オキシム誘導体
【課題】毒性が低く優れた免疫抑制作用を有する化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるプロドラッグを提供することである。
【解決手段】一般式（Ｉ）
【化１】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、水素原子等を示し、Ｒ4は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、ｍは、０乃至２の整数を示し、ｎは、０乃至４の整数を示し、Ｘは、硫黄原子又は式Ｎ−Ｄを有する基等を示し、Ｒ5及びＲ6は、水素原子等を示し、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ８は、Ｃ６−Ｃ10アリ−ル基、５員環乃至６員環へテロアリール基等を示す］を有する化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるプロドラッグ。
【解決手段】一般式（Ｉ）
【化１】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、水素原子等を示し、Ｒ4は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、ｍは、０乃至２の整数を示し、ｎは、０乃至４の整数を示し、Ｘは、硫黄原子又は式Ｎ−Ｄを有する基等を示し、Ｒ5及びＲ6は、水素原子等を示し、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ８は、Ｃ６−Ｃ10アリ−ル基、５員環乃至６員環へテロアリール基等を示す］を有する化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるプロドラッグ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた免疫抑制作用を有するオキシム誘導体、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるプロドラッグに関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、自己免疫疾患等の治療においては、対症療法としてステロイドなどの抗炎症薬が使用されており、根本的治療法の開発が望まれている。また、糖尿病、腎炎の発症においても免疫系の異常が関与することは報告されているが（例えば、非特許文献１参照）、その異常を改善するような薬剤の開発には至っていない。
【０００３】
一方、免疫応答を抑制する方法の開発は、臓器及び細胞移植における拒絶反応の防止並びに種々の自己免疫疾患を治療及び予防する上でも極めて重要である。しかしながら、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）やタクロリムス（ＴＲＬ）等の従来知られている免疫抑制剤は、腎臓及び肝臓に対して毒性を示すことが知られており、そのような副作用を軽減するために、ステロイド類を併用するなどの治療が広く用いられてきたが、副作用を示すことなく十分な免疫抑制効果を発揮するには至っていないのが現状である。
【０００４】
このような背景から、毒性が低く、優れた免疫抑制作用を有する化合物を見出すことが試みられている。
【０００５】
これまでに、オキシム誘導体を有する免疫抑制剤として、以下に示すような化合物が開示されている（特許文献１参照）。
【０００６】
【化１】
【０００７】
しかしながら、上記特許文献１に開示されている化合物は、その化合物の中心となる環状構造が本願発明の化合物と異なり、又、本願発明の化合物は、アミノアルコール部分の構造に不斉炭素を有する光学活性体である点でも異なる。
【特許文献１】国際公開第２００４／０７１４４２号パンフレット
【非特許文献１】Kidney International, vol.５１, 9４(１997);Journal of Immunology, vol.１５7, ４69１(1996)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明者らは、毒性が低く優れた免疫抑制作用を有する新規化合物に関して、長年に亘り鋭意検討を重ねた結果、各種臓器移植又は皮膚移植での拒絶反応、全身性エリトマトーデス、慢性関節リウマチ、多発性筋炎、結合組織炎、骨格筋炎、骨関節炎、変形性関節症、皮膚筋炎、強皮症、ベーチェット病、Chron病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性肝炎、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、自己免疫性水疱症、尋常性乾癬、血管炎症群、Wegener肉芽腫、ぶどう膜炎、シェーグレン症候群、特発性間質性肺炎、Goodpasture症候群、サルコイドーシス、アレルギー性肉芽腫性血管炎、気管支喘息、心筋炎、心筋症、大動脈炎症候群、心筋梗塞後症候群、原発性肺高血圧症、微小変化型ネフローゼ、膜性腎症、膜性増殖性腎炎、巣状糸球体硬化症、半月体形成性腎炎、重症筋無力症、炎症性ニューロパチー、アトピー性皮膚炎、慢性光線性皮膚炎、日光過敏症、蓐瘡、Sydenham舞踏病、硬化症、成人発症糖尿病、インスリン依存性糖尿病、若年性糖尿病、アテローム性動脈硬化症、糸球体腎炎、IgA腎症、尿細管間質性腎炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、劇症肝炎、ウイルス性肝炎、GVHD、接触皮膚炎、敗血症等の自己免疫疾患又はその他免疫関連疾患、さらに、真菌、マイコプラズマ、ウィルス、原虫等の感染症、心不全、心肥大、不整脈、狭心症、心虚血、動脈塞栓、動脈瘤、静脈瘤、血行障害等の循環器系疾患、アルツハイマー病、痴呆、パーキンソン病、脳卒中、脳梗塞、脳虚血、鬱病、躁鬱病、統合失調症、ハンチントン舞踏病、癲癇、痙攣、多動症、脳炎、髄膜炎、食欲不振および過食等の中枢系疾患、リンパ腫、白血病、多尿、頻尿、糖尿病性網膜症等の各種疾患（特に、各種臓器移植又は皮膚移植での拒絶反応、全身性エリトマトーデス、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、アトピー性皮膚炎等の自己免疫疾患）に有用である新規化合物を見出して、本発明を完成した。
【０００９】
従って、本発明の課題は、毒性が低く優れた免疫抑制作用を有する新規化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるプロドラッグを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、免疫抑制作用を有する化合物について鋭意研究を行った結果、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるプロドラッグ（以下、本発明化合物と略記することがある）が、毒性が低く優れた免疫抑制作用を有し、上記疾患の予防又は治療に有用であることを見出し、本発明を完成した。
【００１１】
以下に、本発明を説明する。本発明は、
（１）一般式（Ｉ）
【００１２】
【化２】
【００１３】
［式中、
Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はアミノ基の保護基を示し、
Ｒ3は、水素原子又は水酸基の保護基を示し、
Ｒ4は、Ｃ１−６アルキル基を示し、
ｍは、０乃至２の整数を示し、
ｎは、０乃至５の整数を示し、
Ｘは、硫黄原子又は式Ｎ−Ｄを有する基（式中、Ｄは水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−10アリール基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基又はＣ６−10アリールスルホニル基を示す。）を示し、
Ｒ5及びＲ6は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル基を示し、
Ｒ８は、水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル基、５−６員環へテロアルキル基、Ｃ６−10アリ−ル基、５−６員環へテロアリール基、置換基群Ａから選択される基で１乃至３個置換されたＣ３−６シクロアルキル基、置換基群Ａから選択される基で１乃至３個置換された５−６員環へテロアルキル基、置換基群Ａから選択される基で１乃至３個置換されたＣ６−10アリ−ル基及び置換基群Ａから選択される基で１乃至３個置換された５−６員環へテロアリール基からなる群より選択される基を示し、
置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、５−６員環へテロアルキル基、Ｃ６−10アリール基、５−６員環へテロアリール基、置換基群Ｂから選択される基で１乃至３個置換されたＣ３−６シクロアルキル基、置換基群Ｂから選択される基で１乃至３個置換された５−６員環へテロアルキル基、置換基群Ｂから選択される基で１乃至３個置換されたＣ６−10アリ−ル基又は置換基群Ｂから選択される基で１乃至３個置換された５−６員環へテロアリール基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６脂肪族アシル基、アミノ基、Ｃ１−６モノアルキルアミノ基、Ｃ１−６ジアルキルアミノ基、Ｃ１−６脂肪族アシルアミノ基、シアノ基及びニトロ基からなる群を示し、
置換基群Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、シアノ基及びニトロ基からなる群を示す。］
を有する化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるプロドラッグである。上記本発明の化合物として好適なものは、
（２）Ｒ1及びＲ2が共に、水素原子である、（１）に記載された化合物又はその薬理上許容される塩、
（３）Ｒ３が、水素原子である、（１）又は（２）に記載された化合物又はその薬理上許容される塩、
（４）Ｒ４が、メチル基又はエチル基である、（１）乃至（３）から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩、
（５）Ｒ４が、メチル基である、（１）乃至（３）から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩、
（６）ｍが、０である、（１）乃至（５）から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩、
（７）ｎが、１乃至４である、（１）乃至（６）から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩、
（８）Ｘが、硫黄原子又は式Ｎ−Ｄを有する基（式中、ＤはＣ１−６アルキル基を示す。）である、（１）乃至（７）から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩、
（９）Ｘが、式Ｎ−Ｄを有する基（式中、Ｄはメチル基又はエチル基を示す。）である、（１）乃至（７）から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩、
（１０）Ｒ5及びＲ6が共に、水素原子である、（１）乃至（９）から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩、
（１１）Ｒ７が、Ｃ１−３アルキル基である、（１）乃至（１０）から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩、
（１２）Ｒ８が、置換基群Ａから選択される基で１個置換されたＣ６−10アリ−ル基又は置換基群Ａから選択される基で１個置換された５−６員環へテロアリール基である、（１）乃至（１１）から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩、
（１３）Ｒ８が、置換基群Ａから選択される基で１個置換されたフェニル基である、（１）乃至（１１）から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩及び
（１４）下記から選択される請求項１に記載された化合物又はその薬理上許容される塩：
１−［５−（（３Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン Ｏ−ビフェニル−４−イルメチルオキシム、
１−［５−（（３Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン Ｏ−（４−チオフェン−３−イルフェニルメチル）オキシム、
１−［５−（（３Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン Ｏ−（３−フェニルプロピル）オキシム及び
１−［５−（（３Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン Ｏ−（２−フェニルエチル）オキシム
である。
【００１４】
また本発明は、
（１５）（１）乃至（１４）に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物、
（１６）皮膚移植又は臓器移植での拒絶反応を抑制するための（１５）に記載された医薬組成物、
（１７）自己免疫疾患の予防又は治療（特に治療）するための（１５）に記載された医薬組成物及び
（１８）自己免疫疾患が関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎及びクローン病からなる群より選択される１種又は２種以上である、（１７）に記載された医薬組成物を提供する。
【００１５】
更に本発明は、
（１９）哺乳動物に（１５）に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、皮膚移植又は臓器移植での拒絶反応の抑制方法、
（２０）哺乳動物に（１５）に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、自己免疫疾患の予防又は治療（特に治療）方法及び
（２１）自己免疫疾患が関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎及びクローン病からなる群より選択される１種又は２種以上である、（２０）に記載された予防又は治療（特に治療）方法を提供する。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるプロドラッグを含有する医薬組成物は、毒性が低く優れた免疫抑制作用を有し、特に、各種臓器移植又は皮膚移植での拒絶反応、全身性エリトマトーデス、慢性関節リウマチ、多発性筋炎、結合組織炎、骨格筋炎、骨関節炎、変形性関節症、皮膚筋炎、強皮症、ベーチェット病、Chron病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性肝炎、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、自己免疫性水疱症、尋常性乾癬、血管炎症群、Wegener肉芽腫、ぶどう膜炎、シェーグレン症候群、特発性間質性肺炎、Goodpasture症候群、サルコイドーシス、アレルギー性肉芽腫性血管炎、気管支喘息、心筋炎、心筋症、大動脈炎症候群、心筋梗塞後症候群、原発性肺高血圧症、微小変化型ネフローゼ、膜性腎症、膜性増殖性腎炎、巣状糸球体硬化症、半月体形成性腎炎、重症筋無力症、炎症性ニューロパチー、アトピー性皮膚炎、慢性光線性皮膚炎、日光過敏症、蓐瘡、Sydenham舞踏病、硬化症、成人発症糖尿病、インスリン依存性糖尿病、若年性糖尿病、アテローム性動脈硬化症、糸球体腎炎、IgA腎症、尿細管間質性腎炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、劇症肝炎、ウイルス性肝炎、GVHD、接触皮膚炎、敗血症等の自己免疫疾患又はその他免疫関連疾患、さらに、真菌、マイコプラズマ、ウィルス、原虫等の感染症、心不全、心肥大、不整脈、狭心症、心虚血、動脈塞栓、動脈瘤、静脈瘤、血行障害等の循環器系疾患、アルツハイマー病、痴呆、パーキンソン病、脳卒中、脳梗塞、脳虚血、鬱病、躁鬱病、統合失調症、ハンチントン舞踏病、癲癇、痙攣、多動症、脳炎、髄膜炎、食欲不振および過食等の中枢系疾患、リンパ腫、白血病、多尿、頻尿、糖尿病性網膜症等の各種疾患（特に、各種臓器移植又は皮膚移植での拒絶反応、全身性エリトマトーデス、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、アトピー性皮膚炎等の自己免疫疾患）の哺乳類用（特に、ヒト用）の予防剤若しくは治療剤（好適には、治療剤）として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明の一般式（I）を有する化合物以下に具体的に説明する。
【００１８】
【化３】
【００１９】
上記一般式中、Ｒ１及びＲ２として、好適には、各々独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキル−カルボニル基であり、更に好適には、水素原子、メチル、エチル、アセチル又はプロピオニル基であり、より更に好適には、水素原子である。
【００２０】
上記式中、Ｒ３として、好適には、水素原子又はＣ１−６アルキル−カルボニル基であり、更に好適には、水素原子、アセチル又はプロピオニル基であり、より更に好適には、水素原子である。
【００２１】
上記式中、Ｒ４として、好適には、Ｃ１−６アルキル基であり、更に好適には、メチル又はエチル基であり、より更に好適には、メチル基である。
【００２２】
上記式中、ｍとして、好適には、０である。
【００２３】
上記式中、ｎとして、好適には、１乃至４である。
【００２４】
上記式中、Ｘとして、好適には、硫黄原子又は式Ｎ−Ｄを有する基（式中、Ｄは水素原子、Ｃ１−６アルキル基）を示し、更に好適には、式Ｎ−Ｄを有する基（式中、ＤはＣ１−６アルキル基）を示し、より更に好適には、Ｎ−ＣＨ３基又はＮ−ＣＨ２ＣＨ３基を示し、特により好適には、Ｎ−ＣＨ３基である。
【００２５】
上記式中、Ｒ５及びＲ６として、好適には、水素原子、ハロゲン元素又はメチル基であり、更に好適には、水素原子、フッ素原子、塩素原子又はメチル基であり、より更に好適には、水素原子である。
【００２６】
上記式中、Ｒ７として、好適には、メチル又はエチル基であり、更に好適には、メチル基である。
【００２７】
上記式中、Ｒ８として、好適には、置換基群Ａから選択される基で１個置換されたＣ６−10アリ−ル基又は置換基群Ａから選択される基で１個置換された５−６員環へテロアリール基であり、更に好適には、置換基群Ａから選択される基で１個置換されたフェニル基である。
【００２８】
上記式中、Ｒ1、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ７、Ｘ、置換基群Ａ及び置換基群Ｂの定義における「Ｃ１−６アルキル基」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基などである。
【００２９】
上記式中、Ｒ1及びＲ2の定義における「アミノ基の保護基」とは、例えば、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、ベンゾイル、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニルなど）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルなど）、トリチル、フタロイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリルなど）、Ｃ２−６アルケニル（例、１−アリルなど）などである。これらの基は、１乃至３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）又はニトロなどで置換されていてもよい。
【００３０】
上記式中、Ｒ3の定義における「水酸基の保護基」とは、例えば、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、フェニル、トリチル、Ｃ７−１０アラルキル（例、ベンジルなど）、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニルなど）、ベンゾイル、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニルなど）、２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリルなど）、Ｃ２−６アルケニル（例、１−アリルなど）などである。
【００３１】
上記式中、Ｒ８、Ｘ及び置換基群Ａの定義における「Ｃ６−10アリール基」とは、例えば、フェニル、ナフタレニル、インデニル基などである。
【００３２】
上記式中、Ｘの定義における「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基などである。
【００３３】
上記式中、Ｘの定義における「Ｃ６−10アリールスルホニル基」とは、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル基などである。
【００３４】
上記式中、Ｒ5、Ｒ6、置換基群Ａ及び置換基群Ｂの定義における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
【００３５】
上記式中、Ｒ８、置換基群Ａ及び置換基群Ｂの定義における「Ｃ３−６シクロアルキル基」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基である。
【００３６】
上記式中、Ｒ８及び置換基群Ａの定義における「５−６員環へテロアルキル基」とは、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子１個以上（例えば、１乃至３個）を含む５または６員の単環式非芳香族複素環基などであり、例えば、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサメチレンイミニル、ジオキサニル基などである。
【００３７】
上記式中、Ｒ８及び置換基群Ａの定義における「５−６員環へテロアリール基」とは、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子１個以上（例えば、１乃至３個）を含む５または６員芳香族複素環基などであり、例えば、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニルなどである。
【００３８】
上記式中、置換基群Ａ及び置換基群Ｂの定義における「ハロゲノＣ１−６アルキル基」とは、例えば、１乃至５個、好適には、１乃至３個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど）であり、例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルなどである。
【００３９】
上記式中、置換基群Ａ及び置換基群Ｂの定義における「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、例えば、炭素数１乃至６個の直鎖若しくは分枝鎖アルコキシ基であり得、好適には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はイソブトキシ基である。
【００４０】
上記式中、置換基群Ａ及び置換基群Ｂの定義における「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、上記Ｃ１−６アルキル基に硫黄原子が結合した基であり、好適には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ基であり、更に好適には、メチルチオ、エチルチオ基である。
【００４１】
上記式中、置換基群Ａの定義における「Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基」とは、例えば、炭素数１乃至６個の直鎖若しくは分枝鎖アルコキシカルボニル基であり得、好適には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル基であり、更に好適には、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル基である。
【００４２】
上記式中、置換基群Ａの定義における「Ｃ１−６脂肪族アシル基」とは、例えば、炭素数１乃至６個の直鎖若しくは分枝鎖アルキルカルボニル基であり得、好適には、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソプロピルカルボニル、ピバロイル基であり、更に好適には、アセチル又はプロピオニル基である。
【００４３】
上記式中、置換基群Ａの定義における「Ｃ１−６モノアルキルアミノ基」とは、上記Ｃ１−６アルキル基が1つ置換したアミノ基であり、例えば、炭素数１乃至６個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基が1つ置換したアミノ基であり得、好適には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ又はブチルアミノ基であり、更に好適には、メチルアミノ、エチルアミノ又はプロピルアミノ基である。
【００４４】
上記式中、置換基群Ａの定義における「Ｃ１−６ジアルキルアミノ基」とは、上記Ｃ１−６アルキル基が２つ置換したアミノ基であり、例えば、炭素数１乃至６個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基が２つ置換したアミノ基であり得、好適には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ又はジブチルアミノ基であり、更に好適には、ジメチルアミノ又はジエチルアミノ基である。
【００４５】
上記式中、置換基群Ａの定義における「Ｃ１−６脂肪族アシルアミノ基」とは、上記Ｃ１−６脂肪族アシル基が置換したアミノ基であり、好適には、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ピバロイルアミノ基であり、更に好適には、アセチルアミノ又はプロピオニルアミノ基である。
【００４６】
上記における「その薬理上許容される塩」とは、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物が、酸性基または塩基性基を有する場合に、塩基又は酸と反応させることにより、生成する塩基性塩又は酸性塩を示す。
【００４７】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物の薬理上許容される「塩基性塩」としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；Ｎ−メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、ピリジン塩、４−ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、好適には、アルカリ金属塩である。
【００４８】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物の薬理上許容される「酸性塩」としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、最も好適には、ハロゲン化水素酸塩である。
【００４９】
上記における「治療する」とは、病気又は症状を治癒させること又は改善させること或いは症状を抑制させることを意味する。
【００５０】
上記における「その薬理上許容されるプロドラッグ」とは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換される化合物、すなわち、酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化される化合物又は胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化される化合物である。
【００５１】
上記プロドラッグとしては、化合物（Ｉ）にアミノ基が存在する場合には、そのアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔ−ブチル化された化合物等である）；化合物（Ｉ）に水酸基が存在する場合には、その水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である）；化合物（Ｉ）にカルボキル基が存在する場合には、そのカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等である）などが挙げられる。
【００５２】
これらの化合物は公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
【００５３】
また、本発明の化合物のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものも含まれる。
【００５４】
本発明の化合物は、大気中に放置したり又は再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があり、そのような水和物も本発明に包含される。
【００５５】
本発明の化合物は、同位体元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ等）で標識されているものも含まれる。
【００５６】
本発明の化合物においては、光学異性体および光学異性体の混合物がすべて単一の式、即ち（Ｒ）−異性体で示されている。これは、本発明は光学異性体のうち（Ｒ）−異性体を主として含有するものであるが、製造方法等の理由により、少量の（Ｓ）−異性体の混合物をも含むものである。
【００５７】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物の好ましい具体例としては、例えば、下記表１に記載された一般式（Ｉ−１）を有する化合物であるが、本発明は、これらの化合物に限定されるものではない。
【００５８】
表中の略号は以下の通りである。
Ｅｔ エチル基
Ｍｅ メチル基
Ｔｈｉ チエニル基
Ｐｈ フェニル基
（表１）
【００５９】
【化４】
【００６０】
化合物番号 Ｘ Ｙ Ｚ ｎ
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
１ Ｓ Ｍｅ ４−ＰｈＰｈ ３
２ Ｓ Ｍｅ ４−ＰｈＰｈ ２
３ Ｓ Ｍｅ ４−ＰｈＰｈ １
４ Ｓ Ｍｅ ４−（３−Ｔｈｉ）Ｐｈ ２
５ Ｓ Ｍｅ ４−（３−Ｔｈｉ）Ｐｈ １
６ Ｓ Ｍｅ ４−（２−Ｔｈｉ）Ｐｈ ２
７ Ｓ Ｍｅ ４−（２−Ｔｈｉ）Ｐｈ １
８ Ｓ Ｍｅ Ｐｈ ５
９ Ｓ Ｍｅ Ｐｈ ４
１０ Ｓ Ｍｅ Ｐｈ ３
１１ Ｓ Ｍｅ Ｐｈ ２
１２ Ｓ Ｍｅ Ｐｈ １
１３ Ｓ Ｍｅ ４−ＭｅＰｈ ４
１４ Ｓ Ｍｅ ４−ＭｅＰｈ ３
１５ Ｓ Ｍｅ ４−ＭｅＰｈ ２
１６ Ｓ Ｍｅ ４−ＭｅＰｈ １
１７ Ｓ Ｅｔ ４−ＰｈＰｈ ３
１８ Ｓ Ｅｔ ４−ＰｈＰｈ ２
１９ Ｓ Ｅｔ ４−ＰｈＰｈ １
２０ Ｓ Ｅｔ ４−（３−Ｔｈｉ）Ｐｈ ２
２１ Ｓ Ｅｔ ４−（３−Ｔｈｉ）Ｐｈ １
２２ Ｓ Ｅｔ ４−（２−Ｔｈｉ）Ｐｈ ２
２３ Ｓ Ｅｔ ４−（２−Ｔｈｉ）Ｐｈ １
２４ Ｓ Ｅｔ Ｐｈ ５
２５ Ｓ Ｅｔ Ｐｈ ４
２６ Ｓ Ｅｔ Ｐｈ ３
２７ Ｓ Ｅｔ Ｐｈ ２
２８ Ｓ Ｅｔ Ｐｈ １
２９ Ｓ Ｅｔ ４−ＭｅＰｈ ４
３０ Ｓ Ｅｔ ４−ＭｅＰｈ ３
３１ Ｓ Ｅｔ ４−ＭｅＰｈ ２
３２ Ｓ Ｅｔ ４−ＭｅＰｈ １
３３ ＮＭｅ Ｍｅ ４−ＰｈＰｈ ３
３４ ＮＭｅ Ｍｅ ４−ＰｈＰｈ ２
３５ ＮＭｅ Ｍｅ ４−ＰｈＰｈ １
３６ ＮＭｅ Ｍｅ ４−（３−Ｔｈｉ）Ｐｈ ２
３７ ＮＭｅ Ｍｅ ４−（３−Ｔｈｉ）Ｐｈ １
３８ ＮＭｅ Ｍｅ ４−（２−Ｔｈｉ）Ｐｈ ２
３９ ＮＭｅ Ｍｅ ４−（２−Ｔｈｉ）Ｐｈ １
４０ ＮＭｅ Ｍｅ Ｐｈ ５
４１ ＮＭｅ Ｍｅ Ｐｈ ４
４２ ＮＭｅ Ｍｅ Ｐｈ ３
４３ ＮＭｅ Ｍｅ Ｐｈ ２
４４ ＮＭｅ Ｍｅ Ｐｈ １
４５ ＮＭｅ Ｍｅ ４−ＭｅＰｈ ４
４６ ＮＭｅ Ｍｅ ４−ＭｅＰｈ ３
４７ ＮＭｅ Ｍｅ ４−ＭｅＰｈ ２
４８ ＮＭｅ Ｍｅ ４−ＭｅＰｈ １
４９ ＮＭｅ Ｅｔ ４−ＰｈＰｈ ３
５０ ＮＭｅ Ｅｔ ４−ＰｈＰｈ ２
５１ ＮＭｅ Ｅｔ ４−ＰｈＰｈ １
５２ ＮＭｅ Ｅｔ ４−（３−Ｔｈｉ）Ｐｈ ２
５３ ＮＭｅ Ｅｔ ４−（３−Ｔｈｉ）Ｐｈ １
５４ ＮＭｅ Ｅｔ ４−（２−Ｔｈｉ）Ｐｈ ２
５５ ＮＭｅ Ｅｔ ４−（２−Ｔｈｉ）Ｐｈ １
５６ ＮＭｅ Ｅｔ Ｐｈ ５
５７ ＮＭｅ Ｅｔ Ｐｈ ４
５８ ＮＭｅ Ｅｔ Ｐｈ ３
５８ ＮＭｅ Ｅｔ Ｐｈ ２
５９ ＮＭｅ Ｅｔ Ｐｈ １
６０ ＮＭｅ Ｅｔ ４−ＭｅＰｈ ４
６１ ＮＭｅ Ｅｔ ４−ＭｅＰｈ ３
６２ ＮＭｅ Ｅｔ ４−ＭｅＰｈ ２
６３ ＮＭｅ Ｅｔ ４−ＭｅＰｈ １
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。
【００６１】
表中、好適なものは、化合物番号３５乃至４３であり、更に好適な化合物は、
例示化合物番号３５：１−［５−（（３Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン Ｏ−ビフェニル−４−イルメチルオキシム、
例示化合物番号３７：１−［５−（（３Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン Ｏ−（４−チオフェン−３−イルフェニルメチル）オキシム、
例示化合物番号４２：１−［５−（（３Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン Ｏ−（３−フェニルプロピル）オキシム及び
例示化合物番号４３：１−［５−（（３Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン Ｏ−（２−フェニルエチル）オキシムである。
（一般的製法）
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、以下に記載された方法に従って製造することができる。
【００６２】
下記の製造方法は、通常、公知の方法に準じて行われた。公知の方法としては、例えば、「オルガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ（ＯＲＧＡＮＩＣ ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ ＧＲＯＵＰ ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ）」、第２版、アカデミック プレス（ＡＣＡＤＥＭＩＣ ＰＲＥＳＳ，ＩＮＣ．）、１９８９年刊、「コンプレヘンシブ オルガニック トランスフォーメーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）」、ＶＨＣ パブリッシャー（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．）、１９８９年刊等に記載された方法がある。
【００６３】
また、官能基の種類によっては、その官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基、すなわち、容易に当該官能基に変換することが可能な基によって保護しておくことが製造上必要な場合がある。このような場合には、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。
【００６４】
このような官能基としては、例えば、カルボキシル基、水酸基、カルボニル基、アミノ基等があり、それらの保護基としては、例えば、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「プロテクティブ グループス イン オルガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、第３版、ジョン ウィリー アンド サンズ（ＪＯＨＮ ＷＩＬＥＹ＆ＳＯＮＳ，ＩＮＣ．）、１９９９年刊に記載された保護基であり、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。
【００６５】
カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルなど）、Ｃ７−１１アラルキル（例、ベンジルなど）、フェニル、トリチル、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジエチルシリルなど）、Ｃ２−６アルケニル（例、１−アリルなど）などが用いられる。これらの基は、１乃至３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）またはニトロなどで置換されていてもよい。
【００６６】
水酸基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルなど）、フェニル、トリチル、Ｃ７−１１アラルキル（例、ベンジルなど）、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル（例、アセチル、プロピオニルなど）、アリルオキシカルボニル、ベンゾイル、Ｃ７−１１アラルキルカルボニル（例、ベンジルカルボニルなど）、２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジエチルシリルなど）、Ｃ２−６アルケニル（例、１−アリルなど）などが用いられる。これらの基は、１乃至３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピルなど）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）またはニトロなどで置換されていてもよい。
【００６７】
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサンなど）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ１−６アルキルアセタールなど）などが用いられる。
【００６８】
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなど）、アリルオキシカルボニル、ベンゾイル、Ｃ７−１１アラルキルカルボニル（例、ベンジルカルボニルなど）、Ｃ７−１４アラルキルオキシカルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルなど）、トリチル、フタロイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジエチルシリルなど）、Ｃ２−６アルケニル（例、１−アリルなど）などが用いられる。これらの基は、１乃至３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）またはニトロなどで置換されていてもよい。
【００６９】
上記した保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミドなど）などを使用する方法、還元法などが用いられる。
Ａ法は、化合物（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ともに水素原子であり、Ｒ７がメチルである化合物（Ｉ’）を製造する方法である。
Ａ法
【００７０】
【化５】
【００７１】
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、ｎ、ｍは、前述したものと同意義を示し、Ｙはハロゲン原子を示す。
【００７２】
一般式（ＩＩ）を有する化合物は、例えば、特開２００３−２６７９５０公報又は特開２００５−０４７８９９に記載された方法に準じて合成することができる。
第Ａ１工程
第Ａ１工程は、一般式（ＩＶ）を有する化合物を製造する工程であり、一般式（ＩＩ）を有する化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＩＩＩ）を有する酸ハライド化合物と反応させることにより行われる。
【００７３】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；又はアセトニトリル、イソブチルニトリルのようなニトリル類であり、好適には芳香族炭化水素類またはニトリル類である。
【００７４】
上記反応に使用される塩基としては、一般式（ＩＩＩ）を有する酸ハライド化合物を活性化するものであれば、特に限定されず、例えば４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン）、４−ピロリジノピリジン又はＮ−メチルイミダゾールなどである。
【００７５】
反応温度は、原料化合物、溶媒、塩基の種類等によって異なるが、通常、０℃乃至２００℃であり、好適には、２０℃乃至１２０℃である。
【００７６】
反応時間は、原料化合物、その他の反応条件等により異なるが、通常、１５分乃至７日間であり、好適には、１時間乃至３日間である。
【００７７】
反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、反応液をトルエンのような水と混和しない有機溶媒で抽出し、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を減圧下濃縮し、溶剤を留去することによって目的化合物が得られる。
【００７８】
得られた目的化合物は必要に応じて、常法、例えば再結晶、再沈殿又は通常の有機化合物の分離精製に慣用されている方法（例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー、セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー又はシリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー、好適には、シリカゲルカラムクロマトグラフィーである。）によって分離、精製することができる。
【００７９】
尚、異性体を分離する必要がある場合には、上記各工程の反応終了後又は所望工程の終了後の適切な時期に、上記分離精製手段によって分離することができる。
第Ａ２工程
第Ａ２工程は、一般式（Ｖ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＩＶ）を加水分解することにより行われる。
【００８０】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；水；又は上記溶媒の混合溶液；あるいは上記溶媒と水との混合溶媒を挙げることができ、好適には、アルコール類とエーテル類と水との混合溶媒又はアルコール類と水との混合溶媒、特に好適には、メタノールとテトラヒドロフランと水との混合溶媒又はメタノールと水との混合溶媒である。
【００８１】
上記反応に使用される塩基としては、化合物（ＩＶ）の加水分解反応に不活性なものであれば、特に限定されず、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；又はトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）のような有機アミン類；であり、好適には、アルカリ金属水酸化物類、特に好適には、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムである。
【００８２】
反応温度は、原料化合物、用いられる試薬、溶媒の種類等によって異なるが、通常、０℃乃至２００℃であり、好適には、２０℃乃至１００℃である。
【００８３】
反応時間は、原料化合物、塩基、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、５分乃至４８時間であり、好適には、１５分乃至１０時間である。
【００８４】
反応終了後、必要ならば目的化合物はＡ法第Ａ１工程に記した方法と同様にして精製することができる。
第Ａ３工程
第Ａ３工程は、一般式（ＶＩＩ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、一般式（Ｖ）を有する化合物に酸触媒存在下、一般式（ＶＩ）を有するオキシアミン化合物を作用させることにより行われる。
【００８５】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、特に限定はされず、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類などであり、好適には、アルコール類であり、特に好適には、エタノールである。
【００８６】
上記反応に使用される酸触媒としては、通常の反応において酸触媒として使用されるものであれば特に限定はないが、好適には、塩酸、硫酸又はリン酸のような無機酸であり、特に好適には、硫酸である。
【００８７】
反応温度は、原料化合物、触媒、溶媒の種類等によって異なるが、通常、０℃乃至２００℃であり、好適には、２０℃乃至１００℃である。
【００８８】
反応時間は、原料化合物、触媒、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、５分乃至３６時間であり、好適には、１時間乃至８時間である。
第Ａ４工程
第Ａ４工程は、一般式（Ｉ’）を有する化合物を製造する工程であり、一般式（ＶＩＩ）を有する化合物の保護基を除去することにより行われる。
【００８９】
水酸基又はアミノ基の保護基の脱保護の方法は、その種類によって異なるが、一般に有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ） ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｓ，（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ） ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓに記載された方法により行うことができ、例えば以下のように行うことができる。
一般式（ＶＩＩ）を有する化合物において、例えば、Ｒ１がアリルオキシカルボニル基であり、Ｒ２及びＲ３が水素原子である化合物（ＶＩＩ’）の場合の脱保護の方法について以下に記す。
【００９０】
【化６】
【００９１】
不活性溶媒中、アミン、ギ酸、ギ酸塩類、トリアルキルスズ化合物又は活性メチレン化合物の存在下、パラジウム化合物と反応させることにより除去することによって行われる。
【００９２】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、特に限定はされず、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルのようなニトリル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；酢酸のような有機酸類；水；又は上記溶媒と水との混合溶媒であり、好適には、ニトリル類又はエーテル類であり、特に好適には、アセトニトリル又はテトラヒドロフランである。
【００９３】
上記反応で使用されるアミンは、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）のような第三級アミン類；ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピロリジンのような第二級アミン類；又はエチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのような第一級アミン類であり、好適には、ピロリジンである。
【００９４】
上記反応で使用されるギ酸塩類は、好適には、ギ酸アンモニウム、ギ酸トリエチルアミン塩又はギ酸ｎ−ブチルアミン塩である。
【００９５】
上記反応で使用されるトリアルキルスズ化合物は、好適には、トリメチルスズ、トリエチルスズ又はトリブチルスズであり、特に好適には、トリブチルスズである。
【００９６】
上記反応で使用される活性メチレン化合物は、例えば、マロン酸ジメチル、マロン酸ジエチルのようなマロン酸エステル類；シアノ酢酸メチルのようなシアノ酢酸エステル類；アセト酢酸メチル、アセト酢酸エチル、ベンゾイル酢酸エチルのようなβ−ケト酢酸エステル類；アセチルアセトン、ベンゾイルアセトン、ジベンゾイルメタン、１，３−シクロペンタジオン、１，３−シクロヘキサジオン、ジメドンのような１，３−ジケトン類；又は上記活性メチレン化合物のアルカリ金属塩であり、好適には、１，３−ジケトン類又はマロン酸エステル類のナトリウム塩である。
【００９７】
上記反応で使用されるパラジウム化合物は、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウム、ジクロロジ（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムのようなパラジウム化合物であり、好適には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである。
【００９８】
反応温度は、原料化合物、使用される溶媒の種類等によって異なるが、通常、０℃乃至１００℃であり、好適には、２０℃乃至８０℃である。
【００９９】
反応時間は、原料化合物、使用される溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１０分乃至４８時間であり、好適には、３０分乃至２４時間である。
【０１００】
また、一般式（ＶＩＩ）を有する化合物において、例えば、Ｒ１、Ｒ３が一緒になり、環状カルバメートとして保護されており、Ｒ２が水素原子である化合物（ＶＩＩ’’）の場合の脱保護の方法について以下に記す。
【０１０１】
【化７】
【０１０２】
含水溶媒中塩基を用いて直接アルカリ加水分解することにより脱保護を行う方法である。
【０１０３】
上記反応に使用される塩基としては、通常塩基として使用されるもので反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、好適には、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド類；アンモニア水、濃アンモニア−メタノ−ルのようなアンモニア類；が用いられる。
【０１０４】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、通常の加水分解反応に使用されるものであれば特に限定はないが、例えば、メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノ−ル、イソブチルアルコール、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；水；水と上記有機溶媒との混合溶媒であり、好適にはエーテル類、アルコール類と水との混合溶媒、特に好適には、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール、メタノールと水との混合溶媒である。
【０１０５】
反応温度は、原料化合物、用いられる試薬、溶媒の種類等によって異なるが、通常、０℃乃至３００℃であり、好適には２０℃乃至２００℃である。
【０１０６】
反応時間は、原料化合物、塩基、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、５分乃至２００時間であり、好適には１５分乃至１００時間である。
【実施例】
【０１０７】
（実施例１）１−［５−（（３Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン Ｏ−ビフェニル−４−イルメチルオキシム
【０１０８】
【化８】
【０１０９】
（１ａ）１−［５−（（３Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン
（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ブタン４．０ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）をトルエン（２３ｍｌ）、アセトニトリル（３．８ｍｌ）の混合液に溶解し、窒素雰囲気下、Ｎ−メチルイミダゾール４．１ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱した。加熱した溶液に塩化アセチル３．２ｍｌ（４５．０ｍｍｏｌ）のトルエン（７ｍｌ）、アセトニトリル（１．２ｍｌ）混合溶液を滴下し、８０℃で１２時間攪拌した。冷却後、アセトニトリルを減圧下留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ塩酸、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１−［５−（（３Ｒ）−４−アセトキシ−３−アセチルアミノ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］ビニルアセテート２．０ｇ（収率３８％）を得た。得られた１−［５−（（３Ｒ）−４−アセトキシ−３−アセチルアミノ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］ビニルアセテート２．０ｇ（５．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）、メタノール（１０ｍｌ）に溶解し、８Ｍ水酸化カリウム水溶液７ｍｌ（５７ｍｍｏｌ）を加え５０℃に加熱し、１時間攪拌した。冷却後、減圧下メタノールを留去し、水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、残渣を塩基性シリカゲル（ＮＨシリカ）クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物１．３ｇ（収率９８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），δ：６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），５．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），３．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）
ＩＲスペクトル，νｍａｘｃｍ−１（ＫＢｒ）：３３３９，３１６５，２９７３，２９３３，２８５２，１６３４，１４８４，１４６０，１３７８，１３５２，１２４８，１０５７，１０１０，９１７，７８２，７４９，６２９
マススペクトル（ＦＡＢ＋），ｍ／ｚ：２２５（（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１１０】
（１ｂ）１−［５−（（３Ｒ）−３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン
実施例（１ａ）で得られた１−［５−（（３Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン２．１ｇ（９．４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍｌ）、水（１５ｍｌ）の不均一溶液に炭酸水素ナトリウム１．８ｇ（２１．５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃に冷却し、クロロギ酸アリル１．２ｍｌ（１１．２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で1時間攪拌した。酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物２．７ｇ（９４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），δ：６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），５．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），５．８８（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）
ＩＲスペクトル，νｍａｘｃｍ−１（ＫＢｒ）：３３４３，２９４３，１７０８，１６３２，１５３４，１４８８，１４６１，１３８０，１２５０，１０７６，１０５３，９２０，７７，６６０，６２４
マススペクトル（ＦＡＢ＋），ｍ／ｚ：３０９（（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１１１】
（１ｃ）１−［５−（（３Ｒ）−３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン Ｏ−ビフェニル−４−イルメチルオキシム
実施例（１ｂ）で得られた１−［５−（（３Ｒ）−３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン４００ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に、４−フェニルベンジルオキシアミン３１０ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃に加熱した。濃硫酸（０．５ｍｌ）を加え５時間攪拌した。室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として標記化合物６００ｍｇ（収率９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），δ：７．５９（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），５．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），５．８８（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）
ＩＲスペクトル，νｍａｘｃｍ−１（ＫＢｒ）：３２７１，３０７８，２９３２，２８７２，１６９２，１５６８，１４８８，１４５３，１３６５，１２７０，１０８８，１０６０，１０３０，９４１，９１２，７６７，７５７，６９６
マススペクトル（ＦＡＢ＋），ｍ／ｚ：４９０（（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１１２】
（１ｄ）１−［５−（（３Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン Ｏ−ビフェニル−４−イルメチルオキシム
実施例（１ｃ）より得られた１−［５−（（３Ｒ）−３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン Ｏ−ビフェニル−４−イルメチルオキシム６００ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム７２ｍｇ（０．０６２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン６５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を加え、ピロリジン０．６２ｍｌ（７．４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で６時間攪拌した。減圧下塩化メチレンを留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲル（ＮＨシリカ）クロマトグラフィーにより精製し、白色固体として標記化合物３５０ｍｇ（収率７０％）を得た。得られた粗製生物は酢酸エチル／ヘキサン（６ｍｌ／１２ｍｌ）により再結晶を行い、白色結晶３００ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），δ：７．５７（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）
ＩＲスペクトル，νｍａｘｃｍ−１（ＫＢｒ）：３３３５，３２７７，２９２６，２８７３，１４８６，１３６８，１０２８，９４０，９０９
マススペクトル（ＦＡＢ＋），ｍ／ｚ：４０６（（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１１３】
（実施例２）１−［５−（（３Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン Ｏ−（２−フェニル）エチルオキシム １／２シュウ酸塩
【０１１４】
【化９】
【０１１５】
実施例（１ｂ）により得られた１−［５−（（３Ｒ）−３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン２００ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）およびフェネチルオキシアミン１３３ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）を出発原料とし、実施例（１ｃ）に記載された方法に準じて、１−［５−（（３Ｒ）−３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン Ｏ−（２−フェニル）エチルオキシム２７８ｍｇ（収率９９％）を得た。得られた１−［５−（（３Ｒ）−３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン Ｏ−（２−フェニル）エチルオキシム２７０ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）を出発原料とし、実施例（１ｄ）に記載された方法に準じて、無色油状化合物として標記化合物のフリー体７５ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を得た。得られた油状化合物のメタノール（５ｍｌ）溶液にシュウ酸１０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルでろ取し、白色結晶として標記化合物７０ｍｇ（収率２５％）で得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ：７．２６（ｍ，５Ｈ），６．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），５．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），４．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），３．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），２．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５７（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ）
ＩＲスペクトル，νｍａｘｃｍ−１（ＫＢｒ）：３１９８，３０２７，２９３３，２８７２，２５９８，１５８０，１４８９，１４５５，１３０８，１０６６，１０３９，７５４，６９９
マススペクトル（ＦＡＢ＋），ｍ／ｚ：３４４（（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１１６】
（実施例３）１−［５−（（３Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン Ｏ−（３−フェニルプロピル）オキシム １／２シュウ酸塩
【０１１７】
【化１０】
【０１１８】
実施例（１ｂ）により得られた１−［５−（（３Ｒ）−３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン２００ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）および３−フェニルプロピルオキシアミン１４７ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）を出発原料とし、実施例（１ｃ）に記載された方法に準じて、１−［５−（（３Ｒ）−３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン Ｏ−（３−フェニルプロピル）オキシム２８７ｍｇ（収率１００％）を得た。得られた１−［５−（（３Ｒ）−３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン Ｏ−（３−フェニルプロピル）オキシム２８７ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）を出発原料とし、実施例（１ｄ）に記載された方法に準じて、無色油状化合物として標記化合物のフリー体１２０ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）を得た。得られた化合物を実施例２の方法に準じてシュウ酸を加え、白色結晶として標記化合物７０ｍｇ（収率２７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ：７．２２（ｍ，５Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），５．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．５６（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５，６．４Ｈｚ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ）
ＩＲスペクトル，νｍａｘｃｍ−１（ＫＢｒ）：３０２６，２９４１，２８６８，２５８４，１６４２，１５８０，１４８９，１４５４，１２９７，１０５４，１０３５，７６１，６９９
マススペクトル（ＦＡＢ＋），ｍ／ｚ：３５８（（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１１９】
（実施例４）１−［５−（（３Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン Ｏ−（４−チオフェン−３−イルフェニルメチル）オキシム
【０１２０】
【化１１】
【０１２１】
実施例（１ｂ）により得られた１−［５−（（３Ｒ）−３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン３００ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）およびＯ−（４−チオフェン−３−イルフェニルメチル）ヒドロキシルアミン２４６ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を出発原料とし、実施例（１ｃ）に記載された方法に準じて、白色固体として１−［５−（（３Ｒ）−３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン Ｏ−（４−チオフェン−３−イルフェニルメチル）オキシム３８６ｍｇ（収率７８％）を得た。得られた１−［５−（（３Ｒ）−３−アリロキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン Ｏ−（４−チオフェン−３−イルフェニルメチル）オキシム１５５ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）を出発原料とし、実施例（１ｄ）に記載された方法に準じて、白色固体化合物として標記化合物６３ｍｇ（収率４９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），δ：７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，５Ｈ），６．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），５．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）
ＩＲスペクトル，νｍａｘｃｍ−１（ＫＢｒ）：３４０９，３２７４，３１０４，２９２６，２８７２，１５９５，１４８６，１３６５，１２６０，１０３０，９４０，９１１，７７９，７４７，６６１，５２７
マススペクトル（ＦＡＢ＋），ｍ／ｚ：４１２（（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１２２】
（試験例）
（試験例１）ラットＨｖＧＲ（Ｈｏｓｔ ｖｅｒｓｕｓ Ｇｒａｆｔ Ｒｅａｃｔｉｏｎ）に対する抑制活性の測定
（１）２系統のラット［Ｌｅｗｉｓ（雄、６週齢、日本チャールス・リバー株式会社）とＷＫＡＨ／Ｈｋｍ（雄、７週齢、日本エスエルシー株式会社）］を使用した。１群５匹のラット（宿主）を用いた。
（２）ＨｖＧＲの誘導
ＷＫＡＨ／Ｈｋｍラット及びＬｅｗｉｓラットの脾臓から脾臓細胞を単離し、ＲＰＭＩ１６４０培地（ライフ テクノロジー社製）で１ｘ１０８個／ｍｌ濃度に浮遊した。Ｌｅｗｉｓラットの両後肢足蹠皮内に、ＷＫＡＨ／ＨｋｍラットまたはＬｅｗｉｓラットの脾臓細胞浮遊液０．１ｍｌ（脾臓細胞数として１ｘ１０７個）を注射した。
（３）化合物の投与
化合物は０．５％トラガカント液に懸濁させた。化合物の懸濁液（ラットの体重１ｋｇ当たり５ｍｌ）を、化合物投与群（ＷＫＡＨ／Ｈｋｍラット脾臓細胞を注射され、検体を投与されるＬｅｗｉｓラット）に、１日１回、脾臓細胞注射日から４日間連日で経口投与した。なお、同系群（Ｌｅｗｉｓラット脾臓細胞を注射されたＬｅｗｉｓラット）と対照群（ＷＫＡＨ／Ｈｋｍラット脾臓細胞を注射され、検体を投与されないＬｅｗｉｓラット）には、検体の代わりに０．５％トラガカント液を経口投与した。
（４）HvGRに対する抑制活性の測定方法
各投与群の各個体の膝窩（popliteal）リンパ節重量から同系群の平均膝窩リンパ節重量を引き（「HvGRによる膝窩リンパ節重量」）、対照群の平均「HvGRによる膝窩リンパ節重量」に対する化合物投与群の各個体の「HvGRによる膝窩リンパ節重量」から抑制率を算出した。結果を下記表２に示す。
【０１２３】
（表２）
―――――――――――――――――――――――――――
化合物 抑制率（％、１ｍｇ／ｋｇ投与時）
―――――――――――――――――――――――――――
実施例１ ７３．８４％
実施例３ ７８．６３％
実施例４ ７８．５２％
比較化合物 ６４．０５％
―――――――――――――――――――――――――――。
【０１２４】
本試験の結果、本発明の化合物は優れた抑制活性を示した。
比較化合物は、上記の特許文献１（国際公開第２００４／０７１４４２号パンフレット）の実施例Ｔａｂｌｅ１、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｎｏ．３７に記載された化合物であり、その構造式は以下に示す通りである。
【０１２５】
【化１２】
【０１２６】
（試験例２）抗関節炎作用の評価
ヒトの関節リウマチに類似した関節炎を発症するラットアジュバント関節炎モデルを用い、足蹠体積増加抑制率を指標にして、関節炎に対する本発明の医薬組成物の効果を評価する。試験には８週齢雌性Lewisラットを用いる。
（１）アジュバントの調製
Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ加熱死菌体をメノウ乳鉢で微細化後、乾熱滅菌した流動パラフィンに２ｍｇ／ｍＬになるよう懸濁し、超音波処理をしてアジュバントを調製する。
（２）被験化合物の調製
被験化合物は０．５％トラガカント液に懸濁または溶解する。
（３）アジュバント関節炎の誘導
（１）で調製したアジュバント０．０５ｍｌを対照群および被験化合物投与群のラットの右後肢足蹠皮内に注射する。なお、試験群毎にラットを５匹用いる。また、アジュバントを注射しない群として正常対照群を設ける。
（４）被験化合物の投与
（２）で調製した被験化合物を、アジュバント注射日から１８日間、１日１回、５ｍｌ／ｋｇ経口投与する。対照群には０．５％トラガカント液のみを同様に投与する。
（５）被験化合物の足蹠体積増加抑制率の算出法
投与開始後、１１日目と１８日目に右後肢の体積を足体積測定装置で測定し、各群の腫脹体積の平均値を算出する。
【０１２７】
次式により足蹠体積増加抑制率（％）を算出し、評価を行う。
【０１２８】
足蹠体積増加抑制率（％）＝（１−（［被験化合物投与群の足蹠体積］−［正常対照群の足蹠体積］）／［対照群の足蹠体積］−［正常対照群の足蹠体積］））×１００。
【０１２９】
（試験例３）ラット末梢血リンパ球数減少作用の評価
ＬＥＷラット（雄、５週齢、日本チャールス・リバー株式会社）を使用する。１群５匹のラットを用いる。
【０１３０】
（１）被験化合物の投与
被験化合物は１％トラガント液（溶媒）に懸濁させる。被験化合物懸濁液を、ラットの体重１ｋｇあたり５ｍＬの割合で強制経口投与する。
なお、正常群には被験化合物懸濁液の代わりに溶媒を投与する。
【０１３１】
（２）末梢血リンパ球数の測定
溶媒あるいは被験化合物懸濁液投与後３時間において、エーテル麻酔下で下大静脈より採血を行い、ＥＤＴＡ入りチューブに移す。採取した血液について血液学検査装置でリンパ球の絶対数を測定する。正常群のリンパ球数を１００％としたときの被験化合物によるリンパ球数減少作用を相対値（％）で算出する。
【産業上の利用可能性】
【０１３２】
本発明の化合物は、優れた免疫抑制作用を有し、毒性も弱いため、哺乳動物（特に、ヒト）に対する免疫抑制作用に関連する疾患の予防剤又は治療剤として有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた免疫抑制作用を有するオキシム誘導体、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるプロドラッグに関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、自己免疫疾患等の治療においては、対症療法としてステロイドなどの抗炎症薬が使用されており、根本的治療法の開発が望まれている。また、糖尿病、腎炎の発症においても免疫系の異常が関与することは報告されているが（例えば、非特許文献１参照）、その異常を改善するような薬剤の開発には至っていない。
【０００３】
一方、免疫応答を抑制する方法の開発は、臓器及び細胞移植における拒絶反応の防止並びに種々の自己免疫疾患を治療及び予防する上でも極めて重要である。しかしながら、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）やタクロリムス（ＴＲＬ）等の従来知られている免疫抑制剤は、腎臓及び肝臓に対して毒性を示すことが知られており、そのような副作用を軽減するために、ステロイド類を併用するなどの治療が広く用いられてきたが、副作用を示すことなく十分な免疫抑制効果を発揮するには至っていないのが現状である。
【０００４】
このような背景から、毒性が低く、優れた免疫抑制作用を有する化合物を見出すことが試みられている。
【０００５】
これまでに、オキシム誘導体を有する免疫抑制剤として、以下に示すような化合物が開示されている（特許文献１参照）。
【０００６】
【化１】
【０００７】
しかしながら、上記特許文献１に開示されている化合物は、その化合物の中心となる環状構造が本願発明の化合物と異なり、又、本願発明の化合物は、アミノアルコール部分の構造に不斉炭素を有する光学活性体である点でも異なる。
【特許文献１】国際公開第２００４／０７１４４２号パンフレット
【非特許文献１】Kidney International, vol.５１, 9４(１997);Journal of Immunology, vol.１５7, ４69１(1996)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明者らは、毒性が低く優れた免疫抑制作用を有する新規化合物に関して、長年に亘り鋭意検討を重ねた結果、各種臓器移植又は皮膚移植での拒絶反応、全身性エリトマトーデス、慢性関節リウマチ、多発性筋炎、結合組織炎、骨格筋炎、骨関節炎、変形性関節症、皮膚筋炎、強皮症、ベーチェット病、Chron病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性肝炎、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、自己免疫性水疱症、尋常性乾癬、血管炎症群、Wegener肉芽腫、ぶどう膜炎、シェーグレン症候群、特発性間質性肺炎、Goodpasture症候群、サルコイドーシス、アレルギー性肉芽腫性血管炎、気管支喘息、心筋炎、心筋症、大動脈炎症候群、心筋梗塞後症候群、原発性肺高血圧症、微小変化型ネフローゼ、膜性腎症、膜性増殖性腎炎、巣状糸球体硬化症、半月体形成性腎炎、重症筋無力症、炎症性ニューロパチー、アトピー性皮膚炎、慢性光線性皮膚炎、日光過敏症、蓐瘡、Sydenham舞踏病、硬化症、成人発症糖尿病、インスリン依存性糖尿病、若年性糖尿病、アテローム性動脈硬化症、糸球体腎炎、IgA腎症、尿細管間質性腎炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、劇症肝炎、ウイルス性肝炎、GVHD、接触皮膚炎、敗血症等の自己免疫疾患又はその他免疫関連疾患、さらに、真菌、マイコプラズマ、ウィルス、原虫等の感染症、心不全、心肥大、不整脈、狭心症、心虚血、動脈塞栓、動脈瘤、静脈瘤、血行障害等の循環器系疾患、アルツハイマー病、痴呆、パーキンソン病、脳卒中、脳梗塞、脳虚血、鬱病、躁鬱病、統合失調症、ハンチントン舞踏病、癲癇、痙攣、多動症、脳炎、髄膜炎、食欲不振および過食等の中枢系疾患、リンパ腫、白血病、多尿、頻尿、糖尿病性網膜症等の各種疾患（特に、各種臓器移植又は皮膚移植での拒絶反応、全身性エリトマトーデス、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、アトピー性皮膚炎等の自己免疫疾患）に有用である新規化合物を見出して、本発明を完成した。
【０００９】
従って、本発明の課題は、毒性が低く優れた免疫抑制作用を有する新規化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるプロドラッグを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、免疫抑制作用を有する化合物について鋭意研究を行った結果、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるプロドラッグ（以下、本発明化合物と略記することがある）が、毒性が低く優れた免疫抑制作用を有し、上記疾患の予防又は治療に有用であることを見出し、本発明を完成した。
【００１１】
以下に、本発明を説明する。本発明は、
（１）一般式（Ｉ）
【００１２】
【化２】
【００１３】
［式中、
Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はアミノ基の保護基を示し、
Ｒ3は、水素原子又は水酸基の保護基を示し、
Ｒ4は、Ｃ１−６アルキル基を示し、
ｍは、０乃至２の整数を示し、
ｎは、０乃至５の整数を示し、
Ｘは、硫黄原子又は式Ｎ−Ｄを有する基（式中、Ｄは水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−10アリール基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基又はＣ６−10アリールスルホニル基を示す。）を示し、
Ｒ5及びＲ6は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル基を示し、
Ｒ８は、水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル基、５−６員環へテロアルキル基、Ｃ６−10アリ−ル基、５−６員環へテロアリール基、置換基群Ａから選択される基で１乃至３個置換されたＣ３−６シクロアルキル基、置換基群Ａから選択される基で１乃至３個置換された５−６員環へテロアルキル基、置換基群Ａから選択される基で１乃至３個置換されたＣ６−10アリ−ル基及び置換基群Ａから選択される基で１乃至３個置換された５−６員環へテロアリール基からなる群より選択される基を示し、
置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、５−６員環へテロアルキル基、Ｃ６−10アリール基、５−６員環へテロアリール基、置換基群Ｂから選択される基で１乃至３個置換されたＣ３−６シクロアルキル基、置換基群Ｂから選択される基で１乃至３個置換された５−６員環へテロアルキル基、置換基群Ｂから選択される基で１乃至３個置換されたＣ６−10アリ−ル基又は置換基群Ｂから選択される基で１乃至３個置換された５−６員環へテロアリール基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６脂肪族アシル基、アミノ基、Ｃ１−６モノアルキルアミノ基、Ｃ１−６ジアルキルアミノ基、Ｃ１−６脂肪族アシルアミノ基、シアノ基及びニトロ基からなる群を示し、
置換基群Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、シアノ基及びニトロ基からなる群を示す。］
を有する化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるプロドラッグである。上記本発明の化合物として好適なものは、
（２）Ｒ1及びＲ2が共に、水素原子である、（１）に記載された化合物又はその薬理上許容される塩、
（３）Ｒ３が、水素原子である、（１）又は（２）に記載された化合物又はその薬理上許容される塩、
（４）Ｒ４が、メチル基又はエチル基である、（１）乃至（３）から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩、
（５）Ｒ４が、メチル基である、（１）乃至（３）から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩、
（６）ｍが、０である、（１）乃至（５）から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩、
（７）ｎが、１乃至４である、（１）乃至（６）から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩、
（８）Ｘが、硫黄原子又は式Ｎ−Ｄを有する基（式中、ＤはＣ１−６アルキル基を示す。）である、（１）乃至（７）から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩、
（９）Ｘが、式Ｎ−Ｄを有する基（式中、Ｄはメチル基又はエチル基を示す。）である、（１）乃至（７）から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩、
（１０）Ｒ5及びＲ6が共に、水素原子である、（１）乃至（９）から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩、
（１１）Ｒ７が、Ｃ１−３アルキル基である、（１）乃至（１０）から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩、
（１２）Ｒ８が、置換基群Ａから選択される基で１個置換されたＣ６−10アリ−ル基又は置換基群Ａから選択される基で１個置換された５−６員環へテロアリール基である、（１）乃至（１１）から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩、
（１３）Ｒ８が、置換基群Ａから選択される基で１個置換されたフェニル基である、（１）乃至（１１）から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩及び
（１４）下記から選択される請求項１に記載された化合物又はその薬理上許容される塩：
１−［５−（（３Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン Ｏ−ビフェニル−４−イルメチルオキシム、
１−［５−（（３Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン Ｏ−（４−チオフェン−３−イルフェニルメチル）オキシム、
１−［５−（（３Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン Ｏ−（３−フェニルプロピル）オキシム及び
１−［５−（（３Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン Ｏ−（２−フェニルエチル）オキシム
である。
【００１４】
また本発明は、
（１５）（１）乃至（１４）に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物、
（１６）皮膚移植又は臓器移植での拒絶反応を抑制するための（１５）に記載された医薬組成物、
（１７）自己免疫疾患の予防又は治療（特に治療）するための（１５）に記載された医薬組成物及び
（１８）自己免疫疾患が関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎及びクローン病からなる群より選択される１種又は２種以上である、（１７）に記載された医薬組成物を提供する。
【００１５】
更に本発明は、
（１９）哺乳動物に（１５）に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、皮膚移植又は臓器移植での拒絶反応の抑制方法、
（２０）哺乳動物に（１５）に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、自己免疫疾患の予防又は治療（特に治療）方法及び
（２１）自己免疫疾患が関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎及びクローン病からなる群より選択される１種又は２種以上である、（２０）に記載された予防又は治療（特に治療）方法を提供する。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるプロドラッグを含有する医薬組成物は、毒性が低く優れた免疫抑制作用を有し、特に、各種臓器移植又は皮膚移植での拒絶反応、全身性エリトマトーデス、慢性関節リウマチ、多発性筋炎、結合組織炎、骨格筋炎、骨関節炎、変形性関節症、皮膚筋炎、強皮症、ベーチェット病、Chron病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性肝炎、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、自己免疫性水疱症、尋常性乾癬、血管炎症群、Wegener肉芽腫、ぶどう膜炎、シェーグレン症候群、特発性間質性肺炎、Goodpasture症候群、サルコイドーシス、アレルギー性肉芽腫性血管炎、気管支喘息、心筋炎、心筋症、大動脈炎症候群、心筋梗塞後症候群、原発性肺高血圧症、微小変化型ネフローゼ、膜性腎症、膜性増殖性腎炎、巣状糸球体硬化症、半月体形成性腎炎、重症筋無力症、炎症性ニューロパチー、アトピー性皮膚炎、慢性光線性皮膚炎、日光過敏症、蓐瘡、Sydenham舞踏病、硬化症、成人発症糖尿病、インスリン依存性糖尿病、若年性糖尿病、アテローム性動脈硬化症、糸球体腎炎、IgA腎症、尿細管間質性腎炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、劇症肝炎、ウイルス性肝炎、GVHD、接触皮膚炎、敗血症等の自己免疫疾患又はその他免疫関連疾患、さらに、真菌、マイコプラズマ、ウィルス、原虫等の感染症、心不全、心肥大、不整脈、狭心症、心虚血、動脈塞栓、動脈瘤、静脈瘤、血行障害等の循環器系疾患、アルツハイマー病、痴呆、パーキンソン病、脳卒中、脳梗塞、脳虚血、鬱病、躁鬱病、統合失調症、ハンチントン舞踏病、癲癇、痙攣、多動症、脳炎、髄膜炎、食欲不振および過食等の中枢系疾患、リンパ腫、白血病、多尿、頻尿、糖尿病性網膜症等の各種疾患（特に、各種臓器移植又は皮膚移植での拒絶反応、全身性エリトマトーデス、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、アトピー性皮膚炎等の自己免疫疾患）の哺乳類用（特に、ヒト用）の予防剤若しくは治療剤（好適には、治療剤）として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明の一般式（I）を有する化合物以下に具体的に説明する。
【００１８】
【化３】
【００１９】
上記一般式中、Ｒ１及びＲ２として、好適には、各々独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキル−カルボニル基であり、更に好適には、水素原子、メチル、エチル、アセチル又はプロピオニル基であり、より更に好適には、水素原子である。
【００２０】
上記式中、Ｒ３として、好適には、水素原子又はＣ１−６アルキル−カルボニル基であり、更に好適には、水素原子、アセチル又はプロピオニル基であり、より更に好適には、水素原子である。
【００２１】
上記式中、Ｒ４として、好適には、Ｃ１−６アルキル基であり、更に好適には、メチル又はエチル基であり、より更に好適には、メチル基である。
【００２２】
上記式中、ｍとして、好適には、０である。
【００２３】
上記式中、ｎとして、好適には、１乃至４である。
【００２４】
上記式中、Ｘとして、好適には、硫黄原子又は式Ｎ−Ｄを有する基（式中、Ｄは水素原子、Ｃ１−６アルキル基）を示し、更に好適には、式Ｎ−Ｄを有する基（式中、ＤはＣ１−６アルキル基）を示し、より更に好適には、Ｎ−ＣＨ３基又はＮ−ＣＨ２ＣＨ３基を示し、特により好適には、Ｎ−ＣＨ３基である。
【００２５】
上記式中、Ｒ５及びＲ６として、好適には、水素原子、ハロゲン元素又はメチル基であり、更に好適には、水素原子、フッ素原子、塩素原子又はメチル基であり、より更に好適には、水素原子である。
【００２６】
上記式中、Ｒ７として、好適には、メチル又はエチル基であり、更に好適には、メチル基である。
【００２７】
上記式中、Ｒ８として、好適には、置換基群Ａから選択される基で１個置換されたＣ６−10アリ−ル基又は置換基群Ａから選択される基で１個置換された５−６員環へテロアリール基であり、更に好適には、置換基群Ａから選択される基で１個置換されたフェニル基である。
【００２８】
上記式中、Ｒ1、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ７、Ｘ、置換基群Ａ及び置換基群Ｂの定義における「Ｃ１−６アルキル基」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基などである。
【００２９】
上記式中、Ｒ1及びＲ2の定義における「アミノ基の保護基」とは、例えば、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、ベンゾイル、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニルなど）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルなど）、トリチル、フタロイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリルなど）、Ｃ２−６アルケニル（例、１−アリルなど）などである。これらの基は、１乃至３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）又はニトロなどで置換されていてもよい。
【００３０】
上記式中、Ｒ3の定義における「水酸基の保護基」とは、例えば、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、フェニル、トリチル、Ｃ７−１０アラルキル（例、ベンジルなど）、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニルなど）、ベンゾイル、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニルなど）、２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリルなど）、Ｃ２−６アルケニル（例、１−アリルなど）などである。
【００３１】
上記式中、Ｒ８、Ｘ及び置換基群Ａの定義における「Ｃ６−10アリール基」とは、例えば、フェニル、ナフタレニル、インデニル基などである。
【００３２】
上記式中、Ｘの定義における「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基などである。
【００３３】
上記式中、Ｘの定義における「Ｃ６−10アリールスルホニル基」とは、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル基などである。
【００３４】
上記式中、Ｒ5、Ｒ6、置換基群Ａ及び置換基群Ｂの定義における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
【００３５】
上記式中、Ｒ８、置換基群Ａ及び置換基群Ｂの定義における「Ｃ３−６シクロアルキル基」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基である。
【００３６】
上記式中、Ｒ８及び置換基群Ａの定義における「５−６員環へテロアルキル基」とは、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子１個以上（例えば、１乃至３個）を含む５または６員の単環式非芳香族複素環基などであり、例えば、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサメチレンイミニル、ジオキサニル基などである。
【００３７】
上記式中、Ｒ８及び置換基群Ａの定義における「５−６員環へテロアリール基」とは、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子１個以上（例えば、１乃至３個）を含む５または６員芳香族複素環基などであり、例えば、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニルなどである。
【００３８】
上記式中、置換基群Ａ及び置換基群Ｂの定義における「ハロゲノＣ１−６アルキル基」とは、例えば、１乃至５個、好適には、１乃至３個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど）であり、例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルなどである。
【００３９】
上記式中、置換基群Ａ及び置換基群Ｂの定義における「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、例えば、炭素数１乃至６個の直鎖若しくは分枝鎖アルコキシ基であり得、好適には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はイソブトキシ基である。
【００４０】
上記式中、置換基群Ａ及び置換基群Ｂの定義における「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、上記Ｃ１−６アルキル基に硫黄原子が結合した基であり、好適には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ基であり、更に好適には、メチルチオ、エチルチオ基である。
【００４１】
上記式中、置換基群Ａの定義における「Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基」とは、例えば、炭素数１乃至６個の直鎖若しくは分枝鎖アルコキシカルボニル基であり得、好適には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル基であり、更に好適には、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル基である。
【００４２】
上記式中、置換基群Ａの定義における「Ｃ１−６脂肪族アシル基」とは、例えば、炭素数１乃至６個の直鎖若しくは分枝鎖アルキルカルボニル基であり得、好適には、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソプロピルカルボニル、ピバロイル基であり、更に好適には、アセチル又はプロピオニル基である。
【００４３】
上記式中、置換基群Ａの定義における「Ｃ１−６モノアルキルアミノ基」とは、上記Ｃ１−６アルキル基が1つ置換したアミノ基であり、例えば、炭素数１乃至６個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基が1つ置換したアミノ基であり得、好適には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ又はブチルアミノ基であり、更に好適には、メチルアミノ、エチルアミノ又はプロピルアミノ基である。
【００４４】
上記式中、置換基群Ａの定義における「Ｃ１−６ジアルキルアミノ基」とは、上記Ｃ１−６アルキル基が２つ置換したアミノ基であり、例えば、炭素数１乃至６個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基が２つ置換したアミノ基であり得、好適には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ又はジブチルアミノ基であり、更に好適には、ジメチルアミノ又はジエチルアミノ基である。
【００４５】
上記式中、置換基群Ａの定義における「Ｃ１−６脂肪族アシルアミノ基」とは、上記Ｃ１−６脂肪族アシル基が置換したアミノ基であり、好適には、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ピバロイルアミノ基であり、更に好適には、アセチルアミノ又はプロピオニルアミノ基である。
【００４６】
上記における「その薬理上許容される塩」とは、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物が、酸性基または塩基性基を有する場合に、塩基又は酸と反応させることにより、生成する塩基性塩又は酸性塩を示す。
【００４７】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物の薬理上許容される「塩基性塩」としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；Ｎ−メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、ピリジン塩、４−ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、好適には、アルカリ金属塩である。
【００４８】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物の薬理上許容される「酸性塩」としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、最も好適には、ハロゲン化水素酸塩である。
【００４９】
上記における「治療する」とは、病気又は症状を治癒させること又は改善させること或いは症状を抑制させることを意味する。
【００５０】
上記における「その薬理上許容されるプロドラッグ」とは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換される化合物、すなわち、酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化される化合物又は胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化される化合物である。
【００５１】
上記プロドラッグとしては、化合物（Ｉ）にアミノ基が存在する場合には、そのアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔ−ブチル化された化合物等である）；化合物（Ｉ）に水酸基が存在する場合には、その水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である）；化合物（Ｉ）にカルボキル基が存在する場合には、そのカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等である）などが挙げられる。
【００５２】
これらの化合物は公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
【００５３】
また、本発明の化合物のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものも含まれる。
【００５４】
本発明の化合物は、大気中に放置したり又は再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があり、そのような水和物も本発明に包含される。
【００５５】
本発明の化合物は、同位体元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ等）で標識されているものも含まれる。
【００５６】
本発明の化合物においては、光学異性体および光学異性体の混合物がすべて単一の式、即ち（Ｒ）−異性体で示されている。これは、本発明は光学異性体のうち（Ｒ）−異性体を主として含有するものであるが、製造方法等の理由により、少量の（Ｓ）−異性体の混合物をも含むものである。
【００５７】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物の好ましい具体例としては、例えば、下記表１に記載された一般式（Ｉ−１）を有する化合物であるが、本発明は、これらの化合物に限定されるものではない。
【００５８】
表中の略号は以下の通りである。
Ｅｔ エチル基
Ｍｅ メチル基
Ｔｈｉ チエニル基
Ｐｈ フェニル基
（表１）
【００５９】
【化４】
【００６０】
化合物番号 Ｘ Ｙ Ｚ ｎ
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
１ Ｓ Ｍｅ ４−ＰｈＰｈ ３
２ Ｓ Ｍｅ ４−ＰｈＰｈ ２
３ Ｓ Ｍｅ ４−ＰｈＰｈ １
４ Ｓ Ｍｅ ４−（３−Ｔｈｉ）Ｐｈ ２
５ Ｓ Ｍｅ ４−（３−Ｔｈｉ）Ｐｈ １
６ Ｓ Ｍｅ ４−（２−Ｔｈｉ）Ｐｈ ２
７ Ｓ Ｍｅ ４−（２−Ｔｈｉ）Ｐｈ １
８ Ｓ Ｍｅ Ｐｈ ５
９ Ｓ Ｍｅ Ｐｈ ４
１０ Ｓ Ｍｅ Ｐｈ ３
１１ Ｓ Ｍｅ Ｐｈ ２
１２ Ｓ Ｍｅ Ｐｈ １
１３ Ｓ Ｍｅ ４−ＭｅＰｈ ４
１４ Ｓ Ｍｅ ４−ＭｅＰｈ ３
１５ Ｓ Ｍｅ ４−ＭｅＰｈ ２
１６ Ｓ Ｍｅ ４−ＭｅＰｈ １
１７ Ｓ Ｅｔ ４−ＰｈＰｈ ３
１８ Ｓ Ｅｔ ４−ＰｈＰｈ ２
１９ Ｓ Ｅｔ ４−ＰｈＰｈ １
２０ Ｓ Ｅｔ ４−（３−Ｔｈｉ）Ｐｈ ２
２１ Ｓ Ｅｔ ４−（３−Ｔｈｉ）Ｐｈ １
２２ Ｓ Ｅｔ ４−（２−Ｔｈｉ）Ｐｈ ２
２３ Ｓ Ｅｔ ４−（２−Ｔｈｉ）Ｐｈ １
２４ Ｓ Ｅｔ Ｐｈ ５
２５ Ｓ Ｅｔ Ｐｈ ４
２６ Ｓ Ｅｔ Ｐｈ ３
２７ Ｓ Ｅｔ Ｐｈ ２
２８ Ｓ Ｅｔ Ｐｈ １
２９ Ｓ Ｅｔ ４−ＭｅＰｈ ４
３０ Ｓ Ｅｔ ４−ＭｅＰｈ ３
３１ Ｓ Ｅｔ ４−ＭｅＰｈ ２
３２ Ｓ Ｅｔ ４−ＭｅＰｈ １
３３ ＮＭｅ Ｍｅ ４−ＰｈＰｈ ３
３４ ＮＭｅ Ｍｅ ４−ＰｈＰｈ ２
３５ ＮＭｅ Ｍｅ ４−ＰｈＰｈ １
３６ ＮＭｅ Ｍｅ ４−（３−Ｔｈｉ）Ｐｈ ２
３７ ＮＭｅ Ｍｅ ４−（３−Ｔｈｉ）Ｐｈ １
３８ ＮＭｅ Ｍｅ ４−（２−Ｔｈｉ）Ｐｈ ２
３９ ＮＭｅ Ｍｅ ４−（２−Ｔｈｉ）Ｐｈ １
４０ ＮＭｅ Ｍｅ Ｐｈ ５
４１ ＮＭｅ Ｍｅ Ｐｈ ４
４２ ＮＭｅ Ｍｅ Ｐｈ ３
４３ ＮＭｅ Ｍｅ Ｐｈ ２
４４ ＮＭｅ Ｍｅ Ｐｈ １
４５ ＮＭｅ Ｍｅ ４−ＭｅＰｈ ４
４６ ＮＭｅ Ｍｅ ４−ＭｅＰｈ ３
４７ ＮＭｅ Ｍｅ ４−ＭｅＰｈ ２
４８ ＮＭｅ Ｍｅ ４−ＭｅＰｈ １
４９ ＮＭｅ Ｅｔ ４−ＰｈＰｈ ３
５０ ＮＭｅ Ｅｔ ４−ＰｈＰｈ ２
５１ ＮＭｅ Ｅｔ ４−ＰｈＰｈ １
５２ ＮＭｅ Ｅｔ ４−（３−Ｔｈｉ）Ｐｈ ２
５３ ＮＭｅ Ｅｔ ４−（３−Ｔｈｉ）Ｐｈ １
５４ ＮＭｅ Ｅｔ ４−（２−Ｔｈｉ）Ｐｈ ２
５５ ＮＭｅ Ｅｔ ４−（２−Ｔｈｉ）Ｐｈ １
５６ ＮＭｅ Ｅｔ Ｐｈ ５
５７ ＮＭｅ Ｅｔ Ｐｈ ４
５８ ＮＭｅ Ｅｔ Ｐｈ ３
５８ ＮＭｅ Ｅｔ Ｐｈ ２
５９ ＮＭｅ Ｅｔ Ｐｈ １
６０ ＮＭｅ Ｅｔ ４−ＭｅＰｈ ４
６１ ＮＭｅ Ｅｔ ４−ＭｅＰｈ ３
６２ ＮＭｅ Ｅｔ ４−ＭｅＰｈ ２
６３ ＮＭｅ Ｅｔ ４−ＭｅＰｈ １
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。
【００６１】
表中、好適なものは、化合物番号３５乃至４３であり、更に好適な化合物は、
例示化合物番号３５：１−［５−（（３Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン Ｏ−ビフェニル−４−イルメチルオキシム、
例示化合物番号３７：１−［５−（（３Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン Ｏ−（４−チオフェン−３−イルフェニルメチル）オキシム、
例示化合物番号４２：１−［５−（（３Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン Ｏ−（３−フェニルプロピル）オキシム及び
例示化合物番号４３：１−［５−（（３Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン Ｏ−（２−フェニルエチル）オキシムである。
（一般的製法）
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、以下に記載された方法に従って製造することができる。
【００６２】
下記の製造方法は、通常、公知の方法に準じて行われた。公知の方法としては、例えば、「オルガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ（ＯＲＧＡＮＩＣ ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ ＧＲＯＵＰ ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ）」、第２版、アカデミック プレス（ＡＣＡＤＥＭＩＣ ＰＲＥＳＳ，ＩＮＣ．）、１９８９年刊、「コンプレヘンシブ オルガニック トランスフォーメーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）」、ＶＨＣ パブリッシャー（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．）、１９８９年刊等に記載された方法がある。
【００６３】
また、官能基の種類によっては、その官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基、すなわち、容易に当該官能基に変換することが可能な基によって保護しておくことが製造上必要な場合がある。このような場合には、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。
【００６４】
このような官能基としては、例えば、カルボキシル基、水酸基、カルボニル基、アミノ基等があり、それらの保護基としては、例えば、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「プロテクティブ グループス イン オルガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、第３版、ジョン ウィリー アンド サンズ（ＪＯＨＮ ＷＩＬＥＹ＆ＳＯＮＳ，ＩＮＣ．）、１９９９年刊に記載された保護基であり、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。
【００６５】
カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルなど）、Ｃ７−１１アラルキル（例、ベンジルなど）、フェニル、トリチル、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジエチルシリルなど）、Ｃ２−６アルケニル（例、１−アリルなど）などが用いられる。これらの基は、１乃至３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）またはニトロなどで置換されていてもよい。
【００６６】
水酸基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルなど）、フェニル、トリチル、Ｃ７−１１アラルキル（例、ベンジルなど）、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル（例、アセチル、プロピオニルなど）、アリルオキシカルボニル、ベンゾイル、Ｃ７−１１アラルキルカルボニル（例、ベンジルカルボニルなど）、２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジエチルシリルなど）、Ｃ２−６アルケニル（例、１−アリルなど）などが用いられる。これらの基は、１乃至３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピルなど）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）またはニトロなどで置換されていてもよい。
【００６７】
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサンなど）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ１−６アルキルアセタールなど）などが用いられる。
【００６８】
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなど）、アリルオキシカルボニル、ベンゾイル、Ｃ７−１１アラルキルカルボニル（例、ベンジルカルボニルなど）、Ｃ７−１４アラルキルオキシカルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルなど）、トリチル、フタロイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジエチルシリルなど）、Ｃ２−６アルケニル（例、１−アリルなど）などが用いられる。これらの基は、１乃至３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）またはニトロなどで置換されていてもよい。
【００６９】
上記した保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミドなど）などを使用する方法、還元法などが用いられる。
Ａ法は、化合物（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ともに水素原子であり、Ｒ７がメチルである化合物（Ｉ’）を製造する方法である。
Ａ法
【００７０】
【化５】
【００７１】
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、ｎ、ｍは、前述したものと同意義を示し、Ｙはハロゲン原子を示す。
【００７２】
一般式（ＩＩ）を有する化合物は、例えば、特開２００３−２６７９５０公報又は特開２００５−０４７８９９に記載された方法に準じて合成することができる。
第Ａ１工程
第Ａ１工程は、一般式（ＩＶ）を有する化合物を製造する工程であり、一般式（ＩＩ）を有する化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＩＩＩ）を有する酸ハライド化合物と反応させることにより行われる。
【００７３】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；又はアセトニトリル、イソブチルニトリルのようなニトリル類であり、好適には芳香族炭化水素類またはニトリル類である。
【００７４】
上記反応に使用される塩基としては、一般式（ＩＩＩ）を有する酸ハライド化合物を活性化するものであれば、特に限定されず、例えば４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン）、４−ピロリジノピリジン又はＮ−メチルイミダゾールなどである。
【００７５】
反応温度は、原料化合物、溶媒、塩基の種類等によって異なるが、通常、０℃乃至２００℃であり、好適には、２０℃乃至１２０℃である。
【００７６】
反応時間は、原料化合物、その他の反応条件等により異なるが、通常、１５分乃至７日間であり、好適には、１時間乃至３日間である。
【００７７】
反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、反応液をトルエンのような水と混和しない有機溶媒で抽出し、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を減圧下濃縮し、溶剤を留去することによって目的化合物が得られる。
【００７８】
得られた目的化合物は必要に応じて、常法、例えば再結晶、再沈殿又は通常の有機化合物の分離精製に慣用されている方法（例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー、セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー又はシリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー、好適には、シリカゲルカラムクロマトグラフィーである。）によって分離、精製することができる。
【００７９】
尚、異性体を分離する必要がある場合には、上記各工程の反応終了後又は所望工程の終了後の適切な時期に、上記分離精製手段によって分離することができる。
第Ａ２工程
第Ａ２工程は、一般式（Ｖ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＩＶ）を加水分解することにより行われる。
【００８０】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；水；又は上記溶媒の混合溶液；あるいは上記溶媒と水との混合溶媒を挙げることができ、好適には、アルコール類とエーテル類と水との混合溶媒又はアルコール類と水との混合溶媒、特に好適には、メタノールとテトラヒドロフランと水との混合溶媒又はメタノールと水との混合溶媒である。
【００８１】
上記反応に使用される塩基としては、化合物（ＩＶ）の加水分解反応に不活性なものであれば、特に限定されず、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；又はトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）のような有機アミン類；であり、好適には、アルカリ金属水酸化物類、特に好適には、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムである。
【００８２】
反応温度は、原料化合物、用いられる試薬、溶媒の種類等によって異なるが、通常、０℃乃至２００℃であり、好適には、２０℃乃至１００℃である。
【００８３】
反応時間は、原料化合物、塩基、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、５分乃至４８時間であり、好適には、１５分乃至１０時間である。
【００８４】
反応終了後、必要ならば目的化合物はＡ法第Ａ１工程に記した方法と同様にして精製することができる。
第Ａ３工程
第Ａ３工程は、一般式（ＶＩＩ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、一般式（Ｖ）を有する化合物に酸触媒存在下、一般式（ＶＩ）を有するオキシアミン化合物を作用させることにより行われる。
【００８５】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、特に限定はされず、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類などであり、好適には、アルコール類であり、特に好適には、エタノールである。
【００８６】
上記反応に使用される酸触媒としては、通常の反応において酸触媒として使用されるものであれば特に限定はないが、好適には、塩酸、硫酸又はリン酸のような無機酸であり、特に好適には、硫酸である。
【００８７】
反応温度は、原料化合物、触媒、溶媒の種類等によって異なるが、通常、０℃乃至２００℃であり、好適には、２０℃乃至１００℃である。
【００８８】
反応時間は、原料化合物、触媒、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、５分乃至３６時間であり、好適には、１時間乃至８時間である。
第Ａ４工程
第Ａ４工程は、一般式（Ｉ’）を有する化合物を製造する工程であり、一般式（ＶＩＩ）を有する化合物の保護基を除去することにより行われる。
【００８９】
水酸基又はアミノ基の保護基の脱保護の方法は、その種類によって異なるが、一般に有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ） ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｓ，（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ） ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓに記載された方法により行うことができ、例えば以下のように行うことができる。
一般式（ＶＩＩ）を有する化合物において、例えば、Ｒ１がアリルオキシカルボニル基であり、Ｒ２及びＲ３が水素原子である化合物（ＶＩＩ’）の場合の脱保護の方法について以下に記す。
【００９０】
【化６】
【００９１】
不活性溶媒中、アミン、ギ酸、ギ酸塩類、トリアルキルスズ化合物又は活性メチレン化合物の存在下、パラジウム化合物と反応させることにより除去することによって行われる。
【００９２】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、特に限定はされず、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルのようなニトリル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；酢酸のような有機酸類；水；又は上記溶媒と水との混合溶媒であり、好適には、ニトリル類又はエーテル類であり、特に好適には、アセトニトリル又はテトラヒドロフランである。
【００９３】
上記反応で使用されるアミンは、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）のような第三級アミン類；ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピロリジンのような第二級アミン類；又はエチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのような第一級アミン類であり、好適には、ピロリジンである。
【００９４】
上記反応で使用されるギ酸塩類は、好適には、ギ酸アンモニウム、ギ酸トリエチルアミン塩又はギ酸ｎ−ブチルアミン塩である。
【００９５】
上記反応で使用されるトリアルキルスズ化合物は、好適には、トリメチルスズ、トリエチルスズ又はトリブチルスズであり、特に好適には、トリブチルスズである。
【００９６】
上記反応で使用される活性メチレン化合物は、例えば、マロン酸ジメチル、マロン酸ジエチルのようなマロン酸エステル類；シアノ酢酸メチルのようなシアノ酢酸エステル類；アセト酢酸メチル、アセト酢酸エチル、ベンゾイル酢酸エチルのようなβ−ケト酢酸エステル類；アセチルアセトン、ベンゾイルアセトン、ジベンゾイルメタン、１，３−シクロペンタジオン、１，３−シクロヘキサジオン、ジメドンのような１，３−ジケトン類；又は上記活性メチレン化合物のアルカリ金属塩であり、好適には、１，３−ジケトン類又はマロン酸エステル類のナトリウム塩である。
【００９７】
上記反応で使用されるパラジウム化合物は、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウム、ジクロロジ（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムのようなパラジウム化合物であり、好適には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである。
【００９８】
反応温度は、原料化合物、使用される溶媒の種類等によって異なるが、通常、０℃乃至１００℃であり、好適には、２０℃乃至８０℃である。
【００９９】
反応時間は、原料化合物、使用される溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１０分乃至４８時間であり、好適には、３０分乃至２４時間である。
【０１００】
また、一般式（ＶＩＩ）を有する化合物において、例えば、Ｒ１、Ｒ３が一緒になり、環状カルバメートとして保護されており、Ｒ２が水素原子である化合物（ＶＩＩ’’）の場合の脱保護の方法について以下に記す。
【０１０１】
【化７】
【０１０２】
含水溶媒中塩基を用いて直接アルカリ加水分解することにより脱保護を行う方法である。
【０１０３】
上記反応に使用される塩基としては、通常塩基として使用されるもので反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、好適には、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド類；アンモニア水、濃アンモニア−メタノ−ルのようなアンモニア類；が用いられる。
【０１０４】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、通常の加水分解反応に使用されるものであれば特に限定はないが、例えば、メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノ−ル、イソブチルアルコール、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；水；水と上記有機溶媒との混合溶媒であり、好適にはエーテル類、アルコール類と水との混合溶媒、特に好適には、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール、メタノールと水との混合溶媒である。
【０１０５】
反応温度は、原料化合物、用いられる試薬、溶媒の種類等によって異なるが、通常、０℃乃至３００℃であり、好適には２０℃乃至２００℃である。
【０１０６】
反応時間は、原料化合物、塩基、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、５分乃至２００時間であり、好適には１５分乃至１００時間である。
【実施例】
【０１０７】
（実施例１）１−［５−（（３Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン Ｏ−ビフェニル−４−イルメチルオキシム
【０１０８】
【化８】
【０１０９】
（１ａ）１−［５−（（３Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン
（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ブタン４．０ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）をトルエン（２３ｍｌ）、アセトニトリル（３．８ｍｌ）の混合液に溶解し、窒素雰囲気下、Ｎ−メチルイミダゾール４．１ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱した。加熱した溶液に塩化アセチル３．２ｍｌ（４５．０ｍｍｏｌ）のトルエン（７ｍｌ）、アセトニトリル（１．２ｍｌ）混合溶液を滴下し、８０℃で１２時間攪拌した。冷却後、アセトニトリルを減圧下留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ塩酸、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１−［５−（（３Ｒ）−４−アセトキシ−３−アセチルアミノ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］ビニルアセテート２．０ｇ（収率３８％）を得た。得られた１−［５−（（３Ｒ）−４−アセトキシ−３−アセチルアミノ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］ビニルアセテート２．０ｇ（５．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）、メタノール（１０ｍｌ）に溶解し、８Ｍ水酸化カリウム水溶液７ｍｌ（５７ｍｍｏｌ）を加え５０℃に加熱し、１時間攪拌した。冷却後、減圧下メタノールを留去し、水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、残渣を塩基性シリカゲル（ＮＨシリカ）クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物１．３ｇ（収率９８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），δ：６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），５．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），３．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）
ＩＲスペクトル，νｍａｘｃｍ−１（ＫＢｒ）：３３３９，３１６５，２９７３，２９３３，２８５２，１６３４，１４８４，１４６０，１３７８，１３５２，１２４８，１０５７，１０１０，９１７，７８２，７４９，６２９
マススペクトル（ＦＡＢ＋），ｍ／ｚ：２２５（（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１１０】
（１ｂ）１−［５−（（３Ｒ）−３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン
実施例（１ａ）で得られた１−［５−（（３Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン２．１ｇ（９．４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍｌ）、水（１５ｍｌ）の不均一溶液に炭酸水素ナトリウム１．８ｇ（２１．５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃に冷却し、クロロギ酸アリル１．２ｍｌ（１１．２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で1時間攪拌した。酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物２．７ｇ（９４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），δ：６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），５．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），５．８８（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）
ＩＲスペクトル，νｍａｘｃｍ−１（ＫＢｒ）：３３４３，２９４３，１７０８，１６３２，１５３４，１４８８，１４６１，１３８０，１２５０，１０７６，１０５３，９２０，７７，６６０，６２４
マススペクトル（ＦＡＢ＋），ｍ／ｚ：３０９（（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１１１】
（１ｃ）１−［５−（（３Ｒ）−３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン Ｏ−ビフェニル−４−イルメチルオキシム
実施例（１ｂ）で得られた１−［５−（（３Ｒ）−３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン４００ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に、４−フェニルベンジルオキシアミン３１０ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃に加熱した。濃硫酸（０．５ｍｌ）を加え５時間攪拌した。室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として標記化合物６００ｍｇ（収率９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），δ：７．５９（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），５．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），５．８８（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）
ＩＲスペクトル，νｍａｘｃｍ−１（ＫＢｒ）：３２７１，３０７８，２９３２，２８７２，１６９２，１５６８，１４８８，１４５３，１３６５，１２７０，１０８８，１０６０，１０３０，９４１，９１２，７６７，７５７，６９６
マススペクトル（ＦＡＢ＋），ｍ／ｚ：４９０（（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１１２】
（１ｄ）１−［５−（（３Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン Ｏ−ビフェニル−４−イルメチルオキシム
実施例（１ｃ）より得られた１−［５−（（３Ｒ）−３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン Ｏ−ビフェニル−４−イルメチルオキシム６００ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム７２ｍｇ（０．０６２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン６５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を加え、ピロリジン０．６２ｍｌ（７．４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で６時間攪拌した。減圧下塩化メチレンを留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲル（ＮＨシリカ）クロマトグラフィーにより精製し、白色固体として標記化合物３５０ｍｇ（収率７０％）を得た。得られた粗製生物は酢酸エチル／ヘキサン（６ｍｌ／１２ｍｌ）により再結晶を行い、白色結晶３００ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），δ：７．５７（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）
ＩＲスペクトル，νｍａｘｃｍ−１（ＫＢｒ）：３３３５，３２７７，２９２６，２８７３，１４８６，１３６８，１０２８，９４０，９０９
マススペクトル（ＦＡＢ＋），ｍ／ｚ：４０６（（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１１３】
（実施例２）１−［５−（（３Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン Ｏ−（２−フェニル）エチルオキシム １／２シュウ酸塩
【０１１４】
【化９】
【０１１５】
実施例（１ｂ）により得られた１−［５−（（３Ｒ）−３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン２００ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）およびフェネチルオキシアミン１３３ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）を出発原料とし、実施例（１ｃ）に記載された方法に準じて、１−［５−（（３Ｒ）−３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン Ｏ−（２−フェニル）エチルオキシム２７８ｍｇ（収率９９％）を得た。得られた１−［５−（（３Ｒ）−３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン Ｏ−（２−フェニル）エチルオキシム２７０ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）を出発原料とし、実施例（１ｄ）に記載された方法に準じて、無色油状化合物として標記化合物のフリー体７５ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を得た。得られた油状化合物のメタノール（５ｍｌ）溶液にシュウ酸１０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルでろ取し、白色結晶として標記化合物７０ｍｇ（収率２５％）で得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ：７．２６（ｍ，５Ｈ），６．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），５．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），４．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），３．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），２．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５７（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ）
ＩＲスペクトル，νｍａｘｃｍ−１（ＫＢｒ）：３１９８，３０２７，２９３３，２８７２，２５９８，１５８０，１４８９，１４５５，１３０８，１０６６，１０３９，７５４，６９９
マススペクトル（ＦＡＢ＋），ｍ／ｚ：３４４（（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１１６】
（実施例３）１−［５−（（３Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン Ｏ−（３−フェニルプロピル）オキシム １／２シュウ酸塩
【０１１７】
【化１０】
【０１１８】
実施例（１ｂ）により得られた１−［５−（（３Ｒ）−３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン２００ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）および３−フェニルプロピルオキシアミン１４７ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）を出発原料とし、実施例（１ｃ）に記載された方法に準じて、１−［５−（（３Ｒ）−３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン Ｏ−（３−フェニルプロピル）オキシム２８７ｍｇ（収率１００％）を得た。得られた１−［５−（（３Ｒ）−３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン Ｏ−（３−フェニルプロピル）オキシム２８７ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）を出発原料とし、実施例（１ｄ）に記載された方法に準じて、無色油状化合物として標記化合物のフリー体１２０ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）を得た。得られた化合物を実施例２の方法に準じてシュウ酸を加え、白色結晶として標記化合物７０ｍｇ（収率２７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ：７．２２（ｍ，５Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），５．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．５６（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５，６．４Ｈｚ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ）
ＩＲスペクトル，νｍａｘｃｍ−１（ＫＢｒ）：３０２６，２９４１，２８６８，２５８４，１６４２，１５８０，１４８９，１４５４，１２９７，１０５４，１０３５，７６１，６９９
マススペクトル（ＦＡＢ＋），ｍ／ｚ：３５８（（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１１９】
（実施例４）１−［５−（（３Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン Ｏ−（４−チオフェン−３−イルフェニルメチル）オキシム
【０１２０】
【化１１】
【０１２１】
実施例（１ｂ）により得られた１−［５−（（３Ｒ）−３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン３００ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）およびＯ−（４−チオフェン−３−イルフェニルメチル）ヒドロキシルアミン２４６ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を出発原料とし、実施例（１ｃ）に記載された方法に準じて、白色固体として１−［５−（（３Ｒ）−３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン Ｏ−（４−チオフェン−３−イルフェニルメチル）オキシム３８６ｍｇ（収率７８％）を得た。得られた１−［５−（（３Ｒ）−３−アリロキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン Ｏ−（４−チオフェン−３−イルフェニルメチル）オキシム１５５ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）を出発原料とし、実施例（１ｄ）に記載された方法に準じて、白色固体化合物として標記化合物６３ｍｇ（収率４９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），δ：７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，５Ｈ），６．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），５．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）
ＩＲスペクトル，νｍａｘｃｍ−１（ＫＢｒ）：３４０９，３２７４，３１０４，２９２６，２８７２，１５９５，１４８６，１３６５，１２６０，１０３０，９４０，９１１，７７９，７４７，６６１，５２７
マススペクトル（ＦＡＢ＋），ｍ／ｚ：４１２（（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１２２】
（試験例）
（試験例１）ラットＨｖＧＲ（Ｈｏｓｔ ｖｅｒｓｕｓ Ｇｒａｆｔ Ｒｅａｃｔｉｏｎ）に対する抑制活性の測定
（１）２系統のラット［Ｌｅｗｉｓ（雄、６週齢、日本チャールス・リバー株式会社）とＷＫＡＨ／Ｈｋｍ（雄、７週齢、日本エスエルシー株式会社）］を使用した。１群５匹のラット（宿主）を用いた。
（２）ＨｖＧＲの誘導
ＷＫＡＨ／Ｈｋｍラット及びＬｅｗｉｓラットの脾臓から脾臓細胞を単離し、ＲＰＭＩ１６４０培地（ライフ テクノロジー社製）で１ｘ１０８個／ｍｌ濃度に浮遊した。Ｌｅｗｉｓラットの両後肢足蹠皮内に、ＷＫＡＨ／ＨｋｍラットまたはＬｅｗｉｓラットの脾臓細胞浮遊液０．１ｍｌ（脾臓細胞数として１ｘ１０７個）を注射した。
（３）化合物の投与
化合物は０．５％トラガカント液に懸濁させた。化合物の懸濁液（ラットの体重１ｋｇ当たり５ｍｌ）を、化合物投与群（ＷＫＡＨ／Ｈｋｍラット脾臓細胞を注射され、検体を投与されるＬｅｗｉｓラット）に、１日１回、脾臓細胞注射日から４日間連日で経口投与した。なお、同系群（Ｌｅｗｉｓラット脾臓細胞を注射されたＬｅｗｉｓラット）と対照群（ＷＫＡＨ／Ｈｋｍラット脾臓細胞を注射され、検体を投与されないＬｅｗｉｓラット）には、検体の代わりに０．５％トラガカント液を経口投与した。
（４）HvGRに対する抑制活性の測定方法
各投与群の各個体の膝窩（popliteal）リンパ節重量から同系群の平均膝窩リンパ節重量を引き（「HvGRによる膝窩リンパ節重量」）、対照群の平均「HvGRによる膝窩リンパ節重量」に対する化合物投与群の各個体の「HvGRによる膝窩リンパ節重量」から抑制率を算出した。結果を下記表２に示す。
【０１２３】
（表２）
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化合物 抑制率（％、１ｍｇ／ｋｇ投与時）
―――――――――――――――――――――――――――
実施例１ ７３．８４％
実施例３ ７８．６３％
実施例４ ７８．５２％
比較化合物 ６４．０５％
―――――――――――――――――――――――――――。
【０１２４】
本試験の結果、本発明の化合物は優れた抑制活性を示した。
比較化合物は、上記の特許文献１（国際公開第２００４／０７１４４２号パンフレット）の実施例Ｔａｂｌｅ１、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｎｏ．３７に記載された化合物であり、その構造式は以下に示す通りである。
【０１２５】
【化１２】
【０１２６】
（試験例２）抗関節炎作用の評価
ヒトの関節リウマチに類似した関節炎を発症するラットアジュバント関節炎モデルを用い、足蹠体積増加抑制率を指標にして、関節炎に対する本発明の医薬組成物の効果を評価する。試験には８週齢雌性Lewisラットを用いる。
（１）アジュバントの調製
Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ加熱死菌体をメノウ乳鉢で微細化後、乾熱滅菌した流動パラフィンに２ｍｇ／ｍＬになるよう懸濁し、超音波処理をしてアジュバントを調製する。
（２）被験化合物の調製
被験化合物は０．５％トラガカント液に懸濁または溶解する。
（３）アジュバント関節炎の誘導
（１）で調製したアジュバント０．０５ｍｌを対照群および被験化合物投与群のラットの右後肢足蹠皮内に注射する。なお、試験群毎にラットを５匹用いる。また、アジュバントを注射しない群として正常対照群を設ける。
（４）被験化合物の投与
（２）で調製した被験化合物を、アジュバント注射日から１８日間、１日１回、５ｍｌ／ｋｇ経口投与する。対照群には０．５％トラガカント液のみを同様に投与する。
（５）被験化合物の足蹠体積増加抑制率の算出法
投与開始後、１１日目と１８日目に右後肢の体積を足体積測定装置で測定し、各群の腫脹体積の平均値を算出する。
【０１２７】
次式により足蹠体積増加抑制率（％）を算出し、評価を行う。
【０１２８】
足蹠体積増加抑制率（％）＝（１−（［被験化合物投与群の足蹠体積］−［正常対照群の足蹠体積］）／［対照群の足蹠体積］−［正常対照群の足蹠体積］））×１００。
【０１２９】
（試験例３）ラット末梢血リンパ球数減少作用の評価
ＬＥＷラット（雄、５週齢、日本チャールス・リバー株式会社）を使用する。１群５匹のラットを用いる。
【０１３０】
（１）被験化合物の投与
被験化合物は１％トラガント液（溶媒）に懸濁させる。被験化合物懸濁液を、ラットの体重１ｋｇあたり５ｍＬの割合で強制経口投与する。
なお、正常群には被験化合物懸濁液の代わりに溶媒を投与する。
【０１３１】
（２）末梢血リンパ球数の測定
溶媒あるいは被験化合物懸濁液投与後３時間において、エーテル麻酔下で下大静脈より採血を行い、ＥＤＴＡ入りチューブに移す。採取した血液について血液学検査装置でリンパ球の絶対数を測定する。正常群のリンパ球数を１００％としたときの被験化合物によるリンパ球数減少作用を相対値（％）で算出する。
【産業上の利用可能性】
【０１３２】
本発明の化合物は、優れた免疫抑制作用を有し、毒性も弱いため、哺乳動物（特に、ヒト）に対する免疫抑制作用に関連する疾患の予防剤又は治療剤として有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はアミノ基の保護基を示し、
Ｒ3は、水素原子又は水酸基の保護基を示し、
Ｒ4は、Ｃ１−６アルキル基を示し、
ｍは、０乃至２の整数を示し、
ｎは、０乃至５の整数を示し、
Ｘは、硫黄原子又は式Ｎ−Ｄを有する基（式中、Ｄは水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−10アリール基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基又はＣ６−10アリールスルホニル基を示す。）を示し、
Ｒ5及びＲ6は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル基を示し、
Ｒ８は、水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル基、５−６員環へテロアルキル基、Ｃ６−10アリ−ル基、５−６員環へテロアリール基、置換基群Ａから選択される基で１乃至３個置換されたＣ３−６シクロアルキル基、置換基群Ａから選択される基で１乃至３個置換された５−６員環へテロアルキル基、置換基群Ａから選択される基で１乃至３個置換されたＣ６−10アリ−ル基及び置換基群Ａから選択される基で１乃至３個置換された５−６員環へテロアリール基からなる群より選択される基を示し、
置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、５−６員環へテロアルキル基、Ｃ６−10アリール基、５−６員環へテロアリール基、置換基群Ｂから選択される基で１乃至３個置換されたＣ３−６シクロアルキル基、置換基群Ｂから選択される基で１乃至３個置換された５−６員環へテロアルキル基、置換基群Ｂから選択される基で１乃至３個置換されたＣ６−10アリ−ル基又は置換基群Ｂから選択される基で１乃至３個置換された５−６員環へテロアリール基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６脂肪族アシル基、アミノ基、Ｃ１−６モノアルキルアミノ基、Ｃ１−６ジアルキルアミノ基、Ｃ１−６脂肪族アシルアミノ基、シアノ基及びニトロ基からなる群を示し、
置換基群Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、シアノ基及びニトロ基からなる群を示す。］
を有する化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ1及びＲ2が共に、水素原子である、請求項１に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ３が、水素原子である、請求項１又は請求項２に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ４が、メチル基又はエチル基である、請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ４が、メチル基である、請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項６】
ｍが、０である、請求項１乃至請求項５から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項７】
ｎが、１乃至４である、請求項１乃至請求項６から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項８】
Ｘが、硫黄原子又は式Ｎ−Ｄを有する基（式中、ＤはＣ１−６アルキル基を示す。）である、請求項１乃至請求項７から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項９】
Ｘが、式Ｎ−Ｄを有する基（式中、Ｄはメチル基又はエチル基を示す。）である、請求項１乃至請求項７から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ5及びＲ6が共に、水素原子である、請求項１乃至請求項９から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ７が、Ｃ１−３アルキル基である、請求項１乃至請求項１０から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ８が、置換基群Ａから選択される基で１個置換されたＣ６−10アリ−ル基又は置換基群Ａから選択される基で１個置換された５−６員環へテロアリール基である、請求項１乃至請求項１１から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ８が、置換基群Ａから選択される基で１個置換されたフェニル基である、請求項１乃至請求項１１から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１４】
下記から選択される請求項１に記載された化合物又はその薬理上許容される塩：
１−［５−（（３Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン Ｏ−ビフェニル−４−イルメチルオキシム、
１−［５−（（３Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン Ｏ−（４−チオフェン−３−イルフェニルメチル）オキシム、
１−［５−（（３Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン Ｏ−（３−フェニルプロピル）オキシム及び
１−［５−（（３Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン Ｏ−（２−フェニルエチル）オキシム。
【請求項１５】
請求項１乃至請求項１４に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１６】
皮膚移植又は臓器移植での拒絶反応を抑制するための請求項１５に記載された医薬組成物。
【請求項１７】
自己免疫疾患の予防又は治療するための請求項１５に記載された医薬組成物。
【請求項１８】
自己免疫疾患が関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎及びクローン病からなる群より選択される１種又は２種以上である、請求項１７に記載された医薬組成物。
【請求項１９】
哺乳動物に請求項１５に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、皮膚移植又は臓器移植での拒絶反応の抑制方法。
【請求項２０】
哺乳動物に請求項１５に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、自己免疫疾患の予防又は治療方法。
【請求項２１】
自己免疫疾患が関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎及びクローン病からなる群より選択される１種又は２種以上である、請求項２０に記載された予防又は治療方法。
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はアミノ基の保護基を示し、
Ｒ3は、水素原子又は水酸基の保護基を示し、
Ｒ4は、Ｃ１−６アルキル基を示し、
ｍは、０乃至２の整数を示し、
ｎは、０乃至５の整数を示し、
Ｘは、硫黄原子又は式Ｎ−Ｄを有する基（式中、Ｄは水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−10アリール基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基又はＣ６−10アリールスルホニル基を示す。）を示し、
Ｒ5及びＲ6は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル基を示し、
Ｒ８は、水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル基、５−６員環へテロアルキル基、Ｃ６−10アリ−ル基、５−６員環へテロアリール基、置換基群Ａから選択される基で１乃至３個置換されたＣ３−６シクロアルキル基、置換基群Ａから選択される基で１乃至３個置換された５−６員環へテロアルキル基、置換基群Ａから選択される基で１乃至３個置換されたＣ６−10アリ−ル基及び置換基群Ａから選択される基で１乃至３個置換された５−６員環へテロアリール基からなる群より選択される基を示し、
置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、５−６員環へテロアルキル基、Ｃ６−10アリール基、５−６員環へテロアリール基、置換基群Ｂから選択される基で１乃至３個置換されたＣ３−６シクロアルキル基、置換基群Ｂから選択される基で１乃至３個置換された５−６員環へテロアルキル基、置換基群Ｂから選択される基で１乃至３個置換されたＣ６−10アリ−ル基又は置換基群Ｂから選択される基で１乃至３個置換された５−６員環へテロアリール基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６脂肪族アシル基、アミノ基、Ｃ１−６モノアルキルアミノ基、Ｃ１−６ジアルキルアミノ基、Ｃ１−６脂肪族アシルアミノ基、シアノ基及びニトロ基からなる群を示し、
置換基群Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、シアノ基及びニトロ基からなる群を示す。］
を有する化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ1及びＲ2が共に、水素原子である、請求項１に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ３が、水素原子である、請求項１又は請求項２に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ４が、メチル基又はエチル基である、請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ４が、メチル基である、請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項６】
ｍが、０である、請求項１乃至請求項５から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項７】
ｎが、１乃至４である、請求項１乃至請求項６から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項８】
Ｘが、硫黄原子又は式Ｎ−Ｄを有する基（式中、ＤはＣ１−６アルキル基を示す。）である、請求項１乃至請求項７から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項９】
Ｘが、式Ｎ−Ｄを有する基（式中、Ｄはメチル基又はエチル基を示す。）である、請求項１乃至請求項７から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ5及びＲ6が共に、水素原子である、請求項１乃至請求項９から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ７が、Ｃ１−３アルキル基である、請求項１乃至請求項１０から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ８が、置換基群Ａから選択される基で１個置換されたＣ６−10アリ−ル基又は置換基群Ａから選択される基で１個置換された５−６員環へテロアリール基である、請求項１乃至請求項１１から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ８が、置換基群Ａから選択される基で１個置換されたフェニル基である、請求項１乃至請求項１１から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１４】
下記から選択される請求項１に記載された化合物又はその薬理上許容される塩：
１−［５−（（３Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン Ｏ−ビフェニル−４−イルメチルオキシム、
１−［５−（（３Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン Ｏ−（４−チオフェン−３−イルフェニルメチル）オキシム、
１−［５−（（３Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン Ｏ−（３−フェニルプロピル）オキシム及び
１−［５−（（３Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン Ｏ−（２−フェニルエチル）オキシム。
【請求項１５】
請求項１乃至請求項１４に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１６】
皮膚移植又は臓器移植での拒絶反応を抑制するための請求項１５に記載された医薬組成物。
【請求項１７】
自己免疫疾患の予防又は治療するための請求項１５に記載された医薬組成物。
【請求項１８】
自己免疫疾患が関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎及びクローン病からなる群より選択される１種又は２種以上である、請求項１７に記載された医薬組成物。
【請求項１９】
哺乳動物に請求項１５に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、皮膚移植又は臓器移植での拒絶反応の抑制方法。
【請求項２０】
哺乳動物に請求項１５に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、自己免疫疾患の予防又は治療方法。
【請求項２１】
自己免疫疾患が関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎及びクローン病からなる群より選択される１種又は２種以上である、請求項２０に記載された予防又は治療方法。
【公開番号】特開２００７−９９７２０（Ｐ２００７−９９７２０Ａ）
【公開日】平成１９年４月１９日（２００７．４．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−２９３６９６（Ｐ２００５−２９３６９６）
【出願日】平成１７年１０月６日（２００５．１０．６）
【出願人】（０００００１８５６）三共株式会社 (98)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年４月１９日（２００７．４．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１０月６日（２００５．１０．６）
【出願人】（０００００１８５６）三共株式会社 (98)
【Ｆターム（参考）】
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