キナーゼ阻害剤として有用なアミノインダゾール誘導体を合成するための中間体化合物
【課題】キナーゼ阻害剤として有用なアミノインダゾール誘導体を合成するための中間体を提供する。
【解決手段】キナーゼ阻害剤としてのアミノインダゾール誘導体を合成するための中間体であって、3−アミノ−5−フェニル−6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール；N−[5−フェニル−6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール−3−イル]ブタンアミド；N−[5−ブロモ−6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール−3−イル]ブタンアミド；およびN−[6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール−3−イル]ブタンアミド、からなる群より選択される化合物。
【解決手段】キナーゼ阻害剤としてのアミノインダゾール誘導体を合成するための中間体であって、3−アミノ−5−フェニル−6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール；N−[5−フェニル−6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール−3−イル]ブタンアミド；N−[5−ブロモ−6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール−3−イル]ブタンアミド；およびN−[6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール−3−イル]ブタンアミド、からなる群より選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナーゼ阻害剤としての式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体:
【化１】
（式中、R3、R5及びR6は、下記に記載のとおりである）
を合成するための中間体化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
キナーゼの異常な活性から生じ得る、例えば神経変性疾患が関与する疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭頭頂性痴呆（frontoparietal dementia）、大脳皮質基底核変性症、ピック病、発作、頭蓋及び脊髄の外傷並びに末梢神経障害、肥満、代謝病、II型糖尿病、本態性高血圧、アテローム硬化性心臓血管疾患、多嚢胞性卵巣症候群、エックス症候群、免疫不全及び癌のような疾患を予防及び治療するためのキナーゼ阻害剤が知られている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、キナーゼ阻害剤としての式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体:
【化２】
（式中、R3、R5及びR6は、明細書に記載のとおりである）
を合成するための中間体化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
キナーゼ阻害剤としての式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体:
【化３】
（式中、R3、R5及びR6は、下記に記載のとおりである）
を合成するための中間体であって、
3−アミノ−5−フェニル−6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール；
N−[5−フェニル−6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール−3−イル]ブタンアミド；
N−[5−ブロモ−6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール−3−イル]ブタンアミド；および
N−[6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール−3−イル]ブタンアミド、
からなる群より選択される化合物が本発明により提供される。
【発明の効果】
【０００５】
本発明の中間体化合物からキナーゼ阻害剤としての式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体、それらの薬学的に許容される塩、式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物が効率よく調製できる。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本発明に係る生成物は、式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体（式中:
R3は(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(1−6C)アルキル、(1−10C)シクロアルキルに縮合されたアリール又はヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アダマンチル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CONR1R2、CSNR1R2、COOR1、SO2R1、C(＝NH)R1又はC(＝NH)NR1基であり；これらの基は場合により、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、−O−C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、−O−SO2R1、−SO2−O−R1、アリール、ヘテロアリール、複素環、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選択される１又はそれ以上の置換基で置換され;
R5及びR6は互いに独立に、以下の基：ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、COOH、C(O)OR8、−O−C(O)R8、NR8R9、NHC(O)R8、C(O)NR8R9、NHC(S)R8、C(S)NR8R9、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHSO2R8、SO2NR8R9、−O−SO2R8、−SO2−O−R8、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アリール、アリール(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(1−6C)アルキル、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アダマンチル又はポリシクロアルキルから選択され；これらの基は場合により、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、−O−C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、−O−SO2R10、−SO2−O−R10、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選択される１又はそれ以上の置換基で置換され；
【０００７】
R1、R2、R8、R9、R10及びR11は互いに独立に、水素、(1−6C)アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールであり、それら自体が場合によりハロゲン、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COOアルキル、CONH2、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシから選択される１又はそれ以上の置換基で置換され；
R1及びR2又はR8及びR9又はR10及びR11は５−又は６−員環を形成することができ、該環はヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ又はＮを有しても又は有さなくてもよく；
そして、R3が６−員の窒素を含むヘテロアリール又はチアゾリル又はイミダゾリル又はオキサゾリルである場合、そのときR5及びR6基の少なくとも１つがアリールであり、該アリールは場合により、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、−O−C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、−O−SO2R10、−SO2−O−R10、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選択される１又はそれ以上の置換基で置換される）、
それらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオアイソマー及びそれらの混合物、それらの互変異性体並びにそれらの薬学的に許容される塩である。
【０００８】
より具体的には、本発明に係る生成物は、式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体（式中:
R3は(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(1−6C)アルキル、(1−10C)シクロアルキルに縮合されたアリール又はヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アダマンチル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CONR1R2、CSNR1R2、COOR1、SO2R1又はC(＝NH)NR1基であり；これらの基は場合により、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、−O−C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、−O−SO2R1、−SO2−O−R1、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選択される１又はそれ以上の置換基で置換され；
R5はアリールであり、該アリールは場合により、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、−O−C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、−O−SO2R10、−SO2−O−R10、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選択される１又はそれ以上の置換基で置換され；
R6はハロゲン、メチル、シクロプロピル、CN、OH、メトキシ、トリフルオロメチル、エチレニル、アセチレニル、トリフルオロメトキシ、NO2、NH2又はNMe2基であり；
R1、R2は互いに独立に、水素、(1−6C)アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル又はヘテロアリールであり、それら自体が場合によりハロゲン、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COOアルキル、CONH2、ホルミル、オキソ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシから選択される１又はそれ以上の置換基で置換され；
R1及びR2は５−又は６−員環を形成することができ、該環はヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ又はＮを有しても又は有さなくてもよい）、
それらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオアイソマー及びそれらの混合物、それらの互変異性体及びそれらの薬学的に許容される塩である。
【０００９】
本発明に係る生成物は、好ましくは、式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体（式中：
R3は(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(1−6C)アルキル、(1−10C)シクロアルキルに縮合されたアリール又はヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アダマンチル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CONR1R2、CSNR1R2、COOR1、SO2R1又はC(＝NH)NR1基であり；これらの基は場合により、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、−O−C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、−O−SO2R1、−SO2−O−R1、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選択される１又はそれ以上の置換基で置換され；
R5はフェニルであって、該フェニルは場合により、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、−O−C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、−O−SO2R10、−SO2−O−R10、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選択される１又はそれ以上の置換基で置換され；
R6はハロゲン、メチル、シクロプロピル、CN、OH、メトキシ、トリフルオロメチル、エチレニル、アセチレニル、トリフルオロメトキシ、NO2、NH2又はNMe2基であり；
R1及びR2は互いに独立に、水素、(1−6C)アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル又はヘテロアリールであり、それら自体が場合によりハロゲン、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COOアルキル、CONH2、ホルミル、オキソ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシから選択される１又はそれ以上の置換基で置換され；
R1及びR2は５−又は６−員環を形成することができ、該環はヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ又はＮを有しても又は有さなくてもよい）、
それらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオアイソマー及びそれらの混合物、それらの互変異性体並びにそれらの薬学的に許容される塩である。
【００１０】
本発明に係る生成物は、好ましくは、式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体（式中:
R3は(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(1−6C)アルキル、(1−10C)シクロアルキルに縮合されたアリール又はヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アダマンチル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CONR1R2、COOR1、SO2R1、C(＝NH)R1又はC(＝NH)NR1基であり；これらの基は場合により、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、−O−C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、−O−SO2R1、−SO2−O−R1、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選択される１又はそれ以上の置換基で置換され；
R5はフェニルであり；
R6は塩素であり；
R1及びR2は互いに独立に、水素、(1−6C)アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル又はヘテロアリールであり、それら自体が場合によりハロゲン、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COOアルキル、CONH2、ホルミル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシから選択される１又はそれ以上の置換基で置換される）、
それらの異性体、それらの混合物、それらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオアイソマー又は互変異性体、及びそれらの薬学的に許容される塩である。
【００１１】
上記及び下記の定義において、(1−6C)アルキル基は直鎖又は分枝鎖に１〜６個の炭素原子を含み；アルケニル基は直鎖又は分枝鎖に２〜６個の炭素原子及び１〜３個の共役又は非共役二重結合を含み；アルキニル基は直鎖又は分枝鎖に２〜６個の炭素原子及び１〜３個の共役又は非共役三重結合を含み；アリール基はフェニル、ナフチル又はインデニルから選択され；ヘテロアリール基は場合により、酸素、硫黄及び窒素から選択される１又はそれ以上のヘテロ原子を含む３〜10員環、特にチアゾリル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサジアゾリル、イソチアジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル又はインドリルを含み；ハロゲン基は塩素、ヨウ素、フッ素又は臭素のいずれかであり；ポリシクロアルキル基はアダマンチル、キヌクリジニル、ボルナニル、ノルボルナニル、ボルネニル又はノルボルネニルから選択され；(1−10C)シクロアルキルに縮合されたヘテロアリール基はインダニル、イソクロマニル、クロマニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル又は1,2,3,4−テトラヒドロキノリルから選択され；複素環基は酸素、硫黄又は窒素から選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、そして特にピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、2−ピペリドン、3−ピペリドン、4−ピペリドン、2−ピロリドン又は3−ピロリドンを示す。
【００１２】
式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体は、１又はそれ以上の不斉炭素を示し、従って異性体、ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオアイソマーの形態で存在し得；後者はまた、それらの混合物も同様に本発明の一部を形成する。
【００１３】
本発明に係るアミノインダゾール誘導体として式(Ｉ)の化合物のうち、以下の化合物を挙げることができる:
N−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イルメチル)−6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−(3,3−ジメチルブチル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−(3−フェニルプロピル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−(シクロプロピルメチル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−(シクロペンチルメチル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−[3−(メチルチオ)プロピル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−(フェニルエチル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−プロピル−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン水和物
6−クロロ−N−(4,4,4−トリフルオロブチル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−[(4−メトキシフェニル)メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−(フェニルメチル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−[(4−シアノフェニル)メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
N−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−[(3−メトキシフェニル)メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
【００１４】
6−クロロ−N−[[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
N−[4−[[[6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]アミノ]メチル]フェニル]アセトアミド
6−クロロ−N−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−5−フェニル−N−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−[3−(4−メチルフェノキシ)フェニルメチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
N−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)−6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−5−フェニル−N−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−5−フェニル−N−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−[(6−メトキシ−2−ナフチル)メチル]−5−フェニル−1H−インダゾー
ル−3−アミン
6−クロロ−N−[(ペンタフルオロフェニル)メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−[[4−(メチルチオ)フェニル]メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
【００１５】
N−[(4−クロロ−3−フルオロフェニル)メチル]−6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−5−フェニル−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−5−フェニル−N−(3−チエニルメチル)−1H−インダゾール−3−アミン
N−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イルメチル)−6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
N−(1,1'−ビフェニル−4−イルメチル)−6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−[[4−(ジメチルアミノ)フェニル]メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
N−(2,2'−ビチオフェン−5−イルメチル)−6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−5−フェニル−N−[[1−(フェニルメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]メチル]−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−[[1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−[(1−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−[(5−メチル−2−フラニル)メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−5−フェニル−N−(1H−ピロール−2−イルメチル)−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−5−フェニル−N−[(1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−1H−インダゾール−3−アミン
【００１６】
6−クロロ−5−フェニル−N−[(1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−5−フェニル−N−(1H−ピラゾール−3−イルメチル)−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−[[2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル]メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−[(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−5−フェニル−N−[[2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル]メチル]−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−[[5−(4−クロロフェニル)−2−フラニル]メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−5−フェニル−N−[(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)メチル]−1H−インダゾール−3−アミン
4−[5−[[[6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]アミノ]メチル]−2−フラニル]−ベンゼンスルホンアミド
6−クロロ−5−フェニル−N−(3−チエニルメチル)−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−5−フェニル−N−[[2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル]メチル]−1H−インダゾール−3−アミン
エチル2−[[[6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]アミノ]メチル]−5−(メチルチオ)−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート
6−クロロ−5−フェニル−N−[[5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−フラニル]メチル]−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−5−フェニル−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−1H−インダゾール−3−アミン
【００１７】
6−クロロ−N−[2−(4−モルホリニル)エチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
N−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N'−(3,5−ジクロロフェニル)尿素
N−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N'−(2−プロペニル)尿素
N−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N'−(フェニルメチル)尿素
N−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N'−(4−フェノキシフェニル)尿素
N−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N'−[(4−メトキシフェニル)メチル]尿素
N−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N'−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
N−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N'−(4−メトキシフェニル)尿素
N−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N'−シクロヘキシル尿素
N−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N'−プロピル尿素
N−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N'−(4−クロロフェニル)尿素
N−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N'−(4−フルオロフェニル)尿素
N−[6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−N'−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)尿素
N−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N'−(4−メチルフェニル)尿素
【００１８】
N−[6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド
N−[6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]メタンスルホンアミド
N−[6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−2−プロパンスルホンアミド
N−[6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−2,2,2−トリフルオロエタンスルホンアミド
N−[6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−2−チオフェンスルホンアミド
N−[6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]ベンゼンスルホンアミド
N−[6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
N−[6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−5−(3−イソキサゾリル)−2−チオフェンスルホンアミド
N−[6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−4−フルオロベンゼンスルホンアミド
N−[6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−4−メトキシベンゼンスルホンアミド
N−[6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]ベンゼンメタンスルホンアミド
N−[6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド
N−[6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−4−(1,1−ジメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド
N−[4−[[(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)アミノ]スルホニル]フェニル]アセトアミド
【００１９】
N−[6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−4−メチルベンゼンメタンスルホンアミド
6−クロロ−N−(ペンタフルオロフェニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−5−フェニル−N−(2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−5−フェニル−N−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−(4−フルオロフェニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−(4−ニトロフェニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−(3−ニトロフェニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−(3−メトキシフェニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−(4−メトキシフェニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N,5−ジフェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−(1−ピリジニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−(2−ピリジニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
それらの異性体、それらの混合物、それらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオアイソマー又は互変異性体、及びそれらの薬学的に許容される塩。
【００２０】
並びにより特には以下の化合物:
N−ブチル−6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
3−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)チオフェン−2−カルボニトリル
(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)(ピリジン−2−イル)アミン
(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)(5−ニトロピリジン−2−イル)アミン
(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)(6−メトキシピリジン−2−イル)アミン
N−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N'−フェニル尿素
1−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−3−(4−エトキシフェニル)尿素
1−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−3−(3,4−ジクロロフェニル)尿素
3−[3−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)ウレイド]プロピオン酸メチルエステル
1−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−3−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)尿素
1−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−3−イソプロピル尿素
1−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−3−シクロヘキシル尿素
1−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
1−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−3−(2−(チオフェン−2−イル)エチル)尿素
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−3−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)尿素
【００２１】
1−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)尿素
1−ベンジル−3−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)尿素
1−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−3−(フェネチル)チオ尿素
1−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]尿素
1−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−3−(3−(イミダゾール−1−イル)プロピル)尿素
1−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−3−(2−ヒドロキシエチル)尿素
1−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]尿素
ピロリジン−1−カルボン酸(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)アミド
(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)カルバミン酸メチルエステル
(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)尿素
(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)カルバミン酸ベンジルエステル
(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)カルバミン酸アリルエステル
(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)カルバミン酸イソブチルエステル
ピペリジン−1−カルボン酸(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)アミド
1−(3−(アゼチジン−1−イル)プロピル)−3−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)尿素
【００２２】
1−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−3−(3−クロロプロピル)尿素
1−(6,7−ジフルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−3−(3−(イミダゾール−1−イル)プロピル)尿素
1−(3−アミノプロピル)−3−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)尿素
1−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−3−[4−(4−(ピリジン−3−イル)イミダゾール−1−イル)−ブチル]尿素
1−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−3−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)尿素
2,5−ジメチルピロリジン−1−カルボン酸(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−アミド
N−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)アセトアミジン
N−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−6−メトキシピラジン−2−カルボキサミジン
N−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)ベンズアミジン
N−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)ピリジン−2−カルボキサミジン
N−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−3−メトキシベンゼンスルホンアミド
それらの異性体、それらの混合物、それらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオアイソマー又は互変異性体、及びそれらの薬学的に許容される塩。
【００２３】
本発明に係る医薬組成物は、有効成分として式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体（式中：
R3は(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(1−6C)アルキル、(1−10C)シクロアルキルに縮合されたアリール又はヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アダマンチル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CONR1R2、CSNR1R2、COOR1、SO2R1、C(＝NH)R1又はC(＝NH)NR1基であり；これらの基は場合により、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、−O−C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、−O−SO2R1、−SO2−O−R1、アリール、ヘテロアリール、複素環、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選択される１又はそれ以上の置換基で置換され；
R5及びR6は互いに独立に、以下の基：ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、COOH、C(O)OR8、−O−C(O)R8、NR8R9、NHC(O)R8、C(O)NR8R9、NHC(S)R8、C(S)NR8R9、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHSO2R8、SO2NR8R9、−O−SO2R8、−SO2−O−R8、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アリール、アリール(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(1−6C)アルキル、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アダマンチル又はポリシクロアルキルから選択され；これらの基は場合により、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、−O−C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、−O−SO2R10、−SO2−O−R10、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選択される１又はそれ以上の置換基で置換され；
【００２４】
R1、R2、R8、R9、R10及びR11は互いに独立に、水素、(1−6C)アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールであり、それら自体が場合によりハロゲン、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COOアルキル、CONH2、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシから選択される１又はそれ以上の置換基で置換され；
R1及びR2又はR8及びR9又はR10及びR11は５−又は６−員環を形成することができ、該環はヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ又はＮを有しても又は有さなくてもよく；
そして、R3が６−員の窒素を含むヘテロアリール又はチアゾリル又はイミダゾリル又はオキサゾリルである場合、そのときR5及びR6基の少なくとも１つはアリールであり、該アリールは場合により、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、−O−C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R
10、NHSO2R10、SO2NR10R11、−O−SO2R10、−SO2−O−R10、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選択される１又はそれ以上の置換基で置換される）、
それらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオアイソマー及びそれらの混合物、それらの互変異性体並びにそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【００２５】
本発明に係る医薬組成物は、より具体的には、有効成分として式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体（式中：
R3は(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(1−6C)アルキル、(1−10C)シクロアルキルに縮合されたアリール又はヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アダマンチル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CONR1R2、CSNR1R2、COOR1、SO2R1又はC(＝NH)NR1基であり；これらの基は場合により、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、−O−C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、−O−SO2R1、−SO2−O−R1、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選択される１又はそれ以上の置換基で置換され；
R5はアリールであり、該アリールは場合により、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、−O−C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、−O−SO2R10、−SO2−O−R10、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選択される１又はそれ以上の置換基で置換され；
R6はハロゲン、メチル、シクロプロピル、CN、OH、メトキシ、トリフルオロメチル、エチレニル、アセチレニル、トリフルオロメトキシ、NO2、NH2又はNMe2基であり；
R1、R2は互いに独立に、水素、(1−6C)アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル又はヘテロアリールであり、それら自体が場合によりハロゲン、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COOアルキル、CONH2、ホルミル、オキソ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシから選択される１又はそれ以上の置換基で置換され；
R1及びR2は５−又は６−員環を形成することができ、該環はヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ又はＮを有しても又は有さなくてもよい）、
それらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオアイソマー及びそれらの混合物、それらの互変異性体並びにそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【００２６】
本発明に係る医薬組成物は、好ましくは、有効成分として式(Ｉ)の誘導体（式中：
R3は(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(1−6C)アルキル、(1−10C)シクロアルキルに縮合されたアリール又はヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アダマンチル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CONR1R2、COOR1、SO2R1、C(＝NH)R1又はC(＝NH)NR1基であり；これらの基は場合により、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、−O−C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、−O−SO2R1、−SO2−O−R1、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選択される１又はそれ以上の置換基で置換され；
R5はフェニルであり；
R6は塩素であり；
R1及びR2は互いに独立に、水素、(1−6C)アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル又はヘテロアリールであり、それら自体が場合によりハロゲン、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COOアルキル、CONH2、ホルミル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシから選択される１又はそれ以上の置換基で置換される）、
それらの異性体、それらの混合物、それらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオアイソマー又は互変異性体、並びにそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【００２７】
本発明に係る医薬は、式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体（式中：
R3は(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(1−6C)アルキル、(1−10C)シクロアルキルに縮合されたアリール又はヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アダマンチル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CONR1R2、CSNR1R2、COOR1、SO2R1、C(＝NH)R1又はC(＝NH)NR1基であり；これらの基は場合により、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、−O−C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、−O−SO2R1、−SO2−O−R1、アリール、ヘテロアリール、複素環、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選択される１又はそれ以上の置換基で置換され；
R5及びR6は互いに独立に、以下の基：ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、COOH、C(O)OR8、−O−C(O)R8、NR8R9、NHC(O)R8、C(O)NR8R9、NHC(S)R8、C(S)NR8R9、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHSO2R8、SO2NR8R9、−O−SO2R8、−SO2−O−R8、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アリール、アリール(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(1−6C)アルキル、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アダマンチル又はポリシクロアルキルから選択され；これらの基は場合により、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、−O−C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、−O−SO2R10、−SO2−O−R10、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選択される１又はそれ以上の置換基で置換され；
【００２８】
R1、R2、R8、R9、R10及びR11は互いに独立に、水素、(1−6C)アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールであり、それら自体が場合によりハロゲン、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COOアルキル、CONH2、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシから選択される１又はそれ以上の置換基で置換され；
R1及びR2又はR8及びR9又はR10及びR11は５−又は６−員環を形成することができ、該環はヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ又はＮを有しても又は有さなくてもよく；
そして、R3が６−員の窒素を含むヘテロアリール又はチアゾリル又はイミダゾリル又はオキサゾリルである場合、そのときR5及びR6基の少なくとも１つがアリールであり、該アリールは場合により、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、−O−C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、−O−SO2R10、−SO2−O−R10、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選択される１又はそれ以上の置換基で置換される）、
それらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオアイソマー及びそれらの混合物、それらの互変異性体並びにそれらの薬学的に許容される塩を使用する。
【００２９】
本発明に係る医薬は、より具体的には、式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体（式中：
R3は(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(1−6C)アルキル、(1−10C)シクロアルキルに縮合されたアリール又はヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アダマンチル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CONR1R2、CSNR1R2、COOR1、SO2R1又はC(＝NH)NR1基であり；これらの基は場合により、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、−O−C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(
S)NR1R2、NHC(S)R1、−O−SO2R1、−SO2−O−R1、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選択される１又はそれ以上の置換基で置換され；
R5はアリールであり、該アリールは場合により、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、−O−C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、−O−SO2R10、−SO2−O−R10、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選択される１又はそれ以上の置換基で置換され；
R6はハロゲン、メチル、シクロプロピル、CN、OH、メトキシ、トリフルオロメチル、エチレニル、アセチレニル、トリフルオロメトキシ、NO2、NH2又はNMe2基であり；
R1、R2は互いに独立に、水素、(1−6C)アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル又はヘテロアリールであり、それら自体が場合によりハロゲン、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COOアルキル、CONH2、ホルミル、オキソ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシから選択される１又はそれ以上の置換基で置換され；
R1及びR2は５−又は６−員環を形成することができ、該環はヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ又はＮを有しても又は有さなくてもよい）、
それらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオアイソマー及びそれらの混合物、それらの互変異性体並びにそれらの薬学的に許容される塩を使用する。
【００３０】
本発明に係る医薬は、好ましくは、式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体（式中：
R3は(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(1−6C)アルキル、(1−10C)シクロアルキルに縮合されたアリール又はヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アダマンチル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CONR1R2、COOR1、SO2R1、C(＝NH)R1又はC(＝NH)NR1基であり；これらの基は場合により、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、−O−C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、−O−SO2R1、−SO2−O−R1、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選択される１又はそれ以上の置換基で置換され；
R5はフェニルであり；
R6は塩素であり；
R1及びR2は互いに独立に、水素、(1−6C)アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル又はヘテロアリールであり、それら自体が場合によりハロゲン、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COOアルキル、CONH2、ホルミル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシから選択される１又はそれ以上の置換基で置換される）、
それらの異性体、それらの混合物、それらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオアイソマー又は互変異性体、並びにそれらの薬学的に許容される塩を使用する。
【００３１】
式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体は、１位の窒素がPr基で場合により保護される対応する３−アミノ誘導体(Ｖ)から得ることができる。Prはトリメチルシリルエトキシメチル、トシル、メシルもしくはベンジル基、又はT.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley−Interscience Publication (1999)で示される芳香族複素環のNH基の保護について公知の基である。
【化４】
【００３２】
式（II）の3−アミノ1H−インダゾールは、R.F. Kaltenbach, Bioorg. Med. Chem. Lett., 9(15), 2259−62 (1999)に従ってエタノール又はｎ−ブタノール型のアルコール中での２〜18時間の還流における２−フルオロベンゾニトリルとヒドラジン水和物又は塩酸塩との反応により得ることができる:
【化５】
【００３３】
化合物（該化合物について、R5及びR6は互いに独立に、以下の基: 水素、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、COOH、C(O)OR8、−O−C(O)R8、NR8R9、NHC(O)R8、C(O)NR8R9、NHC(S)R8、C(S)NR8R9、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHSO2R8、SO2NR8R9、−O−SO2R8、−SO2−O−R8、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(1-6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アリール、アリール(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(1−6C)アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル又はアダマンチルから選択され；これらの基は場合により、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、−O−C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、−O−SO2R10、−SO2−O−R10、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選択される１又はそれ以上の置換基で置換される）は、対応するハロゲン化誘導体から、パラジウムの化学作用が関与する反応により得ることができる: Suzuki (A. Suzuki, Pure Appl. Chem., 63, 419−22 (1991), Stille (J. Stille, Angew. Chem., Int. Ed., 25, 508−24 (1986)), Heck (R. F. Heck、ORg. React., 27, 345−90 (1982))、Sonogashira, (K. Sonogashira, Synthesis, 777 (1977)), Buckwald (S.L. Buckwald, Acc. Chem. Re., 31, 805 (1998))。
【００３４】
これに関して、反応性官能基を保護する必要がある。従って、OH、SH、COOH及びNH2官能基を、カップリングを実施する前に保護しなければならない。保護基は当業者に公知の任意の方法及び特にT.W. Greene, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley−Interscience Publication (1999)に記載される方法に従って導入される。例えばtert−ブトキシカルボニル又はシリコン誘導体のような基で１−位の窒素を保護することが好ましい。好ましくは、フッ素アニオンによるか又は酢酸を用いて除去することができるtert−ブチルジメチルシリル又はトリイソプロピルシリルシリル基、及びより具体的には溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン中の還流でテトラブチルアンモニウムフルオリドによるか(J. P. Whitten, J. Org. Chem., 51, 1891 (1986)；B. H. Lipshutz, Te
trahedron Lett., 4095 (1986))又は還流でメタノール又はエタノール中の２Ｎ塩酸により切断することができるトリメチルシリルエトキシメチル基を選択する。
【００３５】
トリメチルシリルエトキシメチルにより１−位で保護された誘導体は、出発化合物をトリメチルシリルエトキシメチルクロリドと、溶媒、例えばジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムの存在下、周囲温度において反応させることにより得られる (J. P. Whitten, J. Org. Chem., 51, 1891 (1986)；M. P. Edwards, Tetrahedron, 42, 3723 (1986))。
【００３６】
同様に、インダゾールの１−NH窒素官能基は、基、例えばシリル誘導体、ベンジル、カルバメート又はトシルにより保護することができる。例えば、６位でハロゲン化された誘導体に対するパラジウムによるカップリングを実施することが所望される場合、以下に示されるように１位の窒素を保護する必要がある(Ｘ＝Cl、Br又はＩ):
【化６】
【００３７】
脱保護は当業者に公知であり、そしてT.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley−Interscience Publication (1999)に記載される方法に従って実施される。例えば、１−位の保護基がトリメチルシリルエトキシメチルである場合、これは以下に示すようにテトラブチルアンモニウムフルオリドとの反応により脱保護することができる:
【化７】
【００３８】
パラジウム自体の化学作用を用いるカップリングに関与するR5又はR6基の１つが反応性官能基、例えばヒドロキシル、アミン、チオールもしくは酸を含むか、又は一般的にヘテロ原子を含む場合、パラジウムによるカップリングを実施する前に後者を保護する必要もまたある。従って、例えば、フェノール官能基が保護形態(例えばＯ−ベンジル)において塩素化誘導体から導入され、１−位の窒素が上記で説明したように保護される:
【化８】
【００３９】
ベンジル基はその後、例えばアセトニトリル中の還流でトリメチルシリルイオジドによる処理により除去される。保護はまた、溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン中の還流でテトラブチルアンモニウムフルオリドにより切断され得るトリメチルシリルエトキシメチル基によるか(J. P. Whitten, J. Org. Chem., 51, 1891 (1986)；B. H. Lipshutz, Tetrahedron Lett., 4095 (1986))又は還流でメタノール又はエタノール中の２Ｎ塩酸により実施され得る。
【００４０】
R5及びR6が互いに独立に、アリール及びハロゲンである場合、アリール官能基は、臭素化された位置へのパラジウムによるカップリングから導入され、１−及び３−位の窒素は適当に保護される。好ましくは、Prはトリメチルシリルエトキシメチルを示し、そしてPr'は窒素とｎ−ブチルアミドを形成するｎ−ブチルカルボニル基を示す。アミドを脱保護するステージは、DMF中、１週間の還流でエタノールアミンの存在下で実施される。この切断はまた、エタノール中の塩化第一スズ(R J Griffin, J. Chem. Soc. Perkin I, 1992, 1811-1819)又はそうでなければメタノール中のナトリウム・メトキシド(Y. Furukawa, Chem. Pharm. Bull., 1968, 16, 1076)又は対応するアルコール中の任意の他のアルコキシドにより実施することもできる。
【００４１】
【化９】
【００４２】
式(II)の化合物は、３−アミノインダゾールの官能基の全ての変換反応におけるこの第一アミンの官能基の反応、例えばアルキル化、アシル化、カルボニル誘導体との反応とそれに引き続く還元、スルホン化、尿素又はカルバメートへの変換、アリール化(Castro反応又はBuchwald反応)等により得られる多種多様な生成物の製造の出発点である。
【００４３】
Prがトリメチルシリルエトキシメチルである場合、R3がＨである式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体の還元アミノは、ジクロロメタン中、R1CHOタイプのアルデヒドの存在下、Organic Reactions, Vol. 59, 1-714 (E.Baxter, A.Reitz)に記載される条件下で、ホウ素誘導体、例えばトリアセトキシボロヒドリドを使用するか、又はイミンを還元することに一般的に使用される他の還元剤により実施され、R3が(1−6C)アルキル、アリール(1−6C)アルキル、ヘテロアリール(1−6C)アルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル又はポリシクロアルキルであり、これらの基が場合によりハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、−O−C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、−O−SO2R1、−SO2−O−R1、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキル）から選択される１又はそれ以上の置換基で置換される生成物を形成することができる。
【００４４】
OCNR1タイプのイソシアネートによるR3がＨである式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体との縮合を、特にテトラヒドロフランにおいて、及びComprehensive Organic Functional
Group Transformations, Vol. 6 (Katritzky, Meth−Cohn、Rees 1995)に記載される例に従って実施し、R3がCONR1R2であり、そしてR1及びR2が互いに独立に、水素、(1−6C)アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル又はヘテロアリールであり、それら自体が場合によりハロゲン、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、CN、NO2、NH2、OH、COOH、CO
Oアルキル、CONH2、ホルミル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシから選択される１又はそれ以上の置換基で置換される生成物を形成することができる。
【００４５】
R3がＨである式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体のスルホン化は、例えばジクロロメタンのような従来の溶媒中、塩基(特に第三級アミン、例えばトリエチルアミン、又は芳香族アミン、例えばピリジン)の存在下でR1SO2Clタイプのスルホニルクロリドから実施し、R3がSO2R1であり、そしてR1が水素、(1−6C)アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル又はヘテロアリールであり、それら自体が場合によりハロゲン、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COOアルキル、CONH2、ホルミル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシから選択される１又はそれ以上の置換基で置換される生成物を形成することができる。
【００４６】
Prがトリメチルシリルエトキシメチルである化合物IVは3−アミノ−5−フェニル−6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾールであり、そしてこれを以下の方法で得る。
【実施例】
【００４７】
実施例１：3−アミノ−5−フェニル−6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール
エタノールアミン1.63cm3及び次いで炭酸カリウム2.24ｇを、ジメチルホルムアミド75cm3中の以下に記載されるN−[5−フェニル−6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール−3−イル]ブタンアミド2.4ｇに添加し、そして混合物を１週間加熱還流した。反応媒質を減圧下で濃縮乾固し、そして酢酸エチル250cm3及び水100cm3中に取り上げた。この有機相を沈降により分離し、そして２回水100cm3及び塩化ナトリウム溶液75cm3で連続して洗浄した。この有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下 (２kPa, 50℃)で濃縮乾固した。得られた粗製油状物を、アルゴン圧50kPa下、シリカゲルカラム(粒径 40−60μm；直径４cm)におけるクロマトグラフィーで、溶出をシクロヘキサン／酢酸エチル(体積で80／20)混合物で実施しそして画分35cm3を回収して、精製した。期待される生成物を含む画分を合わせ、そして減圧下 (２kPa；50℃)で蒸発させた。乾燥(90Pa；45℃)後、3−アミノ−5−フェニル−6−クロロ−1− [(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]−インダゾール0.43ｇを黄色油状物の形態で得た。
1H N.M.R. スペクトル(300 MHz, (CD3)2SO, δ ppm): −0.05 (s, 9H), 0.83 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 8 Hz, 2H), 5.49 (s, 2H), 5.75 (ブロード s, 2H), 7.30〜7.55(mt, 5H), 7.77 (s, 1H), 7.81 (s, 1H).
【００４８】
実施例２：N−[5−フェニル−6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール−3−イル]ブタンアミド
ボロン酸フェニル821mg、蒸留水30cm3中の炭酸ナトリウム1.14ｇ、及び最後にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム347mgを、ジオキサン180cm3中の以下に記載されるN−[5−ブロモ−6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール−3−イル]ブタンアミド２ｇに添加した。この混合物を90分間加熱還流し、次いで20℃に戻して酢酸エチル100cm3及び蒸留水100cm3を添加した。この有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液100cm3で洗浄し、次いで沈降により分離し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させた。半融ガラス漏斗によるろ過後、ろ液を減圧下 (２kPa；50℃)で濃縮乾固した。この残留物を、アルゴン圧50kPa下、シリカゲルカラム (粒径 40−60μm；直径4.5cm)におけるクロマトグラフィーで、溶出をシクロヘキサン／酢酸エチル(体積で80／20)混合物で実施し、そして画分35cm3を回収して、精製した。期待される生成物を含む画分を合わせ、そして減圧下 (２kPa；50℃)で蒸発させた。乾燥(90Pa；45℃)後、このようにしてN−[5−フェニル−6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール−3−イル]ブタンアミド２ｇを黄色油状物の形態で得た。
1H N.M.R. スペクトル(300 MHz, (CD3)2SO, δ ppm): −0.05 (s, 9H), 0.85 (t, J = 8 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.63 (mt, 2H), 2.38 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.56(t, J = 8 Hz, 2H), 5.70 (s, 2H), 7.30〜7.55 (mt, 5H), 7.91 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 10.59 (ブロード s, 1H).
【００４９】
実施例３：N−[5−ブロモ−6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール−3−イル]ブタンアミド
ピリジン0.22cm3を、クロロホルム15cm3中の以下に記載されるN−[6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール−3−イル]ブタンアミド１ｇに添加し、次いでブロミン0.14cm3を添加した。この混合物を20℃で24時間撹拌し、次いでジクロロメタン50cm3及び飽和硫酸ナトリウム水溶液50cm3をその後添加した。10分間撹拌後、不溶性物質を半融ガラス漏斗によるろ過で除去し、そしてこの有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液50cm3で洗浄した。この有機相を沈降により分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧(２kPa；45℃)下で蒸発乾固させた。この残留物を、アルゴン圧50kPa下、シリカゲルカラム(粒径 40−60μm；直径3.5cm) におけるクロマトグラフィーで、溶出を酢酸／エチルシクロヘキサン(体積で20／80)混合物で実施し、そして画分35cm3を回収して、精製した。期待される生成物を含む画分を合わせ、そして減圧下 (２kPa；50℃)で蒸発させた。乾燥(90Pa；45℃)後、N−[5−ブロモ−6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール−3−イル]ブタンアミド0.94ｇを130℃で融解する白色固体の形態で得た。
1H N.M.R. スペクトル(300 MHz, (CD3)2SO, δ ppm): −0.08 (s, 9H), 0.82 (t, J = 8Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.66 (mt, 2H), 2.40 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 8 Hz, 2H), 5.66 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 10.67 (ブロード s, 1H).
【００５０】
実施例４：N−[6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール−3−イル]ブタンアミド
ジメチルホルムアミド溶液40cm3中のN−(6−クロロ−1H−インダゾール−3−イル)ブタンアミド３ｇをジメチルホルムアミド20cm3中の60％水素化ナトリウム606mgに添加した。約５℃に冷却した後、ジメチルホルムアミド10cm3中の2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド2.68cm3を添加した。この温度を約21℃に戻し、そして混合物を２時間撹拌した。反応媒質をその後、減圧 (２kPa；45℃) 下で蒸発させた。この残留物を酢酸エチル200cm3及び蒸留水100cm3中に取り上げた。洗浄を再度２回蒸留水100cm3及び飽和塩化ナトリウム水溶液100cm3で実施した。この有機相を硫酸マグネシウムにおいて乾燥させ、半融ガラス漏斗によりろ過し、次いで減圧下 (２kPa；50℃)で蒸発させた。この残留物を、アルゴン圧50kPa下、シリカゲルカラム(粒径 40−60μm；直径4.5cm)におけるクロマトグラフィーで、溶出をシクロヘキサン／酢酸エチル(体積で80／20)混合物で実施しそして画分100cm3を回収して、精製した。期待される生成物を含む画分を合わせ、そして減圧下 (２kPa；50℃)で蒸発させた。乾燥(90Pa；50℃)後、N−[6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール−3−イル]ブタンアミド3ｇを黄色油状物の形態で得た。
1H N.M.R. スペクトル(300 MHz, (CD3)2SO, δ ppm): − 0.08 (s, 9H), 0.83 (ブロードt, J = 8 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.67 (mt, 2H), 2.40 (t, J = 7.5 Hz,2H), 3.53 (t, J = 8 Hz, 2H), 5.66 (s, 2H), 7.16 (dd, J = 9 to 2 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9 Hz, 1H), 10.53 (未分解ピーク, 1H).
【００５１】
N−(6−クロロ−1H−インダゾール−3−イル)ブタンアミド
ブチリルクロリド0.47cm3をピリジン10cm3中の3−アミノ−6−クロロ−1H−インダゾール750mgに、反応媒質を３℃に冷却した後添加した。次いで、媒質をその後14時間かけて19℃に戻した。反応媒質を減圧 (２kPa；40℃) 下で蒸発乾固させた。この残留物を酢酸エチル50cm3中、テトラヒドロフラン50cm3中、及び蒸留水50cm3中に取り上げた。この有機相を再度蒸留水50cm3及び飽和塩化ナトリウム水溶液50cm3で再度洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、半融ガラス漏斗によりろ過し、そして減圧下で蒸発させた。得られた残留物を、アルゴン圧50kPa下、シリカゲルカラム(粒径 40−60μm；直径2.5cm)におけるクロマトグラフィーで、溶出をシクロヘキサン／酢酸エチル(体積で70／30)混合物で実施しそして画分25cm3を回収して、精製した。期待される生成物を含む画分を合わせ、次いで減圧下 (2kPa；40℃)で蒸発させた。乾燥(90Pa；45℃)後、N−(6−クロロ−1H−インダゾール−3−イル)ブタンアミド200mgを、230℃で融解する白色固体の形態で得た。
1H N.M.R. スペクトル(300 MHz, (CD3)2SO, δ ppm): 0.98 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.67 (mt, 2H), 2.40 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 9及び2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2 Hz,1H), 7.84 (d, J = 9 Hz, 1H), 10.39 (未分解ピーク, 1H), 12.50〜13.00 (ブロード 未分解ピーク, 1H).
【００５２】
3−アミノ−6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾールを3−アミノ−5−フェニル−6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾールから得た。
【００５３】
２Ｎ HCl 300μlをメタノール4.7ml中の化合物3−アミノ−5−フェニル−6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール108.3mgに添加した。反応物を150秒間140℃でマイクロ波のもとに置いた。
【００５４】
この混合物を飽和KH2PO4溶液に注ぎ、そして抽出をAcOEtで実施した。この有機相を無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。得られた粗製生成物をシリカにより精製し、そして化合物3−アミノ−6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール63.5mgを得た。
【００５５】
式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体を単離し、そして通常の公知の方法により、例えば結晶化、クロマトグラフィー又は抽出により、精製することができる。
【００５６】
式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体を、有機溶媒、例えばアルコール、ケトン、エーテル又は塩素系溶剤中のそのような酸の作用により、無機酸又は有機酸との付加塩に場合により変換することができる。
【００５７】
薬学的に許容される塩の例として、以下の塩:ベンゼンスルホネート、臭化水素酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、エタンスルホネート、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヨウ素酸塩、マレイン酸塩、イセチオン酸塩、メタンスルホネート、メチレンビス−(−オキシナフトエート、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、サリチル酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、テオフィリンアセテート及びp−トルエンスルホネートを挙げることができる。
【００５８】
式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体はキナーゼ阻害剤であり、従って神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭頭頂性痴呆、大脳皮質基底核変性症、ピック病、発作、頭蓋及び脊髄の外傷並びに末梢神経障害、肥満、本態性高血圧、アテローム硬化性心臓血管疾患、多嚢胞性卵巣症候群、エックス症候群、免疫不全及び癌の予防及び治療に使用される。
【００５９】
活性を、成体ラット皮質切片においてタウ蛋白質のリン酸化の阻害を測定することにより測定した。
【００６０】
厚さ300μmの皮質切片を、断頭によって屠殺した８−10週齢の雄のOFAラット（Iffa−Credo）から調製した。それらをピルベート及びグルコース4.5ｇ／lを含むDMEM媒質５ml中で37℃で40分間インキュベートした。この切片を後でその培地で２回洗浄し、そしてマイ
クロチューブに分配し(試験化合物を含むか含まない培地500μl中50μl)、そして撹拌しながら37℃でインキュベートした。２時間後、その実験を遠心分離により停止した。この切片を溶解し、超音波処理し、そして４℃で15分間18300ｇで遠心分離した。上清中の蛋白質の濃度をローリー方法に基づく市販のアッセイ(BCA Protein Assay, Pierce)により測定した。
【００６１】
70℃で10分間予め変性させたサンプルをMOPS−SDS緩衝液の存在下で４−12％ビス−トリス垂直ゲル上に分離し、そしてニトロセルロース膜上で電子移動させた。免疫標識を、タウ蛋白質のSer396／404リン酸化エピトープを特異的に認識するモノクローナル抗体AD2で実施した。免疫反応性蛋白質を、マウスIgGsに対して指向されかつペルオキシダーゼに連結された二次抗体及び化学発光性基質の添加により可視化した。得られたオートラジオグラムをSyngeneの「GeneTools」ソフトウェア(GeneGnome, Ozyme)を用いて最終的に定量し、IC50値を決定した。
【００６２】
式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体は有利な高い活性を示し、そして特にいくつかの化合物は100μM未満のIC50値を有した。
【００６３】
製造例Ａ１: N−ブチル−6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
ステージ１: ｎ−ブチルアルデヒド24mg及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム113mgを塩化メチレン５cm3中の3−アミノ−5−フェニル−6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール100mg溶液に添加した。３時間後、周囲温度で反応媒質を加水分解し、次いで塩化メチレンで抽出した。この有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして蒸発させた。シリカにおけるクロマトグラフィー(溶出剤: 酢酸エチル／ヘキサン(80／20, v／v))による粗製生成物の精製によりブチル[6−クロロ−5−フェニル−1−(2−(トリメチルシラニル)エトキシメチル−1H−インダゾール−3−イル]アミン21mg (黄色固体)を得ることができた。
マススペクトル: 432 [M+H]+；保持時間: 5.26分。
1H NMR [d6−DMSO]: 7.83 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.35−7.50 (5H, m), 6.25 (1H, t, J=6Hz), 5.49 (2H, s), 3.52 (2H, t, J = 8 Hz), 3.24 (2H, m), 1.60 (2H, m), 1.39 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7 Hz), 0.81 (2H, t, J = 8 Hz), −0.07 (9H, s)。
【００６４】
ステージ２: ２Ｎ HCl 0.7mlをメタノール0.3cm3中のブチル[6−クロロ−5−フェニル−1−(2−(トリメチルシラニル)エトキシメチル)−1H−インダゾール−3−イル]アミン溶液21mgに添加した。反応媒質を周囲温度で48時間撹拌し、そして１時間還流し、次いで蒸発させた。得られた固体を真空下で乾燥させ、N−ブチル−6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン (黄色固体) 16mgを得た。
マススペクトル: 300[M+H]+；保持時間: 4.25分。
1H NMR [d6−DMSO]: 7.52 (1H, s), 7.95(1H, s), 7.35−7.50 (5H, m), 3.30 (2H, t, J=7Hz), 1.61 (2H, m), 1.40 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 7 Hz)。
【００６５】
製造例Ａ２: 3−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)チオフェン−2−カルボニトリル
2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2'−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル38mg、Pd2dba3 (トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0))20mg、2−シアノ3−ブロモチオフェン52mg及びナトリウムtert−ブトキシド23mgを、NMP (1−メチル−2−ピロリドン)0.5ml中の化合物3−アミノ−5−フェニル−6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール52mgに添加した。
反応物をマイクロ波のもとに140℃で３分間置いた。通常の処理後、粗製生成物をメタノール中の２Ｎ HClで処理し、精製後、3−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)チオフェン−2−カルボニトリル8.4mgを与えた。
マススペクトル: 351[M+H]+；保持時間: 4.19分。
1H NMR [d6−DMSO]: 7.40 (1H, m), 7.48 (2H, m), 7.53 (3H, m), 7.81 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.91 (2H, s)。
【００６６】
製造例Ａ３〜Ａ５
以下の製造例をＡ２と等しい方法で得た。
【表１】
【００６７】
製造例Ｂ１: N−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N'−フェニル尿素
ステージ１: フェニルイソシアネート39μlをテトラヒドロフラン2.5cm3中の3−アミノ−5−フェニル−6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール102.2mgの溶液に添加した。反応媒質を周囲温度で24時間撹拌し、次いで蒸発させた。シリカにおけるクロマトグラフィー(溶出剤：塩化メチレン／アセトン(98／２、v／v))による粗製生成物の精製により、1−[6−クロロ−5−フェニル−1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−インダゾール−3−イル]−3−フェニル尿素(無色固体)122.5mgを得ることができる。
マススペクトル: 493[M+H]+；保持時間: 6.02分。
1H NMR [d6−DMSO]: 9.89 (1H, ブロード s), 9.86(1H, ブロード s), 8.20 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.35−7.50 (5H, m), 5.81 (2H, s), 3.66 (2H, t, J = 8 Hz), 0.92 (2H, t, J = 8 Hz), −0.12 (9H, s)。
【００６８】
ステージ２: ２Ｎ HCl 1mlをメタノール12cm3中の1−[6−クロロ−5−フェニル−1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−インダゾール−3−イル]−3−フェニル尿素106mgの溶液に添加した。反応媒質を周囲温度で48時間撹拌し、そして５時間還流し、次いで蒸発させた。得られた固体を真空乾燥させ、N−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N'−フェニル尿素 (無色固体) 82mgを得た。
マススペクトル: 363 [M+H]+；保持時間: 5.15分。
1H NMR [d6−DMSO]: 12.64 (1H, ブロード s), 9.70(1H, ブロード s), 9.59 (1H, ブロード s), 8.07 (1H, s), 7.64 (1H, s), 7.50 (7H, m), 7.30 (2H, m), 7.0 (1H, m)。
【００６９】
製造例Ｂ２: 1−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−3−(4−エトキシフェニル)尿素
4−エトキシフェニルイソシアネート36.4mgをTHF 1ml中の3−アミノ−5−フェニル−6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール80mgに添加した。混合物を50℃で１時間加熱し、次いで飽和KH2PO4溶液中で加水分解し、そして塩化メチレンで抽出した。乾燥及び蒸発後、粗製生成物をAcOEt／ヘキサン混合物によるシリカにおけるクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物を１／１ MeOH／２Ｎ HCL混合物２ml中、３時間の還流で脱保護した。1−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−3−(4−エトキシフェニル)尿素62.5mgを得た。
マススペクトル: 407 [M+H]+；保持時間: 4.36分。
1H NMR [d6−DMSO]: 1.3 (3H, t, J = 7 Hz), 3.98 (2H, q, J = 7 Hz), 6.87及び7.36 (AA'−BB', 4H), 7.36−7.50 (5H, m), 7.63 (1H, s), 8.08 (1H, s), 9.53 (2H, s), 12.53 (1H, s)
【００７０】
製造例Ｂ３〜Ｂ12:
生成物Ｂ３〜Ｂ12を生成物Ｂ２に等しい方法で得た。
【表２】
【００７１】
【表３】
【００７２】
製造例Ｃ１: 1−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−プロピル]尿素
ステージ１: ピリジン62μl及びクロロギ酸エチル125μlを塩化メチレン２ml中の3−アミノ−5−フェニル−6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール387.8mgに連続して添加した。反応を75分後に完了した。加水分解、抽出及び蒸発の後、粗製カルバメート、(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)カルバミン酸エチルエステル571mgを得た。
【００７３】
ステージ２: 4−(3−アミノプロピル)−1−メチルピペラジン377mgをトリフルオロトルエン2.5ml中の上記カルバメート106mgに添加し、そして反応をマイクロ波照射のもと200℃で20分間実施した。分取LC／MS(アセトニトリル／pH＝９緩衝液)による精製の後、1−[
6−クロロ−5−フェニル−1−(2−トリメチルシラニル)−エトキシメチル)−1H−インダゾール−3−イル]−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]尿素60mgを得た。
【００７４】
ステージ３: 上記化合物を１／１ MeOH／２Ｎ HCl ２ml混合物中に取り上げ、そして３時間還流した。
1H NMR [d6−DMSO]: 1.63 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.33 (10H, m), 3.21 (2H, m), 7.36−7.48 (5H, m), 7.58 (1H, s), 7.66 (1H, t, J = 5.5 Hz), 8.08 (1H, s), 9.37 (1H, s), 12.70 (1H, s)。
【００７５】
製造例Ｃ２〜Ｃ19
生成物Ｃ２〜Ｃ19を生成物Ｃ１と等しい方法で得た。
【表４】
【００７６】
【表５】
【００７７】
【表６】
【００７８】
【表７】
【００７９】
製造例Ｄ１: N−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)アセトアミジン
メチルアセトイミデート33mgをアセトニトリル３ml及び酢酸12mg中の3−アミノ−6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール50mgに添加した。反応物をマイクロ波放射下に180℃で５分間置いた。シリカによる通常の処理及び精製後、N−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)アセトアミジン35mgを得た。
【００８０】
製造例Ｄ２〜Ｄ４
生成物を生成物Ｄ１と等しい方法で得た。
【表８】
【００８１】
製造例Ｅ１: N−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−3−メトキシベンゼンスルホンアミド
ステージ１: ピリジン0.236cm3及び3−メトキシフェニルスルホニルクロリド26.5mgを塩化メチレン２ml中の3−アミノ−5−フェニル−6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール54.1mgの溶液に添加した。反応媒質を周囲温度で24時間撹拌し、次いで蒸発させた。シリカにおけるクロマトグラフィー(溶出剤：塩化メチレン／アセトン(98／２、v／v))による粗製生成物の精製により、1N−[6−クロロ−5−フェニル−1−(2−(トリメチルシラニル)エトキシメチル)−1H−インダゾール−3−イル]−3−メトキシベンゼンスルホンアミド70mg (無色泡状物)を得ることができる。
マススペクトル: 546[M+H]+；保持時間: 4.24分。
1H NMR [d6−DMSO]: 10.96 (1H, s), 7.37 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.30−7.55 (8H, m), 7.17 (1H, dd), 5.63 (2H, s), 3.74 (3H, s), 3.38 (2H, t, J=8Hz), 0.74 (2H, t, J=8Hz), -0.12 (9H, s)。
【００８２】
ステージ２: ２Ｎ HCl １cm3をメタノール1cm3中の1N−[6−クロロ−5−フェニル−1−(2−(トリメチルシラニル)エトキシメチル)−1H−インダゾール−3−イル]−3−メトキシベンゼンスルホンアミド10.8mgの溶液に添加した。反応媒質を周囲温度で48時間撹拌し、そして１時間還流し、次いで蒸発させた。得られた固体を真空乾燥させ、N−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−3−メトキシベンゼンスルホンアミド8mg (無色固体)を得た。
マススペクトル: 414[M+H]+; 保持時間: 4.04分。
1H NMR [d6−DMSO]: 12.90 (1H, ブロード s), 10.74(1H, ブロード s), 7.67 (1H, s), 7.31−7.56 (10H, s), 7.20 (1H, dd), 3.77 (3H, s)。
【００８３】
本発明に係る医薬組成物は、純粋状態又は任意の他の薬学的に適合性の生成物と組み合わされた組成物の形態における、式(Ｉ)の化合物又はそのような化合物の塩からなり、これらは不活性であるか、又は生理学的に活性である。本発明に係る医薬は経口的に、非経口的に、直腸に又は局所的に使用され得る。
【００８４】
経口投与のための固体組成物として、錠剤、丸剤、（硬質ゼラチンカプセル、カシェ剤の）粉末剤又は顆粒剤を使用することができる。これらの組成物において、本発明に係る有効成分は、１又はそれ以上の不活性希釈剤、例えばデンプン、セルロース、スクロース、ラクトース又はシリカとアルゴンストリーム下で混合される。これらの組成物はまた、希釈剤以外の物質、例えば１又はそれ以上の、ステアリン酸マグネシウム又はタルクのような滑沢剤、着色剤、コーティング(糖衣)又はグレーズも含むことができる。
【００８５】
経口投与のための液体組成物として、不活性な希釈剤、例えば水、エタノール、グリセロール、植物油又は流動パラフィンを含む、薬学的に許容される液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤及びエリキシル剤を使用することができる。これらの組成物は希釈剤以外の物質、例えば、湿潤剤、甘味料、増粘剤、香味料又は安定化剤を含むことができる。
【００８６】
非経口投与のための滅菌組成物は、好ましくは、水性又は非水性形態における液剤、懸濁剤又は乳剤であり得る。溶剤又は賦形剤として、水、プロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチル又は他の適当な有機溶媒を使用することができる。これらの組成物はまた、アジュバント、特に湿潤剤、等張化剤、乳化剤、分散剤及び安定化剤を含むことができる。滅菌は、いくつかの方法で実施することができ、例えば滅菌ろ過によるか、滅菌剤を組成物中に入れることによるか、照射によるか又は加熱により、実施することができる。それらはまた、使用時に滅菌水又は任意の他の注射用滅菌媒質に溶解することができる滅菌固体組成物の形態で製造することができる。
【００８７】
直腸投与のための組成物は、坐剤又は直腸カプセルであり、これは活性成分に加え、賦形剤例えばカカオバター、半合成グリセリド又はポリエチレングリコールを含む。
【００８８】
局所投与のための組成物は、例えばクリーム、ローション、点眼剤、うがい薬、点鼻薬又はエアゾル剤であることができる。
【００８９】
キナーゼの異常な活性から生じる、例えば神経変性疾患が関与する疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭頭頂性痴呆（frontoparietal dementia）、大脳皮質基底核変性症、ピック病、発作、頭蓋及び脊髄の外傷並びに末梢神経障害、肥満、代謝病、II型糖尿病、本態性高血圧、アテローム硬化性心臓血管疾患、多嚢胞性卵巣症候群、エックス症候群、免疫不全及び癌のような疾患を予防及び治療するために意図された医薬組成物の製造において、本発明に係る式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体及びそれらの薬学的に許容される塩が使用できる。
【００９０】
異常なキナーゼ活性として、例えば、PI3K、AkT又はGSK3βの活性、CDKの活性等を挙げ得る。
【００９１】
ヒトの治療において、本発明に係る生成物は特に神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭頭頂性痴呆、大脳皮質基底核変性症、ピック病、発作、頭蓋及び脊髄の外傷並びに末梢神経障害、肥満、代謝病、II型糖尿病、本態性高血圧、アテローム硬化性心臓血管疾患、多嚢胞性卵巣症候群、エックス症候群、免疫不全及び癌の治療及び／又は予防において使用される。
【００９２】
この用量は、所望の効果、治療の期間、及び使用される投与経路によって決定され；それらは一般に、成人に対する経口投与で１日あたり、活性物質１mg〜250mgの範囲の単位用量で５mg〜1000mgである。
【００９３】
一般に、医師は、治療する被験者に固有の年齢、体重及び他のあらゆる因子によって適当な投与量を決定することができる。
【００９４】
以下の組成例は本発明に係る医薬組成物を例示する:
組成例Ａ
以下の組成を有する、活性成分50mgの用量の硬質ゼラチンカプセルを、通常の技術に従って製造した:
− 式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体 50 mg
− セルロース 18 mg
− ラクトース 55 mg
− コロイダル・シリカ 1 mg
− カルボキシルメチル・スターチ・ナトリウム 10 mg
− タルク 10 mg
− ステアリン酸マグネシウム 1 mg
【００９５】
組成例Ｂ
以下の組成を有する、活性成分50mgの用量の錠剤を、通常の技術に従って製造した:
− 式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体 50 mg
− ラクトース 104 mg
− セルロース 40 mg
− ポリビドン 10 mg
− カルボキシルメチル・スターチ・ナトリウム 22 mg
− タルク 10 mg
− ステアリン酸マグネシウム 2 mg
− コロイダル・シリカ 2 mg
− 以下に仕上げられる１コーチング錠に対し十分量のヒドロキシメチルセルロー
ス、グリセロール及び酸化チタン(72／3.5／24.5)の混合物 245 mg
【００９６】
組成例Ｃ
以下の組成を有する、活性成分10mgを含む注射剤を製造した:
− 式(Ｉ)の化合物 10 mg
− 安息香酸 80 mg
− ベンジルアルコール 0.06 ml
− 安息香酸ナトリウム 80 mg
− 95％ エタノール 0.4 ml
− 水酸化ナトリウム 24 mg
− プロピレングリコール 1.6 ml
− 水 4 mlに対して十分量
【００９７】
式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体及びその薬学的に許容される塩の投与による、タウ蛋白質のリン酸化が関与する疾患の予防及び治療の方法も可能である。
【産業上の利用可能性】
【００９８】
本発明の中間体化合物から調製された式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体、それらの薬学的に許容される塩、式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物は、キナーゼの異常な活性から生じる、例えば神経変性疾患が関与する疾患及びその他の疾患を予防若しくは治療するために使用できる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナーゼ阻害剤としての式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体:
【化１】
（式中、R3、R5及びR6は、下記に記載のとおりである）
を合成するための中間体化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
キナーゼの異常な活性から生じ得る、例えば神経変性疾患が関与する疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭頭頂性痴呆（frontoparietal dementia）、大脳皮質基底核変性症、ピック病、発作、頭蓋及び脊髄の外傷並びに末梢神経障害、肥満、代謝病、II型糖尿病、本態性高血圧、アテローム硬化性心臓血管疾患、多嚢胞性卵巣症候群、エックス症候群、免疫不全及び癌のような疾患を予防及び治療するためのキナーゼ阻害剤が知られている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、キナーゼ阻害剤としての式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体:
【化２】
（式中、R3、R5及びR6は、明細書に記載のとおりである）
を合成するための中間体化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
キナーゼ阻害剤としての式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体:
【化３】
（式中、R3、R5及びR6は、下記に記載のとおりである）
を合成するための中間体であって、
3−アミノ−5−フェニル−6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール；
N−[5−フェニル−6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール−3−イル]ブタンアミド；
N−[5−ブロモ−6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール−3−イル]ブタンアミド；および
N−[6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール−3−イル]ブタンアミド、
からなる群より選択される化合物が本発明により提供される。
【発明の効果】
【０００５】
本発明の中間体化合物からキナーゼ阻害剤としての式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体、それらの薬学的に許容される塩、式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物が効率よく調製できる。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本発明に係る生成物は、式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体（式中:
R3は(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(1−6C)アルキル、(1−10C)シクロアルキルに縮合されたアリール又はヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アダマンチル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CONR1R2、CSNR1R2、COOR1、SO2R1、C(＝NH)R1又はC(＝NH)NR1基であり；これらの基は場合により、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、−O−C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、−O−SO2R1、−SO2−O−R1、アリール、ヘテロアリール、複素環、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選択される１又はそれ以上の置換基で置換され;
R5及びR6は互いに独立に、以下の基：ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、COOH、C(O)OR8、−O−C(O)R8、NR8R9、NHC(O)R8、C(O)NR8R9、NHC(S)R8、C(S)NR8R9、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHSO2R8、SO2NR8R9、−O−SO2R8、−SO2−O−R8、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アリール、アリール(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(1−6C)アルキル、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アダマンチル又はポリシクロアルキルから選択され；これらの基は場合により、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、−O−C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、−O−SO2R10、−SO2−O−R10、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選択される１又はそれ以上の置換基で置換され；
【０００７】
R1、R2、R8、R9、R10及びR11は互いに独立に、水素、(1−6C)アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールであり、それら自体が場合によりハロゲン、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COOアルキル、CONH2、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシから選択される１又はそれ以上の置換基で置換され；
R1及びR2又はR8及びR9又はR10及びR11は５−又は６−員環を形成することができ、該環はヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ又はＮを有しても又は有さなくてもよく；
そして、R3が６−員の窒素を含むヘテロアリール又はチアゾリル又はイミダゾリル又はオキサゾリルである場合、そのときR5及びR6基の少なくとも１つがアリールであり、該アリールは場合により、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、−O−C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、−O−SO2R10、−SO2−O−R10、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選択される１又はそれ以上の置換基で置換される）、
それらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオアイソマー及びそれらの混合物、それらの互変異性体並びにそれらの薬学的に許容される塩である。
【０００８】
より具体的には、本発明に係る生成物は、式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体（式中:
R3は(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(1−6C)アルキル、(1−10C)シクロアルキルに縮合されたアリール又はヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アダマンチル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CONR1R2、CSNR1R2、COOR1、SO2R1又はC(＝NH)NR1基であり；これらの基は場合により、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、−O−C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、−O−SO2R1、−SO2−O−R1、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選択される１又はそれ以上の置換基で置換され；
R5はアリールであり、該アリールは場合により、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、−O−C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、−O−SO2R10、−SO2−O−R10、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選択される１又はそれ以上の置換基で置換され；
R6はハロゲン、メチル、シクロプロピル、CN、OH、メトキシ、トリフルオロメチル、エチレニル、アセチレニル、トリフルオロメトキシ、NO2、NH2又はNMe2基であり；
R1、R2は互いに独立に、水素、(1−6C)アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル又はヘテロアリールであり、それら自体が場合によりハロゲン、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COOアルキル、CONH2、ホルミル、オキソ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシから選択される１又はそれ以上の置換基で置換され；
R1及びR2は５−又は６−員環を形成することができ、該環はヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ又はＮを有しても又は有さなくてもよい）、
それらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオアイソマー及びそれらの混合物、それらの互変異性体及びそれらの薬学的に許容される塩である。
【０００９】
本発明に係る生成物は、好ましくは、式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体（式中：
R3は(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(1−6C)アルキル、(1−10C)シクロアルキルに縮合されたアリール又はヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アダマンチル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CONR1R2、CSNR1R2、COOR1、SO2R1又はC(＝NH)NR1基であり；これらの基は場合により、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、−O−C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、−O−SO2R1、−SO2−O−R1、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選択される１又はそれ以上の置換基で置換され；
R5はフェニルであって、該フェニルは場合により、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、−O−C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、−O−SO2R10、−SO2−O−R10、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選択される１又はそれ以上の置換基で置換され；
R6はハロゲン、メチル、シクロプロピル、CN、OH、メトキシ、トリフルオロメチル、エチレニル、アセチレニル、トリフルオロメトキシ、NO2、NH2又はNMe2基であり；
R1及びR2は互いに独立に、水素、(1−6C)アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル又はヘテロアリールであり、それら自体が場合によりハロゲン、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COOアルキル、CONH2、ホルミル、オキソ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシから選択される１又はそれ以上の置換基で置換され；
R1及びR2は５−又は６−員環を形成することができ、該環はヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ又はＮを有しても又は有さなくてもよい）、
それらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオアイソマー及びそれらの混合物、それらの互変異性体並びにそれらの薬学的に許容される塩である。
【００１０】
本発明に係る生成物は、好ましくは、式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体（式中:
R3は(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(1−6C)アルキル、(1−10C)シクロアルキルに縮合されたアリール又はヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アダマンチル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CONR1R2、COOR1、SO2R1、C(＝NH)R1又はC(＝NH)NR1基であり；これらの基は場合により、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、−O−C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、−O−SO2R1、−SO2−O−R1、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選択される１又はそれ以上の置換基で置換され；
R5はフェニルであり；
R6は塩素であり；
R1及びR2は互いに独立に、水素、(1−6C)アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル又はヘテロアリールであり、それら自体が場合によりハロゲン、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COOアルキル、CONH2、ホルミル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシから選択される１又はそれ以上の置換基で置換される）、
それらの異性体、それらの混合物、それらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオアイソマー又は互変異性体、及びそれらの薬学的に許容される塩である。
【００１１】
上記及び下記の定義において、(1−6C)アルキル基は直鎖又は分枝鎖に１〜６個の炭素原子を含み；アルケニル基は直鎖又は分枝鎖に２〜６個の炭素原子及び１〜３個の共役又は非共役二重結合を含み；アルキニル基は直鎖又は分枝鎖に２〜６個の炭素原子及び１〜３個の共役又は非共役三重結合を含み；アリール基はフェニル、ナフチル又はインデニルから選択され；ヘテロアリール基は場合により、酸素、硫黄及び窒素から選択される１又はそれ以上のヘテロ原子を含む３〜10員環、特にチアゾリル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサジアゾリル、イソチアジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル又はインドリルを含み；ハロゲン基は塩素、ヨウ素、フッ素又は臭素のいずれかであり；ポリシクロアルキル基はアダマンチル、キヌクリジニル、ボルナニル、ノルボルナニル、ボルネニル又はノルボルネニルから選択され；(1−10C)シクロアルキルに縮合されたヘテロアリール基はインダニル、イソクロマニル、クロマニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル又は1,2,3,4−テトラヒドロキノリルから選択され；複素環基は酸素、硫黄又は窒素から選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、そして特にピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、2−ピペリドン、3−ピペリドン、4−ピペリドン、2−ピロリドン又は3−ピロリドンを示す。
【００１２】
式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体は、１又はそれ以上の不斉炭素を示し、従って異性体、ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオアイソマーの形態で存在し得；後者はまた、それらの混合物も同様に本発明の一部を形成する。
【００１３】
本発明に係るアミノインダゾール誘導体として式(Ｉ)の化合物のうち、以下の化合物を挙げることができる:
N−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イルメチル)−6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−(3,3−ジメチルブチル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−(3−フェニルプロピル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−(シクロプロピルメチル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−(シクロペンチルメチル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−[3−(メチルチオ)プロピル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−(フェニルエチル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−プロピル−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン水和物
6−クロロ−N−(4,4,4−トリフルオロブチル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−[(4−メトキシフェニル)メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−(フェニルメチル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−[(4−シアノフェニル)メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
N−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−[(3−メトキシフェニル)メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
【００１４】
6−クロロ−N−[[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
N−[4−[[[6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]アミノ]メチル]フェニル]アセトアミド
6−クロロ−N−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−5−フェニル−N−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−[3−(4−メチルフェノキシ)フェニルメチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
N−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)−6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−5−フェニル−N−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−5−フェニル−N−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−[(6−メトキシ−2−ナフチル)メチル]−5−フェニル−1H−インダゾー
ル−3−アミン
6−クロロ−N−[(ペンタフルオロフェニル)メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−[[4−(メチルチオ)フェニル]メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
【００１５】
N−[(4−クロロ−3−フルオロフェニル)メチル]−6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−5−フェニル−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−5−フェニル−N−(3−チエニルメチル)−1H−インダゾール−3−アミン
N−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イルメチル)−6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
N−(1,1'−ビフェニル−4−イルメチル)−6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−[[4−(ジメチルアミノ)フェニル]メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
N−(2,2'−ビチオフェン−5−イルメチル)−6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−5−フェニル−N−[[1−(フェニルメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]メチル]−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−[[1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−[(1−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−[(5−メチル−2−フラニル)メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−5−フェニル−N−(1H−ピロール−2−イルメチル)−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−5−フェニル−N−[(1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−1H−インダゾール−3−アミン
【００１６】
6−クロロ−5−フェニル−N−[(1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−5−フェニル−N−(1H−ピラゾール−3−イルメチル)−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−[[2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル]メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−[(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−5−フェニル−N−[[2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル]メチル]−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−[[5−(4−クロロフェニル)−2−フラニル]メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−5−フェニル−N−[(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)メチル]−1H−インダゾール−3−アミン
4−[5−[[[6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]アミノ]メチル]−2−フラニル]−ベンゼンスルホンアミド
6−クロロ−5−フェニル−N−(3−チエニルメチル)−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−5−フェニル−N−[[2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル]メチル]−1H−インダゾール−3−アミン
エチル2−[[[6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]アミノ]メチル]−5−(メチルチオ)−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート
6−クロロ−5−フェニル−N−[[5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−フラニル]メチル]−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−5−フェニル−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−1H−インダゾール−3−アミン
【００１７】
6−クロロ−N−[2−(4−モルホリニル)エチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
N−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N'−(3,5−ジクロロフェニル)尿素
N−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N'−(2−プロペニル)尿素
N−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N'−(フェニルメチル)尿素
N−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N'−(4−フェノキシフェニル)尿素
N−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N'−[(4−メトキシフェニル)メチル]尿素
N−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N'−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
N−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N'−(4−メトキシフェニル)尿素
N−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N'−シクロヘキシル尿素
N−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N'−プロピル尿素
N−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N'−(4−クロロフェニル)尿素
N−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N'−(4−フルオロフェニル)尿素
N−[6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−N'−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)尿素
N−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N'−(4−メチルフェニル)尿素
【００１８】
N−[6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド
N−[6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]メタンスルホンアミド
N−[6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−2−プロパンスルホンアミド
N−[6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−2,2,2−トリフルオロエタンスルホンアミド
N−[6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−2−チオフェンスルホンアミド
N−[6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]ベンゼンスルホンアミド
N−[6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
N−[6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−5−(3−イソキサゾリル)−2−チオフェンスルホンアミド
N−[6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−4−フルオロベンゼンスルホンアミド
N−[6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−4−メトキシベンゼンスルホンアミド
N−[6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]ベンゼンメタンスルホンアミド
N−[6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド
N−[6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−4−(1,1−ジメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド
N−[4−[[(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)アミノ]スルホニル]フェニル]アセトアミド
【００１９】
N−[6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−4−メチルベンゼンメタンスルホンアミド
6−クロロ−N−(ペンタフルオロフェニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−5−フェニル−N−(2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−5−フェニル−N−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−(4−フルオロフェニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−(4−ニトロフェニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−(3−ニトロフェニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−(3−メトキシフェニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−(4−メトキシフェニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N,5−ジフェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−(1−ピリジニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−N−(2−ピリジニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
それらの異性体、それらの混合物、それらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオアイソマー又は互変異性体、及びそれらの薬学的に許容される塩。
【００２０】
並びにより特には以下の化合物:
N−ブチル−6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
3−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)チオフェン−2−カルボニトリル
(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)(ピリジン−2−イル)アミン
(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)(5−ニトロピリジン−2−イル)アミン
(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)(6−メトキシピリジン−2−イル)アミン
N−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N'−フェニル尿素
1−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−3−(4−エトキシフェニル)尿素
1−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−3−(3,4−ジクロロフェニル)尿素
3−[3−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)ウレイド]プロピオン酸メチルエステル
1−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−3−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)尿素
1−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−3−イソプロピル尿素
1−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−3−シクロヘキシル尿素
1−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
1−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−3−(2−(チオフェン−2−イル)エチル)尿素
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−3−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)尿素
【００２１】
1−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)尿素
1−ベンジル−3−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)尿素
1−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−3−(フェネチル)チオ尿素
1−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]尿素
1−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−3−(3−(イミダゾール−1−イル)プロピル)尿素
1−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−3−(2−ヒドロキシエチル)尿素
1−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]尿素
ピロリジン−1−カルボン酸(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)アミド
(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)カルバミン酸メチルエステル
(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)尿素
(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)カルバミン酸ベンジルエステル
(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)カルバミン酸アリルエステル
(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)カルバミン酸イソブチルエステル
ピペリジン−1−カルボン酸(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)アミド
1−(3−(アゼチジン−1−イル)プロピル)−3−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)尿素
【００２２】
1−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−3−(3−クロロプロピル)尿素
1−(6,7−ジフルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−3−(3−(イミダゾール−1−イル)プロピル)尿素
1−(3−アミノプロピル)−3−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)尿素
1−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−3−[4−(4−(ピリジン−3−イル)イミダゾール−1−イル)−ブチル]尿素
1−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−3−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)尿素
2,5−ジメチルピロリジン−1−カルボン酸(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−アミド
N−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)アセトアミジン
N−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−6−メトキシピラジン−2−カルボキサミジン
N−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)ベンズアミジン
N−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)ピリジン−2−カルボキサミジン
N−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−3−メトキシベンゼンスルホンアミド
それらの異性体、それらの混合物、それらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオアイソマー又は互変異性体、及びそれらの薬学的に許容される塩。
【００２３】
本発明に係る医薬組成物は、有効成分として式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体（式中：
R3は(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(1−6C)アルキル、(1−10C)シクロアルキルに縮合されたアリール又はヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アダマンチル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CONR1R2、CSNR1R2、COOR1、SO2R1、C(＝NH)R1又はC(＝NH)NR1基であり；これらの基は場合により、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、−O−C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、−O−SO2R1、−SO2−O−R1、アリール、ヘテロアリール、複素環、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選択される１又はそれ以上の置換基で置換され；
R5及びR6は互いに独立に、以下の基：ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、COOH、C(O)OR8、−O−C(O)R8、NR8R9、NHC(O)R8、C(O)NR8R9、NHC(S)R8、C(S)NR8R9、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHSO2R8、SO2NR8R9、−O−SO2R8、−SO2−O−R8、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アリール、アリール(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(1−6C)アルキル、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アダマンチル又はポリシクロアルキルから選択され；これらの基は場合により、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、−O−C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、−O−SO2R10、−SO2−O−R10、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選択される１又はそれ以上の置換基で置換され；
【００２４】
R1、R2、R8、R9、R10及びR11は互いに独立に、水素、(1−6C)アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールであり、それら自体が場合によりハロゲン、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COOアルキル、CONH2、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシから選択される１又はそれ以上の置換基で置換され；
R1及びR2又はR8及びR9又はR10及びR11は５−又は６−員環を形成することができ、該環はヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ又はＮを有しても又は有さなくてもよく；
そして、R3が６−員の窒素を含むヘテロアリール又はチアゾリル又はイミダゾリル又はオキサゾリルである場合、そのときR5及びR6基の少なくとも１つはアリールであり、該アリールは場合により、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、−O−C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R
10、NHSO2R10、SO2NR10R11、−O−SO2R10、−SO2−O−R10、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選択される１又はそれ以上の置換基で置換される）、
それらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオアイソマー及びそれらの混合物、それらの互変異性体並びにそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【００２５】
本発明に係る医薬組成物は、より具体的には、有効成分として式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体（式中：
R3は(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(1−6C)アルキル、(1−10C)シクロアルキルに縮合されたアリール又はヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アダマンチル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CONR1R2、CSNR1R2、COOR1、SO2R1又はC(＝NH)NR1基であり；これらの基は場合により、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、−O−C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、−O−SO2R1、−SO2−O−R1、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選択される１又はそれ以上の置換基で置換され；
R5はアリールであり、該アリールは場合により、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、−O−C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、−O−SO2R10、−SO2−O−R10、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選択される１又はそれ以上の置換基で置換され；
R6はハロゲン、メチル、シクロプロピル、CN、OH、メトキシ、トリフルオロメチル、エチレニル、アセチレニル、トリフルオロメトキシ、NO2、NH2又はNMe2基であり；
R1、R2は互いに独立に、水素、(1−6C)アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル又はヘテロアリールであり、それら自体が場合によりハロゲン、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COOアルキル、CONH2、ホルミル、オキソ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシから選択される１又はそれ以上の置換基で置換され；
R1及びR2は５−又は６−員環を形成することができ、該環はヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ又はＮを有しても又は有さなくてもよい）、
それらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオアイソマー及びそれらの混合物、それらの互変異性体並びにそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【００２６】
本発明に係る医薬組成物は、好ましくは、有効成分として式(Ｉ)の誘導体（式中：
R3は(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(1−6C)アルキル、(1−10C)シクロアルキルに縮合されたアリール又はヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アダマンチル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CONR1R2、COOR1、SO2R1、C(＝NH)R1又はC(＝NH)NR1基であり；これらの基は場合により、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、−O−C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、−O−SO2R1、−SO2−O−R1、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選択される１又はそれ以上の置換基で置換され；
R5はフェニルであり；
R6は塩素であり；
R1及びR2は互いに独立に、水素、(1−6C)アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル又はヘテロアリールであり、それら自体が場合によりハロゲン、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COOアルキル、CONH2、ホルミル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシから選択される１又はそれ以上の置換基で置換される）、
それらの異性体、それらの混合物、それらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオアイソマー又は互変異性体、並びにそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【００２７】
本発明に係る医薬は、式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体（式中：
R3は(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(1−6C)アルキル、(1−10C)シクロアルキルに縮合されたアリール又はヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アダマンチル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CONR1R2、CSNR1R2、COOR1、SO2R1、C(＝NH)R1又はC(＝NH)NR1基であり；これらの基は場合により、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、−O−C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、−O−SO2R1、−SO2−O−R1、アリール、ヘテロアリール、複素環、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選択される１又はそれ以上の置換基で置換され；
R5及びR6は互いに独立に、以下の基：ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、COOH、C(O)OR8、−O−C(O)R8、NR8R9、NHC(O)R8、C(O)NR8R9、NHC(S)R8、C(S)NR8R9、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHSO2R8、SO2NR8R9、−O−SO2R8、−SO2−O−R8、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アリール、アリール(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(1−6C)アルキル、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アダマンチル又はポリシクロアルキルから選択され；これらの基は場合により、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、−O−C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、−O−SO2R10、−SO2−O−R10、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選択される１又はそれ以上の置換基で置換され；
【００２８】
R1、R2、R8、R9、R10及びR11は互いに独立に、水素、(1−6C)アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールであり、それら自体が場合によりハロゲン、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COOアルキル、CONH2、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシから選択される１又はそれ以上の置換基で置換され；
R1及びR2又はR8及びR9又はR10及びR11は５−又は６−員環を形成することができ、該環はヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ又はＮを有しても又は有さなくてもよく；
そして、R3が６−員の窒素を含むヘテロアリール又はチアゾリル又はイミダゾリル又はオキサゾリルである場合、そのときR5及びR6基の少なくとも１つがアリールであり、該アリールは場合により、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、−O−C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、−O−SO2R10、−SO2−O−R10、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選択される１又はそれ以上の置換基で置換される）、
それらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオアイソマー及びそれらの混合物、それらの互変異性体並びにそれらの薬学的に許容される塩を使用する。
【００２９】
本発明に係る医薬は、より具体的には、式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体（式中：
R3は(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(1−6C)アルキル、(1−10C)シクロアルキルに縮合されたアリール又はヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アダマンチル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CONR1R2、CSNR1R2、COOR1、SO2R1又はC(＝NH)NR1基であり；これらの基は場合により、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、−O−C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(
S)NR1R2、NHC(S)R1、−O−SO2R1、−SO2−O−R1、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選択される１又はそれ以上の置換基で置換され；
R5はアリールであり、該アリールは場合により、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、−O−C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、−O−SO2R10、−SO2−O−R10、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選択される１又はそれ以上の置換基で置換され；
R6はハロゲン、メチル、シクロプロピル、CN、OH、メトキシ、トリフルオロメチル、エチレニル、アセチレニル、トリフルオロメトキシ、NO2、NH2又はNMe2基であり；
R1、R2は互いに独立に、水素、(1−6C)アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル又はヘテロアリールであり、それら自体が場合によりハロゲン、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COOアルキル、CONH2、ホルミル、オキソ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシから選択される１又はそれ以上の置換基で置換され；
R1及びR2は５−又は６−員環を形成することができ、該環はヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ又はＮを有しても又は有さなくてもよい）、
それらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオアイソマー及びそれらの混合物、それらの互変異性体並びにそれらの薬学的に許容される塩を使用する。
【００３０】
本発明に係る医薬は、好ましくは、式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体（式中：
R3は(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(1−6C)アルキル、(1−10C)シクロアルキルに縮合されたアリール又はヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アダマンチル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CONR1R2、COOR1、SO2R1、C(＝NH)R1又はC(＝NH)NR1基であり；これらの基は場合により、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、−O−C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、−O−SO2R1、−SO2−O−R1、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選択される１又はそれ以上の置換基で置換され；
R5はフェニルであり；
R6は塩素であり；
R1及びR2は互いに独立に、水素、(1−6C)アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル又はヘテロアリールであり、それら自体が場合によりハロゲン、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COOアルキル、CONH2、ホルミル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシから選択される１又はそれ以上の置換基で置換される）、
それらの異性体、それらの混合物、それらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオアイソマー又は互変異性体、並びにそれらの薬学的に許容される塩を使用する。
【００３１】
式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体は、１位の窒素がPr基で場合により保護される対応する３−アミノ誘導体(Ｖ)から得ることができる。Prはトリメチルシリルエトキシメチル、トシル、メシルもしくはベンジル基、又はT.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley−Interscience Publication (1999)で示される芳香族複素環のNH基の保護について公知の基である。
【化４】
【００３２】
式（II）の3−アミノ1H−インダゾールは、R.F. Kaltenbach, Bioorg. Med. Chem. Lett., 9(15), 2259−62 (1999)に従ってエタノール又はｎ−ブタノール型のアルコール中での２〜18時間の還流における２−フルオロベンゾニトリルとヒドラジン水和物又は塩酸塩との反応により得ることができる:
【化５】
【００３３】
化合物（該化合物について、R5及びR6は互いに独立に、以下の基: 水素、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、COOH、C(O)OR8、−O−C(O)R8、NR8R9、NHC(O)R8、C(O)NR8R9、NHC(S)R8、C(S)NR8R9、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHSO2R8、SO2NR8R9、−O−SO2R8、−SO2−O−R8、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(1-6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アリール、アリール(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(1−6C)アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル又はアダマンチルから選択され；これらの基は場合により、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、−O−C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、−O−SO2R10、−SO2−O−R10、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選択される１又はそれ以上の置換基で置換される）は、対応するハロゲン化誘導体から、パラジウムの化学作用が関与する反応により得ることができる: Suzuki (A. Suzuki, Pure Appl. Chem., 63, 419−22 (1991), Stille (J. Stille, Angew. Chem., Int. Ed., 25, 508−24 (1986)), Heck (R. F. Heck、ORg. React., 27, 345−90 (1982))、Sonogashira, (K. Sonogashira, Synthesis, 777 (1977)), Buckwald (S.L. Buckwald, Acc. Chem. Re., 31, 805 (1998))。
【００３４】
これに関して、反応性官能基を保護する必要がある。従って、OH、SH、COOH及びNH2官能基を、カップリングを実施する前に保護しなければならない。保護基は当業者に公知の任意の方法及び特にT.W. Greene, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley−Interscience Publication (1999)に記載される方法に従って導入される。例えばtert−ブトキシカルボニル又はシリコン誘導体のような基で１−位の窒素を保護することが好ましい。好ましくは、フッ素アニオンによるか又は酢酸を用いて除去することができるtert−ブチルジメチルシリル又はトリイソプロピルシリルシリル基、及びより具体的には溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン中の還流でテトラブチルアンモニウムフルオリドによるか(J. P. Whitten, J. Org. Chem., 51, 1891 (1986)；B. H. Lipshutz, Te
trahedron Lett., 4095 (1986))又は還流でメタノール又はエタノール中の２Ｎ塩酸により切断することができるトリメチルシリルエトキシメチル基を選択する。
【００３５】
トリメチルシリルエトキシメチルにより１−位で保護された誘導体は、出発化合物をトリメチルシリルエトキシメチルクロリドと、溶媒、例えばジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムの存在下、周囲温度において反応させることにより得られる (J. P. Whitten, J. Org. Chem., 51, 1891 (1986)；M. P. Edwards, Tetrahedron, 42, 3723 (1986))。
【００３６】
同様に、インダゾールの１−NH窒素官能基は、基、例えばシリル誘導体、ベンジル、カルバメート又はトシルにより保護することができる。例えば、６位でハロゲン化された誘導体に対するパラジウムによるカップリングを実施することが所望される場合、以下に示されるように１位の窒素を保護する必要がある(Ｘ＝Cl、Br又はＩ):
【化６】
【００３７】
脱保護は当業者に公知であり、そしてT.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley−Interscience Publication (1999)に記載される方法に従って実施される。例えば、１−位の保護基がトリメチルシリルエトキシメチルである場合、これは以下に示すようにテトラブチルアンモニウムフルオリドとの反応により脱保護することができる:
【化７】
【００３８】
パラジウム自体の化学作用を用いるカップリングに関与するR5又はR6基の１つが反応性官能基、例えばヒドロキシル、アミン、チオールもしくは酸を含むか、又は一般的にヘテロ原子を含む場合、パラジウムによるカップリングを実施する前に後者を保護する必要もまたある。従って、例えば、フェノール官能基が保護形態(例えばＯ−ベンジル)において塩素化誘導体から導入され、１−位の窒素が上記で説明したように保護される:
【化８】
【００３９】
ベンジル基はその後、例えばアセトニトリル中の還流でトリメチルシリルイオジドによる処理により除去される。保護はまた、溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン中の還流でテトラブチルアンモニウムフルオリドにより切断され得るトリメチルシリルエトキシメチル基によるか(J. P. Whitten, J. Org. Chem., 51, 1891 (1986)；B. H. Lipshutz, Tetrahedron Lett., 4095 (1986))又は還流でメタノール又はエタノール中の２Ｎ塩酸により実施され得る。
【００４０】
R5及びR6が互いに独立に、アリール及びハロゲンである場合、アリール官能基は、臭素化された位置へのパラジウムによるカップリングから導入され、１−及び３−位の窒素は適当に保護される。好ましくは、Prはトリメチルシリルエトキシメチルを示し、そしてPr'は窒素とｎ−ブチルアミドを形成するｎ−ブチルカルボニル基を示す。アミドを脱保護するステージは、DMF中、１週間の還流でエタノールアミンの存在下で実施される。この切断はまた、エタノール中の塩化第一スズ(R J Griffin, J. Chem. Soc. Perkin I, 1992, 1811-1819)又はそうでなければメタノール中のナトリウム・メトキシド(Y. Furukawa, Chem. Pharm. Bull., 1968, 16, 1076)又は対応するアルコール中の任意の他のアルコキシドにより実施することもできる。
【００４１】
【化９】
【００４２】
式(II)の化合物は、３−アミノインダゾールの官能基の全ての変換反応におけるこの第一アミンの官能基の反応、例えばアルキル化、アシル化、カルボニル誘導体との反応とそれに引き続く還元、スルホン化、尿素又はカルバメートへの変換、アリール化(Castro反応又はBuchwald反応)等により得られる多種多様な生成物の製造の出発点である。
【００４３】
Prがトリメチルシリルエトキシメチルである場合、R3がＨである式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体の還元アミノは、ジクロロメタン中、R1CHOタイプのアルデヒドの存在下、Organic Reactions, Vol. 59, 1-714 (E.Baxter, A.Reitz)に記載される条件下で、ホウ素誘導体、例えばトリアセトキシボロヒドリドを使用するか、又はイミンを還元することに一般的に使用される他の還元剤により実施され、R3が(1−6C)アルキル、アリール(1−6C)アルキル、ヘテロアリール(1−6C)アルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル又はポリシクロアルキルであり、これらの基が場合によりハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、−O−C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、−O−SO2R1、−SO2−O−R1、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキル）から選択される１又はそれ以上の置換基で置換される生成物を形成することができる。
【００４４】
OCNR1タイプのイソシアネートによるR3がＨである式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体との縮合を、特にテトラヒドロフランにおいて、及びComprehensive Organic Functional
Group Transformations, Vol. 6 (Katritzky, Meth−Cohn、Rees 1995)に記載される例に従って実施し、R3がCONR1R2であり、そしてR1及びR2が互いに独立に、水素、(1−6C)アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル又はヘテロアリールであり、それら自体が場合によりハロゲン、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、CN、NO2、NH2、OH、COOH、CO
Oアルキル、CONH2、ホルミル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシから選択される１又はそれ以上の置換基で置換される生成物を形成することができる。
【００４５】
R3がＨである式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体のスルホン化は、例えばジクロロメタンのような従来の溶媒中、塩基(特に第三級アミン、例えばトリエチルアミン、又は芳香族アミン、例えばピリジン)の存在下でR1SO2Clタイプのスルホニルクロリドから実施し、R3がSO2R1であり、そしてR1が水素、(1−6C)アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル又はヘテロアリールであり、それら自体が場合によりハロゲン、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COOアルキル、CONH2、ホルミル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシから選択される１又はそれ以上の置換基で置換される生成物を形成することができる。
【００４６】
Prがトリメチルシリルエトキシメチルである化合物IVは3−アミノ−5−フェニル−6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾールであり、そしてこれを以下の方法で得る。
【実施例】
【００４７】
実施例１：3−アミノ−5−フェニル−6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール
エタノールアミン1.63cm3及び次いで炭酸カリウム2.24ｇを、ジメチルホルムアミド75cm3中の以下に記載されるN−[5−フェニル−6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール−3−イル]ブタンアミド2.4ｇに添加し、そして混合物を１週間加熱還流した。反応媒質を減圧下で濃縮乾固し、そして酢酸エチル250cm3及び水100cm3中に取り上げた。この有機相を沈降により分離し、そして２回水100cm3及び塩化ナトリウム溶液75cm3で連続して洗浄した。この有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下 (２kPa, 50℃)で濃縮乾固した。得られた粗製油状物を、アルゴン圧50kPa下、シリカゲルカラム(粒径 40−60μm；直径４cm)におけるクロマトグラフィーで、溶出をシクロヘキサン／酢酸エチル(体積で80／20)混合物で実施しそして画分35cm3を回収して、精製した。期待される生成物を含む画分を合わせ、そして減圧下 (２kPa；50℃)で蒸発させた。乾燥(90Pa；45℃)後、3−アミノ−5−フェニル−6−クロロ−1− [(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]−インダゾール0.43ｇを黄色油状物の形態で得た。
1H N.M.R. スペクトル(300 MHz, (CD3)2SO, δ ppm): −0.05 (s, 9H), 0.83 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 8 Hz, 2H), 5.49 (s, 2H), 5.75 (ブロード s, 2H), 7.30〜7.55(mt, 5H), 7.77 (s, 1H), 7.81 (s, 1H).
【００４８】
実施例２：N−[5−フェニル−6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール−3−イル]ブタンアミド
ボロン酸フェニル821mg、蒸留水30cm3中の炭酸ナトリウム1.14ｇ、及び最後にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム347mgを、ジオキサン180cm3中の以下に記載されるN−[5−ブロモ−6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール−3−イル]ブタンアミド２ｇに添加した。この混合物を90分間加熱還流し、次いで20℃に戻して酢酸エチル100cm3及び蒸留水100cm3を添加した。この有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液100cm3で洗浄し、次いで沈降により分離し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させた。半融ガラス漏斗によるろ過後、ろ液を減圧下 (２kPa；50℃)で濃縮乾固した。この残留物を、アルゴン圧50kPa下、シリカゲルカラム (粒径 40−60μm；直径4.5cm)におけるクロマトグラフィーで、溶出をシクロヘキサン／酢酸エチル(体積で80／20)混合物で実施し、そして画分35cm3を回収して、精製した。期待される生成物を含む画分を合わせ、そして減圧下 (２kPa；50℃)で蒸発させた。乾燥(90Pa；45℃)後、このようにしてN−[5−フェニル−6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール−3−イル]ブタンアミド２ｇを黄色油状物の形態で得た。
1H N.M.R. スペクトル(300 MHz, (CD3)2SO, δ ppm): −0.05 (s, 9H), 0.85 (t, J = 8 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.63 (mt, 2H), 2.38 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.56(t, J = 8 Hz, 2H), 5.70 (s, 2H), 7.30〜7.55 (mt, 5H), 7.91 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 10.59 (ブロード s, 1H).
【００４９】
実施例３：N−[5−ブロモ−6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール−3−イル]ブタンアミド
ピリジン0.22cm3を、クロロホルム15cm3中の以下に記載されるN−[6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール−3−イル]ブタンアミド１ｇに添加し、次いでブロミン0.14cm3を添加した。この混合物を20℃で24時間撹拌し、次いでジクロロメタン50cm3及び飽和硫酸ナトリウム水溶液50cm3をその後添加した。10分間撹拌後、不溶性物質を半融ガラス漏斗によるろ過で除去し、そしてこの有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液50cm3で洗浄した。この有機相を沈降により分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧(２kPa；45℃)下で蒸発乾固させた。この残留物を、アルゴン圧50kPa下、シリカゲルカラム(粒径 40−60μm；直径3.5cm) におけるクロマトグラフィーで、溶出を酢酸／エチルシクロヘキサン(体積で20／80)混合物で実施し、そして画分35cm3を回収して、精製した。期待される生成物を含む画分を合わせ、そして減圧下 (２kPa；50℃)で蒸発させた。乾燥(90Pa；45℃)後、N−[5−ブロモ−6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール−3−イル]ブタンアミド0.94ｇを130℃で融解する白色固体の形態で得た。
1H N.M.R. スペクトル(300 MHz, (CD3)2SO, δ ppm): −0.08 (s, 9H), 0.82 (t, J = 8Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.66 (mt, 2H), 2.40 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 8 Hz, 2H), 5.66 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 10.67 (ブロード s, 1H).
【００５０】
実施例４：N−[6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール−3−イル]ブタンアミド
ジメチルホルムアミド溶液40cm3中のN−(6−クロロ−1H−インダゾール−3−イル)ブタンアミド３ｇをジメチルホルムアミド20cm3中の60％水素化ナトリウム606mgに添加した。約５℃に冷却した後、ジメチルホルムアミド10cm3中の2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド2.68cm3を添加した。この温度を約21℃に戻し、そして混合物を２時間撹拌した。反応媒質をその後、減圧 (２kPa；45℃) 下で蒸発させた。この残留物を酢酸エチル200cm3及び蒸留水100cm3中に取り上げた。洗浄を再度２回蒸留水100cm3及び飽和塩化ナトリウム水溶液100cm3で実施した。この有機相を硫酸マグネシウムにおいて乾燥させ、半融ガラス漏斗によりろ過し、次いで減圧下 (２kPa；50℃)で蒸発させた。この残留物を、アルゴン圧50kPa下、シリカゲルカラム(粒径 40−60μm；直径4.5cm)におけるクロマトグラフィーで、溶出をシクロヘキサン／酢酸エチル(体積で80／20)混合物で実施しそして画分100cm3を回収して、精製した。期待される生成物を含む画分を合わせ、そして減圧下 (２kPa；50℃)で蒸発させた。乾燥(90Pa；50℃)後、N−[6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール−3−イル]ブタンアミド3ｇを黄色油状物の形態で得た。
1H N.M.R. スペクトル(300 MHz, (CD3)2SO, δ ppm): − 0.08 (s, 9H), 0.83 (ブロードt, J = 8 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.67 (mt, 2H), 2.40 (t, J = 7.5 Hz,2H), 3.53 (t, J = 8 Hz, 2H), 5.66 (s, 2H), 7.16 (dd, J = 9 to 2 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9 Hz, 1H), 10.53 (未分解ピーク, 1H).
【００５１】
N−(6−クロロ−1H−インダゾール−3−イル)ブタンアミド
ブチリルクロリド0.47cm3をピリジン10cm3中の3−アミノ−6−クロロ−1H−インダゾール750mgに、反応媒質を３℃に冷却した後添加した。次いで、媒質をその後14時間かけて19℃に戻した。反応媒質を減圧 (２kPa；40℃) 下で蒸発乾固させた。この残留物を酢酸エチル50cm3中、テトラヒドロフラン50cm3中、及び蒸留水50cm3中に取り上げた。この有機相を再度蒸留水50cm3及び飽和塩化ナトリウム水溶液50cm3で再度洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、半融ガラス漏斗によりろ過し、そして減圧下で蒸発させた。得られた残留物を、アルゴン圧50kPa下、シリカゲルカラム(粒径 40−60μm；直径2.5cm)におけるクロマトグラフィーで、溶出をシクロヘキサン／酢酸エチル(体積で70／30)混合物で実施しそして画分25cm3を回収して、精製した。期待される生成物を含む画分を合わせ、次いで減圧下 (2kPa；40℃)で蒸発させた。乾燥(90Pa；45℃)後、N−(6−クロロ−1H−インダゾール−3−イル)ブタンアミド200mgを、230℃で融解する白色固体の形態で得た。
1H N.M.R. スペクトル(300 MHz, (CD3)2SO, δ ppm): 0.98 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.67 (mt, 2H), 2.40 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 9及び2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2 Hz,1H), 7.84 (d, J = 9 Hz, 1H), 10.39 (未分解ピーク, 1H), 12.50〜13.00 (ブロード 未分解ピーク, 1H).
【００５２】
3−アミノ−6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾールを3−アミノ−5−フェニル−6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾールから得た。
【００５３】
２Ｎ HCl 300μlをメタノール4.7ml中の化合物3−アミノ−5−フェニル−6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール108.3mgに添加した。反応物を150秒間140℃でマイクロ波のもとに置いた。
【００５４】
この混合物を飽和KH2PO4溶液に注ぎ、そして抽出をAcOEtで実施した。この有機相を無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。得られた粗製生成物をシリカにより精製し、そして化合物3−アミノ−6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール63.5mgを得た。
【００５５】
式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体を単離し、そして通常の公知の方法により、例えば結晶化、クロマトグラフィー又は抽出により、精製することができる。
【００５６】
式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体を、有機溶媒、例えばアルコール、ケトン、エーテル又は塩素系溶剤中のそのような酸の作用により、無機酸又は有機酸との付加塩に場合により変換することができる。
【００５７】
薬学的に許容される塩の例として、以下の塩:ベンゼンスルホネート、臭化水素酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、エタンスルホネート、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヨウ素酸塩、マレイン酸塩、イセチオン酸塩、メタンスルホネート、メチレンビス−(−オキシナフトエート、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、サリチル酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、テオフィリンアセテート及びp−トルエンスルホネートを挙げることができる。
【００５８】
式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体はキナーゼ阻害剤であり、従って神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭頭頂性痴呆、大脳皮質基底核変性症、ピック病、発作、頭蓋及び脊髄の外傷並びに末梢神経障害、肥満、本態性高血圧、アテローム硬化性心臓血管疾患、多嚢胞性卵巣症候群、エックス症候群、免疫不全及び癌の予防及び治療に使用される。
【００５９】
活性を、成体ラット皮質切片においてタウ蛋白質のリン酸化の阻害を測定することにより測定した。
【００６０】
厚さ300μmの皮質切片を、断頭によって屠殺した８−10週齢の雄のOFAラット（Iffa−Credo）から調製した。それらをピルベート及びグルコース4.5ｇ／lを含むDMEM媒質５ml中で37℃で40分間インキュベートした。この切片を後でその培地で２回洗浄し、そしてマイ
クロチューブに分配し(試験化合物を含むか含まない培地500μl中50μl)、そして撹拌しながら37℃でインキュベートした。２時間後、その実験を遠心分離により停止した。この切片を溶解し、超音波処理し、そして４℃で15分間18300ｇで遠心分離した。上清中の蛋白質の濃度をローリー方法に基づく市販のアッセイ(BCA Protein Assay, Pierce)により測定した。
【００６１】
70℃で10分間予め変性させたサンプルをMOPS−SDS緩衝液の存在下で４−12％ビス−トリス垂直ゲル上に分離し、そしてニトロセルロース膜上で電子移動させた。免疫標識を、タウ蛋白質のSer396／404リン酸化エピトープを特異的に認識するモノクローナル抗体AD2で実施した。免疫反応性蛋白質を、マウスIgGsに対して指向されかつペルオキシダーゼに連結された二次抗体及び化学発光性基質の添加により可視化した。得られたオートラジオグラムをSyngeneの「GeneTools」ソフトウェア(GeneGnome, Ozyme)を用いて最終的に定量し、IC50値を決定した。
【００６２】
式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体は有利な高い活性を示し、そして特にいくつかの化合物は100μM未満のIC50値を有した。
【００６３】
製造例Ａ１: N−ブチル−6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
ステージ１: ｎ−ブチルアルデヒド24mg及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム113mgを塩化メチレン５cm3中の3−アミノ−5−フェニル−6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール100mg溶液に添加した。３時間後、周囲温度で反応媒質を加水分解し、次いで塩化メチレンで抽出した。この有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして蒸発させた。シリカにおけるクロマトグラフィー(溶出剤: 酢酸エチル／ヘキサン(80／20, v／v))による粗製生成物の精製によりブチル[6−クロロ−5−フェニル−1−(2−(トリメチルシラニル)エトキシメチル−1H−インダゾール−3−イル]アミン21mg (黄色固体)を得ることができた。
マススペクトル: 432 [M+H]+；保持時間: 5.26分。
1H NMR [d6−DMSO]: 7.83 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.35−7.50 (5H, m), 6.25 (1H, t, J=6Hz), 5.49 (2H, s), 3.52 (2H, t, J = 8 Hz), 3.24 (2H, m), 1.60 (2H, m), 1.39 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7 Hz), 0.81 (2H, t, J = 8 Hz), −0.07 (9H, s)。
【００６４】
ステージ２: ２Ｎ HCl 0.7mlをメタノール0.3cm3中のブチル[6−クロロ−5−フェニル−1−(2−(トリメチルシラニル)エトキシメチル)−1H−インダゾール−3−イル]アミン溶液21mgに添加した。反応媒質を周囲温度で48時間撹拌し、そして１時間還流し、次いで蒸発させた。得られた固体を真空下で乾燥させ、N−ブチル−6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン (黄色固体) 16mgを得た。
マススペクトル: 300[M+H]+；保持時間: 4.25分。
1H NMR [d6−DMSO]: 7.52 (1H, s), 7.95(1H, s), 7.35−7.50 (5H, m), 3.30 (2H, t, J=7Hz), 1.61 (2H, m), 1.40 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 7 Hz)。
【００６５】
製造例Ａ２: 3−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)チオフェン−2−カルボニトリル
2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2'−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル38mg、Pd2dba3 (トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0))20mg、2−シアノ3−ブロモチオフェン52mg及びナトリウムtert−ブトキシド23mgを、NMP (1−メチル−2−ピロリドン)0.5ml中の化合物3−アミノ−5−フェニル−6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール52mgに添加した。
反応物をマイクロ波のもとに140℃で３分間置いた。通常の処理後、粗製生成物をメタノール中の２Ｎ HClで処理し、精製後、3−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)チオフェン−2−カルボニトリル8.4mgを与えた。
マススペクトル: 351[M+H]+；保持時間: 4.19分。
1H NMR [d6−DMSO]: 7.40 (1H, m), 7.48 (2H, m), 7.53 (3H, m), 7.81 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.91 (2H, s)。
【００６６】
製造例Ａ３〜Ａ５
以下の製造例をＡ２と等しい方法で得た。
【表１】
【００６７】
製造例Ｂ１: N−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N'−フェニル尿素
ステージ１: フェニルイソシアネート39μlをテトラヒドロフラン2.5cm3中の3−アミノ−5−フェニル−6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール102.2mgの溶液に添加した。反応媒質を周囲温度で24時間撹拌し、次いで蒸発させた。シリカにおけるクロマトグラフィー(溶出剤：塩化メチレン／アセトン(98／２、v／v))による粗製生成物の精製により、1−[6−クロロ−5−フェニル−1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−インダゾール−3−イル]−3−フェニル尿素(無色固体)122.5mgを得ることができる。
マススペクトル: 493[M+H]+；保持時間: 6.02分。
1H NMR [d6−DMSO]: 9.89 (1H, ブロード s), 9.86(1H, ブロード s), 8.20 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.35−7.50 (5H, m), 5.81 (2H, s), 3.66 (2H, t, J = 8 Hz), 0.92 (2H, t, J = 8 Hz), −0.12 (9H, s)。
【００６８】
ステージ２: ２Ｎ HCl 1mlをメタノール12cm3中の1−[6−クロロ−5−フェニル−1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−インダゾール−3−イル]−3−フェニル尿素106mgの溶液に添加した。反応媒質を周囲温度で48時間撹拌し、そして５時間還流し、次いで蒸発させた。得られた固体を真空乾燥させ、N−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N'−フェニル尿素 (無色固体) 82mgを得た。
マススペクトル: 363 [M+H]+；保持時間: 5.15分。
1H NMR [d6−DMSO]: 12.64 (1H, ブロード s), 9.70(1H, ブロード s), 9.59 (1H, ブロード s), 8.07 (1H, s), 7.64 (1H, s), 7.50 (7H, m), 7.30 (2H, m), 7.0 (1H, m)。
【００６９】
製造例Ｂ２: 1−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−3−(4−エトキシフェニル)尿素
4−エトキシフェニルイソシアネート36.4mgをTHF 1ml中の3−アミノ−5−フェニル−6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール80mgに添加した。混合物を50℃で１時間加熱し、次いで飽和KH2PO4溶液中で加水分解し、そして塩化メチレンで抽出した。乾燥及び蒸発後、粗製生成物をAcOEt／ヘキサン混合物によるシリカにおけるクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物を１／１ MeOH／２Ｎ HCL混合物２ml中、３時間の還流で脱保護した。1−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−3−(4−エトキシフェニル)尿素62.5mgを得た。
マススペクトル: 407 [M+H]+；保持時間: 4.36分。
1H NMR [d6−DMSO]: 1.3 (3H, t, J = 7 Hz), 3.98 (2H, q, J = 7 Hz), 6.87及び7.36 (AA'−BB', 4H), 7.36−7.50 (5H, m), 7.63 (1H, s), 8.08 (1H, s), 9.53 (2H, s), 12.53 (1H, s)
【００７０】
製造例Ｂ３〜Ｂ12:
生成物Ｂ３〜Ｂ12を生成物Ｂ２に等しい方法で得た。
【表２】
【００７１】
【表３】
【００７２】
製造例Ｃ１: 1−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−プロピル]尿素
ステージ１: ピリジン62μl及びクロロギ酸エチル125μlを塩化メチレン２ml中の3−アミノ−5−フェニル−6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール387.8mgに連続して添加した。反応を75分後に完了した。加水分解、抽出及び蒸発の後、粗製カルバメート、(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)カルバミン酸エチルエステル571mgを得た。
【００７３】
ステージ２: 4−(3−アミノプロピル)−1−メチルピペラジン377mgをトリフルオロトルエン2.5ml中の上記カルバメート106mgに添加し、そして反応をマイクロ波照射のもと200℃で20分間実施した。分取LC／MS(アセトニトリル／pH＝９緩衝液)による精製の後、1−[
6−クロロ−5−フェニル−1−(2−トリメチルシラニル)−エトキシメチル)−1H−インダゾール−3−イル]−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]尿素60mgを得た。
【００７４】
ステージ３: 上記化合物を１／１ MeOH／２Ｎ HCl ２ml混合物中に取り上げ、そして３時間還流した。
1H NMR [d6−DMSO]: 1.63 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.33 (10H, m), 3.21 (2H, m), 7.36−7.48 (5H, m), 7.58 (1H, s), 7.66 (1H, t, J = 5.5 Hz), 8.08 (1H, s), 9.37 (1H, s), 12.70 (1H, s)。
【００７５】
製造例Ｃ２〜Ｃ19
生成物Ｃ２〜Ｃ19を生成物Ｃ１と等しい方法で得た。
【表４】
【００７６】
【表５】
【００７７】
【表６】
【００７８】
【表７】
【００７９】
製造例Ｄ１: N−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)アセトアミジン
メチルアセトイミデート33mgをアセトニトリル３ml及び酢酸12mg中の3−アミノ−6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール50mgに添加した。反応物をマイクロ波放射下に180℃で５分間置いた。シリカによる通常の処理及び精製後、N−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)アセトアミジン35mgを得た。
【００８０】
製造例Ｄ２〜Ｄ４
生成物を生成物Ｄ１と等しい方法で得た。
【表８】
【００８１】
製造例Ｅ１: N−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−3−メトキシベンゼンスルホンアミド
ステージ１: ピリジン0.236cm3及び3−メトキシフェニルスルホニルクロリド26.5mgを塩化メチレン２ml中の3−アミノ−5−フェニル−6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール54.1mgの溶液に添加した。反応媒質を周囲温度で24時間撹拌し、次いで蒸発させた。シリカにおけるクロマトグラフィー(溶出剤：塩化メチレン／アセトン(98／２、v／v))による粗製生成物の精製により、1N−[6−クロロ−5−フェニル−1−(2−(トリメチルシラニル)エトキシメチル)−1H−インダゾール−3−イル]−3−メトキシベンゼンスルホンアミド70mg (無色泡状物)を得ることができる。
マススペクトル: 546[M+H]+；保持時間: 4.24分。
1H NMR [d6−DMSO]: 10.96 (1H, s), 7.37 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.30−7.55 (8H, m), 7.17 (1H, dd), 5.63 (2H, s), 3.74 (3H, s), 3.38 (2H, t, J=8Hz), 0.74 (2H, t, J=8Hz), -0.12 (9H, s)。
【００８２】
ステージ２: ２Ｎ HCl １cm3をメタノール1cm3中の1N−[6−クロロ−5−フェニル−1−(2−(トリメチルシラニル)エトキシメチル)−1H−インダゾール−3−イル]−3−メトキシベンゼンスルホンアミド10.8mgの溶液に添加した。反応媒質を周囲温度で48時間撹拌し、そして１時間還流し、次いで蒸発させた。得られた固体を真空乾燥させ、N−(6−クロロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−3−メトキシベンゼンスルホンアミド8mg (無色固体)を得た。
マススペクトル: 414[M+H]+; 保持時間: 4.04分。
1H NMR [d6−DMSO]: 12.90 (1H, ブロード s), 10.74(1H, ブロード s), 7.67 (1H, s), 7.31−7.56 (10H, s), 7.20 (1H, dd), 3.77 (3H, s)。
【００８３】
本発明に係る医薬組成物は、純粋状態又は任意の他の薬学的に適合性の生成物と組み合わされた組成物の形態における、式(Ｉ)の化合物又はそのような化合物の塩からなり、これらは不活性であるか、又は生理学的に活性である。本発明に係る医薬は経口的に、非経口的に、直腸に又は局所的に使用され得る。
【００８４】
経口投与のための固体組成物として、錠剤、丸剤、（硬質ゼラチンカプセル、カシェ剤の）粉末剤又は顆粒剤を使用することができる。これらの組成物において、本発明に係る有効成分は、１又はそれ以上の不活性希釈剤、例えばデンプン、セルロース、スクロース、ラクトース又はシリカとアルゴンストリーム下で混合される。これらの組成物はまた、希釈剤以外の物質、例えば１又はそれ以上の、ステアリン酸マグネシウム又はタルクのような滑沢剤、着色剤、コーティング(糖衣)又はグレーズも含むことができる。
【００８５】
経口投与のための液体組成物として、不活性な希釈剤、例えば水、エタノール、グリセロール、植物油又は流動パラフィンを含む、薬学的に許容される液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤及びエリキシル剤を使用することができる。これらの組成物は希釈剤以外の物質、例えば、湿潤剤、甘味料、増粘剤、香味料又は安定化剤を含むことができる。
【００８６】
非経口投与のための滅菌組成物は、好ましくは、水性又は非水性形態における液剤、懸濁剤又は乳剤であり得る。溶剤又は賦形剤として、水、プロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチル又は他の適当な有機溶媒を使用することができる。これらの組成物はまた、アジュバント、特に湿潤剤、等張化剤、乳化剤、分散剤及び安定化剤を含むことができる。滅菌は、いくつかの方法で実施することができ、例えば滅菌ろ過によるか、滅菌剤を組成物中に入れることによるか、照射によるか又は加熱により、実施することができる。それらはまた、使用時に滅菌水又は任意の他の注射用滅菌媒質に溶解することができる滅菌固体組成物の形態で製造することができる。
【００８７】
直腸投与のための組成物は、坐剤又は直腸カプセルであり、これは活性成分に加え、賦形剤例えばカカオバター、半合成グリセリド又はポリエチレングリコールを含む。
【００８８】
局所投与のための組成物は、例えばクリーム、ローション、点眼剤、うがい薬、点鼻薬又はエアゾル剤であることができる。
【００８９】
キナーゼの異常な活性から生じる、例えば神経変性疾患が関与する疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭頭頂性痴呆（frontoparietal dementia）、大脳皮質基底核変性症、ピック病、発作、頭蓋及び脊髄の外傷並びに末梢神経障害、肥満、代謝病、II型糖尿病、本態性高血圧、アテローム硬化性心臓血管疾患、多嚢胞性卵巣症候群、エックス症候群、免疫不全及び癌のような疾患を予防及び治療するために意図された医薬組成物の製造において、本発明に係る式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体及びそれらの薬学的に許容される塩が使用できる。
【００９０】
異常なキナーゼ活性として、例えば、PI3K、AkT又はGSK3βの活性、CDKの活性等を挙げ得る。
【００９１】
ヒトの治療において、本発明に係る生成物は特に神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭頭頂性痴呆、大脳皮質基底核変性症、ピック病、発作、頭蓋及び脊髄の外傷並びに末梢神経障害、肥満、代謝病、II型糖尿病、本態性高血圧、アテローム硬化性心臓血管疾患、多嚢胞性卵巣症候群、エックス症候群、免疫不全及び癌の治療及び／又は予防において使用される。
【００９２】
この用量は、所望の効果、治療の期間、及び使用される投与経路によって決定され；それらは一般に、成人に対する経口投与で１日あたり、活性物質１mg〜250mgの範囲の単位用量で５mg〜1000mgである。
【００９３】
一般に、医師は、治療する被験者に固有の年齢、体重及び他のあらゆる因子によって適当な投与量を決定することができる。
【００９４】
以下の組成例は本発明に係る医薬組成物を例示する:
組成例Ａ
以下の組成を有する、活性成分50mgの用量の硬質ゼラチンカプセルを、通常の技術に従って製造した:
− 式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体 50 mg
− セルロース 18 mg
− ラクトース 55 mg
− コロイダル・シリカ 1 mg
− カルボキシルメチル・スターチ・ナトリウム 10 mg
− タルク 10 mg
− ステアリン酸マグネシウム 1 mg
【００９５】
組成例Ｂ
以下の組成を有する、活性成分50mgの用量の錠剤を、通常の技術に従って製造した:
− 式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体 50 mg
− ラクトース 104 mg
− セルロース 40 mg
− ポリビドン 10 mg
− カルボキシルメチル・スターチ・ナトリウム 22 mg
− タルク 10 mg
− ステアリン酸マグネシウム 2 mg
− コロイダル・シリカ 2 mg
− 以下に仕上げられる１コーチング錠に対し十分量のヒドロキシメチルセルロー
ス、グリセロール及び酸化チタン(72／3.5／24.5)の混合物 245 mg
【００９６】
組成例Ｃ
以下の組成を有する、活性成分10mgを含む注射剤を製造した:
− 式(Ｉ)の化合物 10 mg
− 安息香酸 80 mg
− ベンジルアルコール 0.06 ml
− 安息香酸ナトリウム 80 mg
− 95％ エタノール 0.4 ml
− 水酸化ナトリウム 24 mg
− プロピレングリコール 1.6 ml
− 水 4 mlに対して十分量
【００９７】
式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体及びその薬学的に許容される塩の投与による、タウ蛋白質のリン酸化が関与する疾患の予防及び治療の方法も可能である。
【産業上の利用可能性】
【００９８】
本発明の中間体化合物から調製された式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体、それらの薬学的に許容される塩、式(Ｉ)のアミノインダゾール誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物は、キナーゼの異常な活性から生じる、例えば神経変性疾患が関与する疾患及びその他の疾患を予防若しくは治療するために使用できる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
3−アミノ−5−フェニル−6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール；
N−[5−フェニル−6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール−3−イル]ブタンアミド；
N−[5−ブロモ−6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール−3−イル]ブタンアミド；および
N−[6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール−3−イル]ブタンアミド、
からなる群より選択される、キナーゼ阻害剤としてのアミノインダゾール誘導体を合成するための中間体化合物。
【請求項１】
3−アミノ−5−フェニル−6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール；
N−[5−フェニル−6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール−3−イル]ブタンアミド；
N−[5−ブロモ−6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール−3−イル]ブタンアミド；および
N−[6−クロロ−1−[(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル]インダゾール−3−イル]ブタンアミド、
からなる群より選択される、キナーゼ阻害剤としてのアミノインダゾール誘導体を合成するための中間体化合物。
【公開番号】特開２０１１−２６３４０（Ｐ２０１１−２６３４０Ａ）
【公開日】平成２３年２月１０日（２０１１．２．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２２６４０７（Ｐ２０１０−２２６４０７）
【出願日】平成２２年１０月６日（２０１０．１０．６）
【分割の表示】特願２００４−５３３５６３（Ｐ２００４−５３３５６３）の分割
【原出願日】平成１５年９月３日（２００３．９．３）
【出願人】（３０１０１４９４８）アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム (14)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年２月１０日（２０１１．２．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１０月６日（２０１０．１０．６）
【分割の表示】特願２００４−５３３５６３（Ｐ２００４−５３３５６３）の分割
【原出願日】平成１５年９月３日（２００３．９．３）
【出願人】（３０１０１４９４８）アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム (14)
【Ｆターム（参考）】
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