総合ビタミン液剤
【課題】 室温で長期間保存してもビタミン含量の低下が少なく、保存安定性に優れ、かつ投与時の調製操作が容易な、１３種の必須ビタミン類を含む総合ビタミン液剤の提供。
【解決手段】
３つの密封容器に１３種の必須ビタミン類を分別して充填した溶液Ｉ、溶液ＩＩおよび溶液ＩＩＩからなる水溶液製剤であって、溶液ＩはｐＨ４以下に調整され、溶液ＩＩはｐＨ４〜８に調整され、溶液ＩＩＩはｐＨ５〜８に調整されており、溶液ＩＩＩに含有される脂溶性ビタミンは界面活性剤により可溶化されている総合ビタミン液剤。
【解決手段】
３つの密封容器に１３種の必須ビタミン類を分別して充填した溶液Ｉ、溶液ＩＩおよび溶液ＩＩＩからなる水溶液製剤であって、溶液ＩはｐＨ４以下に調整され、溶液ＩＩはｐＨ４〜８に調整され、溶液ＩＩＩはｐＨ５〜８に調整されており、溶液ＩＩＩに含有される脂溶性ビタミンは界面活性剤により可溶化されている総合ビタミン液剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１３種の必須ビタミン類を、３つの密閉容器に分別して充填することにより、室温で長期間安定に保つことが可能な総合ビタミン液剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
必須ビタミン類は生体内で合成されないため、経口または経腸管栄養補給が困難な患者に対して、高カロリー輸液療法により患者に必要な他の必須成分と共に投与されている。一般にビタミン類は複数種が同時に投与されるため、複数種を配合するビタミン製剤が総合ビタミン製剤として実用化されてきた。しかし、ビタミン類には保管中の安定性の確保が難しいものもあるため、製剤の保存温度条件を冷蔵庫保存としたり、製剤を凍結乾燥製剤としたりして、製品化されている。さらに、１３種の必須ビタミン類を配合する製剤は、すべてのビタミン類の安定性を保証することが困難となることより、不安定なビタミン類を除いた総合ビタミン製剤として開発されている製剤もある。
【０００３】
現在開発されている１３種の必須ビタミン類を配合した総合ビタミン製剤は、２つあるいは３つの容器に分容して製剤化されているが、水溶液状態で不安定なビタミン類であるビタミンＢ１、ビタミンＢ１２、葉酸などは凍結乾燥製剤として製剤化されている。また、調整時の煩雑を減少する目的で１３種の必須ビタミン類を１つの容器にまとめて凍結乾燥した製剤もある。しかし、このような凍結乾燥製剤は使用時に溶解作業が必要となり調整が煩雑となってしまう。一方、１３種の必須ビタミン類を水溶液で複数の容器に配合した製剤（例えば、特許文献１参照）もあるが、これらの製剤は保存温度が冷所保存であったり、冷蔵庫保存であったりする。また、室温保存であったとしても有効期間が短く設定されるため保管管理の観点より好ましくない。
【０００４】
このため、室温での保存安定性に優れた総合ビタミン水溶液製剤の開発が望まれている。
【特許文献１】特開２００３-１０４９１０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者は、室温保存可能な総合ビタミン水溶液製剤の開発について鋭意研究を行った結果、本発明の総合ビタミン液剤が、室温での保存安定性に優れることを見出し、本発明を完成した。さらに、安定性が改善されたことで、注射製剤には必須条件である無菌化処理を蒸気等による加熱滅菌処理にて達成することが出来ることを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
従って、本発明の目的は、室温での保存安定性に優れ、投与時の調整操作が容易な、総合ビタミン液剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
すなわち、本発明は、
（１） ３つの密封容器に１３種の必須ビタミン類を分別して充填した下記溶液Ｉ、溶液ＩＩおよび溶液IIIからなる水溶液製剤であって、溶液ＩはｐＨ４以下に調整され、溶液ＩＩはｐＨ４〜８に調整され、溶液IIIはｐＨ５〜８に調整されており、溶液IIIに含有される脂溶性ビタミンは界面活性剤により可溶化されている総合ビタミン液剤：
溶液Ｉ：ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６及びニコチン酸類、
溶液ＩＩ：ビタミンＣ、ビタミンＨ及びパントテン酸、
溶液III：ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＤ、ビタミンＢ１２及び葉酸、
（２） 上記溶液Ｉ、溶液ＩＩおよび溶液IIIが、下記組成範囲を有する（１）に記載の総合ビタミン液剤：
溶液Ｉ：ビタミンＢ１ １〜１０ｍｇ
ビタミンＢ２ １〜１０ｍｇ
ビタミンＢ６ １〜１０ｍｇ
ニコチン酸類 １０〜５０ｍｇ
溶液ＩＩ：
ビタミンＣ ２５〜２００ｍｇ
ビタミンＨ ０．０１〜０．５ｍｇ
パントテン酸 １〜３０ｍｇ
溶液III：
ビタミンＡ １０００〜５０００ＩＵ
ビタミンＥ ５〜３０ｍｇ
ビタミンＫ ０．５〜５ｍｇ
ビタミンＤ ５０〜１０００ＩＵ
ビタミンＢ１２ ０．００１〜０．０５ｍｇ
葉酸 ０．１〜１ｍｇ、
（３） 上記３つの密閉容器への上記溶液Ｉ、溶液ＩＩ及び溶液IIIの各液の充填量が０．５ｍＬ〜５ｍＬである（１）乃至（２）に記載の総合ビタミン液剤、
（４） 上記溶液ＩＩにさらに抗酸化剤を含有する（１）乃至（３）のいずれか1項に記載の総合ビタミン液剤、
（５） 上記抗酸化剤が亜硫酸水素ナトリウムである（４）に記載の総合ビタミン液剤、
（６） 上記溶液IIIにさらにｐＨ緩衝剤を含有する（１）乃至（５）のいずれか1項に記載の総合ビタミン液剤、
（７） 上記ｐＨ緩衝剤がリン酸水素ナトリウム類である（６）に記載の総合ビタミン液剤
及び
（８） 上記３つの密閉容器に上記溶液Ｉ、溶液ＩＩおよび溶液IIIをそれぞれ充填した状態で、加熱滅菌処理を施されている（１）乃至（７）のいずれか１項に記載の総合ビタミン液剤
を提供する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の総合ビタミン液剤は、１３種の必須ビタミン類を含む総合ビタミン液剤であって、室温で長期間保存してもビタミン含量の低下を少なくでき、保存安定性に優れ、安定性が改善されているので、注射製剤に必須条件である無菌化処理を蒸気滅菌処理等の加熱滅菌処理にて達成することができ、さらに液剤であるので投与時の調製操作が容易である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の総合ビタミン液剤（以下、本発明の液剤と示す。）に含有される１３種の必須ビタミン類とは、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ及ビタミンＫの脂溶性ビタミンと、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＨ、ニコチン酸類、パントテン酸及び葉酸の水溶性ビタミンをいう。
【００１０】
本発明において、ビタミンＡとしては、ビタミンＡ成分を含む酢酸レチノール、酪酸レチノール、パルミチン酸レチノール、３−デヒドロレチノール、ビタミンＡ油等が挙げられる。好ましくは、パルミチン酸レチノール又はビタミンＡ油である。
【００１１】
本発明において、ビタミンＤとしては、ビタミンＤ成分を含むエルゴカルシフェロール（ビタミンＤ２）、コレカルシフェロールとそのヒドロキシ誘導体（ビタミンＤ３）、エルゴステリン（プロビタミンＤ２）、デヒドロコレステリン（プロビタミンＤ３）等が挙げられる。好ましくは、エルゴカルシフェロール又はコレカルシフェロールである。
【００１２】
本発明において、ビタミンＥとしては、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ビタミンＥ成分を含む酢酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールとそのカルシウム塩等が挙げられる。好ましくは、酢酸トコフェロールである。
【００１３】
本発明において、ビタミンＫとしては、ビタミンＫ成分を含むフェトナジオン（ビタミンＫ１）、フィロキノン（ビタミンＫ１）、メナテトレノン（ビタミンＫ２）、メナキノン（ビタミンＫ２）、メナジオン（ビタミンＫ３）等が挙げられる。好ましくは、メナテトレノンである。
【００１４】
本発明において、ビタミンＢ１としては、チアミン、ビタミンＢ１の作用をもつ塩酸チアミン、硝酸チアミン、プロスルチアミン、アクトチアミン、フルスルチアミン、塩酸フルスルチアミン、チアミンジスルフィド、チアミンモノフォスフェイトジスルフィド、オクトチアミン、ベンフォチアミン等が挙げられる。好ましくは、塩酸チアミンである。
【００１５】
本発明において、ビタミンＢ２としては、リボフラビン、ビタミンＢ２の作用を持つリン酸リボフラビンとそのナトリウム塩、塩酸リボフラビン、酪酸リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチドとそのナトリウム塩等が挙げられる。好ましくは、リン酸リボフラビンである。
【００１６】
本発明において、ビタミンＢ６としては、ピリドキシン、ビタミンＢ６の作用を持つ塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキシン、ピリドキサールとそのリン酸塩等が挙げられる。好ましくは、塩酸ピリドキシンである。
【００１７】
本発明において、ビタミンＢ１２としては、コバラミン、ビタミンＢ１２の作用を持つシアノコバラミン、ヒドロキシコバラミン、酢酸ヒドロキシコバラミン、塩酸ヒドロキシコバラミン、メチルコバラミン等が挙げられる。好ましくは、シアノコバラミンである。
【００１８】
本発明において、ビタミンＣとしては、アスコルビン酸、ビタミンＣの作用を持つアスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸パルミテート、アスコルビン酸ジパルミテート、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩等が挙げられる。好ましくは、アスコルビン酸である。
【００１９】
本発明において、ビタミンＨとしては、ビオチン、ビオチンの作用を持つそのナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等が挙げられる。好ましくは、ビオチンである。
【００２０】
本発明において、ニコチン酸類としては、ニコチン酸とそのアミド、ナトリウム塩、メチルエステル体等が挙げられる。好ましくは、ニコチン酸アミドである。
【００２１】
本発明において、パントテン酸としては、パントテン酸やパントテン酸の作用を持つパントテン酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、パンテノール等が挙げられる。好ましくは、パンテノールである。
【００２２】
本発明の液剤における、上記ビタミンの含有量は、特に限定されないが、以下の配合量が好ましい。
【００２３】
ビタミンＢ１は、１〜１０ｍｇであり、さらに好適には、２〜６ｍｇである。
【００２４】
ビタミンＢ２は、１〜１０ｍｇであり、さらに好適には、２〜６ｍｇである。
【００２５】
ビタミンＢ６は、１〜１０ｍｇであり、さらに好適には、２〜６ｍｇである。
【００２６】
ニコチン酸類は、１０〜５０ｍｇであり、さらに好適には、２０〜４５ｍｇである。
【００２７】
ビタミンＣは、２５〜２００ｍｇであり、さらに好適には、５０〜１１０ｍｇである。
【００２８】
ビタミンＨは、０．０１〜０．５ｍｇであり、さらに好適には、０．０５〜０．１５ｍｇである。
【００２９】
パントテン酸は、１〜３０ｍｇであり、さらに好適には、７〜１６ｍｇである。
【００３０】
ビタミンＡは、１０００〜５０００ＩＵであり、さらに好適には、２０００〜４５００ＩＵである。
【００３１】
ビタミンＥは、５〜３０ｍｇであり、さらに好適には、７〜１６ｍｇである。
【００３２】
ビタミンＫは、０．５〜５ｍｇであり、さらに好適には、１．０〜２．５ｍｇである。
【００３３】
ビタミンＤは、５０〜１０００ＩＵであり、さらに好適には、２００〜４５０ＩＵである。
【００３４】
ビタミンＢ１２は、０．００１〜０．０５ｍｇであり、さらに好適には、０．００５〜０．０１５ｍｇである。
【００３５】
葉酸は、０．１〜１ｍｇであり、さらに好適には、０．２〜０．５ｍｇである。
【００３６】
本発明の液剤の各密閉容器への充填量は、０．５〜５ｍLが好ましく、１〜２ｍＬがより好ましい。
【００３７】
本発明の液剤は、３つの密閉容器に分別して充填されているが、これら３つの密閉容器は、連通可能な隔離手段で隔てられており、連通後、溶液Ｉ、溶液ＩＩおよび溶液IIIを外気にさらすことなく、使用時に混合して用いられる。
【００３８】
本発明の液剤には、無菌化を目的とした滅菌処理を施すのが好ましく、上記３つの密閉容器に溶液Ｉ、溶液ＩＩおよび溶液IIIをそれぞれ分別して充填した状態で、蒸気滅菌処理等の加熱滅菌処理を施すのが好ましい。
【００３９】
種々のｐＨにおける１３種のビタミン水溶液の安定性を比較したところ、ビタミンＢ１は酸性領域で安定であり、ビタミンＣは中性領域で安定であった。さらに葉酸は溶解度の観点よりｐＨ５以上が望ましかった。
【００４０】
これらｐＨ-水溶液安定性について得られた知見および同一溶液での配合が望ましくないビタミン類の組み合わせについての知見をもとに、本発明の液剤は、３つの条件に分類された溶液Ｉ、溶液ＩＩおよび溶液IIIに分別されている。
【００４１】
溶液Ｉは、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６及びニコチン酸類を含有し、ｐＨを４以下に設定した液である。ｐＨを４以下とすることにより、溶液Ｉは保存安定性に優れる。より好適には、ｐＨは２．５〜３．５である。
【００４２】
溶液ＩＩは、ビタミンＣ、ビタミンＨ及びパントテン酸を含有し、ｐＨを４〜８に設定した液である。ｐＨを４〜８に設定することにより、溶液ＩＩは保存安定性に優れる。より好適には、５．０〜７．０である。
【００４３】
溶液IIIは、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＤ、ビタミンＢ１２および葉酸を含有し、ｐＨを５〜８に設定した液である。ｐＨを５〜８に設定することにより、葉酸の溶解性の低下を防ぐことが出来、溶液IIIは保存安定性に優れる。より好適には、５．５〜６．５である。
【００４４】
上記のｐＨの調整には、生理的に許容できるものであれば特に限定されず、たとえば各種の有機酸、無機酸、有機塩基、無機塩基を使用することができ、具体的には、有機酸としては、クエン酸、酢酸、コハク酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸等が挙げられる。
【００４５】
無機酸としては、塩酸、リン酸などを挙げることができる。
【００４６】
有機塩基としてはクエン酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、マレイン酸ナトリウム、マロン酸ナトリウム等が挙げられる。
【００４７】
無機塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
【００４８】
溶液ＩＩは、ビタミンＣを含有するが、ビタミンＣは溶存酸素の影響を受け含量の低下を起こすことより、溶液ＩＩには抗酸化剤を配合してもよい。
【００４９】
抗酸化剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、ＥＤＴＡナトリウム等が挙げられるが、これらの中でも好ましくは、亜硫酸水素ナトリウムである。
【００５０】
抗酸化剤の含有量は、好ましくは、０〜１ｍｇである。
【００５１】
溶液IIIは、脂溶性ビタミンであるビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＫおよびビタミンＤを含有し、これら脂溶性ビタミンの水溶液化を達成するために、界面活性剤を含有する。
【００５２】
界面活性剤としては、ポリオキシエチレン系の活性剤、例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（具体的には、例えば、日光ケミカルズ社製ポリソルベート８０等）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（具体的には、例えば、日光ケミカルズ社製ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール等が挙げられるが、これらの中でも、好ましくは、ポリソルベート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油である。
【００５３】
界面活性剤の含有量は、通常０．１〜１００ｇ／Ｌである。
【００５４】
溶液IIIは、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＤ、ビタミンＢ１２及び葉酸を含有し、葉酸の溶解性の観点よりｐＨは５以上であり、溶液IIIに含有されるビタミン類のｐＨ-安定性を確保するためにｐＨの変動を極力最小限にすることが好ましい。このことから、溶液IIIにはｐＨ緩衝剤を配合してもよい。
【００５５】
ｐＨ緩衝剤としては、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸、酢酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、グルタミン酸、グルタミン酸ナトリウム、グルタミン酸カリウム等が挙げられるが、これらの中でも、中性領域に緩衝能力をもつリン酸二水素ナトリウムが好ましい。
【００５６】
ｐＨ緩衝剤の含有量は、好ましくは、０〜１０ｍｇである。
【００５７】
ｐＨ緩衝剤を含有することにより、本発明の液剤の保存中にｐＨの変動を抑制でき、さらに本発明の液剤の無菌化を目的とした滅菌処理によるｐＨの変動も抑制することが可能となる。
【００５８】
本発明の液剤は、３つの密閉容器に、それぞれ３つの組成に分類した１３種の必須ビタミンを充填したものである。密閉容器は、ガラス容器あるいはプラスチック容器でもよい。
【００５９】
溶液ＩＩおよび溶液IIIは、酸素を排除した状態で密閉充填されるように製造することが望ましい。例えば、充填する液剤の溶存気体は窒素などの不活性ガスで置換するとともに、充填した液剤のヘッドスペース部分も窒素などの不活性ガスで置換されている状態とするのが好ましい。プラスチック容器に充填した場合は、脱酸素剤などを外包装と直接容器との間に存在させ嫌気性条件を作り出す方法でも可能である。
【００６０】
本発明の液剤の形態としては、注射製剤、輸液製剤、経口製剤、シロップ製剤、外用剤、点眼剤、保健機能食品（栄養機能食品）などが挙げられるが、注射剤および輸液製剤が好ましい。
【実施例】
【００６１】
次に実施例を挙げて本発明を説明するが本発明はこれに限定されるものではない。
（実施例１）
＜総合ビタミン液剤の保存安定性＞
溶液Iの調整：後述する製剤例１溶液Iの組成の塩酸以外の成分を注射用水で溶解し、溶液を塩酸でｐＨを３．５に調整した後、注射用水を加えて全量を２ｍLとした。
【００６２】
溶液ＩＩの調整：後述する製剤例１溶液ＩＩの組成の水酸化ナトリウム以外の成分を注射用水で溶解し、溶液を水酸化ナトリウムでｐＨを６．０に調整した後、注射用水を加えて全量を２ｍLとした。
【００６３】
溶液IIIの調整：後述する製剤例１溶液IIIの組成の脂溶性ビタミンと界面活性剤を加熱攪拌し、ついで注射水を加えて可溶化後、水溶性ビタミンを溶解、塩酸と水酸化ナトリウムでｐＨを６．０に調整後、注射用水を加えて全量を２ｍLとした。
【００６４】
調整した溶液I、溶液ＩＩ、溶液IIIをそれぞれ、窒素で置換した容器に充填して密封し、５０℃、４０℃、２５℃で、恒温槽に所定の時間保存後、各液剤のビタミンの残存率を測定した。結果を表１に示す。なお、表１に示す残存率は、保存開始前のビタミン含量を１００％とした場合の残存率である。
【００６５】
【表１】
表１に示すように、本発明の液剤は、室温で保存安定性に優れ、室温でも保存が可能であることを示した。
【００６６】
（実施例２）
＜溶液ＩＩにおける抗酸化剤添加の効果＞
溶液ＩＩに含有しても良い抗酸化剤として亜硫酸水素ナトリムの添加の効果を、ビタミンＣの安定性により測定した。
【００６７】
後述する製剤例１溶液ＩＩの成分から亜硫酸水素ナトリウムを除いた液剤と、製剤例１溶液ＩＩの成分のまま亜硫酸水素ナトリウムを配合した液剤を調製し、窒素で置換した容器に充填して密封し、６０℃の恒温槽に１週間保存後、ビタミンの残存率を測定した。
【００６８】
それぞれの結果を表２に示す。
【００６９】
なお、表中の「６０℃、１週保存後の残存率」は、保存開始前のビタミン含量を１００％とした場合の残存量である。
【００７０】
（表２）
――――――――――――――――――――――――――
配合量 ６０℃、１週間保存後の残存率
配合なし ８５％
０．３ｍｇ ９５％
――――――――――――――――――――――――――
表２に示すように、亜硫酸水素ナトリム添加によりビタミンＣの安定性が改善されていることが判る。
【００７１】
（実施例３）
＜溶液IIIにおけるｐＨ緩衝剤添加の効果＞
ｐＨ緩衝剤の添加効果を溶液III（脂溶性ビタミン溶液）のｐＨ変動により測定した。
【００７２】
後述する製剤例１溶液IIIの成分から、リン酸二水素ナトリウムを除いた液剤と、製剤例１溶液IIIの成分のままでリン酸二水素ナトリウムを配合した液剤とを、実施例１に記載の溶液IIIの調整と同様の方法で調整し、ついで、加熱滅菌処理を施した。
【００７３】
加熱滅菌処理を行う前のｐＨと、滅菌後のｐＨとを測定した。また、滅菌後の液剤の溶状を、肉眼で観察した。それぞれの結果を表３に示す。
【００７４】
なお、リン酸二水素ナトリウム配合の有無に関わらず、加熱滅菌前の液剤は澄明であった。
【００７５】
（表３）
配合量 滅菌前のｐＨ 滅菌後のｐＨ 滅菌後の溶状
―――――――――――――――――――――――――――――
配合なし ６．６ ５．２ 白濁（沈殿生成）
０．８ｍｇ ６．５ ６．１ 透明
―――――――――――――――――――――――――――――
本発明の総合ビタミン液剤の製剤例を以下にしめす。
【００７６】
（製剤例１）
溶液Ｉ
塩酸チアミン ５．０ ｍｇ
塩酸ピリドキシン ５．０ ｍｇ
ニコチン酸アミド ４０ ｍｇ
リン酸リボフラビン ５．０ ｍｇ
塩酸 ｐＨ ３．５
――――――――――――――――――――
注射用水にて全量 ２．０ ｍＬ。
溶液ＩＩ
アスコルビン酸 １００ ｍｇ
パンテノール １５ ｍｇ
ビオチン ０．１ ｍｇ
亜硫酸水素ナトリウム ０．３ ｍｇ
水酸化ナトリウム ｐＨ ６．０
――――――――――――――――――――
注射用水にて全量 ２．０ ｍＬ。
溶液III
ビタミンＡ油 ４０００ ＩＵ
酢酸トコフェロール １５ ｍｇ
メナテトレノン ２．０ ｍｇ
コレカルシフェロール ４００ ＩＵ
シアノコバラミン ０．０１ ｍｇ
葉酸 ０．４ ｍｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ５０ ｍｇ
ポリオキシエレンポリオキシプロピレングリコール １０ ｍｇ
リン酸ニ水素ナトリム・無水 ０．８ ｍｇ
塩酸/水酸化ナトリウム ｐＨ ６．０
―――――――――――――――――――――――――――――――――−
注射用水にて全量 ２．０ ｍＬ。
【００７７】
以下に、溶液I、溶液ＩＩ、溶液III、それぞれの製剤例を示すが、本発明の総合ビタミン液剤としては、上記製剤例１と下記製剤例のいずれの溶液I、溶液ＩＩ、溶液IIIを組み合わせても、本発明の総合ビタミン液剤とすることもできる。
【００７８】
（製剤例２）
溶液ＩＩ
アスコルビン酸 １００ ｍｇ
パンテノール １５ ｍｇ
ビオチン ０．１ ｍｇ
亜硫酸水素ナトリウム ０．３ ｍｇ
炭酸水素ナトリウム ｐＨ ６．０
――――――――――――――――――――
注射用水にて全量 ２．０ ｍＬ。
【００７９】
（製剤例３）
溶液III
パルミチン酸レチノール ４０００ ＩＵ
酢酸トコフェロール １５ ｍｇ
メナテトレノン ２．０ ｍｇ
エルゴカルシフェロール ４００ ＩＵ
シアノコバラミン ０．０１ ｍｇ
葉酸 ０．４ ｍｇ
ポリソルベート８０ ５０ ｍｇ
ポリオキシエレンポリオキシプロピレングリコール １０ ｍｇ
リン酸ニ水素ナトリム・無水 ０．８ ｍｇ
塩酸／水酸化ナトリム ｐＨ ６．０
――――――――――――――――――――――――――――――――
注射用水にて全量 ２．０ ｍＬ。
【００８０】
（製剤例４）
溶液Ｉ
塩酸チアミン ２．５ ｍｇ
塩酸ピリドキシン ２．５ ｍｇ
ニコチン酸アミド ２０ ｍｇ
リン酸リボフラビン ２．５ ｍｇ
塩酸 ｐＨ ３．５
―――――――――――――――――――――
注射用水にて全量 １．０ ｍＬ。
【００８１】
（製剤例５）
溶液ＩＩ
アスコルビン酸 ５０ ｍｇ
パンテノール ７．５ ｍｇ
ビオチン ０．０５ ｍｇ
亜硫酸水素ナトリウム ０．１５ ｍｇ
水酸化ナトリウム ｐＨ ６．０
――――――――――――――――――――――
注射用水にて全量 １．０ ｍＬ。
【００８２】
（製剤例６）
溶液III
ビタミンＡ油 ２０００ ＩＵ
酢酸トコフェロール ７．５ ｍｇ
メナテトレノン １．０ ｍｇ
コレカルシフェロール ２００ ＩＵ
シアノコバラミン ０．００５ ｍｇ
葉酸 ０．２ ｍｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ２５ ｍｇ
ポリオキシエレンポリオキシプロピレングリコール ５．０ ｍｇ
リン酸ニ水素ナトリム・無水 ０．４ ｍｇ
塩酸/水酸化ナトリウム ｐＨ ６．０
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
注射用水にて全量 １．０ ｍＬ
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１３種の必須ビタミン類を、３つの密閉容器に分別して充填することにより、室温で長期間安定に保つことが可能な総合ビタミン液剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
必須ビタミン類は生体内で合成されないため、経口または経腸管栄養補給が困難な患者に対して、高カロリー輸液療法により患者に必要な他の必須成分と共に投与されている。一般にビタミン類は複数種が同時に投与されるため、複数種を配合するビタミン製剤が総合ビタミン製剤として実用化されてきた。しかし、ビタミン類には保管中の安定性の確保が難しいものもあるため、製剤の保存温度条件を冷蔵庫保存としたり、製剤を凍結乾燥製剤としたりして、製品化されている。さらに、１３種の必須ビタミン類を配合する製剤は、すべてのビタミン類の安定性を保証することが困難となることより、不安定なビタミン類を除いた総合ビタミン製剤として開発されている製剤もある。
【０００３】
現在開発されている１３種の必須ビタミン類を配合した総合ビタミン製剤は、２つあるいは３つの容器に分容して製剤化されているが、水溶液状態で不安定なビタミン類であるビタミンＢ１、ビタミンＢ１２、葉酸などは凍結乾燥製剤として製剤化されている。また、調整時の煩雑を減少する目的で１３種の必須ビタミン類を１つの容器にまとめて凍結乾燥した製剤もある。しかし、このような凍結乾燥製剤は使用時に溶解作業が必要となり調整が煩雑となってしまう。一方、１３種の必須ビタミン類を水溶液で複数の容器に配合した製剤（例えば、特許文献１参照）もあるが、これらの製剤は保存温度が冷所保存であったり、冷蔵庫保存であったりする。また、室温保存であったとしても有効期間が短く設定されるため保管管理の観点より好ましくない。
【０００４】
このため、室温での保存安定性に優れた総合ビタミン水溶液製剤の開発が望まれている。
【特許文献１】特開２００３-１０４９１０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者は、室温保存可能な総合ビタミン水溶液製剤の開発について鋭意研究を行った結果、本発明の総合ビタミン液剤が、室温での保存安定性に優れることを見出し、本発明を完成した。さらに、安定性が改善されたことで、注射製剤には必須条件である無菌化処理を蒸気等による加熱滅菌処理にて達成することが出来ることを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
従って、本発明の目的は、室温での保存安定性に優れ、投与時の調整操作が容易な、総合ビタミン液剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
すなわち、本発明は、
（１） ３つの密封容器に１３種の必須ビタミン類を分別して充填した下記溶液Ｉ、溶液ＩＩおよび溶液IIIからなる水溶液製剤であって、溶液ＩはｐＨ４以下に調整され、溶液ＩＩはｐＨ４〜８に調整され、溶液IIIはｐＨ５〜８に調整されており、溶液IIIに含有される脂溶性ビタミンは界面活性剤により可溶化されている総合ビタミン液剤：
溶液Ｉ：ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６及びニコチン酸類、
溶液ＩＩ：ビタミンＣ、ビタミンＨ及びパントテン酸、
溶液III：ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＤ、ビタミンＢ１２及び葉酸、
（２） 上記溶液Ｉ、溶液ＩＩおよび溶液IIIが、下記組成範囲を有する（１）に記載の総合ビタミン液剤：
溶液Ｉ：ビタミンＢ１ １〜１０ｍｇ
ビタミンＢ２ １〜１０ｍｇ
ビタミンＢ６ １〜１０ｍｇ
ニコチン酸類 １０〜５０ｍｇ
溶液ＩＩ：
ビタミンＣ ２５〜２００ｍｇ
ビタミンＨ ０．０１〜０．５ｍｇ
パントテン酸 １〜３０ｍｇ
溶液III：
ビタミンＡ １０００〜５０００ＩＵ
ビタミンＥ ５〜３０ｍｇ
ビタミンＫ ０．５〜５ｍｇ
ビタミンＤ ５０〜１０００ＩＵ
ビタミンＢ１２ ０．００１〜０．０５ｍｇ
葉酸 ０．１〜１ｍｇ、
（３） 上記３つの密閉容器への上記溶液Ｉ、溶液ＩＩ及び溶液IIIの各液の充填量が０．５ｍＬ〜５ｍＬである（１）乃至（２）に記載の総合ビタミン液剤、
（４） 上記溶液ＩＩにさらに抗酸化剤を含有する（１）乃至（３）のいずれか1項に記載の総合ビタミン液剤、
（５） 上記抗酸化剤が亜硫酸水素ナトリウムである（４）に記載の総合ビタミン液剤、
（６） 上記溶液IIIにさらにｐＨ緩衝剤を含有する（１）乃至（５）のいずれか1項に記載の総合ビタミン液剤、
（７） 上記ｐＨ緩衝剤がリン酸水素ナトリウム類である（６）に記載の総合ビタミン液剤
及び
（８） 上記３つの密閉容器に上記溶液Ｉ、溶液ＩＩおよび溶液IIIをそれぞれ充填した状態で、加熱滅菌処理を施されている（１）乃至（７）のいずれか１項に記載の総合ビタミン液剤
を提供する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の総合ビタミン液剤は、１３種の必須ビタミン類を含む総合ビタミン液剤であって、室温で長期間保存してもビタミン含量の低下を少なくでき、保存安定性に優れ、安定性が改善されているので、注射製剤に必須条件である無菌化処理を蒸気滅菌処理等の加熱滅菌処理にて達成することができ、さらに液剤であるので投与時の調製操作が容易である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の総合ビタミン液剤（以下、本発明の液剤と示す。）に含有される１３種の必須ビタミン類とは、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ及ビタミンＫの脂溶性ビタミンと、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＨ、ニコチン酸類、パントテン酸及び葉酸の水溶性ビタミンをいう。
【００１０】
本発明において、ビタミンＡとしては、ビタミンＡ成分を含む酢酸レチノール、酪酸レチノール、パルミチン酸レチノール、３−デヒドロレチノール、ビタミンＡ油等が挙げられる。好ましくは、パルミチン酸レチノール又はビタミンＡ油である。
【００１１】
本発明において、ビタミンＤとしては、ビタミンＤ成分を含むエルゴカルシフェロール（ビタミンＤ２）、コレカルシフェロールとそのヒドロキシ誘導体（ビタミンＤ３）、エルゴステリン（プロビタミンＤ２）、デヒドロコレステリン（プロビタミンＤ３）等が挙げられる。好ましくは、エルゴカルシフェロール又はコレカルシフェロールである。
【００１２】
本発明において、ビタミンＥとしては、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ビタミンＥ成分を含む酢酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールとそのカルシウム塩等が挙げられる。好ましくは、酢酸トコフェロールである。
【００１３】
本発明において、ビタミンＫとしては、ビタミンＫ成分を含むフェトナジオン（ビタミンＫ１）、フィロキノン（ビタミンＫ１）、メナテトレノン（ビタミンＫ２）、メナキノン（ビタミンＫ２）、メナジオン（ビタミンＫ３）等が挙げられる。好ましくは、メナテトレノンである。
【００１４】
本発明において、ビタミンＢ１としては、チアミン、ビタミンＢ１の作用をもつ塩酸チアミン、硝酸チアミン、プロスルチアミン、アクトチアミン、フルスルチアミン、塩酸フルスルチアミン、チアミンジスルフィド、チアミンモノフォスフェイトジスルフィド、オクトチアミン、ベンフォチアミン等が挙げられる。好ましくは、塩酸チアミンである。
【００１５】
本発明において、ビタミンＢ２としては、リボフラビン、ビタミンＢ２の作用を持つリン酸リボフラビンとそのナトリウム塩、塩酸リボフラビン、酪酸リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチドとそのナトリウム塩等が挙げられる。好ましくは、リン酸リボフラビンである。
【００１６】
本発明において、ビタミンＢ６としては、ピリドキシン、ビタミンＢ６の作用を持つ塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキシン、ピリドキサールとそのリン酸塩等が挙げられる。好ましくは、塩酸ピリドキシンである。
【００１７】
本発明において、ビタミンＢ１２としては、コバラミン、ビタミンＢ１２の作用を持つシアノコバラミン、ヒドロキシコバラミン、酢酸ヒドロキシコバラミン、塩酸ヒドロキシコバラミン、メチルコバラミン等が挙げられる。好ましくは、シアノコバラミンである。
【００１８】
本発明において、ビタミンＣとしては、アスコルビン酸、ビタミンＣの作用を持つアスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸パルミテート、アスコルビン酸ジパルミテート、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩等が挙げられる。好ましくは、アスコルビン酸である。
【００１９】
本発明において、ビタミンＨとしては、ビオチン、ビオチンの作用を持つそのナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等が挙げられる。好ましくは、ビオチンである。
【００２０】
本発明において、ニコチン酸類としては、ニコチン酸とそのアミド、ナトリウム塩、メチルエステル体等が挙げられる。好ましくは、ニコチン酸アミドである。
【００２１】
本発明において、パントテン酸としては、パントテン酸やパントテン酸の作用を持つパントテン酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、パンテノール等が挙げられる。好ましくは、パンテノールである。
【００２２】
本発明の液剤における、上記ビタミンの含有量は、特に限定されないが、以下の配合量が好ましい。
【００２３】
ビタミンＢ１は、１〜１０ｍｇであり、さらに好適には、２〜６ｍｇである。
【００２４】
ビタミンＢ２は、１〜１０ｍｇであり、さらに好適には、２〜６ｍｇである。
【００２５】
ビタミンＢ６は、１〜１０ｍｇであり、さらに好適には、２〜６ｍｇである。
【００２６】
ニコチン酸類は、１０〜５０ｍｇであり、さらに好適には、２０〜４５ｍｇである。
【００２７】
ビタミンＣは、２５〜２００ｍｇであり、さらに好適には、５０〜１１０ｍｇである。
【００２８】
ビタミンＨは、０．０１〜０．５ｍｇであり、さらに好適には、０．０５〜０．１５ｍｇである。
【００２９】
パントテン酸は、１〜３０ｍｇであり、さらに好適には、７〜１６ｍｇである。
【００３０】
ビタミンＡは、１０００〜５０００ＩＵであり、さらに好適には、２０００〜４５００ＩＵである。
【００３１】
ビタミンＥは、５〜３０ｍｇであり、さらに好適には、７〜１６ｍｇである。
【００３２】
ビタミンＫは、０．５〜５ｍｇであり、さらに好適には、１．０〜２．５ｍｇである。
【００３３】
ビタミンＤは、５０〜１０００ＩＵであり、さらに好適には、２００〜４５０ＩＵである。
【００３４】
ビタミンＢ１２は、０．００１〜０．０５ｍｇであり、さらに好適には、０．００５〜０．０１５ｍｇである。
【００３５】
葉酸は、０．１〜１ｍｇであり、さらに好適には、０．２〜０．５ｍｇである。
【００３６】
本発明の液剤の各密閉容器への充填量は、０．５〜５ｍLが好ましく、１〜２ｍＬがより好ましい。
【００３７】
本発明の液剤は、３つの密閉容器に分別して充填されているが、これら３つの密閉容器は、連通可能な隔離手段で隔てられており、連通後、溶液Ｉ、溶液ＩＩおよび溶液IIIを外気にさらすことなく、使用時に混合して用いられる。
【００３８】
本発明の液剤には、無菌化を目的とした滅菌処理を施すのが好ましく、上記３つの密閉容器に溶液Ｉ、溶液ＩＩおよび溶液IIIをそれぞれ分別して充填した状態で、蒸気滅菌処理等の加熱滅菌処理を施すのが好ましい。
【００３９】
種々のｐＨにおける１３種のビタミン水溶液の安定性を比較したところ、ビタミンＢ１は酸性領域で安定であり、ビタミンＣは中性領域で安定であった。さらに葉酸は溶解度の観点よりｐＨ５以上が望ましかった。
【００４０】
これらｐＨ-水溶液安定性について得られた知見および同一溶液での配合が望ましくないビタミン類の組み合わせについての知見をもとに、本発明の液剤は、３つの条件に分類された溶液Ｉ、溶液ＩＩおよび溶液IIIに分別されている。
【００４１】
溶液Ｉは、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６及びニコチン酸類を含有し、ｐＨを４以下に設定した液である。ｐＨを４以下とすることにより、溶液Ｉは保存安定性に優れる。より好適には、ｐＨは２．５〜３．５である。
【００４２】
溶液ＩＩは、ビタミンＣ、ビタミンＨ及びパントテン酸を含有し、ｐＨを４〜８に設定した液である。ｐＨを４〜８に設定することにより、溶液ＩＩは保存安定性に優れる。より好適には、５．０〜７．０である。
【００４３】
溶液IIIは、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＤ、ビタミンＢ１２および葉酸を含有し、ｐＨを５〜８に設定した液である。ｐＨを５〜８に設定することにより、葉酸の溶解性の低下を防ぐことが出来、溶液IIIは保存安定性に優れる。より好適には、５．５〜６．５である。
【００４４】
上記のｐＨの調整には、生理的に許容できるものであれば特に限定されず、たとえば各種の有機酸、無機酸、有機塩基、無機塩基を使用することができ、具体的には、有機酸としては、クエン酸、酢酸、コハク酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸等が挙げられる。
【００４５】
無機酸としては、塩酸、リン酸などを挙げることができる。
【００４６】
有機塩基としてはクエン酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、マレイン酸ナトリウム、マロン酸ナトリウム等が挙げられる。
【００４７】
無機塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
【００４８】
溶液ＩＩは、ビタミンＣを含有するが、ビタミンＣは溶存酸素の影響を受け含量の低下を起こすことより、溶液ＩＩには抗酸化剤を配合してもよい。
【００４９】
抗酸化剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、ＥＤＴＡナトリウム等が挙げられるが、これらの中でも好ましくは、亜硫酸水素ナトリウムである。
【００５０】
抗酸化剤の含有量は、好ましくは、０〜１ｍｇである。
【００５１】
溶液IIIは、脂溶性ビタミンであるビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＫおよびビタミンＤを含有し、これら脂溶性ビタミンの水溶液化を達成するために、界面活性剤を含有する。
【００５２】
界面活性剤としては、ポリオキシエチレン系の活性剤、例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（具体的には、例えば、日光ケミカルズ社製ポリソルベート８０等）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（具体的には、例えば、日光ケミカルズ社製ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール等が挙げられるが、これらの中でも、好ましくは、ポリソルベート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油である。
【００５３】
界面活性剤の含有量は、通常０．１〜１００ｇ／Ｌである。
【００５４】
溶液IIIは、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＤ、ビタミンＢ１２及び葉酸を含有し、葉酸の溶解性の観点よりｐＨは５以上であり、溶液IIIに含有されるビタミン類のｐＨ-安定性を確保するためにｐＨの変動を極力最小限にすることが好ましい。このことから、溶液IIIにはｐＨ緩衝剤を配合してもよい。
【００５５】
ｐＨ緩衝剤としては、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸、酢酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、グルタミン酸、グルタミン酸ナトリウム、グルタミン酸カリウム等が挙げられるが、これらの中でも、中性領域に緩衝能力をもつリン酸二水素ナトリウムが好ましい。
【００５６】
ｐＨ緩衝剤の含有量は、好ましくは、０〜１０ｍｇである。
【００５７】
ｐＨ緩衝剤を含有することにより、本発明の液剤の保存中にｐＨの変動を抑制でき、さらに本発明の液剤の無菌化を目的とした滅菌処理によるｐＨの変動も抑制することが可能となる。
【００５８】
本発明の液剤は、３つの密閉容器に、それぞれ３つの組成に分類した１３種の必須ビタミンを充填したものである。密閉容器は、ガラス容器あるいはプラスチック容器でもよい。
【００５９】
溶液ＩＩおよび溶液IIIは、酸素を排除した状態で密閉充填されるように製造することが望ましい。例えば、充填する液剤の溶存気体は窒素などの不活性ガスで置換するとともに、充填した液剤のヘッドスペース部分も窒素などの不活性ガスで置換されている状態とするのが好ましい。プラスチック容器に充填した場合は、脱酸素剤などを外包装と直接容器との間に存在させ嫌気性条件を作り出す方法でも可能である。
【００６０】
本発明の液剤の形態としては、注射製剤、輸液製剤、経口製剤、シロップ製剤、外用剤、点眼剤、保健機能食品（栄養機能食品）などが挙げられるが、注射剤および輸液製剤が好ましい。
【実施例】
【００６１】
次に実施例を挙げて本発明を説明するが本発明はこれに限定されるものではない。
（実施例１）
＜総合ビタミン液剤の保存安定性＞
溶液Iの調整：後述する製剤例１溶液Iの組成の塩酸以外の成分を注射用水で溶解し、溶液を塩酸でｐＨを３．５に調整した後、注射用水を加えて全量を２ｍLとした。
【００６２】
溶液ＩＩの調整：後述する製剤例１溶液ＩＩの組成の水酸化ナトリウム以外の成分を注射用水で溶解し、溶液を水酸化ナトリウムでｐＨを６．０に調整した後、注射用水を加えて全量を２ｍLとした。
【００６３】
溶液IIIの調整：後述する製剤例１溶液IIIの組成の脂溶性ビタミンと界面活性剤を加熱攪拌し、ついで注射水を加えて可溶化後、水溶性ビタミンを溶解、塩酸と水酸化ナトリウムでｐＨを６．０に調整後、注射用水を加えて全量を２ｍLとした。
【００６４】
調整した溶液I、溶液ＩＩ、溶液IIIをそれぞれ、窒素で置換した容器に充填して密封し、５０℃、４０℃、２５℃で、恒温槽に所定の時間保存後、各液剤のビタミンの残存率を測定した。結果を表１に示す。なお、表１に示す残存率は、保存開始前のビタミン含量を１００％とした場合の残存率である。
【００６５】
【表１】
表１に示すように、本発明の液剤は、室温で保存安定性に優れ、室温でも保存が可能であることを示した。
【００６６】
（実施例２）
＜溶液ＩＩにおける抗酸化剤添加の効果＞
溶液ＩＩに含有しても良い抗酸化剤として亜硫酸水素ナトリムの添加の効果を、ビタミンＣの安定性により測定した。
【００６７】
後述する製剤例１溶液ＩＩの成分から亜硫酸水素ナトリウムを除いた液剤と、製剤例１溶液ＩＩの成分のまま亜硫酸水素ナトリウムを配合した液剤を調製し、窒素で置換した容器に充填して密封し、６０℃の恒温槽に１週間保存後、ビタミンの残存率を測定した。
【００６８】
それぞれの結果を表２に示す。
【００６９】
なお、表中の「６０℃、１週保存後の残存率」は、保存開始前のビタミン含量を１００％とした場合の残存量である。
【００７０】
（表２）
――――――――――――――――――――――――――
配合量 ６０℃、１週間保存後の残存率
配合なし ８５％
０．３ｍｇ ９５％
――――――――――――――――――――――――――
表２に示すように、亜硫酸水素ナトリム添加によりビタミンＣの安定性が改善されていることが判る。
【００７１】
（実施例３）
＜溶液IIIにおけるｐＨ緩衝剤添加の効果＞
ｐＨ緩衝剤の添加効果を溶液III（脂溶性ビタミン溶液）のｐＨ変動により測定した。
【００７２】
後述する製剤例１溶液IIIの成分から、リン酸二水素ナトリウムを除いた液剤と、製剤例１溶液IIIの成分のままでリン酸二水素ナトリウムを配合した液剤とを、実施例１に記載の溶液IIIの調整と同様の方法で調整し、ついで、加熱滅菌処理を施した。
【００７３】
加熱滅菌処理を行う前のｐＨと、滅菌後のｐＨとを測定した。また、滅菌後の液剤の溶状を、肉眼で観察した。それぞれの結果を表３に示す。
【００７４】
なお、リン酸二水素ナトリウム配合の有無に関わらず、加熱滅菌前の液剤は澄明であった。
【００７５】
（表３）
配合量 滅菌前のｐＨ 滅菌後のｐＨ 滅菌後の溶状
―――――――――――――――――――――――――――――
配合なし ６．６ ５．２ 白濁（沈殿生成）
０．８ｍｇ ６．５ ６．１ 透明
―――――――――――――――――――――――――――――
本発明の総合ビタミン液剤の製剤例を以下にしめす。
【００７６】
（製剤例１）
溶液Ｉ
塩酸チアミン ５．０ ｍｇ
塩酸ピリドキシン ５．０ ｍｇ
ニコチン酸アミド ４０ ｍｇ
リン酸リボフラビン ５．０ ｍｇ
塩酸 ｐＨ ３．５
――――――――――――――――――――
注射用水にて全量 ２．０ ｍＬ。
溶液ＩＩ
アスコルビン酸 １００ ｍｇ
パンテノール １５ ｍｇ
ビオチン ０．１ ｍｇ
亜硫酸水素ナトリウム ０．３ ｍｇ
水酸化ナトリウム ｐＨ ６．０
――――――――――――――――――――
注射用水にて全量 ２．０ ｍＬ。
溶液III
ビタミンＡ油 ４０００ ＩＵ
酢酸トコフェロール １５ ｍｇ
メナテトレノン ２．０ ｍｇ
コレカルシフェロール ４００ ＩＵ
シアノコバラミン ０．０１ ｍｇ
葉酸 ０．４ ｍｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ５０ ｍｇ
ポリオキシエレンポリオキシプロピレングリコール １０ ｍｇ
リン酸ニ水素ナトリム・無水 ０．８ ｍｇ
塩酸/水酸化ナトリウム ｐＨ ６．０
―――――――――――――――――――――――――――――――――−
注射用水にて全量 ２．０ ｍＬ。
【００７７】
以下に、溶液I、溶液ＩＩ、溶液III、それぞれの製剤例を示すが、本発明の総合ビタミン液剤としては、上記製剤例１と下記製剤例のいずれの溶液I、溶液ＩＩ、溶液IIIを組み合わせても、本発明の総合ビタミン液剤とすることもできる。
【００７８】
（製剤例２）
溶液ＩＩ
アスコルビン酸 １００ ｍｇ
パンテノール １５ ｍｇ
ビオチン ０．１ ｍｇ
亜硫酸水素ナトリウム ０．３ ｍｇ
炭酸水素ナトリウム ｐＨ ６．０
――――――――――――――――――――
注射用水にて全量 ２．０ ｍＬ。
【００７９】
（製剤例３）
溶液III
パルミチン酸レチノール ４０００ ＩＵ
酢酸トコフェロール １５ ｍｇ
メナテトレノン ２．０ ｍｇ
エルゴカルシフェロール ４００ ＩＵ
シアノコバラミン ０．０１ ｍｇ
葉酸 ０．４ ｍｇ
ポリソルベート８０ ５０ ｍｇ
ポリオキシエレンポリオキシプロピレングリコール １０ ｍｇ
リン酸ニ水素ナトリム・無水 ０．８ ｍｇ
塩酸／水酸化ナトリム ｐＨ ６．０
――――――――――――――――――――――――――――――――
注射用水にて全量 ２．０ ｍＬ。
【００８０】
（製剤例４）
溶液Ｉ
塩酸チアミン ２．５ ｍｇ
塩酸ピリドキシン ２．５ ｍｇ
ニコチン酸アミド ２０ ｍｇ
リン酸リボフラビン ２．５ ｍｇ
塩酸 ｐＨ ３．５
―――――――――――――――――――――
注射用水にて全量 １．０ ｍＬ。
【００８１】
（製剤例５）
溶液ＩＩ
アスコルビン酸 ５０ ｍｇ
パンテノール ７．５ ｍｇ
ビオチン ０．０５ ｍｇ
亜硫酸水素ナトリウム ０．１５ ｍｇ
水酸化ナトリウム ｐＨ ６．０
――――――――――――――――――――――
注射用水にて全量 １．０ ｍＬ。
【００８２】
（製剤例６）
溶液III
ビタミンＡ油 ２０００ ＩＵ
酢酸トコフェロール ７．５ ｍｇ
メナテトレノン １．０ ｍｇ
コレカルシフェロール ２００ ＩＵ
シアノコバラミン ０．００５ ｍｇ
葉酸 ０．２ ｍｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ２５ ｍｇ
ポリオキシエレンポリオキシプロピレングリコール ５．０ ｍｇ
リン酸ニ水素ナトリム・無水 ０．４ ｍｇ
塩酸/水酸化ナトリウム ｐＨ ６．０
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
注射用水にて全量 １．０ ｍＬ
【特許請求の範囲】
【請求項１】
３つの密封容器に１３種の必須ビタミン類を分別して充填した下記溶液Ｉ、溶液ＩＩおよび溶液ＩＩＩからなる水溶液製剤であって、溶液ＩはｐＨ４以下に調整され、溶液ＩＩはｐＨ４〜８に調整され、溶液ＩＩＩはｐＨ５〜８に調整されており、溶液ＩＩＩに含有される脂溶性ビタミンは界面活性剤により可溶化されている総合ビタミン液剤：
溶液Ｉ：ビタミンＢ１、
ビタミンＢ２、
ビタミンＢ６及び
ニコチン酸類、
溶液ＩＩ：
ビタミンＣ、
ビタミンＨ及び
パントテン酸、
溶液ＩＩＩ：
ビタミンＡ、
ビタミンＥ、
ビタミンＫ、
ビタミンＤ、
ビタミンＢ１２及び
葉酸。
【請求項２】
前記溶液Ｉ、溶液ＩＩおよび溶液ＩＩＩが、下記組成範囲を有する請求項１に記載の総合ビタミン液剤：
溶液Ｉ：ビタミンＢ１ １〜１０ｍｇ
ビタミンＢ２ １〜１０ｍｇ
ビタミンＢ６ １〜１０ｍｇ
ニコチン酸類 １０〜５０ｍｇ
溶液ＩＩ：
ビタミンＣ ２５〜２００ｍｇ
ビタミンＨ ０．０１〜０．５ｍｇ
パントテン酸 １〜３０ｍｇ
溶液ＩＩＩ：
ビタミンＡ １０００〜５０００ＩＵ
ビタミンＥ ５〜３０ｍｇ
ビタミンＫ ０．５〜５ｍｇ
ビタミンＤ ５０〜１０００ＩＵ
ビタミンＢ１２ ０．００１〜０．０５ｍｇ
葉酸 ０．１〜１ｍｇ。
【請求項３】
前記３つの密閉容器への前記溶液Ｉ、溶液ＩＩ及び溶液ＩＩＩの各液の充填量が０．５ｍＬ〜５ｍＬである請求項１乃至２に記載の総合ビタミン液剤。
【請求項４】
前記溶液ＩＩにさらに抗酸化剤を含有する請求項１乃至３のいずれか１項に記載の総合ビタミン液剤。
【請求項５】
前記抗酸化剤が亜硫酸水素ナトリウムである請求項４に記載の総合ビタミン液剤。
【請求項６】
前記溶液ＩＩＩにさらにｐＨ緩衝剤を含有する請求項１乃至５のいずれか1項に記載の総合ビタミン液剤。
【請求項７】
前記ｐＨ緩衝剤がリン酸水素ナトリウム類である請求項６に記載の含有する総合ビタミン液剤。
【請求項８】
前記３つの密閉容器に前記溶液Ｉ、溶液ＩＩおよび溶液ＩＩＩをそれぞれ充填した状態で、加熱滅菌処理を施されている請求項１乃至７のいずれか１項に記載の総合ビタミン液剤。
【請求項１】
３つの密封容器に１３種の必須ビタミン類を分別して充填した下記溶液Ｉ、溶液ＩＩおよび溶液ＩＩＩからなる水溶液製剤であって、溶液ＩはｐＨ４以下に調整され、溶液ＩＩはｐＨ４〜８に調整され、溶液ＩＩＩはｐＨ５〜８に調整されており、溶液ＩＩＩに含有される脂溶性ビタミンは界面活性剤により可溶化されている総合ビタミン液剤：
溶液Ｉ：ビタミンＢ１、
ビタミンＢ２、
ビタミンＢ６及び
ニコチン酸類、
溶液ＩＩ：
ビタミンＣ、
ビタミンＨ及び
パントテン酸、
溶液ＩＩＩ：
ビタミンＡ、
ビタミンＥ、
ビタミンＫ、
ビタミンＤ、
ビタミンＢ１２及び
葉酸。
【請求項２】
前記溶液Ｉ、溶液ＩＩおよび溶液ＩＩＩが、下記組成範囲を有する請求項１に記載の総合ビタミン液剤：
溶液Ｉ：ビタミンＢ１ １〜１０ｍｇ
ビタミンＢ２ １〜１０ｍｇ
ビタミンＢ６ １〜１０ｍｇ
ニコチン酸類 １０〜５０ｍｇ
溶液ＩＩ：
ビタミンＣ ２５〜２００ｍｇ
ビタミンＨ ０．０１〜０．５ｍｇ
パントテン酸 １〜３０ｍｇ
溶液ＩＩＩ：
ビタミンＡ １０００〜５０００ＩＵ
ビタミンＥ ５〜３０ｍｇ
ビタミンＫ ０．５〜５ｍｇ
ビタミンＤ ５０〜１０００ＩＵ
ビタミンＢ１２ ０．００１〜０．０５ｍｇ
葉酸 ０．１〜１ｍｇ。
【請求項３】
前記３つの密閉容器への前記溶液Ｉ、溶液ＩＩ及び溶液ＩＩＩの各液の充填量が０．５ｍＬ〜５ｍＬである請求項１乃至２に記載の総合ビタミン液剤。
【請求項４】
前記溶液ＩＩにさらに抗酸化剤を含有する請求項１乃至３のいずれか１項に記載の総合ビタミン液剤。
【請求項５】
前記抗酸化剤が亜硫酸水素ナトリウムである請求項４に記載の総合ビタミン液剤。
【請求項６】
前記溶液ＩＩＩにさらにｐＨ緩衝剤を含有する請求項１乃至５のいずれか1項に記載の総合ビタミン液剤。
【請求項７】
前記ｐＨ緩衝剤がリン酸水素ナトリウム類である請求項６に記載の含有する総合ビタミン液剤。
【請求項８】
前記３つの密閉容器に前記溶液Ｉ、溶液ＩＩおよび溶液ＩＩＩをそれぞれ充填した状態で、加熱滅菌処理を施されている請求項１乃至７のいずれか１項に記載の総合ビタミン液剤。
【公開番号】特開２００６−１４３５９９（Ｐ２００６−１４３５９９Ａ）
【公開日】平成１８年６月８日（２００６．６．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−３３１４８９（Ｐ２００４−３３１４８９）
【出願日】平成１６年１１月１６日（２００４．１１．１６）
【出願人】（０００００１８５６）三共株式会社 (98)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年６月８日（２００６．６．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１１月１６日（２００４．１１．１６）
【出願人】（０００００１８５６）三共株式会社 (98)
【Ｆターム（参考）】
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