎ，１０．３６
分析値：Ｃ，６１．９２；Ｈ，６．０９；Ｎ，１０．０５
【０１２５】
実施例７
８−アミノメチル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−１−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸二塩酸塩（７−１）の合成
【０１２６】
【化２５】
【０１２７】
８−第三級ブトキシカルボニルアミノメチル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−１−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（６−１）（１１８mg，０．２１８mmol）に濃塩酸（５ml）を加えて室温で１５分間撹拌した後、水（２０ml）を加えて減圧乾固した。残留物を含水エタノールから再結晶し、９０．２mg（８０％）の標記化合物（７−１）を無色結晶として得た。得られた化合物（７−１）の物性は以下の通りである。
【０１２８】
融点：２４８−２５０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ：３．４−４．０（８Ｈ，ｂｒｏａｄ，４×−ＣＨ2−），３．９７（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ3），４．２５（３Ｈ，ｓ，Ｎ1−ＣＨ3），７．１０−７．３０（２Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），７．３０−７．７０（２Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−５），８．９７（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２）
ＩＲ：νmax(KBr)：１７２６，１６１８，１６０６，１５０２，１４６８，１４３２（cm-1）
元素分析値：Ｃ23Ｈ25ＦＮ4Ｏ4・２ＨＣｌとして
計算値：Ｃ，５３．８１；Ｈ，５．３０；Ｎ，１０．９１
分析値：Ｃ，５３．８２；Ｈ，５．２１；Ｎ，１０．７２
【０１２９】
実施例８
エチル ８−アミノメチル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−１−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボキシラート（８−１）の合成
【０１３０】
【化２６】
【０１３１】
エチル ８−第三級ブトキシカルボニルアミノメチル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−１−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボキシラート（５−１）（７５．５mg，０．１３２mmol）にトリフルオロ酢酸（５ml）を加えて室温で１５分間撹拌した後、減圧乾固した。残留物に飽和重曹水（５０ml）を加えクロロホルム抽出（３×５０ml）した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、７０．１mgの標記化合物（８−１）を無色アモルファスとして得た。得られた化合物（８−１）の物性は以下の通りである。
【０１３２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，−ＣＨ2ＣＨ3），２．８−３．８（８Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＣＨ2−×４），３．９１（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ3），４．２６（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ2ＮＨ2），４．２９（３Ｈ，ｓ，Ｎ1−ＣＨ3），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，−ＣＨ2ＣＨ3），６．９０−７．０６（４Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−５），８．４４（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２）
【０１３３】
実施例９
エチル ８−ジメチルアミノメチル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−１−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボキシラートの（９−１）の合成
【０１３４】
【化２７】
【０１３５】
エチル ８−アミノメチル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−１−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボキシラート（８−１）（７０．１mg）、パラホルムアルデヒド（３０mg）、５％パラジウム炭素（１００mg）、エタノール（３０ml）を混合し、１気圧水素雰囲気下、２日間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム−メタノール９５：５）で精製し、３０．０mgの標記化合物（９−１）を無色結晶として得た。得られた化合物（９−１）の物性は以下の通りである。
【０１３６】
融点：１８７−１９０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，−ＣＨ2ＣＨ3），２．０１（６Ｈ，ｓ，−Ｎ（ＣＨ3）2），３．０−３．５（８Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＣＨ2−×４），３．９０（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ3），４．１２（５Ｈ，ｓ，−ＣＨ2ＮＨ2，Ｎ1−ＣＨ3），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，−ＣＨ2ＣＨ3），６．９０−７．０３（４Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−５），８．３９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２）
【０１３７】
実施例１０
８−ジメチルアミノメチル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−１−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（７）の合成
【０１３８】
【化２８】
【０１３９】
エチル ８−ジメチルアミノメチル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−１−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボキシラート（９−１）（６５．４mg，０．１３２mmol）をエタノール（２０ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．２６３ml）を加え、１６時間加熱環流した。反応液を減圧乾固し、残留物を水（１０ml）に溶解して１規定塩酸（０．２６３ml）を加え、クロロホルムで抽出（２×５０ml）した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残留物をイソプロパノールから再結晶し、４０．８mg（６６％）の標記化合物（７）を無色結晶として得た。得られた化合物（７）の物性は以下の通りである。
【０１４０】
融点：２７４−２７９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．９９（６Ｈ，ｓ，−Ｎ（ＣＨ3）2），３．１−３．６（８Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＣＨ2−×４），３．９１（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ3），４．０４（３Ｈ，ｓ，Ｎ1−ＣＨ3），６．９１−７．０７（４Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−５），８．６１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２）１４．８７（１Ｈ，ｓ，−ＣＯＯＨ）
ＩＲ：νmax(KBr)：１７３２，１６１６，１４３６（cm-1）
元素分析値：Ｃ25Ｈ29ＦＮ4Ｏ4として
計算値：Ｃ，６３．４２；Ｈ，５．９９；Ｎ，１２．３３
分析値：Ｃ，６３．３９；Ｈ，６．０１；Ｎ，１２．１８
【０１４１】
実施例１１
エチル １，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−［４−（２−メトキシフェニル ）−１−ピペラジニル］−８−（４−ニトロフェニルスルホニルアミノメチル） −１−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボキシラート（１１−１）の合成
【０１４２】
【化２９】
【０１４３】
エチル ８−アミノメチル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−１−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボキシラート（８−１）（３２０mg，０．６８７mmol）をジクロロメタン（５０ml）に溶解し、２，６−ルチジン（０．１９０ml，１．６５mmol）、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１８２mg，０．８２５mmol）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液を水洗（２×１００ml）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマログラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（９５：５）で溶出し、４０８mg（９１％）の標記化合物（１１−１）を黄色結晶として得た。得られた化合物（１１−１）の物性は以下の通りである。
【０１４４】
融点：１３７−１４２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，−ＣＨ2ＣＨ3），２．５−３．８（８Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＣＨ2−×４），３．８８（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ3），４．１６（３Ｈ，ｓ，−Ｎ1−ＣＨ3），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，−ＣＨ2ＣＨ3），４．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，−ＣＨ2ＮＨ−），６．３１（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＮＨＳＯ2−），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ
Ｈ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−５），８．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），８．３５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２），８．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）
【０１４５】
実施例１２
エチル １，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−８−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ニトロフェニルスルホニルアミノメチル）−１−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボキシラート（１２−１）の合成
【０１４６】
【化３０】
【０１４７】
エチル １，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−８−（４−ニトロフェニルスルホニルアミノメチル）−１−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボキシラート（１１−１）（４０２mg，０．６１５mmol）、ジメチルホルムアミド（１０ml）、炭酸カリウム（２６６mg，１．９３mmol）、ヨウ化メチル（８０μｌ，１．２９mmol）を混合して室温で３時間撹拌した。反応液を減圧乾固し、残留物に水３０mlを加えてクロロホルム抽出（６０ml）した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して残留物をイソプロピルエーテルで洗い、３８４mg（９４％）の標記化合物（１２−１）を黄色結晶として得た。得られた化合物（１２−１）の物性は以下の通りである。
【０１４８】
融点：２８２−２８４℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，−ＣＨ2ＣＨ3），２．１０（３Ｈ，ｓ，−ＮＣＨ3ＳＯ2−），２．７−２．９（４Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＣＨ2−×２），３．２−３．４（４Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＣＨ2−×２），３．８６（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ3），４．２４（３Ｈ，ｓ，−Ｎ1ＣＨ3），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，−ＣＨ2ＣＨ3），４．９１（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ2Ｎ−），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−５），８．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），８．４６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２），
ＩＲ：νmax(KBr)：１７２０，１６１０，１５３２，１４９８，１４４０（cm-1）
元素分析値：Ｃ32Ｈ34ＦＮ5Ｏ8Ｓとして
計算値：Ｃ，５３．８１；Ｈ，５．３０；Ｎ，１０．９１
分析値：Ｃ，５３．８２；Ｈ，５．２１；Ｎ，１０．７２
【０１４９】
実施例１３
エチル １，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−１−メチル−８−メチルアミノメチル−４−オキソキノリン−３−カルボキシラート（１３−１）の合成
【０１５０】
【化３１】
【０１５１】
エチル １，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−８−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ニトロフェニルスルホニルアミノメチル）−１−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボキシラート（１２−１）（３７７mg，０．５８９mmol）をジメチルホルムアミド（５ml）に溶解し、炭酸カリウム（２４４mg，１．７７mmol）、チオフェノール（７３μｌ，０．７０７mmol）を加えて室温で２２時間撹拌した。反応液を減圧乾固し、残留物に水（３０ml）を加え酢酸エチル（１００ml）で抽出した。抽出液を水洗（３×３０ml）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して２１１mg（７９％）の標記化合物（１３−１）を淡黄色油状物として得た。得られた化合物（１３−１）の物性は以下の通りである。
【０１５２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，−ＣＨ2ＣＨ3），２．５１（３Ｈ，ｓ，−ＮＣＨ3），２．８−３．２（４Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＣＨ2−×２），３．２５−３．８（４Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＣＨ2−×２），３．９０（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ3），４．２９（３Ｈ，ｓ，Ｎ1−ＣＨ3），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，−ＣＨ2ＣＨ3），６．９０−７．０７（４Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−５），８．４３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２）
【０１５３】
実施例１４
１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−１−メチル−８−メチルアミノメチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（１４−１）の合成
【０１５４】
【化３２】
【０１５５】
エチル １，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−１−メチル−８−メチルアミノメチル−４−オキソキノリン−３−カルボキシラート（１３−１）（２１１mg，０．４６４mmol）、エタノール（２０ml）、１規定水酸化ナトリウム（０．９８２ml，０．９８２mmol）を混合して１８時間加熱環流した。反応液を減圧乾固し、残留物を水（１０ml）に溶解して塩酸でpH７．４とし、クロロホルム抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をエタノールから再結晶して９４．９mg（４４％）の標記化合物（１４−１）を無色結晶として得た。得られた化合物（１４−１）の物性は以下の通りである。
【０１５６】
融点：２１７−２１８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．５１（３Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＮＨ（ＣＨ3）），２．８−３．８（８Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＣＨ2−×４），３．９１（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ3），４．４２（３Ｈ，ｓ，Ｎ1−ＣＨ3），６．９１−７．０８（４Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ
Ｈ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−５），８．６６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２）ＩＲ：νmax(KBr)：１７２８，１６１６，１５００，１４６４（cm-1）
元素分析値：Ｃ24Ｈ27ＦＮ4Ｏ4・Ｈ2Ｏとして
計算値：Ｃ，６２．１９；Ｈ，６．０９；Ｎ，１２．０９
分析値：Ｃ，６２．１６；Ｈ，５．８８；Ｎ，１１．８９
【０１５７】
試験例１
化合物（４）〜（７）を用いて、ＴＮＦ−α刺激によるＯＭ−１０．１細胞からのｐ２４蛋白質産生阻害試験を行った。ＨＩＶ全遺伝子を組み込んだＯＭ−１０．１細胞を１×１０5／mlに調製し、試験薬剤存在下で２時間preincubation した後、ＴＮＦ−αを１０Ｕ／mlの濃度になるように加え、細胞を刺激した。５％ＣＯ2 存在下、３７℃で３日間培養後、培養上清中のｐ２４抗原量をＥＬＩＳＡキットで測定し、その５０％阻害濃度をＥＣ50で示した。結果を表１に示す。
【０１５８】
【表１】
【０１５９】
化合物（４）〜（７）はいずれもＴＮＦ−α刺激によりＯＭ−１０．１細胞から産生するｐ２４蛋白質を０．１７μＭ以下の低濃度で阻害した。なかでも化合物（６）はＥＣ50値が０．０１７μＭと最も強い阻害活性を示した。
【０１６０】
試験例２
化合物（４）〜（７）を用いて、抗ＨＩＶ活性試験を行った。ＭＴ−４細胞の１×１０5 cells/ml懸濁液に、ＭＯＩ：０．０２の割合でＨＩＶ−１・III Ｂを感染させ、その感染細胞液を各薬剤の２倍段階希釈液の入っている９６穴マイクロプレートに等量ずつ分注し、３７℃で４日間培養した。培養終了後ＭＴＴ法（Pauwels, R. et. al.,：J. Virol. Methods, 20, 309-321(1988)）を用いて各薬剤の抗ＨＩＶ効果を測定し、その５０％阻害濃度をＥＣ50で示した。結果を表２に示す。
【０１６１】
【表２】
【０１６２】
化合物（４）〜（７）はＭＴ４細胞を用いた急性感染系でもＥＣ50値が０．５４μＭ以下の強いＨＩＶ増殖抑制効果を示した。なかでも化合物（６）はそのＥＣ50値が０．０２５μＭと低濃度で抗ＨＩＶ効果を示した。また、上記したように化合物（４）〜（７）のＩＣＡＭ−１産生阻害活性、ＴＮＦ−α刺激によるＯＭ−１０．１細胞からのｐ２４蛋白質産生阻害活性、および抗ＨＩＶ活性の強さはほぼ相関していた。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１ａ）：
【化１】
［式中、Ｒ1は直鎖または分岐のＣ1-6アルキル基または（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｃ1-6アルキルフェニル基を示し；
Ｒ5はフェニル基を示し；
Ｒ7はハロゲン原子を置換基として有していてもよいＣ1-6アルキル基またはハロゲン原子を置換基として有していてもよいＣ1-6アルコキシル基を示し；
Ｘは水素原子またはハロゲン原子を示す。］
で表わされる化合物またはその塩を有効成分とするＴＮＦ−αの誘導に由来するｐ２４蛋白質の産生阻害剤。
【請求項２】
次式（５）：
【化２】
で表わされる化合物またはその塩を有効成分とするＴＮＦ−αの誘導に由来するｐ２４蛋白質の産生阻害剤。
【請求項３】
次式（６）：
【化３】
で表わされる化合物またはその塩を有効成分とするＴＮＦ−αの誘導に由来するｐ２４蛋白質の産生阻害剤。
【請求項４】
一般式（１ａ）：
【化４】
［式中、Ｒ1は直鎖または分岐のＣ1-6アルキル基または（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｃ1-6アルキルフェニル基を示し；
Ｒ5はフェニル基を示し；
Ｒ7はハロゲン原子を置換基として有していてもよいＣ1-6アルキル基またはハロゲン原子を置換基として有していてもよいＣ1-6アルコキシル基を示し；
Ｘは水素原子またはハロゲン原子を示す。］
で表わされる化合物またはその塩を有効成分とする抗ＨＩＶ剤。
【請求項５】
次式（５）：
【化５】
で表わされる化合物またはその塩を有効成分とする抗ＨＩＶ剤。
【請求項６】
次式（６）：
【化６】
で表わされる化合物またはその塩を有効成分とする抗ＨＩＶ剤。
【請求項１】
一般式（１ａ）：
【化１】
［式中、Ｒ1は直鎖または分岐のＣ1-6アルキル基または（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｃ1-6アルキルフェニル基を示し；
Ｒ5はフェニル基を示し；
Ｒ7はハロゲン原子を置換基として有していてもよいＣ1-6アルキル基またはハロゲン原子を置換基として有していてもよいＣ1-6アルコキシル基を示し；
Ｘは水素原子またはハロゲン原子を示す。］
で表わされる化合物またはその塩を有効成分とするＴＮＦ−αの誘導に由来するｐ２４蛋白質の産生阻害剤。
【請求項２】
次式（５）：
【化２】
で表わされる化合物またはその塩を有効成分とするＴＮＦ−αの誘導に由来するｐ２４蛋白質の産生阻害剤。
【請求項３】
次式（６）：
【化３】
で表わされる化合物またはその塩を有効成分とするＴＮＦ−αの誘導に由来するｐ２４蛋白質の産生阻害剤。
【請求項４】
一般式（１ａ）：
【化４】
［式中、Ｒ1は直鎖または分岐のＣ1-6アルキル基または（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｃ1-6アルキルフェニル基を示し；
Ｒ5はフェニル基を示し；
Ｒ7はハロゲン原子を置換基として有していてもよいＣ1-6アルキル基またはハロゲン原子を置換基として有していてもよいＣ1-6アルコキシル基を示し；
Ｘは水素原子またはハロゲン原子を示す。］
で表わされる化合物またはその塩を有効成分とする抗ＨＩＶ剤。
【請求項５】
次式（５）：
【化５】
で表わされる化合物またはその塩を有効成分とする抗ＨＩＶ剤。
【請求項６】
次式（６）：
【化６】
で表わされる化合物またはその塩を有効成分とする抗ＨＩＶ剤。
【公開番号】特開２００６−１３１６４１（Ｐ２００６−１３１６４１Ａ）
【公開日】平成１８年５月２５日（２００６．５．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−３７７５９７（Ｐ２００５−３７７５９７）
【出願日】平成１７年１２月２８日（２００５．１２．２８）
【分割の表示】特願平９−１２２４２２の分割
【原出願日】平成９年５月１３日（１９９７．５．１３）
【出願人】（０００００２８３１）第一製薬株式会社 (129)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年５月２５日（２００６．５．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月２８日（２００５．１２．２８）
【分割の表示】特願平９−１２２４２２の分割
【原出願日】平成９年５月１３日（１９９７．５．１３）
【出願人】（０００００２８３１）第一製薬株式会社 (129)
【Ｆターム（参考）】
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