脂質療法用のオメガ−３脂肪酸類及び異常脂質血症薬剤
【課題】異常脂質血症薬剤及びオメガ−３脂肪酸類の混合物製品、特に例えば単位用量であるオメガ−３脂肪酸類及び異常脂質血症薬剤の濃縮量の単独投与を与える混合物製品の提供。
【解決手段】脂質治療用組成物は、ＨＭＧ ＣｏＡ阻害剤から選ばれる異常脂質血症薬剤と、オメガ−３脂肪酸を含有する溶媒系とを含有する固定用量形態を含む。溶媒系は、オメガ−３脂肪酸の他に、溶媒系の全質量に対して５０ｗ／ｗ％未満の可溶化剤を含む。
【解決手段】脂質治療用組成物は、ＨＭＧ ＣｏＡ阻害剤から選ばれる異常脂質血症薬剤と、オメガ−３脂肪酸を含有する溶媒系とを含有する固定用量形態を含む。溶媒系は、オメガ−３脂肪酸の他に、溶媒系の全質量に対して５０ｗ／ｗ％未満の可溶化剤を含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高トリグリセリド血症、冠状動脈性心臓病（ＣＨＤ）、血管疾患、アテローム性動脈硬化症及び関連症状の治療、並びに心血管性及び血管性イベントの予防若しくは低減のために、異常脂質血症薬剤及びオメガ−３脂肪酸類の混合物の単独投与又は単位用量を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトにおいて、コレステロール及びトリグリセリドは、血流中のリポタンパク質複合体の一部であり、超遠心分離によって、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、中密度リポタンパク質（ＩＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）及び超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）画分に分離できる。コレステロール及びトリグリセリドは肝臓で合成され、ＶＬＤＬ内に取り込まれて、血漿へ放出される。総コレステロール（総−Ｃ）、ＬＤＬ−Ｃ、及びアポリポタンパク質Ｂ（ＬＤＬ−Ｃに対する膜複合体）のレベルが高いと、ヒトアテローム性動脈硬化が促進され、ＨＤＬ−Ｃ及びその輸送複合体であるアポリポタンパク質Ａのレベルの低下は、アテローム性動脈硬化の発生に関わる。さらに、ヒトにおける心血管系による罹患率及び死亡率は、総−Ｃ及びＬＤＬ−Ｃのレベルに伴って直接的に変動し、ＨＤＬ−Ｃのレベルと逆に変動する可能性がある。加えて、研究者は高トリグリセリド血症、血管疾患、アテローム性動脈硬化症及び関連症状の重要な指標であることを発見した。実際、最近、非−ＬＤＬコレステロールの低減がＮＣＥＰ ＡＴＰ ＩＩＩにおける治療対象として特定された。
【０００３】
異常脂質血症薬剤及びオメガ−３脂肪酸類のような薬剤は、一般に「心血管性イベント」と分類される高コレステロール血症及び高トリグリセリド血症の予後心筋梗塞（ＭＩ）及び成体内在的高脂血症を治療するために使用されてきた。
【０００４】
異常脂質血症薬剤としては、一般に、ＨＭＧＣｏＡ阻害剤（スタチン）、コレステロール吸収阻害剤、ナイアシン及びニコチンアミド等の誘導体、フィブレート、胆汁酸抑制剤、ＭＴＰ阻害剤、ＬＸＲアゴニスト及び／又はアンタゴニスト、並びにＰＰＡＲアゴニスト及び／又はアンタゴニストが挙げられる。
【０００５】
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤であるスタチンは、高脂血症及び関節硬化症等を治療するために使用されてきた。
【０００６】
典型的には、スタチン単独投与は特に患者が許容可能なＬＤＬ−Ｃレベルにない場合に、コレステロールレベルに対処するために使用されてきた。スタチンは、体内でのコレステロール生成率を制御する酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する。スタチンは、コレステロール生成を遅め、血中に既に存在するＬＤＬ−コレステロールを除去する肝臓の能力を増加することによって、コレステロールを低減する。従って、スタチンの主要な効能は、ＬＤＬ−コレステロールレベルを低減することである。スタチンはＣＨＤのリスクを約３分の１にまで減少させることが示されている。しかし、スタチンのＴＧ−ＨＤＬ軸への効果はおだやかなものにすぎない。
【０００７】
エゼチミブ及びＭＤ−０７２７といったコレステロール吸収阻害剤は、コレステロールの腸内吸収を選択的に阻害する脂質低減化合物の１クラスである。エゼチミブは小腸の刷子縁に作用し、胆汁中及び食事中のコレステロールが小腸から腸細胞への吸収されるのを低減する。
【０００８】
トルセトラピブのようなコレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤は、とりわけ、コレステロールをＨＤＬ型からＬＤＬ型へと移動するＣＥＴＰ分子を阻害する。従って、この分子を阻害すれば、確実にＨＤＬコレステロールレベルが上昇する。
【０００９】
ナイアシン（ニコチン酸又は３−ピリジンカルボン酸）は以前、高脂血症及びアテローム性動脈硬化症を治療するために使用されてきた。ナイアシンは、総コレステロール、ＬＤＬ−Ｃ、及びトリグリセリドを低減し、ＨＤＬ−Ｃを増加させることが知られている。ナイアシン療法は、ＶＬＤＬ−Ｃ及びＬＤＬ−Ｃ画分の主要タンパク質成分であるアポリポタンパク質Ｂ（Ａｐｏ Ｂ）の血清レベルを低減することも知られている。しかし、ナイアシン療法からの各脂質及びリポタンパク質応答の度合いは、潜在的な脂質異常の重度及びタイプによって影響される。
【００１０】
フェノフィブレート、ベザフィブレート、クロフィブレート及びゲムフィブロジルなどのフィブレート類は、ＰＰＡＲ−αアゴニストであり、トリグリセリドに富むリポタンパク質を低減し、ＨＤＬを増加させてアテローム原性密度ＬＤＬを低下させるために患者で使用される。フィブレート類は概して、かかる患者に経口投与される。
【００１１】
フェノフィブレート、すなわち２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、１−メチルエチルエステルは、血中トリグリセリド及びコレステロールレベルを低下させるその効力から、医薬有効成分として長年知られている。フェノフィブレートは水への可溶性が非常に低く、消化管でのフェノフィブレートの吸収は限られている。１日当たり４０〜３００ｍｇのフェノフィブレートを用いた治療で、コレステロール血症を２０〜２５％低減させること、及びトリグリセリド血症を４０〜５０％低減させることが可能になる。
【００１２】
コレスチラミン、コレスチポール、及びコレセベラムといった胆汁酸抑制剤は、胆汁酸に結合し、消化系からの再吸収を阻害し、コレステロールレベルを低減する薬剤の１クラスである。胆汁酸抑制剤の通常の効能は、ＬＤＬ−コレステロールを約１０〜２０％低減することである。抑制剤を少量投与すると、ＬＤＬ−コレステロールを有効に低減できる。
【００１３】
インプリタピドのようなＭＴＰ阻害剤は、コレステロール及びトリグリセリドの分泌を阻害することが知られている。
【００１４】
肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）は、特定のオキシステロールリガンドに応答して脂質代謝に関与する遺伝子発現を調節する「コレステロールセンサ」である（Ｒｅｐａ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ． Ｂｉｏｌ． １６： ４５９−４８１（２０００））。ＬＸＲアゴニスト及びアンタゴニストは、異常脂質血症及びアテローム性動脈硬化症の治療剤としての可能性がある。
【００１５】
チアゾリジンジオン類（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン及びロシグリタゾン）などのＰＰＡＲ−γアゴニスト類は、アテローム性動脈硬化及び心血管性のリスクの代用マーカーを向上させることが示されている。例えば、チアゾリジンジオン類は、Ｃ−反応性タンパク質及び頚動脈内膜・中膜厚を減少させる。テサグリタザル、ナビグリタザル及びムラグリタザルなどの非チアゾリジンジオン類は、二重α／γＰＰＡＲアゴニストである。これらの化合物は、グルコース、インスリン、トリグリセリド及び遊離脂肪酸類を低下させるのに使用される。
【００１６】
メタグリダセンなどの部分的ＰＰＡＲ−γアゴニスト／アンタゴニストは、ＩＩ型糖尿病の治療に使用される。
【００１７】
一般に魚油とも称されるマリンオイルは、脂質代謝を調節することが見出されている、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）という２種のオメガ−３脂肪酸類の良好な供給源である。オメガ−３脂肪酸類は、心血管性疾患、特に、軽い高血圧、高トリグリセリド血症に対する危険因子や、凝固因子ＶｌＩリン脂質複合体活性に対して有益な効果を有することが見出されている。オメガ−３脂肪酸類は、血清トリグリセリドを低下させ、血清ＨＤＬ−コレステロールを増加させ、収縮期及び拡張期血圧並びに脈拍数を低下させ、また血液凝固因子Ｖｌｌ−リン脂質複合体の活性を低下させる。さらに、オメガ−３脂肪酸類は、深刻な副作用を何ら引き起こすことなく、良好な耐容性を示すようである。
【００１８】
オメガ−３脂肪酸のかかる一形態は、ＤＨＡ及びＥＰＡを含有する魚油由来のオメガ−３、長鎖、多価不飽和脂肪酸の濃縮物であって、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）の商標の下で販売されている。オメガ−３脂肪酸のかかる形態は、例えば、米国特許第５５０２０７７号、第５６５６６６７号及び第５６９８５９４号に記載されており、各々を引用して本願に援用する。
【００１９】
混合型異脂肪血症又は高コレステロール血症の被験者は、１９０ｍｇ／ｄｌを超えるＬＤＬコレステロールの血中レベル、及び２００ｍｇ／ｄｌ以上のトリグリセリドレベルを示すことが多い。食事制限及び単回投与計画の使用は必ずしも、トリグリセリドの同時増加の有無を問わず混合型異脂肪血症又は高コレステロール血症の被験者で目標値に到達させるのに充分適切に、ＬＤＬコレステロール及びトリグリセリドを低減させるとは限らない。これらの被験者では、異常脂質血症薬剤とオメガ−３脂肪酸類の相補的併用療法が望ましいかもしれない。
【００２０】
魚油及びスタチン療法の効果を試験する研究は既になされてきた。ある研究によって、魚油及びロバスタチンが血漿ＬＤＬコレステロール及びＶＬＤＬコレステロールを増加させることが発見された（Ｓａｉｆｙ ｅｔ ａｌ．， Ｐａｋｉｓｔａｎ Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． （２００３） １６（２）： １−８）。Ｎａｋａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．は純ＥＰＡ及びスタチンの高脂血症患者への効能を調査した。２．０７ ｍｍｏｌ／ｌ（約１８２ｍｇ／ｄｌ）のベースライントリグリセリドレベルを有し、プラバスタチン５〜２０ｍｇ／日、又はシンバスタチン５ｍｇ／日で既に処理した患者を、純ＥＰＡエチルエステル９００又は１８００ｍｇ／日（＞９０％）で３月間更に処理した。ベースライン単独投与に比べて有意に減少したトリグリセリドレベルと、有意に増加したＨＤＬ−Ｃレベルの併用療法が報告されている。ＬＤＬ−Ｃレベルは報告されていない（Ｎａｋａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｌａｂ Ｒｅｓ． ２９： ２２− ２５ （１９９９））。
【００２１】
Ｄａｖｉｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．は、複合型高脂血症の患者における魚油及びシンバスタチンの効能を調査した。２７４．７ｍｇ／ｄｌ〜３３６．８ｍｇ／ｄｌのベースライントリグリセリドレベルを有する患者を、シンバスタチン及びプラセボ、魚油（ＳｕｐｅｒＥＰＡ（登録商標）１２００）及びプラセボ７．２ｇ／日、又はシンバスタチン及びＳｕｐｅｒＥＰＡ（登録商標）の混合物を１０ｍｇ／日で１２週間処理した。この研究で用いた魚油７．２ｇ中のオメガ−３脂肪酸類含量は３．６ｇであり、ＥＰＡ／ＤＨＡ比は１．５である。併用療法は、魚油単独に比べてＨＤＬ−Ｃレベルを有意に上昇させることが示された。加えて、トリグリセリド及び非−ＨＤＬ−Ｃレベルは併用療法によって有意に低減した。しかし、非−ＨＤＬ−Ｃレベルの低減は、シンバスタチン単独に比べて併用療法で小さいことが報告された（Ｄａｖｉｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ （１９９７） ８０： ７９７−７９８）。
【００２２】
Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．は、冠状動脈性心臓病及び混合型異常脂質血症の患者における魚油及びシンバスタチンの効能を調査した。２９２．８ｍｇ／ｄｌ〜２６９．５ｍｇ／ｄｌのベースライントリグリセリドレベルを有する患者を、シンバスタチン１０〜２０ｍｇ／日で、６〜１２週間処理した。その後、患者を、シンバスタチン及びプラセボ、又はシンバスタチン及び３ｇ／日魚油（Ｍｅｉｌｅｋａｎｇ（登録商標））で処理した。併用治療は、ベースライン及びプラセボに比べて、有意にトリグリセリドレベルを低減した。更に、併用治療は、ベースラインに比べてＨＤＬ−Ｃレベルを数的に上昇させ、ＬＤＬ−Ｃレベルを数的に低減する。しかし、ＨＤＬ−Ｃレベル及びＬＤＬ−Ｃレベルの変化は統計的に有意ではなかった（Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｉｎ． Ｍｅｄ． Ｓｃｉ． Ｊ． １９：１４５− ４９ （２００４））。
【００２３】
Ｃｏｎｔａｃｏｓ ｅｔ ａｌ．は、混合型高脂血症の患者への魚油及びプラバスタチンの効能を調査した。４．６〜５．５ｍｍｏｌ／ｌ（４０４〜４８３ｍｇ／ｄｌ）のベースライントリグリセリドレベルを有する患者を、まず６週間、プラバスタチン４０ｍｇ／日、魚油（Ｈｉｍｅｇａ（登録商標）、オメガ−３脂肪酸類３ｇを含有し、ＥＰＡ／ＤＨＡ比が２：１である）６ｇ／日、又はプラセボで処理した。その後、全患者を更に１２週間にわたりプラバスタチン及び魚油で処理した。最初のプラバスタチン処理はＬＤＬ−Ｃレベルを有意に低減した。プラバスタチン及び魚油の併用治療も、トリグリセリド及びＬＤＬ−Ｃレベルを有意に低減した。しかし、プラバスタチン単独投与に魚油を加えても、ＬＤＬ−Ｃレベルが数的に増加するのみで、統計的に有意なものではなかった。魚油単独処理は、トリグリセリドレベルを有意に低減したが、ＬＤＬ−Ｃレベルを増加させた。この群への併用治療は、魚油単独に比べＬＤＬ−Ｃレベルを有意に低減したが、ベースラインに比べ有意ではなかった（Ｃｏｎｔａｃｏｓ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌ． Ｔｈｒｏｍｂ． １３：１７５５−６２ （１９９３））。
【００２４】
Ｓｉｎｇｅｒは、複合型高脂血症の患者への魚油及びフラバスタチンの効能を調査した。２５８ｍｇ／ｄｌのベースライントリグリセリドレベルを有する患者を、まず２月間フラバスタチン４０ｍｇ／日で処理し、その後、魚油（１８％ＥＰＡ及び１２％ＤＨＡ）３ｇ／日で更に２月間処理した。その後、患者をフラバスタチン療法単独に最後２月間維持した。フラバスタチン単独投与は、トリグリセリド及びＬＤＬ−Ｃレベルを有意に低減し、ＨＤＬ−Ｃレベルを有意に増加させることが示された。併用療法は、フラバスタチン単独に比べ、トリグリセリド及びＬＤＬ−Ｃレベルを有意に低減し、その結果、トリグリセリド及びＬＤＬ−Ｃレベルを更に数的に低減した。併用治療でのＨＤＬ−Ｃレベルの増加は統計的には有意ではなかったが、併用療法は単独投与に比べてＨＤＬ−Ｃレベルを数的に増加させた（Ｓｉｎｇｅｒ， Ｐｒｏｓｔ． Ｌｅｕｋｏｔｒ． Ｅｓｓ． Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ ７２：３７９−８０ （２００５））。
【００２５】
Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．は、高脂血症の患者への魚油及びシンバスタチンの効能を調査した。１．５４〜１．７５ｍｍｏｌ／ｌ（約１３６〜１５４ｍｇ／ｄｌ）のベースライントリグリセリドレベルを有する患者を、シンバスタチン１０ｍｇ／日、魚油（Ｅｓｋｉｍｏ−３）９．２ｇ／日、又はシンバスタチン及びＥｓｋｉｍｏ−３の混合物で、１２週間にわたって処理した。魚油は、ＥＰＡ１８％、ＤＨＡ１２％、及び総オメガ−３脂肪酸類３８％を含有していた。併用治療は、ベースラインに比べてトリグリセリド及びＬＤＬ−Ｃレベルを有意に低減し、ＨＤＬ−Ｃレベルを有意に増加させ、シンバスタチン単独に比べてトリグリセリドレベルを有意に低減した（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．， Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２３ （２００３） １０２７− １０３４）。
【００２６】
更なる研究によって、腎臓移植後の異常脂質血症時には、夕食後に低用量のプラバスタチン及び魚油の併用治療を行うことが、腎臓移植後の脂質プロファイルを変化するのにより有効であると結論づけられた（Ｇｒｅｋａｓ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｐｈｒｏｎ （２００１） ８８： ３２９−３３３）。ある論文では、１日当たりスタチン及び３〜７ｍｇ魚油を組み合わせる等の、異常脂質血症に対する薬剤併用療法が要約されている。この研究では、併用療法が、トリグリセリド、総コレステロール、及びアポリポタンパク質Ｅレベルの低下を、スタチン単独で処理した患者に比べて更に増強し得ることが示唆される（Ａｌａｓｗａｄ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒ． Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒ． Ｒｅｐ． （１９９９） １：４４−４９）。別の研究では、食事中の魚油及びロバスタチンを組み合わせることで、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）及び低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の双方が低減することが発見された（Ｈｕｆｆ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｔｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ， １２（８）： ９０１−９１０ （Ａｕｇｕｓｔ １９９２））。
【００２７】
別の研究では、オメガ−３脂肪酸類と組み合わせたスタチンの効果を試験し、オメガ−３脂肪酸類に富む食事によって、シンバスタチンのコレステロール低減効果が増強し、シンバスタチンの空腹時インスリン上昇効果が阻害され、β−カロテン及びユビキノール−１０の血清レベルは低減しなかった（ＪｕＩａ ｅｔ ａｌ．， ＪＡＭＡ ２８７ （５） ５９８−６０５（Ｆｅｂｒｕａｒｙ ６， ２００２））。別の研究では、ＥＰＡ及びＤＨＡを用いてチオバルビツール酸−マロンジアルデヒド複合体（ＴＢＡ−ＭＤＡ）が増加すること、及びスタチン（例えばシンバスタチン）がこの結果に影響を与えないことが示された（Ｇｒｕｎｄｔ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ ｏｆ Ｃｌｉｎ． Ｎｕｔｒ． （２００３） ５７： ７９３−８００）。
【００２８】
米国特許第６，７２０，００１号では、薬剤、水相、油相、及び乳化剤を有する多機能薬剤の輸送用の安定化医薬水中油エマルジョンが開示されている。スタチンは可能性のある多機能薬剤リスト中に記載され、魚油は油相の７任意成分の１つとして記載されている。更に、米国特許出願公開第２００２／００７７３１７号ではスタチン及び多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡｓ）（ＥＰＡ及びＤＨＡ）の組成物が記載される一方、米国特許出願公開第２００３／０１７０６４３号では、魚油をスタチン（例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フラバスタチン、及びセリバスタチン）と組み合わせて用いることによってＥＲ後分泌前タンパク質分解（ＰＥＲＰＰ）を刺激することでａｐｏＢ及び／又はａｐｏＢ含有リポタンパク質及び／又はアテロームリポタンパク質成分の血漿濃度を低減する治療薬を投与することによって、患者を治療する方法が記載されている。
【００２９】
研究では、スタチン及び濃縮オメガ−３脂肪酸類、具体的にはＯｍａｃｏｒ（登録商標） オメガ−３酸の効能も調査されている。例えば、Ｈａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．は、魚油濃縮物（６ｇ／日Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）オメガ−３酸）と組み合わせたロバスタチン（４０ｍｇ／日）の、高コレステロール血症の患者における効能を調査した。１．６６ｍｍｏｌ／ｌ（約１４６ｍｇ／ｄｌ）のベースライントリグリセリドレベルを有する患者を、６ｇ／日Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）で６週間処理し、続いて更に６週間にわたりロバスタチン４０ｍｇ／日で処理し、最後に６週間、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）及びロバスタチンの混合物で処理した。ロバスタチン単独投与では、ＨＤＬ−Ｃレベルの有意な増加と、トリグリセリド及びＬＤＬ−Ｃレベルの有意な低下がもたらされた。併用療法後、トリグリセリド及びＬＤＬ−Ｃレベルは更に有意に低下した（Ｈａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ １４（２）： ２２３−２２９ （Ｆｅｂｒｕａｒｙ １９９４））。
【００３０】
Ｎｏｒｄｏｙ ｅｔ ａｌ．は、高脂血症の患者へのアトルバスタチン及びオメガ−３脂肪酸類の効能を調査した。３．８４ｍｍｏｌ／ｌ（約３３７ｍｇ／ｄｌ）又は４．２２ ｍｍｏｌ／ｌ（約３７１ｍｇ／ｄｌ）のベースライントリグリセリドレベルを有する患者を、アトルバスタチン１０ｍｇ／日で５週間にわたり処理した。その後更に５週間、アトルバスタチン処理を２ｇ／日のＯｍａｃｏｒ（登録商標）又はプラセボで補った。アトルバスタチン単独投与は、ベースラインに比べて、ＨＤＬ−Ｃレベルを有意に増加させ、トリグリセリド及びＬＤＬ−Ｃレベルを有意に低減した。併用療法は、アトルバスタチン単独に比べ、ＨＤＬ−Ｃレベルを更に増加させた。トリグリセリド及びＬＤＬ−Ｃレベルは、アトルバスタチン単独投与に比べ、併用療法で更にわずかに数的に低減した。しかし、この減少は有意でなく、トリグリセリド及びＬＤＬ−Ｃレベルの数的減少は「アトルバスタチン＋プラセボ」群によって経験する減少に比べて小さい。この研究では、オメガ−３脂肪酸類をスタチン（例えば、アトルバスタチン）処理に加えることが、脂肪酸が更にＨＤＬ−Ｃを増加させ、最大血圧を低減するため、複合型高脂血症治療の有効な代替策であると結論づけられた（Ｎｏｒｄｏｙ ｅｔ ａｌ．， Ｎｕｔｒ． Ｍｅｔａｈ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｄｉｓ． （２００１） １１：７−１６）。
【００３１】
Ｓａｌｖｉ ｅｔ ａｌ．は、家族性高コレステロール血症の患者へのＯｍａｃｏｒ（登録商標）及びシンバスタチンの効能を調査した。１．３５５ｍｍｏｌ／ｌ（約１１９ｍｇ／ｄｌ）のベースライントリグリセリドレベルを有し、シンバスタチン２０〜４０ｍｇ／日で既に処理した患者を、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）６ｇ／日で４週間にわたり更に処理した。併用療法が、２週間後のトリグリセリド及びＬＤＬ−Ｃレベルを、ベースライン単独投与に比べて有意に低減することが示された（Ｓａｌｖｉ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒ． Ｔｈｅｒ． Ｒｅｓ． ５３： ７１７−２１ （１９９３））。更に別の研究では、既成のＣＨＤ及びＭｂ型高脂血症に罹患し、既にシンバスタチンを服用した被験者の治療におけるオメガ−３脂肪酸類（２日ごとに１回、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）オメガ−３酸 ２ｇ）の効能が調査されている。この研究では、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）オメガ−３酸がシンバスタチンを服用する患者における血清トリグリセリドレベルの低減に有効であると結論づけられている（Ｂｈａｔｎａｇａｒ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｈｅａｒｔ Ｊ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ （２００１） ４ （Ｓｕｐｐｌ． Ｄ）： Ｄ５３−Ｄ５８）。
【００３２】
Ｃｈａｎ ｅｔ ａｌ．は、絶食状態にある異常脂質血症に罹患した肥満でインスリン抵抗性の男性への、アトルバスタチン（４０ｍｇ／日）及び魚油（４ Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）オメガ−３酸、夜に経口カプセル、４ｇ／日）の併用治療の効能を研究した。１．７〜２．０ｍｍｏｌ／ｌ（約１５０〜１７０ｍｇ／ｄｌ）のベースライントリグリセリドレベルを有する患者を、アトルバスタチン及びプラセボ４０ｍｇ／日、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）及びプラセボ４ｇ／日、アトルバスタチン及びＯｍａｃｏｒの混合物、又はプラセボ混合物で６週間にわたり処理した。併用療法は、プラセボ群に比べ、トリグリセリド、非−ＨＤＬ−Ｃ及びＬＤＬ−Ｃレベルを有意に低減し、ＨＤＬ−Ｃを有意に増加させた（Ｃｈａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｄｉａｂｅｔｅｓ， ５１：２３７７−２３８６ （Ａｕｇ． ２００２））。別の論文では、異常脂質血症及びインスリン抵抗性を有する肥満男性への、アトルバスタチン（４０ｍｇ／日）及び魚油（夜にＯｍａｃｏｒ（登録商標）オメガ−３酸を４ｇ／日）の効用が調査された。処理群には、プラセボ、アトルバスタチン、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）オメガ−３酸、又はそれらの混合物を夜に投与した。この論文では、スタチン及び魚油の併用療法が肥満男性における異常脂質血症を正常化する最適方法であり得ると結論づけられた（Ｃｈａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ ｏｆ Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． （２００２） ３２： ４２９− ４３６）。別の論文では、異常脂質血症に罹患した肥満人における血漿高感度Ｃ反応性タンパク質濃度への、アトルバスタチン（４０ｍｇ／日）及び魚油（夜にＯｍａｃｏｒ（登録商標）オメガ−３酸４ｇ／日）の効能が調査された。この論文では、魚油を補給しても血漿ｈｓ−ＣＲＰに影響を与えないが、魚油をスタチンに加えると、血漿トリグリセリドの低減及びＨＤＬ−Ｃの増加を促進することによって脂質調節効果を更に最適化し得ると結論づけられた（Ｃｈａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （２００２） ４８（６）： ８７７−８８３）。
【００３３】
Ｎｏｒｄｏｙ ｅｔ ａｌ．は、複合型高脂血症の患者への、オメガ−３脂肪酸類（Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）オメガ−３酸 ４ｇ／日にて３．６ｇ／日）及びシンバスタチン （２０ｍｇ／日）の効能を調査した。この論文では、脂肪酸による補給が止血危険因子を低減し、食後高脂血症を有意に低減すると結論づけられた（Ｎｏｒｄｏｙ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ． Ｔｈｒｏｍｂ． Ｖａｓｅ． Ｂｉｏｌ． （２０００） ２０：２５９−２６５）。
【００３４】
Ｎｏｒｄｏｙ ｅｔ ａｌ．は、高脂血症の患者におけるシンバスタチン及びオメガ−３脂肪酸類処理の効能及び安全性も調査した（Ｎｏｒｄｏｙ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ２４３：１６３−１７０ （１９９８））。２．７６ｍｍｏｌ／ｌ（約２４３ｍｇ／ｄｌ）又は３．０３ｍｍｏｌ／ｌ（約２６６ｍｇ／ｄｌ）のベースライントリグリセリドレベルを有する患者を、シンバスタチン又はプラセボ２０ｍｇ／日で５週間処理し、次に全患者を更に５週間かけてシンバスタチン２０ｍｇ／日で処理した。その後、患者をＯｍａｃｏｒ（登録商標）又はプラセボ４ｇ／日で更に５週間処理した。オメガ−３脂肪酸類をシンバスタチンと共に投与すると、血清総コレステロールの穏やかな反応、及びトリグリセロールレベルの低減がもたらされた。Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）の添加によって、ベースライン単独投与に比べ、ＨＤＬ−Ｃレベルはわずかに低減し、ＬＤＬ−Ｃレベルはわずかに増加した。
【００３５】
Ｄｕｒｒｉｎｇｔｏｎ ｅｔ ａｌ．は、既成の冠状動脈性心臓病及び持続性高トリグリセリド血症に罹患した患者における、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）オメガ−３酸及びシンバスタチンの混合物の有効性、安全性、及び耐容性を試験した。２．３ｍｍｏｌ／ｌ超の平均ベースライントリグリセリドレベルを有する患者（平均的患者血清トリグリセリドレベルは４．６ｍｍｏｌ／ｌであった）を、二重盲検試験にてシンバスタチン１０〜４０ｍｇ／日及びＯｍａｃｏｒ（登録商標）２ｇ／日又はプラセボで２４週間にわたり処理し、その後、両群に一般試験にてＯｍａｃｏｒ（登録商標）を更に２４週間投与した。併用療法は、ベースライン単独投与に比べ、１２週間以内にトリグリセリドレベルを有意に低減した。特に、シンバスタチン及びＯｍａｃｏｒ（登録商標）オメガ−３酸を投与した患者における血清トリグリセリドレベルは、２０〜３０％低減した。更に、これら患者におけるＶＬＤＬコレステロールレベルは３０〜４０％低減した。ＬＤＬ−Ｃレベルは、ベースライン単独投与に比べ、１２及び２４週間で数的（統計的に有意ではない）減少が見られたものの、たった４８週間後に有意に低減した（Ｄｕｒｒｉｎｇｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅａｒｔ， ８５：５４４−５４８ （２００１））。
【００３６】
米国特許第６０９６３３８号、米国特許第６２６７９８５号、米国特許第６６６７０６４号、米国特許第６７２０００１号、米国特許出願公開第２００３／００８２２１５号、米国特許出願公開第２００４／００５２８２４号、国際公開第９９／２９３００号及び国際公開第２００１／０２１１５４号では、フェノフィブレートなどの有効成分と共に消化性油又はトリグリセリドを含有する組成物、担体系及び水中油型エマルジョンが開示される。
【００３７】
米国特許第６２８４２６８号明細書は、オメガ−３脂肪酸油及び水溶性の低い治療剤を含有する水中油型ミクロエマルジョンを形成できる自己乳化型前濃縮（ｐｒｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ）医薬組成物に関する。’２６８特許の製剤は、自己乳化型組成物を得るために大量の界面活性剤などの可溶化剤（一般的に、溶媒系の質量に対して５０質量／質量％を超える）を用いている。例えば、処方１９では、２８４ｍｇの魚油（魚油を含め、溶媒系の質量に対して約２３質量／質量％）、６６３ｍｇの界面活性剤系（溶媒系の質量に対して約５５質量／質量％）、２７３ｍｇの親水性溶媒系（溶媒系の質量に対して約２２質量／質量％）、及び１００ｍｇのフェノフィブレートを含有する自己乳化型前濃縮製品が開示されている。’２６８特許には、界面活性剤及び／又は親水性溶媒などの大量の可溶化剤を使用しない、主に魚油を基剤とする溶媒系を含むフェノフィブレート製剤は開示されていない。また、被験者への自己乳化型前濃縮フェノフィブレート製品の投与に関しても、’２６８特許に何ら開示されていない。むしろ、’２６８特許は開示された自己乳化型組成物の可溶化特性を例証するためにフェノフィブレートを用いている。
【００３８】
過去に、特定の魚油とゲムフィブロジル又はクロフィブレートとの併用が、高脂血症及び高リポ蛋白血症の治療に何らかの相乗作用をもたらすことは示されていない。Ｓａｉｆｙ ｅｔ ａｌ．， Ｐａｋｉｓｔａｎ Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． （２００３） １６（２）：１−８；Ｐｅｎｎａｃｃｈｉｏｔｔｉ ｅｔ ａｌ．， Ｌｉｐｉｄｓ （２００１） ２６（２）：１２１−１２７；Ｗｙｓｙｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｈｕｍａｎ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ （１９９３） １２：３３７−３４０を参照されたい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３９】
当分野には、異常脂質血症薬剤及びオメガ−３脂肪酸類の混合物製品、特に例えば単位用量であるオメガ−３脂肪酸類及び異常脂質血症薬剤の濃縮量の単独投与を与える混合物製品に対する未だ満足されないニーズが存在する。また、単独投与又は単位用量製品の投与方法に対する未だ満足されないニーズが存在する。
【課題を解決するための手段】
【００４０】
本発明は、冠状動脈性心臓病、血管疾患、及び関連する障害、イベント、及び／又は症状の有効な治療効果を与えることができる単位用量の異常脂質血症薬剤及びオメガ−３脂肪酸類の投与を提供することで、当分野におけるこれらのニーズ等を満足する。
【００４１】
本発明のいくつかの実施形態は、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型異常脂質血症、血管疾患、アテローム性動脈硬化症、及び関連症状の治療、並びに心血管性及び血管性イベントの予防若しくは低減において、異常脂質血症薬剤及びオメガ−３脂肪酸類の混合物を使用する方法を提供する。
【００４２】
好ましい実施形態では、本発明は、被験者における血中脂質の治療方法であって、有効量の異常脂質血症薬剤及びオメガ−３脂肪酸を前記被験者に投与することを含み、前記被験者は２００〜４９９ｍｇ／ｄｌのベースライントリグリセリドレベルを有し、前記被験者への投与後、異常脂質血症薬剤単独での処理に比べ、ＬＤＬ−Ｃが増加することなく、前記被験者の前記トリグリセリドレベル及び非−ＨＤＬ−Ｃレベルが低減する方法を包含する。
【００４３】
本発明に係るいくつかの実施形態は、被験者における血中脂質の治療方法であって、有効量の異常脂質血症薬剤及びオメガ−３脂肪酸を前記被験者に投与することを含み、異常脂質血症薬剤単独での処理に比べ、前記被験者におけるＨＤＬ−Ｃレベルが増加し、前記被験者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが低減する方法を包含する。
【００４４】
別の実施形態では、前記異常脂質血症薬剤及び前記オメガ−３脂肪酸を、異常脂質血症薬剤及び前記オメガ−３脂肪酸類を含有する混合物製品のような単一医薬組成物として、例えば単位用量で投与する。
【００４５】
好ましい実施形態では、前記医薬組成物は、米国特許第５５０２０７７号、第５６５６６６７号、及び第５６９８５９４号に記載されるように、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）オメガ−３脂肪酸類を含有する。他の好ましい実施形態では、医薬組成物は、その組成物の総脂肪酸含有量に対して４０質量％以上の濃度で存在するオメガ−３脂肪酸類を含む。
【００４６】
さらに別の好ましい実施形態では、オメガ−３脂肪酸類は、その組成物の総脂肪酸含有量に対して５０質量％以上のＥＰＡ及びＤＨＡを含み、ＥＰＡ及びＤＨＡは、ＥＰＡ：ＤＨＡの質量比が９９：１〜１：９９、好ましくは１：２〜２：１である。
【００４７】
本発明の変形例では、前記異常脂質血症薬剤はスタチンであり、特に限定されないが、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、及びフラバスタチンが挙げられる。好ましい実施形態では、オメガ−３脂肪酸類と組み合わせて用いられる前記スタチンはシンバスタチンである。
【００４８】
本発明の一態様では、前記混合物製品は、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型異常脂質血症、血管疾患、アテローム性動脈硬化症、及び関連症状の治療、並びに心血管性及び血管性イベントの予防若しくは低減において用いられる。本発明の更に別の実施形態は、高トリグリセリド血症の治療、トリグリセリド及び高血圧の低減の方法であって、異常脂質血症薬剤及びオメガ−３脂肪酸類の併用投与を含む方法である。
【００４９】
例えば、本発明の方法及び組成物は、治療すべき被験者のＬＤＬ−Ｃレベルを低減するために使用されてよい。別の実施形態では、前記被験者のトリグリセリドレベルを低減してもよい。例えば、前記被験者のトリグリセリドレベルは、ベースラインに比べて１０％以上、好ましくは約１０％〜約６５％、約１５％〜約５５％、又は約２０％〜約５０％低減し得る。別の実施形態では、前記被験者の非−ＨＤＬ−Ｃレベルを低減してもよい。例えば、前記被験者の非−ＨＤＬ−Ｃレベルは、ベースラインに比べて１０％以上、好ましくは約１５％〜約６５％、約２５％〜約６０％、又は約３０％〜約５５％低減し得る。
【００５０】
本発明の更に別の好ましい実施形態では、異常脂質血症薬剤及びオメガ−３脂肪酸の混合物の第１投与前における被験者の血清中トリグリセリドレベルは約２００〜約４９９ｍｇ／ｄｌである。
【００５１】
本発明は、有効量の異常脂質血症薬剤及びオメガ−３脂肪酸の、本明細書で示唆するあらゆる治療方法で有用な医薬品の製造のための使用も包含する。
【００５２】
本発明の他の特徴及び利点は、以下の試験及び本発明の実施による教示に基づいて、当業者であれば自明であろう。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
本発明は、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型異常脂質血症、血管疾患、アテローム性動脈硬化症、及び関連症状の治療、並びに心血管性及び血管性イベントの予防若しくは低減のための異常脂質血症薬剤及びオメガ−３脂肪酸類、好ましくは濃縮オメガ−３脂肪酸類の使用、並びに１種以上の異常脂質血症薬剤及び１種以上のオメガ−３脂肪酸類を含有する混合物製品又は単位用量に関する。
【００５４】
いくつかの実施形態では、本発明は、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型異常脂質血症、血管疾患、アテローム性動脈硬化症、及び関連症状の治療、並びに心血管性及び血管性イベントの予防若しくは低減のための新規混合物製品を提供し、前記混合物製品を被験者に投与することを含む。好ましい実施形態では、前記投与はオメガ−３脂肪酸類（好ましくはＯｍａｃｏｒ（登録商標）オメガ−３酸）及び異常脂質血症薬剤を含み、前記オメガ−３脂肪酸類は、例えば、単一固定用量の医薬組成物又は同時に投与される別々の組成物として、前記異常脂質血症薬剤と同時に投与する。
【００５５】
他の実施形態では、与薬はオメガ−３脂肪酸類及び異常脂質血症薬剤を含み、オメガ−３脂肪酸類は、異常脂質血症薬剤の投与と別に投与するが、その療法は同時に実施する。例えば、オメガ−３脂肪酸類を毎日摂取しつつ、前記異常脂質血症薬剤は週１回投与してもよい。本開示の利点を享受する当業者であれば、オメガ−３脂肪酸類と、異常脂質血症薬剤の正確な投薬量並びに投与のスケジュールは、例えば、投与経路及び症状の重篤さなど、数多くの因子によって変わるであろうことを理解するであろう。
【００５６】
好ましい実施形態では、本発明は、被験者における血中脂質の治療方法であって、有効量の異常脂質血症薬剤及びオメガ−３脂肪酸を前記被験者に投与することを含み、前記被験者は２００〜４９９ｍｇ／ｄｌのベースライントリグリセリドレベルを有し、前記被験者への投与後、前記異常脂質血症薬剤単独処理に比べ、ＬＤＬ−Ｃが増加することなく、前記被験者のトリグリセリドレベル及び非−ＨＤＬ−Ｃレベルが低減する方法を包含する。
【００５７】
別の実施形態では、本発明は、被験者における血中脂質の治療方法であって、有効量の異常脂質血症薬剤及びオメガ−３脂肪酸を被験者群に投与することを含み、前記被験者群は２００〜４９９ｍｇ／ｄｌのベースライントリグリセリドレベルを有し、前記被験者群への投与後、ＬＤＬ−Ｃが異常脂質血症薬剤単独処理した対照群に比べ統計的に有意な量増加することなく、前記被験者群のトリグリセリドレベル及び非−ＨＤＬ−Ｃレベルが前記異常脂質血症薬剤単独処理した対照群に比べ統計的に有意な量低減する方法を包含する。
【００５８】
本発明に係る更に別の実施形態は、被験者における血中脂質の治療方法であって、有効量の異常脂質血症薬剤及びオメガ−３脂肪酸を前記被験者に投与することを含み、異常脂質血症薬剤単独処理に比べ、前記被験者におけるＨＤＬ−Ｃレベルが増加し、前記被験者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが低減する方法を包含する。好ましくは、前記ＨＤＬ−Ｃレベルは、５％以上、好ましくは約５％〜約３０％、好ましくは１０％以上、より好ましくは１５％以上で増加する。
【００５９】
「異常脂質血症薬剤単独処理に比べ」という句は、同一被験者での治療、又は異なる治療群に属する比較可能な被験者（つまり、特定の血中タンパク質、コレステロール、又はトリグリセリドレベルに関して同一クラスの被験者）の治療を指し得る。
【００６０】
本発明は、一般的に安全と認識されている量で既知又は今後周知になる異常脂質血症薬剤を組み込んでよい。好ましい異常脂質血症薬剤としては、スタチン等のＨＭＧ ＣｏＡ阻害剤、エゼチミブ、ナイアシン、及びニコチンアミド等の誘導体等のコレステロール吸収阻害剤、トルセトラピブ等のＣＥＴＰ阻害剤、フェノフィブレート、ベザフィブレート、クロフィブレート、及びゲムフィブロジル等のフィブレート、コレスチラミン、コレスチポール、及びコレセベラム等の胆汁酸抑制剤、ＷＯ第００／３８７２５号パンフレット、及びＳｃｉｅｎｃｅ、２８２、２３ Ｏｃｔｏｂｅｒ １９９８、ｐｐ． ７５１−７５４（援用によって本明細書の一部をなす）に開示されるようなＭＴＰ阻害剤、ＬＸＲアゴニスト及び／又はアンタゴニスト、並びにチアゾリジンジオン類、非−チアゾリジンジオン類、及びメタグリダセン等のＰＰＡＲアゴニスト及びアンタゴニスト（例えば、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ、ＰＰＡＲ−δ、ＰＰＡＲ−α／γ、ＰＰＡＲ−γ／δ、ＰＰＡＲ−α／δ、及びＰＰＡＲ−α／γ／δアゴニスト、アンタゴニスト並びに半アゴニスト及び／又はアンタゴニスト）が挙げられる。現在、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フラバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、及びシンバスタチンの６種のスタチンが利用できる。７番目のスタチンであるセリバスタチンは、現在米国市場から消去された。しかし、当業者であれば、もしセリバスタチンが最終的に安全且つ有効であると確定した場合、セリバスタチンを本発明のいくつかの実施形態と組み合わせて用いてもよいことに想到できる。
【００６１】
一般に、異常脂質血症薬剤の効果は用量依存性であり、すなわち、用量が多いほど、治療効果が高くなる。しかし、各異常脂質血症薬剤の効果は異なっているため、異常脂質血症薬剤の治療効果のレベルは必ずしも、他の異常脂質血症薬剤の治療効果のレベルと直接的に相関するとは限らない。しかし、当業者であれば経験と症状の重篤さに基づいて、特定の被験者に与えるべき正確な投薬量を理解するはずである。
【００６２】
本明細書で用いる場合、「オメガ−３脂肪酸類」という用語は、天然若しくは合成オメガ−３脂肪酸類、又はその薬学的に許容できるエステル、誘導体、コンジュゲート（例えば、Ｚａｌｏｇａ ｅｔ ａｌ．、米国特許出願公開第２００４／０２５４３５７号、及びＨｏｒｒｏｂｉｎ ｅｔ ａｌ．、米国特許第６，２４５，８１１号を参照されたい（各々、引用することにより本願に援用する））、前駆体若しくは塩及びそれらの混合物を包含する。オメガ−３脂肪酸油の例としては、特に限定されないが、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、及びα−リノレン酸等のオメガ−３多価不飽和、長鎖脂肪酸、モノ、ジ−、及びトリグリセリド等のオメガ−３脂肪酸類のグリセロールエステル、並びに脂肪酸メチルエステル及び脂肪酸エチルエステル等のオメガ−３脂肪酸類の第１級、第２級、又は第３級アルコールエステルが挙げられる。好ましいオメガ−３脂肪酸油は、ＥＰＡ又はＤＨＡなどの長鎖脂肪酸類、それらのトリグリセリド、それらのエチルエステル、及びそれらの混合物である。オメガ−３脂肪酸類又はそれらのエステル、誘導体、コンジュゲート、前駆体、塩及びそれらの混合物は、それらの純品にて、又は魚油、好ましくは精製魚油濃縮物などの油の成分としての何れかにて使用できる。本発明での使用に適したオメガ−３脂肪酸類の市販品の例としては、ｌｎｃｒオメガＦ２２５０、Ｆ２６２８、Ｅ２２５１、Ｆ２５７３、ＴＧ２１６２、ＴＧ２７７９、ＴＧ２９２８、ＴＧ３５２５、及びＥ５０１５（Ｃｒｏｄａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＰＬＣ、Ｙｏｒｋｓｈｉｒｅ、Ｅｎｇｌａｎｄ）、ＰＡＸ６０００ＦＡ、ＥＰＡＸ５０００ＴＧ、ＥＰＡＸ４５１０ＴＧ、ＥＰＡＸ２０５０ＴＧ、Ｋ８５ＴＧ、Ｋ８５ＥＥ、Ｋ８０ＥＥ、及びＥＰＡＸ７０１０ＥＥ（Ｐｒｏｎｏｖａ Ｂｉｏｃａｒｅ ａ．ｓ．、１３２７ Ｌｙｓａｋｅｒ、Ｎｏｒｗａｙ）が挙げられる。
【００６３】
好適な組成物は、米国特許第５，５０２，０７７号、第５，６５６，６６７号、及び第５，６９８，６９４号に列挙されるオメガ−３脂肪酸類を含み、これら文献は援用によって本明細書の一部をなす。
【００６４】
別の好適な組成物は、４０質量％以上、好ましくは５０質量％以上、より好ましくは６０質量％以上、更により好ましくは７０質量％以上、最も好ましくは８０質量％以上、更には９０質量％以上の濃度で存在するオメガ−３脂肪酸類を含む。好ましくは、オメガ−３脂肪酸類は５０質量％以上のＥＰＡ及びＤＨＡを含有し、より好ましくは６０質量％以上、更により好ましくは７０質量％以上、最も好ましくは８０％以上、例えば約８４質量％である。好ましくは、オメガ−３脂肪酸類は約５〜約１００質量％、より好ましくは約２５〜約７５質量％、更により好ましくは約４０〜約５５質量％、最も好ましくは約４６質量％のＥＰＡを含有する。好ましくは、オメガ−３脂肪酸類は約５〜約１００質量％、より好ましくは約２５〜約７５質量％、更により好ましくは約３０〜約６０質量％、最も好ましくは約３８質量％のＤＨＡを含有する。以上示した百分率はすべて、別途に示さない限り組成物中の総脂肪酸含有量に対する質量に基づく。
【００６５】
ＥＰＡ：ＤＨＡ比は、９９：１〜１：９９であってもよく、好ましくは４：１〜１：４、より好ましくは３：１〜１：３、最も好ましくは２：１〜１：２である。オメガ−３脂肪酸類は、純粋なＥＰＡ又は純粋なＤＨＡを含んでもよい。
【００６６】
オメガ−３脂肪酸組成物は、αトコフェロールなどの化学的酸化防止剤、大豆油及び部分的に水素添加した植物油などの油類、並びに精留ヤシ油、レシチン及びその混合物などの滑沢剤を適宜含む。
【００６７】
オメガ−３脂肪酸類の最も好ましい形態は、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）オメガ−３酸（Ｋ８５ＥＥ， Ｐｒｏｎｏｖａ Ｂｉｏｃａｒｅ Ａ．Ｓ．， Ｌｙｓａｋｅｒ， Ｎｏｒｗａｙ）であり、好ましくは以下の特性を有する（用量形態当たり）。
【００６８】
【表１】
【００６９】
異常脂質血症薬剤と濃縮オメガ−３脂肪酸類の併用製品は、当分野で周知の、カプセル剤、錠剤、飲料に分散できる散剤、若しくは別の固体経口服用形態、液剤、軟質ゲルカプセル剤、又はカプセル剤中の経口液剤などのその他好都合な服用形態にて投与されるとよい。いくつかの実施形態では、カプセル剤は硬質ゼラチンを含む。併用製品は、注射又は注入に好適な液剤に収容されてもよい。
【００７０】
本発明の有効成分は、１種以上の非活性医薬成分（本明細書中、概して「賦形剤」としても知られる）と組み合わせて投与してもよい。非活性成分は、例えば、有効成分を安全、至便、及びそうでなくとも使用に容認できる、適用可能且つ有効な製剤へと可溶化、懸濁、濃化、希釈、懸濁、安定化、保存、保護、着色、着香、及び成形するのに役立つ。非活性成分としては、コロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドン、ラクトース一水和物、レシチン、微結晶性セルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、ドデシル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルク、二酸化チタン及びキサンタムゴムが挙げられる。
【００７１】
賦形剤としては、プロピレングリコールモノカプリレート、グリセロール及び長鎖脂肪酸のポリエチレングリコールエステルの混合物、ポリエトキシ化ヒマシ油、グリセロールエステル、オレオイルマクロゴールグリセライド、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプラート、ポリエチレン−ポリプロピレングリコール共重合体、及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートといった界面活性剤、エタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールといった助溶剤、及びココナツ、オリーブまたは紅花油といった油が挙げられる。界面活性剤、共溶媒、油類又はそれらの組み合わせの使用は、製薬技術において一般的に知られており、当業者が理解するであろうように、何れの好適な界面活性剤も、本発明及びその実施形態に関連して使用してよい。
【００７２】
異常脂質血症薬剤と濃縮オメガ−３脂肪酸類の併用製品では、オメガ−３脂肪酸油中の異常脂質血症薬剤の溶解性が役立つ。よって、併用製品は、界面活性剤などの可溶化剤、共溶媒、油類又はそれらの組み合わせを多量に必要としない。好ましくは、有効成分は、多量な可溶化剤（オメガ−３脂肪酸油以外）を用いずに投与され、実質的に溶解している（すなわち、１０％未満、好ましくは５％未満しか溶媒系中に溶けずに残っていない）。好ましい実施形態では、仮に存在するとしても、オメガ−３脂肪酸油以外の可溶化剤は、服用形態（単数種又は複数種）中の溶媒系の総質量に対して５０質量／質量％未満、好ましくは４０％未満、より好ましくは３０％未満、より一層好ましくは２０％未満、さらにより好ましくは１０％未満、最も好ましくは５％未満の量で存在する。いくつかの実施形態では、溶媒系は、オメガ−３脂肪酸油以外の可溶化剤を全く含有しない。本明細書で用いる場合、「溶媒系」にはオメガ−３脂肪酸油が含まれる。他の好ましい実施形態では、他の可溶化剤に対するオメガ−３脂肪酸油の質量比は、０．５対１以上、より好ましくは１対１以上、より一層好ましくは５対１以上、最も好ましくは１０対１以上である。
【００７３】
他の好ましい実施形態では、仮に存在するとしても、溶媒系で使用する親水性溶媒の量は、服用形態（単数種又は複数種）中の溶媒系の総質量に対して２０質量／質量％未満、より好ましくは１０％未満、最も好ましくは５％未満である。特定の実施形態では、溶媒系に用いられる親水性溶媒の量は、１〜１０質量／質量％の間である。
【００７４】
好ましい実施形態では、オメガ−３脂肪酸油は、服用形態（単数種又は複数種）中の溶媒系の総質量に対して３０質量／質量％以上、より好ましくは４０％以上、より一層好ましくは５０％以上、最も好ましくは６０％以上の量で存在する。特定の実施形態では、その量は７０％以上、８０％以上又は９０％以上とすることができる。
【００７５】
服用形態は、１カ月以上、好ましくは６カ月以上、より好ましくは１年以上、最も好ましくは２年間以上、室温（約２３℃〜２７℃）で安定である。出願人が意図する「安定」という用語の意味は、可溶化異常脂質血症薬剤がかなりの程度、例えば１０％未満、好ましくは５％未満の量、溶液から出てこないことである。
【００７６】
濃縮オメガ−３脂肪酸類は、約０．１ｇ〜約１０ｇ、より好ましくは約０．５ｇ〜約８ｇ、最も好ましくは約０．７５ｇ〜約４ｇの１日量で投与できる。
【００７７】
異常脂質血症薬剤は、単回投与する製品として従来の最高強度用量より多く、あるいはそれ以下の量で投与してもよい。例えば、異常脂質血症薬剤は、単回投与する製品として従来の最高強度用量の１０〜１００％、好ましくは約２５〜１００％、最も好ましくは約５０〜８０％の量を投与してよい。本発明の一実施形態では、スタチンは、オメガ−３脂肪酸１ｇ当たり約０．５ｍｇ〜８０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約４０ｍｇ、最も好ましくは約５ｍｇ〜約２０ｍｇで存在する。毎日投与は、約２ｍｇ〜約３２０ｍｇ、好ましくは約４ｍｇ〜約１６０ｍｇであってよい。
【００７８】
本発明のいくつかの変形例では、異常脂質血症薬剤及びオメガ−３脂肪酸類の混合物が単独投与又は単位用量中に処方される。好ましい実施形態では、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フラバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、及びシンバスタチンからなる群から選択されたスタチンが使用される。
【００７９】
Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ， Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ， ＮＪによって製造され、Ｐｒａｖａｃｈｏｌ（登録商標）として市場で知られるプラバスタチンは親水性である。プラバスタチンは、食べ物なし、つまり空腹時で最も吸収される。プラバスタチンの用量は、濃縮オメガ−３脂肪酸類と併用投与した場合、濃縮オメガ−３脂肪酸類の一用量当たり、好ましくは２．５〜８０ｍｇ、好ましくは５〜６０ｍｇ、より好ましくは１０〜４０ｍｇである。一変形例では、プラバスタチンを用いた混合物製品は就寝時近傍（例えば午後１０時）に摂取される。
【００８０】
Ｍｅｒｃｋ， Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ， ＮＪによってＭｅｖａｃｏｒ（登録商標）の名の下で販売されているロバスタチンは、疎水性である。プラバスタチンとは異なり、ロバスタチンは食事とともに摂取されるべきであるため、いくつかの実施形態では濃縮オメガ−３脂肪酸類及びロバスタチンの混合物製品が食べ物とともに摂取されるべきである。ロバスタチンの用量は、濃縮オメガ−３脂肪酸類の併用投与される場合、濃縮オメガ−３脂肪酸類一用量当たり、好ましくは２．５〜１００ｍｇ、好ましくは５〜８０ｍｇ、より好ましくは１０〜４０ｍｇである。
【００８１】
Ｍｅｒｃｋ， Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ， ＮＪ によってＺｏｃｏｒ（登録商標）の名の下で販売されているシンバスタチンは、疎水性である。シンバスタチンの用量は、濃縮オメガ−３脂肪酸類の併用投与される場合、濃縮オメガ−３脂肪酸類一用量当たり、１〜８０ｍｇ／日、好ましくは２〜６０ｍｇ、より好ましくは５〜４０ｍｇである。
【００８２】
Ｐｆｉｚｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， によってＬｉｐｉｔｏｒ（登録商標）の名の下で販売されているアトルバスタチンは、疎水性であり、合成スタチンとして知られている。アトルバスタチンの用量は、濃縮オメガ−３脂肪酸類の併用投与される場合、濃縮オメガ−３脂肪酸類一用量当たり、２．５〜１００ｍｇ、好ましくは５〜８０ｍｇ、より好ましくは１０〜４０ｍｇである。
【００８３】
Ｎｏｖａｒｔｉｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ によってＬｅｓｃｏｌ（登録商標）の名の下で販売されているフラバスタチンは、親水性であり、合成スタチンとして知られている。フラバスタチンの用量は、濃縮オメガ−３脂肪酸類の併用投与される場合、濃縮オメガ−３脂肪酸類一用量当たり、５〜１６０ｍｇ、好ましくは１０〜１２０ｍｇ、より好ましくは２０〜８０ｍｇである。
【００８４】
ロスバスタチンは、Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ， Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ， ＤＥ によってＣｒｅｓｔｏｒ（登録商標）の名の下で販売されている。ロスバスタチンの用量は、濃縮オメガ−３脂肪酸類の併用投与される場合、濃縮オメガ−３脂肪酸類一用量当たり、１〜８０ｍｇ、好ましくは２〜６０ｍｇ、より好ましくは５〜４０ｍｇである。
【００８５】
異常脂質血症薬剤と濃縮オメガ−３脂肪酸類の毎日の投与は、１〜１０回の投薬量で一緒に投与でき、好ましい投与回数は１日に１〜４回、最も好ましい投与回数は１日に１〜２回である。投与は、好ましくは経口投与であるが、異常脂質血症薬剤と濃縮オメガ−３脂肪酸類の単位投薬量を提供する他の投与形態を用いてもよい。
【００８６】
一実施形態では、本発明の医薬組成物によって、従来の最高強度用量で投与した一方又は双方で、従来技術の製剤と比較して有効成分の効力を向上させることが可能になる。別の実施形態では、本発明の医薬組成物によって、従来技術の製剤に比較して、異常脂質血症薬剤及び／又はオメガ−３脂肪酸類の投薬量を低減し、各有効成分の効力はなおも維持するか、又はさらに改善することが可能になる。
【００８７】
異常脂質血症薬剤と濃縮オメガ−３脂肪酸類の本発明の組み合わせで、２種の薬物のみの場合に期待される何らかの併用又は追加的効果よりも強い効果が得られるようになるかもしれない。さらに、その２種の薬物の併用又は追加的効果は、被験者の血中の脂質パラメータの初期レベルに依存するかもしれない。例えば、被験者のトリグリセリドレベルは通常、１５０ｍｇ／ｄＬ未満であれば正常とされ、約１５０〜１９９ｍｇ／ｄＬ内であれば高値側のボーダーライン、約２００〜４９９ｍｇ／ｄＬ内であれば高値、５００ｍｇ／ｄＬ以上であれば非常に高値とされる。いかなる所定の脂質パラメータに対しても、４８週未満、好ましくは２４週以内、より好ましくは１２週以内、最も好ましくは６週、４週又は２週以内で、「非常に高値」のレベルを「高値」又は「高値側のボーダーライン」に低減するのに本発明を使用してよい。４８週未満、好ましくは２４週以内、より好ましくは１２週以内、最も好ましくは６週、４週又は２週以内で、「高値」のレベルを「高値側のボーダーライン」又は「正常」に低減するのに本発明を使用してもよい。
【００８８】
よって、前記２種の有効成分の併用治療は、本発明の新規併用製品と別々に、又はそれによって、当該２種の有効成分の標準投薬量での効力の増大、若しくは投薬量を低減した場合の効力の維持を引き起こす。薬剤又は他の有効成分の生物学的利用能又は有効性を改良することで、毎日の投与量を適切に低減できることは、実際に広く認められている。低投薬量及び賦形剤（例えば、界面活性剤）の低減の結果、何らかの望ましくない副作用も低減されるかもしれない。
【００８９】
異常脂質血症薬剤及び濃縮オメガ−３脂肪酸類の混合物の単独投与を利用することで、異常脂質血症薬剤及び濃縮オメガ−３脂肪酸類の効能が向上することによって従来技術の制限を克服し、オメガ−３脂肪酸類及び異常脂質血症薬剤の複数回投与よりも、より有効且つより少量の賦形剤での治療を行うことができる。
【００９０】
異常脂質血症薬剤及び濃縮オメガ−３脂肪酸類の混合物の投与は、医薬及び薬学の従来技術に対して大きく有利且つ有益な結果をもたらす。併用治療及び混合物製品によって効能が増加したことで、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型異常脂質血症、血管疾患、アテローム性動脈硬化症、及び関連症状の薬学治療、心血管性及び血管性イベントの予防若しく低減を、新規且つより有効なものとすることができる。
【実施例】
【００９１】
様々なベースラインＴＧレベル）の患者の脂質パラメータ（つまり、トリグリセリドレベル（ＴＧ）、総コレステロール、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、及び超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ））へのＯｍａｃｏｒ（登録商標）オメガ−３脂肪酸類４ｇ／日の効能を評価した。Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）オメガ−３脂肪酸類は経口投与用の液体充填ゲルカプセルとして販売されていた。Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）のカプセル１ｇ当たりにはオメガ−３脂肪酸類のエチルエステル９００ｍｇ以上が収容され、主にエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）（約４６５ｍｇ）及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）（約３７５ｍｇ）が収容されている。表１に示されるように、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）オメガ−３脂肪酸類の有効性は、治療患者のベースラインＴＧレベルに依存する。
【００９２】
表１ Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）の単独投与後の患者における脂質パラメータ変化率（％）
【表２】
【００９３】
Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）オメガ−３脂肪酸類をシンバスタチンと共投与した効果を、２０名の患者について評価した。患者をまずシンバスタチン４０ｍｇで処理し、２００〜４９９ｍｇ／ｄＬのベースライントリグリセリドレベルを確立した。ベースライントリグリセリドレベルを確立した後、患者をＯｍａｃｏｒ（登録商標）オメガ−３脂肪酸類４ｇ／日及びシンバスタチン４０ｍｇの混合物で８週間にわたり処理した。
【００９４】
表２及び３に示されるように、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）オメガ−３脂肪酸類及びシンバスタチンの混合物の投与によって、治療患者の血清中のトリグリセリド、総コレステロール、非−ＬＤＬコレステロール、及びＬＤＬコレステロールが、ベースライン（シンバスタチン単独処理）に比べて低減した。更に、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）オメガ−３脂肪酸類及びシンバスタチンの混合物の投与によって、治療患者におけるＨＤＬコレステロールレベルが、プラセボに比べて増加した。驚くべきことに、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）単独処理に比べ、ＬＤＬコレステロールレベルが増加することなく、非−ＬＤＬコレステロールレベルが低減した。
【００９５】
表２ ＴＧレベル２００〜４９９ｍｇ／ｄＬの患者の４週間後における脂質パラメータのメジアンベースライン及びベースラインからの変化率（％）
【表３】
【００９６】
表３ ＴＧレベル２００〜４９９ｍｇ／ｄＬの患者の８週間後における脂質パラメータのメジアンベースライン及びベースラインからの変化率（％）
【表４】
【００９７】
以下の製剤は、本発明に従って調製し得る。
【００９８】
製剤１：
【表５】
【００９９】
製剤２：
【表６】
【０１００】
製剤３：
【表７】
【０１０１】
製剤４：
【表８】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高トリグリセリド血症、冠状動脈性心臓病（ＣＨＤ）、血管疾患、アテローム性動脈硬化症及び関連症状の治療、並びに心血管性及び血管性イベントの予防若しくは低減のために、異常脂質血症薬剤及びオメガ−３脂肪酸類の混合物の単独投与又は単位用量を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトにおいて、コレステロール及びトリグリセリドは、血流中のリポタンパク質複合体の一部であり、超遠心分離によって、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、中密度リポタンパク質（ＩＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）及び超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）画分に分離できる。コレステロール及びトリグリセリドは肝臓で合成され、ＶＬＤＬ内に取り込まれて、血漿へ放出される。総コレステロール（総−Ｃ）、ＬＤＬ−Ｃ、及びアポリポタンパク質Ｂ（ＬＤＬ−Ｃに対する膜複合体）のレベルが高いと、ヒトアテローム性動脈硬化が促進され、ＨＤＬ−Ｃ及びその輸送複合体であるアポリポタンパク質Ａのレベルの低下は、アテローム性動脈硬化の発生に関わる。さらに、ヒトにおける心血管系による罹患率及び死亡率は、総−Ｃ及びＬＤＬ−Ｃのレベルに伴って直接的に変動し、ＨＤＬ−Ｃのレベルと逆に変動する可能性がある。加えて、研究者は高トリグリセリド血症、血管疾患、アテローム性動脈硬化症及び関連症状の重要な指標であることを発見した。実際、最近、非−ＬＤＬコレステロールの低減がＮＣＥＰ ＡＴＰ ＩＩＩにおける治療対象として特定された。
【０００３】
異常脂質血症薬剤及びオメガ−３脂肪酸類のような薬剤は、一般に「心血管性イベント」と分類される高コレステロール血症及び高トリグリセリド血症の予後心筋梗塞（ＭＩ）及び成体内在的高脂血症を治療するために使用されてきた。
【０００４】
異常脂質血症薬剤としては、一般に、ＨＭＧＣｏＡ阻害剤（スタチン）、コレステロール吸収阻害剤、ナイアシン及びニコチンアミド等の誘導体、フィブレート、胆汁酸抑制剤、ＭＴＰ阻害剤、ＬＸＲアゴニスト及び／又はアンタゴニスト、並びにＰＰＡＲアゴニスト及び／又はアンタゴニストが挙げられる。
【０００５】
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤であるスタチンは、高脂血症及び関節硬化症等を治療するために使用されてきた。
【０００６】
典型的には、スタチン単独投与は特に患者が許容可能なＬＤＬ−Ｃレベルにない場合に、コレステロールレベルに対処するために使用されてきた。スタチンは、体内でのコレステロール生成率を制御する酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する。スタチンは、コレステロール生成を遅め、血中に既に存在するＬＤＬ−コレステロールを除去する肝臓の能力を増加することによって、コレステロールを低減する。従って、スタチンの主要な効能は、ＬＤＬ−コレステロールレベルを低減することである。スタチンはＣＨＤのリスクを約３分の１にまで減少させることが示されている。しかし、スタチンのＴＧ−ＨＤＬ軸への効果はおだやかなものにすぎない。
【０００７】
エゼチミブ及びＭＤ−０７２７といったコレステロール吸収阻害剤は、コレステロールの腸内吸収を選択的に阻害する脂質低減化合物の１クラスである。エゼチミブは小腸の刷子縁に作用し、胆汁中及び食事中のコレステロールが小腸から腸細胞への吸収されるのを低減する。
【０００８】
トルセトラピブのようなコレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤は、とりわけ、コレステロールをＨＤＬ型からＬＤＬ型へと移動するＣＥＴＰ分子を阻害する。従って、この分子を阻害すれば、確実にＨＤＬコレステロールレベルが上昇する。
【０００９】
ナイアシン（ニコチン酸又は３−ピリジンカルボン酸）は以前、高脂血症及びアテローム性動脈硬化症を治療するために使用されてきた。ナイアシンは、総コレステロール、ＬＤＬ−Ｃ、及びトリグリセリドを低減し、ＨＤＬ−Ｃを増加させることが知られている。ナイアシン療法は、ＶＬＤＬ−Ｃ及びＬＤＬ−Ｃ画分の主要タンパク質成分であるアポリポタンパク質Ｂ（Ａｐｏ Ｂ）の血清レベルを低減することも知られている。しかし、ナイアシン療法からの各脂質及びリポタンパク質応答の度合いは、潜在的な脂質異常の重度及びタイプによって影響される。
【００１０】
フェノフィブレート、ベザフィブレート、クロフィブレート及びゲムフィブロジルなどのフィブレート類は、ＰＰＡＲ−αアゴニストであり、トリグリセリドに富むリポタンパク質を低減し、ＨＤＬを増加させてアテローム原性密度ＬＤＬを低下させるために患者で使用される。フィブレート類は概して、かかる患者に経口投与される。
【００１１】
フェノフィブレート、すなわち２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、１−メチルエチルエステルは、血中トリグリセリド及びコレステロールレベルを低下させるその効力から、医薬有効成分として長年知られている。フェノフィブレートは水への可溶性が非常に低く、消化管でのフェノフィブレートの吸収は限られている。１日当たり４０〜３００ｍｇのフェノフィブレートを用いた治療で、コレステロール血症を２０〜２５％低減させること、及びトリグリセリド血症を４０〜５０％低減させることが可能になる。
【００１２】
コレスチラミン、コレスチポール、及びコレセベラムといった胆汁酸抑制剤は、胆汁酸に結合し、消化系からの再吸収を阻害し、コレステロールレベルを低減する薬剤の１クラスである。胆汁酸抑制剤の通常の効能は、ＬＤＬ−コレステロールを約１０〜２０％低減することである。抑制剤を少量投与すると、ＬＤＬ−コレステロールを有効に低減できる。
【００１３】
インプリタピドのようなＭＴＰ阻害剤は、コレステロール及びトリグリセリドの分泌を阻害することが知られている。
【００１４】
肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）は、特定のオキシステロールリガンドに応答して脂質代謝に関与する遺伝子発現を調節する「コレステロールセンサ」である（Ｒｅｐａ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ． Ｂｉｏｌ． １６： ４５９−４８１（２０００））。ＬＸＲアゴニスト及びアンタゴニストは、異常脂質血症及びアテローム性動脈硬化症の治療剤としての可能性がある。
【００１５】
チアゾリジンジオン類（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン及びロシグリタゾン）などのＰＰＡＲ−γアゴニスト類は、アテローム性動脈硬化及び心血管性のリスクの代用マーカーを向上させることが示されている。例えば、チアゾリジンジオン類は、Ｃ−反応性タンパク質及び頚動脈内膜・中膜厚を減少させる。テサグリタザル、ナビグリタザル及びムラグリタザルなどの非チアゾリジンジオン類は、二重α／γＰＰＡＲアゴニストである。これらの化合物は、グルコース、インスリン、トリグリセリド及び遊離脂肪酸類を低下させるのに使用される。
【００１６】
メタグリダセンなどの部分的ＰＰＡＲ−γアゴニスト／アンタゴニストは、ＩＩ型糖尿病の治療に使用される。
【００１７】
一般に魚油とも称されるマリンオイルは、脂質代謝を調節することが見出されている、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）という２種のオメガ−３脂肪酸類の良好な供給源である。オメガ−３脂肪酸類は、心血管性疾患、特に、軽い高血圧、高トリグリセリド血症に対する危険因子や、凝固因子ＶｌＩリン脂質複合体活性に対して有益な効果を有することが見出されている。オメガ−３脂肪酸類は、血清トリグリセリドを低下させ、血清ＨＤＬ−コレステロールを増加させ、収縮期及び拡張期血圧並びに脈拍数を低下させ、また血液凝固因子Ｖｌｌ−リン脂質複合体の活性を低下させる。さらに、オメガ−３脂肪酸類は、深刻な副作用を何ら引き起こすことなく、良好な耐容性を示すようである。
【００１８】
オメガ−３脂肪酸のかかる一形態は、ＤＨＡ及びＥＰＡを含有する魚油由来のオメガ−３、長鎖、多価不飽和脂肪酸の濃縮物であって、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）の商標の下で販売されている。オメガ−３脂肪酸のかかる形態は、例えば、米国特許第５５０２０７７号、第５６５６６６７号及び第５６９８５９４号に記載されており、各々を引用して本願に援用する。
【００１９】
混合型異脂肪血症又は高コレステロール血症の被験者は、１９０ｍｇ／ｄｌを超えるＬＤＬコレステロールの血中レベル、及び２００ｍｇ／ｄｌ以上のトリグリセリドレベルを示すことが多い。食事制限及び単回投与計画の使用は必ずしも、トリグリセリドの同時増加の有無を問わず混合型異脂肪血症又は高コレステロール血症の被験者で目標値に到達させるのに充分適切に、ＬＤＬコレステロール及びトリグリセリドを低減させるとは限らない。これらの被験者では、異常脂質血症薬剤とオメガ−３脂肪酸類の相補的併用療法が望ましいかもしれない。
【００２０】
魚油及びスタチン療法の効果を試験する研究は既になされてきた。ある研究によって、魚油及びロバスタチンが血漿ＬＤＬコレステロール及びＶＬＤＬコレステロールを増加させることが発見された（Ｓａｉｆｙ ｅｔ ａｌ．， Ｐａｋｉｓｔａｎ Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． （２００３） １６（２）： １−８）。Ｎａｋａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．は純ＥＰＡ及びスタチンの高脂血症患者への効能を調査した。２．０７ ｍｍｏｌ／ｌ（約１８２ｍｇ／ｄｌ）のベースライントリグリセリドレベルを有し、プラバスタチン５〜２０ｍｇ／日、又はシンバスタチン５ｍｇ／日で既に処理した患者を、純ＥＰＡエチルエステル９００又は１８００ｍｇ／日（＞９０％）で３月間更に処理した。ベースライン単独投与に比べて有意に減少したトリグリセリドレベルと、有意に増加したＨＤＬ−Ｃレベルの併用療法が報告されている。ＬＤＬ−Ｃレベルは報告されていない（Ｎａｋａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｌａｂ Ｒｅｓ． ２９： ２２− ２５ （１９９９））。
【００２１】
Ｄａｖｉｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．は、複合型高脂血症の患者における魚油及びシンバスタチンの効能を調査した。２７４．７ｍｇ／ｄｌ〜３３６．８ｍｇ／ｄｌのベースライントリグリセリドレベルを有する患者を、シンバスタチン及びプラセボ、魚油（ＳｕｐｅｒＥＰＡ（登録商標）１２００）及びプラセボ７．２ｇ／日、又はシンバスタチン及びＳｕｐｅｒＥＰＡ（登録商標）の混合物を１０ｍｇ／日で１２週間処理した。この研究で用いた魚油７．２ｇ中のオメガ−３脂肪酸類含量は３．６ｇであり、ＥＰＡ／ＤＨＡ比は１．５である。併用療法は、魚油単独に比べてＨＤＬ−Ｃレベルを有意に上昇させることが示された。加えて、トリグリセリド及び非−ＨＤＬ−Ｃレベルは併用療法によって有意に低減した。しかし、非−ＨＤＬ−Ｃレベルの低減は、シンバスタチン単独に比べて併用療法で小さいことが報告された（Ｄａｖｉｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ （１９９７） ８０： ７９７−７９８）。
【００２２】
Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．は、冠状動脈性心臓病及び混合型異常脂質血症の患者における魚油及びシンバスタチンの効能を調査した。２９２．８ｍｇ／ｄｌ〜２６９．５ｍｇ／ｄｌのベースライントリグリセリドレベルを有する患者を、シンバスタチン１０〜２０ｍｇ／日で、６〜１２週間処理した。その後、患者を、シンバスタチン及びプラセボ、又はシンバスタチン及び３ｇ／日魚油（Ｍｅｉｌｅｋａｎｇ（登録商標））で処理した。併用治療は、ベースライン及びプラセボに比べて、有意にトリグリセリドレベルを低減した。更に、併用治療は、ベースラインに比べてＨＤＬ−Ｃレベルを数的に上昇させ、ＬＤＬ−Ｃレベルを数的に低減する。しかし、ＨＤＬ−Ｃレベル及びＬＤＬ−Ｃレベルの変化は統計的に有意ではなかった（Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｉｎ． Ｍｅｄ． Ｓｃｉ． Ｊ． １９：１４５− ４９ （２００４））。
【００２３】
Ｃｏｎｔａｃｏｓ ｅｔ ａｌ．は、混合型高脂血症の患者への魚油及びプラバスタチンの効能を調査した。４．６〜５．５ｍｍｏｌ／ｌ（４０４〜４８３ｍｇ／ｄｌ）のベースライントリグリセリドレベルを有する患者を、まず６週間、プラバスタチン４０ｍｇ／日、魚油（Ｈｉｍｅｇａ（登録商標）、オメガ−３脂肪酸類３ｇを含有し、ＥＰＡ／ＤＨＡ比が２：１である）６ｇ／日、又はプラセボで処理した。その後、全患者を更に１２週間にわたりプラバスタチン及び魚油で処理した。最初のプラバスタチン処理はＬＤＬ−Ｃレベルを有意に低減した。プラバスタチン及び魚油の併用治療も、トリグリセリド及びＬＤＬ−Ｃレベルを有意に低減した。しかし、プラバスタチン単独投与に魚油を加えても、ＬＤＬ−Ｃレベルが数的に増加するのみで、統計的に有意なものではなかった。魚油単独処理は、トリグリセリドレベルを有意に低減したが、ＬＤＬ−Ｃレベルを増加させた。この群への併用治療は、魚油単独に比べＬＤＬ−Ｃレベルを有意に低減したが、ベースラインに比べ有意ではなかった（Ｃｏｎｔａｃｏｓ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌ． Ｔｈｒｏｍｂ． １３：１７５５−６２ （１９９３））。
【００２４】
Ｓｉｎｇｅｒは、複合型高脂血症の患者への魚油及びフラバスタチンの効能を調査した。２５８ｍｇ／ｄｌのベースライントリグリセリドレベルを有する患者を、まず２月間フラバスタチン４０ｍｇ／日で処理し、その後、魚油（１８％ＥＰＡ及び１２％ＤＨＡ）３ｇ／日で更に２月間処理した。その後、患者をフラバスタチン療法単独に最後２月間維持した。フラバスタチン単独投与は、トリグリセリド及びＬＤＬ−Ｃレベルを有意に低減し、ＨＤＬ−Ｃレベルを有意に増加させることが示された。併用療法は、フラバスタチン単独に比べ、トリグリセリド及びＬＤＬ−Ｃレベルを有意に低減し、その結果、トリグリセリド及びＬＤＬ−Ｃレベルを更に数的に低減した。併用治療でのＨＤＬ−Ｃレベルの増加は統計的には有意ではなかったが、併用療法は単独投与に比べてＨＤＬ−Ｃレベルを数的に増加させた（Ｓｉｎｇｅｒ， Ｐｒｏｓｔ． Ｌｅｕｋｏｔｒ． Ｅｓｓ． Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ ７２：３７９−８０ （２００５））。
【００２５】
Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．は、高脂血症の患者への魚油及びシンバスタチンの効能を調査した。１．５４〜１．７５ｍｍｏｌ／ｌ（約１３６〜１５４ｍｇ／ｄｌ）のベースライントリグリセリドレベルを有する患者を、シンバスタチン１０ｍｇ／日、魚油（Ｅｓｋｉｍｏ−３）９．２ｇ／日、又はシンバスタチン及びＥｓｋｉｍｏ−３の混合物で、１２週間にわたって処理した。魚油は、ＥＰＡ１８％、ＤＨＡ１２％、及び総オメガ−３脂肪酸類３８％を含有していた。併用治療は、ベースラインに比べてトリグリセリド及びＬＤＬ−Ｃレベルを有意に低減し、ＨＤＬ−Ｃレベルを有意に増加させ、シンバスタチン単独に比べてトリグリセリドレベルを有意に低減した（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．， Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２３ （２００３） １０２７− １０３４）。
【００２６】
更なる研究によって、腎臓移植後の異常脂質血症時には、夕食後に低用量のプラバスタチン及び魚油の併用治療を行うことが、腎臓移植後の脂質プロファイルを変化するのにより有効であると結論づけられた（Ｇｒｅｋａｓ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｐｈｒｏｎ （２００１） ８８： ３２９−３３３）。ある論文では、１日当たりスタチン及び３〜７ｍｇ魚油を組み合わせる等の、異常脂質血症に対する薬剤併用療法が要約されている。この研究では、併用療法が、トリグリセリド、総コレステロール、及びアポリポタンパク質Ｅレベルの低下を、スタチン単独で処理した患者に比べて更に増強し得ることが示唆される（Ａｌａｓｗａｄ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒ． Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒ． Ｒｅｐ． （１９９９） １：４４−４９）。別の研究では、食事中の魚油及びロバスタチンを組み合わせることで、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）及び低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の双方が低減することが発見された（Ｈｕｆｆ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｔｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ， １２（８）： ９０１−９１０ （Ａｕｇｕｓｔ １９９２））。
【００２７】
別の研究では、オメガ−３脂肪酸類と組み合わせたスタチンの効果を試験し、オメガ−３脂肪酸類に富む食事によって、シンバスタチンのコレステロール低減効果が増強し、シンバスタチンの空腹時インスリン上昇効果が阻害され、β−カロテン及びユビキノール−１０の血清レベルは低減しなかった（ＪｕＩａ ｅｔ ａｌ．， ＪＡＭＡ ２８７ （５） ５９８−６０５（Ｆｅｂｒｕａｒｙ ６， ２００２））。別の研究では、ＥＰＡ及びＤＨＡを用いてチオバルビツール酸−マロンジアルデヒド複合体（ＴＢＡ−ＭＤＡ）が増加すること、及びスタチン（例えばシンバスタチン）がこの結果に影響を与えないことが示された（Ｇｒｕｎｄｔ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ ｏｆ Ｃｌｉｎ． Ｎｕｔｒ． （２００３） ５７： ７９３−８００）。
【００２８】
米国特許第６，７２０，００１号では、薬剤、水相、油相、及び乳化剤を有する多機能薬剤の輸送用の安定化医薬水中油エマルジョンが開示されている。スタチンは可能性のある多機能薬剤リスト中に記載され、魚油は油相の７任意成分の１つとして記載されている。更に、米国特許出願公開第２００２／００７７３１７号ではスタチン及び多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡｓ）（ＥＰＡ及びＤＨＡ）の組成物が記載される一方、米国特許出願公開第２００３／０１７０６４３号では、魚油をスタチン（例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フラバスタチン、及びセリバスタチン）と組み合わせて用いることによってＥＲ後分泌前タンパク質分解（ＰＥＲＰＰ）を刺激することでａｐｏＢ及び／又はａｐｏＢ含有リポタンパク質及び／又はアテロームリポタンパク質成分の血漿濃度を低減する治療薬を投与することによって、患者を治療する方法が記載されている。
【００２９】
研究では、スタチン及び濃縮オメガ−３脂肪酸類、具体的にはＯｍａｃｏｒ（登録商標） オメガ−３酸の効能も調査されている。例えば、Ｈａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．は、魚油濃縮物（６ｇ／日Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）オメガ−３酸）と組み合わせたロバスタチン（４０ｍｇ／日）の、高コレステロール血症の患者における効能を調査した。１．６６ｍｍｏｌ／ｌ（約１４６ｍｇ／ｄｌ）のベースライントリグリセリドレベルを有する患者を、６ｇ／日Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）で６週間処理し、続いて更に６週間にわたりロバスタチン４０ｍｇ／日で処理し、最後に６週間、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）及びロバスタチンの混合物で処理した。ロバスタチン単独投与では、ＨＤＬ−Ｃレベルの有意な増加と、トリグリセリド及びＬＤＬ−Ｃレベルの有意な低下がもたらされた。併用療法後、トリグリセリド及びＬＤＬ−Ｃレベルは更に有意に低下した（Ｈａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ １４（２）： ２２３−２２９ （Ｆｅｂｒｕａｒｙ １９９４））。
【００３０】
Ｎｏｒｄｏｙ ｅｔ ａｌ．は、高脂血症の患者へのアトルバスタチン及びオメガ−３脂肪酸類の効能を調査した。３．８４ｍｍｏｌ／ｌ（約３３７ｍｇ／ｄｌ）又は４．２２ ｍｍｏｌ／ｌ（約３７１ｍｇ／ｄｌ）のベースライントリグリセリドレベルを有する患者を、アトルバスタチン１０ｍｇ／日で５週間にわたり処理した。その後更に５週間、アトルバスタチン処理を２ｇ／日のＯｍａｃｏｒ（登録商標）又はプラセボで補った。アトルバスタチン単独投与は、ベースラインに比べて、ＨＤＬ−Ｃレベルを有意に増加させ、トリグリセリド及びＬＤＬ−Ｃレベルを有意に低減した。併用療法は、アトルバスタチン単独に比べ、ＨＤＬ−Ｃレベルを更に増加させた。トリグリセリド及びＬＤＬ−Ｃレベルは、アトルバスタチン単独投与に比べ、併用療法で更にわずかに数的に低減した。しかし、この減少は有意でなく、トリグリセリド及びＬＤＬ−Ｃレベルの数的減少は「アトルバスタチン＋プラセボ」群によって経験する減少に比べて小さい。この研究では、オメガ−３脂肪酸類をスタチン（例えば、アトルバスタチン）処理に加えることが、脂肪酸が更にＨＤＬ−Ｃを増加させ、最大血圧を低減するため、複合型高脂血症治療の有効な代替策であると結論づけられた（Ｎｏｒｄｏｙ ｅｔ ａｌ．， Ｎｕｔｒ． Ｍｅｔａｈ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｄｉｓ． （２００１） １１：７−１６）。
【００３１】
Ｓａｌｖｉ ｅｔ ａｌ．は、家族性高コレステロール血症の患者へのＯｍａｃｏｒ（登録商標）及びシンバスタチンの効能を調査した。１．３５５ｍｍｏｌ／ｌ（約１１９ｍｇ／ｄｌ）のベースライントリグリセリドレベルを有し、シンバスタチン２０〜４０ｍｇ／日で既に処理した患者を、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）６ｇ／日で４週間にわたり更に処理した。併用療法が、２週間後のトリグリセリド及びＬＤＬ−Ｃレベルを、ベースライン単独投与に比べて有意に低減することが示された（Ｓａｌｖｉ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒ． Ｔｈｅｒ． Ｒｅｓ． ５３： ７１７−２１ （１９９３））。更に別の研究では、既成のＣＨＤ及びＭｂ型高脂血症に罹患し、既にシンバスタチンを服用した被験者の治療におけるオメガ−３脂肪酸類（２日ごとに１回、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）オメガ−３酸 ２ｇ）の効能が調査されている。この研究では、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）オメガ−３酸がシンバスタチンを服用する患者における血清トリグリセリドレベルの低減に有効であると結論づけられている（Ｂｈａｔｎａｇａｒ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｈｅａｒｔ Ｊ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ （２００１） ４ （Ｓｕｐｐｌ． Ｄ）： Ｄ５３−Ｄ５８）。
【００３２】
Ｃｈａｎ ｅｔ ａｌ．は、絶食状態にある異常脂質血症に罹患した肥満でインスリン抵抗性の男性への、アトルバスタチン（４０ｍｇ／日）及び魚油（４ Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）オメガ−３酸、夜に経口カプセル、４ｇ／日）の併用治療の効能を研究した。１．７〜２．０ｍｍｏｌ／ｌ（約１５０〜１７０ｍｇ／ｄｌ）のベースライントリグリセリドレベルを有する患者を、アトルバスタチン及びプラセボ４０ｍｇ／日、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）及びプラセボ４ｇ／日、アトルバスタチン及びＯｍａｃｏｒの混合物、又はプラセボ混合物で６週間にわたり処理した。併用療法は、プラセボ群に比べ、トリグリセリド、非−ＨＤＬ−Ｃ及びＬＤＬ−Ｃレベルを有意に低減し、ＨＤＬ−Ｃを有意に増加させた（Ｃｈａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｄｉａｂｅｔｅｓ， ５１：２３７７−２３８６ （Ａｕｇ． ２００２））。別の論文では、異常脂質血症及びインスリン抵抗性を有する肥満男性への、アトルバスタチン（４０ｍｇ／日）及び魚油（夜にＯｍａｃｏｒ（登録商標）オメガ−３酸を４ｇ／日）の効用が調査された。処理群には、プラセボ、アトルバスタチン、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）オメガ−３酸、又はそれらの混合物を夜に投与した。この論文では、スタチン及び魚油の併用療法が肥満男性における異常脂質血症を正常化する最適方法であり得ると結論づけられた（Ｃｈａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ ｏｆ Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． （２００２） ３２： ４２９− ４３６）。別の論文では、異常脂質血症に罹患した肥満人における血漿高感度Ｃ反応性タンパク質濃度への、アトルバスタチン（４０ｍｇ／日）及び魚油（夜にＯｍａｃｏｒ（登録商標）オメガ−３酸４ｇ／日）の効能が調査された。この論文では、魚油を補給しても血漿ｈｓ−ＣＲＰに影響を与えないが、魚油をスタチンに加えると、血漿トリグリセリドの低減及びＨＤＬ−Ｃの増加を促進することによって脂質調節効果を更に最適化し得ると結論づけられた（Ｃｈａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （２００２） ４８（６）： ８７７−８８３）。
【００３３】
Ｎｏｒｄｏｙ ｅｔ ａｌ．は、複合型高脂血症の患者への、オメガ−３脂肪酸類（Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）オメガ−３酸 ４ｇ／日にて３．６ｇ／日）及びシンバスタチン （２０ｍｇ／日）の効能を調査した。この論文では、脂肪酸による補給が止血危険因子を低減し、食後高脂血症を有意に低減すると結論づけられた（Ｎｏｒｄｏｙ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ． Ｔｈｒｏｍｂ． Ｖａｓｅ． Ｂｉｏｌ． （２０００） ２０：２５９−２６５）。
【００３４】
Ｎｏｒｄｏｙ ｅｔ ａｌ．は、高脂血症の患者におけるシンバスタチン及びオメガ−３脂肪酸類処理の効能及び安全性も調査した（Ｎｏｒｄｏｙ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ２４３：１６３−１７０ （１９９８））。２．７６ｍｍｏｌ／ｌ（約２４３ｍｇ／ｄｌ）又は３．０３ｍｍｏｌ／ｌ（約２６６ｍｇ／ｄｌ）のベースライントリグリセリドレベルを有する患者を、シンバスタチン又はプラセボ２０ｍｇ／日で５週間処理し、次に全患者を更に５週間かけてシンバスタチン２０ｍｇ／日で処理した。その後、患者をＯｍａｃｏｒ（登録商標）又はプラセボ４ｇ／日で更に５週間処理した。オメガ−３脂肪酸類をシンバスタチンと共に投与すると、血清総コレステロールの穏やかな反応、及びトリグリセロールレベルの低減がもたらされた。Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）の添加によって、ベースライン単独投与に比べ、ＨＤＬ−Ｃレベルはわずかに低減し、ＬＤＬ−Ｃレベルはわずかに増加した。
【００３５】
Ｄｕｒｒｉｎｇｔｏｎ ｅｔ ａｌ．は、既成の冠状動脈性心臓病及び持続性高トリグリセリド血症に罹患した患者における、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）オメガ−３酸及びシンバスタチンの混合物の有効性、安全性、及び耐容性を試験した。２．３ｍｍｏｌ／ｌ超の平均ベースライントリグリセリドレベルを有する患者（平均的患者血清トリグリセリドレベルは４．６ｍｍｏｌ／ｌであった）を、二重盲検試験にてシンバスタチン１０〜４０ｍｇ／日及びＯｍａｃｏｒ（登録商標）２ｇ／日又はプラセボで２４週間にわたり処理し、その後、両群に一般試験にてＯｍａｃｏｒ（登録商標）を更に２４週間投与した。併用療法は、ベースライン単独投与に比べ、１２週間以内にトリグリセリドレベルを有意に低減した。特に、シンバスタチン及びＯｍａｃｏｒ（登録商標）オメガ−３酸を投与した患者における血清トリグリセリドレベルは、２０〜３０％低減した。更に、これら患者におけるＶＬＤＬコレステロールレベルは３０〜４０％低減した。ＬＤＬ−Ｃレベルは、ベースライン単独投与に比べ、１２及び２４週間で数的（統計的に有意ではない）減少が見られたものの、たった４８週間後に有意に低減した（Ｄｕｒｒｉｎｇｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅａｒｔ， ８５：５４４−５４８ （２００１））。
【００３６】
米国特許第６０９６３３８号、米国特許第６２６７９８５号、米国特許第６６６７０６４号、米国特許第６７２０００１号、米国特許出願公開第２００３／００８２２１５号、米国特許出願公開第２００４／００５２８２４号、国際公開第９９／２９３００号及び国際公開第２００１／０２１１５４号では、フェノフィブレートなどの有効成分と共に消化性油又はトリグリセリドを含有する組成物、担体系及び水中油型エマルジョンが開示される。
【００３７】
米国特許第６２８４２６８号明細書は、オメガ−３脂肪酸油及び水溶性の低い治療剤を含有する水中油型ミクロエマルジョンを形成できる自己乳化型前濃縮（ｐｒｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ）医薬組成物に関する。’２６８特許の製剤は、自己乳化型組成物を得るために大量の界面活性剤などの可溶化剤（一般的に、溶媒系の質量に対して５０質量／質量％を超える）を用いている。例えば、処方１９では、２８４ｍｇの魚油（魚油を含め、溶媒系の質量に対して約２３質量／質量％）、６６３ｍｇの界面活性剤系（溶媒系の質量に対して約５５質量／質量％）、２７３ｍｇの親水性溶媒系（溶媒系の質量に対して約２２質量／質量％）、及び１００ｍｇのフェノフィブレートを含有する自己乳化型前濃縮製品が開示されている。’２６８特許には、界面活性剤及び／又は親水性溶媒などの大量の可溶化剤を使用しない、主に魚油を基剤とする溶媒系を含むフェノフィブレート製剤は開示されていない。また、被験者への自己乳化型前濃縮フェノフィブレート製品の投与に関しても、’２６８特許に何ら開示されていない。むしろ、’２６８特許は開示された自己乳化型組成物の可溶化特性を例証するためにフェノフィブレートを用いている。
【００３８】
過去に、特定の魚油とゲムフィブロジル又はクロフィブレートとの併用が、高脂血症及び高リポ蛋白血症の治療に何らかの相乗作用をもたらすことは示されていない。Ｓａｉｆｙ ｅｔ ａｌ．， Ｐａｋｉｓｔａｎ Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． （２００３） １６（２）：１−８；Ｐｅｎｎａｃｃｈｉｏｔｔｉ ｅｔ ａｌ．， Ｌｉｐｉｄｓ （２００１） ２６（２）：１２１−１２７；Ｗｙｓｙｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｈｕｍａｎ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ （１９９３） １２：３３７−３４０を参照されたい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３９】
当分野には、異常脂質血症薬剤及びオメガ−３脂肪酸類の混合物製品、特に例えば単位用量であるオメガ−３脂肪酸類及び異常脂質血症薬剤の濃縮量の単独投与を与える混合物製品に対する未だ満足されないニーズが存在する。また、単独投与又は単位用量製品の投与方法に対する未だ満足されないニーズが存在する。
【課題を解決するための手段】
【００４０】
本発明は、冠状動脈性心臓病、血管疾患、及び関連する障害、イベント、及び／又は症状の有効な治療効果を与えることができる単位用量の異常脂質血症薬剤及びオメガ−３脂肪酸類の投与を提供することで、当分野におけるこれらのニーズ等を満足する。
【００４１】
本発明のいくつかの実施形態は、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型異常脂質血症、血管疾患、アテローム性動脈硬化症、及び関連症状の治療、並びに心血管性及び血管性イベントの予防若しくは低減において、異常脂質血症薬剤及びオメガ−３脂肪酸類の混合物を使用する方法を提供する。
【００４２】
好ましい実施形態では、本発明は、被験者における血中脂質の治療方法であって、有効量の異常脂質血症薬剤及びオメガ−３脂肪酸を前記被験者に投与することを含み、前記被験者は２００〜４９９ｍｇ／ｄｌのベースライントリグリセリドレベルを有し、前記被験者への投与後、異常脂質血症薬剤単独での処理に比べ、ＬＤＬ−Ｃが増加することなく、前記被験者の前記トリグリセリドレベル及び非−ＨＤＬ−Ｃレベルが低減する方法を包含する。
【００４３】
本発明に係るいくつかの実施形態は、被験者における血中脂質の治療方法であって、有効量の異常脂質血症薬剤及びオメガ−３脂肪酸を前記被験者に投与することを含み、異常脂質血症薬剤単独での処理に比べ、前記被験者におけるＨＤＬ−Ｃレベルが増加し、前記被験者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが低減する方法を包含する。
【００４４】
別の実施形態では、前記異常脂質血症薬剤及び前記オメガ−３脂肪酸を、異常脂質血症薬剤及び前記オメガ−３脂肪酸類を含有する混合物製品のような単一医薬組成物として、例えば単位用量で投与する。
【００４５】
好ましい実施形態では、前記医薬組成物は、米国特許第５５０２０７７号、第５６５６６６７号、及び第５６９８５９４号に記載されるように、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）オメガ−３脂肪酸類を含有する。他の好ましい実施形態では、医薬組成物は、その組成物の総脂肪酸含有量に対して４０質量％以上の濃度で存在するオメガ−３脂肪酸類を含む。
【００４６】
さらに別の好ましい実施形態では、オメガ−３脂肪酸類は、その組成物の総脂肪酸含有量に対して５０質量％以上のＥＰＡ及びＤＨＡを含み、ＥＰＡ及びＤＨＡは、ＥＰＡ：ＤＨＡの質量比が９９：１〜１：９９、好ましくは１：２〜２：１である。
【００４７】
本発明の変形例では、前記異常脂質血症薬剤はスタチンであり、特に限定されないが、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、及びフラバスタチンが挙げられる。好ましい実施形態では、オメガ−３脂肪酸類と組み合わせて用いられる前記スタチンはシンバスタチンである。
【００４８】
本発明の一態様では、前記混合物製品は、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型異常脂質血症、血管疾患、アテローム性動脈硬化症、及び関連症状の治療、並びに心血管性及び血管性イベントの予防若しくは低減において用いられる。本発明の更に別の実施形態は、高トリグリセリド血症の治療、トリグリセリド及び高血圧の低減の方法であって、異常脂質血症薬剤及びオメガ−３脂肪酸類の併用投与を含む方法である。
【００４９】
例えば、本発明の方法及び組成物は、治療すべき被験者のＬＤＬ−Ｃレベルを低減するために使用されてよい。別の実施形態では、前記被験者のトリグリセリドレベルを低減してもよい。例えば、前記被験者のトリグリセリドレベルは、ベースラインに比べて１０％以上、好ましくは約１０％〜約６５％、約１５％〜約５５％、又は約２０％〜約５０％低減し得る。別の実施形態では、前記被験者の非−ＨＤＬ−Ｃレベルを低減してもよい。例えば、前記被験者の非−ＨＤＬ−Ｃレベルは、ベースラインに比べて１０％以上、好ましくは約１５％〜約６５％、約２５％〜約６０％、又は約３０％〜約５５％低減し得る。
【００５０】
本発明の更に別の好ましい実施形態では、異常脂質血症薬剤及びオメガ−３脂肪酸の混合物の第１投与前における被験者の血清中トリグリセリドレベルは約２００〜約４９９ｍｇ／ｄｌである。
【００５１】
本発明は、有効量の異常脂質血症薬剤及びオメガ−３脂肪酸の、本明細書で示唆するあらゆる治療方法で有用な医薬品の製造のための使用も包含する。
【００５２】
本発明の他の特徴及び利点は、以下の試験及び本発明の実施による教示に基づいて、当業者であれば自明であろう。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
本発明は、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型異常脂質血症、血管疾患、アテローム性動脈硬化症、及び関連症状の治療、並びに心血管性及び血管性イベントの予防若しくは低減のための異常脂質血症薬剤及びオメガ−３脂肪酸類、好ましくは濃縮オメガ−３脂肪酸類の使用、並びに１種以上の異常脂質血症薬剤及び１種以上のオメガ−３脂肪酸類を含有する混合物製品又は単位用量に関する。
【００５４】
いくつかの実施形態では、本発明は、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型異常脂質血症、血管疾患、アテローム性動脈硬化症、及び関連症状の治療、並びに心血管性及び血管性イベントの予防若しくは低減のための新規混合物製品を提供し、前記混合物製品を被験者に投与することを含む。好ましい実施形態では、前記投与はオメガ−３脂肪酸類（好ましくはＯｍａｃｏｒ（登録商標）オメガ−３酸）及び異常脂質血症薬剤を含み、前記オメガ−３脂肪酸類は、例えば、単一固定用量の医薬組成物又は同時に投与される別々の組成物として、前記異常脂質血症薬剤と同時に投与する。
【００５５】
他の実施形態では、与薬はオメガ−３脂肪酸類及び異常脂質血症薬剤を含み、オメガ−３脂肪酸類は、異常脂質血症薬剤の投与と別に投与するが、その療法は同時に実施する。例えば、オメガ−３脂肪酸類を毎日摂取しつつ、前記異常脂質血症薬剤は週１回投与してもよい。本開示の利点を享受する当業者であれば、オメガ−３脂肪酸類と、異常脂質血症薬剤の正確な投薬量並びに投与のスケジュールは、例えば、投与経路及び症状の重篤さなど、数多くの因子によって変わるであろうことを理解するであろう。
【００５６】
好ましい実施形態では、本発明は、被験者における血中脂質の治療方法であって、有効量の異常脂質血症薬剤及びオメガ−３脂肪酸を前記被験者に投与することを含み、前記被験者は２００〜４９９ｍｇ／ｄｌのベースライントリグリセリドレベルを有し、前記被験者への投与後、前記異常脂質血症薬剤単独処理に比べ、ＬＤＬ−Ｃが増加することなく、前記被験者のトリグリセリドレベル及び非−ＨＤＬ−Ｃレベルが低減する方法を包含する。
【００５７】
別の実施形態では、本発明は、被験者における血中脂質の治療方法であって、有効量の異常脂質血症薬剤及びオメガ−３脂肪酸を被験者群に投与することを含み、前記被験者群は２００〜４９９ｍｇ／ｄｌのベースライントリグリセリドレベルを有し、前記被験者群への投与後、ＬＤＬ−Ｃが異常脂質血症薬剤単独処理した対照群に比べ統計的に有意な量増加することなく、前記被験者群のトリグリセリドレベル及び非−ＨＤＬ−Ｃレベルが前記異常脂質血症薬剤単独処理した対照群に比べ統計的に有意な量低減する方法を包含する。
【００５８】
本発明に係る更に別の実施形態は、被験者における血中脂質の治療方法であって、有効量の異常脂質血症薬剤及びオメガ−３脂肪酸を前記被験者に投与することを含み、異常脂質血症薬剤単独処理に比べ、前記被験者におけるＨＤＬ−Ｃレベルが増加し、前記被験者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが低減する方法を包含する。好ましくは、前記ＨＤＬ−Ｃレベルは、５％以上、好ましくは約５％〜約３０％、好ましくは１０％以上、より好ましくは１５％以上で増加する。
【００５９】
「異常脂質血症薬剤単独処理に比べ」という句は、同一被験者での治療、又は異なる治療群に属する比較可能な被験者（つまり、特定の血中タンパク質、コレステロール、又はトリグリセリドレベルに関して同一クラスの被験者）の治療を指し得る。
【００６０】
本発明は、一般的に安全と認識されている量で既知又は今後周知になる異常脂質血症薬剤を組み込んでよい。好ましい異常脂質血症薬剤としては、スタチン等のＨＭＧ ＣｏＡ阻害剤、エゼチミブ、ナイアシン、及びニコチンアミド等の誘導体等のコレステロール吸収阻害剤、トルセトラピブ等のＣＥＴＰ阻害剤、フェノフィブレート、ベザフィブレート、クロフィブレート、及びゲムフィブロジル等のフィブレート、コレスチラミン、コレスチポール、及びコレセベラム等の胆汁酸抑制剤、ＷＯ第００／３８７２５号パンフレット、及びＳｃｉｅｎｃｅ、２８２、２３ Ｏｃｔｏｂｅｒ １９９８、ｐｐ． ７５１−７５４（援用によって本明細書の一部をなす）に開示されるようなＭＴＰ阻害剤、ＬＸＲアゴニスト及び／又はアンタゴニスト、並びにチアゾリジンジオン類、非−チアゾリジンジオン類、及びメタグリダセン等のＰＰＡＲアゴニスト及びアンタゴニスト（例えば、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ、ＰＰＡＲ−δ、ＰＰＡＲ−α／γ、ＰＰＡＲ−γ／δ、ＰＰＡＲ−α／δ、及びＰＰＡＲ−α／γ／δアゴニスト、アンタゴニスト並びに半アゴニスト及び／又はアンタゴニスト）が挙げられる。現在、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フラバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、及びシンバスタチンの６種のスタチンが利用できる。７番目のスタチンであるセリバスタチンは、現在米国市場から消去された。しかし、当業者であれば、もしセリバスタチンが最終的に安全且つ有効であると確定した場合、セリバスタチンを本発明のいくつかの実施形態と組み合わせて用いてもよいことに想到できる。
【００６１】
一般に、異常脂質血症薬剤の効果は用量依存性であり、すなわち、用量が多いほど、治療効果が高くなる。しかし、各異常脂質血症薬剤の効果は異なっているため、異常脂質血症薬剤の治療効果のレベルは必ずしも、他の異常脂質血症薬剤の治療効果のレベルと直接的に相関するとは限らない。しかし、当業者であれば経験と症状の重篤さに基づいて、特定の被験者に与えるべき正確な投薬量を理解するはずである。
【００６２】
本明細書で用いる場合、「オメガ−３脂肪酸類」という用語は、天然若しくは合成オメガ−３脂肪酸類、又はその薬学的に許容できるエステル、誘導体、コンジュゲート（例えば、Ｚａｌｏｇａ ｅｔ ａｌ．、米国特許出願公開第２００４／０２５４３５７号、及びＨｏｒｒｏｂｉｎ ｅｔ ａｌ．、米国特許第６，２４５，８１１号を参照されたい（各々、引用することにより本願に援用する））、前駆体若しくは塩及びそれらの混合物を包含する。オメガ−３脂肪酸油の例としては、特に限定されないが、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、及びα−リノレン酸等のオメガ−３多価不飽和、長鎖脂肪酸、モノ、ジ−、及びトリグリセリド等のオメガ−３脂肪酸類のグリセロールエステル、並びに脂肪酸メチルエステル及び脂肪酸エチルエステル等のオメガ−３脂肪酸類の第１級、第２級、又は第３級アルコールエステルが挙げられる。好ましいオメガ−３脂肪酸油は、ＥＰＡ又はＤＨＡなどの長鎖脂肪酸類、それらのトリグリセリド、それらのエチルエステル、及びそれらの混合物である。オメガ−３脂肪酸類又はそれらのエステル、誘導体、コンジュゲート、前駆体、塩及びそれらの混合物は、それらの純品にて、又は魚油、好ましくは精製魚油濃縮物などの油の成分としての何れかにて使用できる。本発明での使用に適したオメガ−３脂肪酸類の市販品の例としては、ｌｎｃｒオメガＦ２２５０、Ｆ２６２８、Ｅ２２５１、Ｆ２５７３、ＴＧ２１６２、ＴＧ２７７９、ＴＧ２９２８、ＴＧ３５２５、及びＥ５０１５（Ｃｒｏｄａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＰＬＣ、Ｙｏｒｋｓｈｉｒｅ、Ｅｎｇｌａｎｄ）、ＰＡＸ６０００ＦＡ、ＥＰＡＸ５０００ＴＧ、ＥＰＡＸ４５１０ＴＧ、ＥＰＡＸ２０５０ＴＧ、Ｋ８５ＴＧ、Ｋ８５ＥＥ、Ｋ８０ＥＥ、及びＥＰＡＸ７０１０ＥＥ（Ｐｒｏｎｏｖａ Ｂｉｏｃａｒｅ ａ．ｓ．、１３２７ Ｌｙｓａｋｅｒ、Ｎｏｒｗａｙ）が挙げられる。
【００６３】
好適な組成物は、米国特許第５，５０２，０７７号、第５，６５６，６６７号、及び第５，６９８，６９４号に列挙されるオメガ−３脂肪酸類を含み、これら文献は援用によって本明細書の一部をなす。
【００６４】
別の好適な組成物は、４０質量％以上、好ましくは５０質量％以上、より好ましくは６０質量％以上、更により好ましくは７０質量％以上、最も好ましくは８０質量％以上、更には９０質量％以上の濃度で存在するオメガ−３脂肪酸類を含む。好ましくは、オメガ−３脂肪酸類は５０質量％以上のＥＰＡ及びＤＨＡを含有し、より好ましくは６０質量％以上、更により好ましくは７０質量％以上、最も好ましくは８０％以上、例えば約８４質量％である。好ましくは、オメガ−３脂肪酸類は約５〜約１００質量％、より好ましくは約２５〜約７５質量％、更により好ましくは約４０〜約５５質量％、最も好ましくは約４６質量％のＥＰＡを含有する。好ましくは、オメガ−３脂肪酸類は約５〜約１００質量％、より好ましくは約２５〜約７５質量％、更により好ましくは約３０〜約６０質量％、最も好ましくは約３８質量％のＤＨＡを含有する。以上示した百分率はすべて、別途に示さない限り組成物中の総脂肪酸含有量に対する質量に基づく。
【００６５】
ＥＰＡ：ＤＨＡ比は、９９：１〜１：９９であってもよく、好ましくは４：１〜１：４、より好ましくは３：１〜１：３、最も好ましくは２：１〜１：２である。オメガ−３脂肪酸類は、純粋なＥＰＡ又は純粋なＤＨＡを含んでもよい。
【００６６】
オメガ−３脂肪酸組成物は、αトコフェロールなどの化学的酸化防止剤、大豆油及び部分的に水素添加した植物油などの油類、並びに精留ヤシ油、レシチン及びその混合物などの滑沢剤を適宜含む。
【００６７】
オメガ−３脂肪酸類の最も好ましい形態は、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）オメガ−３酸（Ｋ８５ＥＥ， Ｐｒｏｎｏｖａ Ｂｉｏｃａｒｅ Ａ．Ｓ．， Ｌｙｓａｋｅｒ， Ｎｏｒｗａｙ）であり、好ましくは以下の特性を有する（用量形態当たり）。
【００６８】
【表１】
【００６９】
異常脂質血症薬剤と濃縮オメガ−３脂肪酸類の併用製品は、当分野で周知の、カプセル剤、錠剤、飲料に分散できる散剤、若しくは別の固体経口服用形態、液剤、軟質ゲルカプセル剤、又はカプセル剤中の経口液剤などのその他好都合な服用形態にて投与されるとよい。いくつかの実施形態では、カプセル剤は硬質ゼラチンを含む。併用製品は、注射又は注入に好適な液剤に収容されてもよい。
【００７０】
本発明の有効成分は、１種以上の非活性医薬成分（本明細書中、概して「賦形剤」としても知られる）と組み合わせて投与してもよい。非活性成分は、例えば、有効成分を安全、至便、及びそうでなくとも使用に容認できる、適用可能且つ有効な製剤へと可溶化、懸濁、濃化、希釈、懸濁、安定化、保存、保護、着色、着香、及び成形するのに役立つ。非活性成分としては、コロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドン、ラクトース一水和物、レシチン、微結晶性セルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、ドデシル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルク、二酸化チタン及びキサンタムゴムが挙げられる。
【００７１】
賦形剤としては、プロピレングリコールモノカプリレート、グリセロール及び長鎖脂肪酸のポリエチレングリコールエステルの混合物、ポリエトキシ化ヒマシ油、グリセロールエステル、オレオイルマクロゴールグリセライド、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプラート、ポリエチレン−ポリプロピレングリコール共重合体、及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートといった界面活性剤、エタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールといった助溶剤、及びココナツ、オリーブまたは紅花油といった油が挙げられる。界面活性剤、共溶媒、油類又はそれらの組み合わせの使用は、製薬技術において一般的に知られており、当業者が理解するであろうように、何れの好適な界面活性剤も、本発明及びその実施形態に関連して使用してよい。
【００７２】
異常脂質血症薬剤と濃縮オメガ−３脂肪酸類の併用製品では、オメガ−３脂肪酸油中の異常脂質血症薬剤の溶解性が役立つ。よって、併用製品は、界面活性剤などの可溶化剤、共溶媒、油類又はそれらの組み合わせを多量に必要としない。好ましくは、有効成分は、多量な可溶化剤（オメガ−３脂肪酸油以外）を用いずに投与され、実質的に溶解している（すなわち、１０％未満、好ましくは５％未満しか溶媒系中に溶けずに残っていない）。好ましい実施形態では、仮に存在するとしても、オメガ−３脂肪酸油以外の可溶化剤は、服用形態（単数種又は複数種）中の溶媒系の総質量に対して５０質量／質量％未満、好ましくは４０％未満、より好ましくは３０％未満、より一層好ましくは２０％未満、さらにより好ましくは１０％未満、最も好ましくは５％未満の量で存在する。いくつかの実施形態では、溶媒系は、オメガ−３脂肪酸油以外の可溶化剤を全く含有しない。本明細書で用いる場合、「溶媒系」にはオメガ−３脂肪酸油が含まれる。他の好ましい実施形態では、他の可溶化剤に対するオメガ−３脂肪酸油の質量比は、０．５対１以上、より好ましくは１対１以上、より一層好ましくは５対１以上、最も好ましくは１０対１以上である。
【００７３】
他の好ましい実施形態では、仮に存在するとしても、溶媒系で使用する親水性溶媒の量は、服用形態（単数種又は複数種）中の溶媒系の総質量に対して２０質量／質量％未満、より好ましくは１０％未満、最も好ましくは５％未満である。特定の実施形態では、溶媒系に用いられる親水性溶媒の量は、１〜１０質量／質量％の間である。
【００７４】
好ましい実施形態では、オメガ−３脂肪酸油は、服用形態（単数種又は複数種）中の溶媒系の総質量に対して３０質量／質量％以上、より好ましくは４０％以上、より一層好ましくは５０％以上、最も好ましくは６０％以上の量で存在する。特定の実施形態では、その量は７０％以上、８０％以上又は９０％以上とすることができる。
【００７５】
服用形態は、１カ月以上、好ましくは６カ月以上、より好ましくは１年以上、最も好ましくは２年間以上、室温（約２３℃〜２７℃）で安定である。出願人が意図する「安定」という用語の意味は、可溶化異常脂質血症薬剤がかなりの程度、例えば１０％未満、好ましくは５％未満の量、溶液から出てこないことである。
【００７６】
濃縮オメガ−３脂肪酸類は、約０．１ｇ〜約１０ｇ、より好ましくは約０．５ｇ〜約８ｇ、最も好ましくは約０．７５ｇ〜約４ｇの１日量で投与できる。
【００７７】
異常脂質血症薬剤は、単回投与する製品として従来の最高強度用量より多く、あるいはそれ以下の量で投与してもよい。例えば、異常脂質血症薬剤は、単回投与する製品として従来の最高強度用量の１０〜１００％、好ましくは約２５〜１００％、最も好ましくは約５０〜８０％の量を投与してよい。本発明の一実施形態では、スタチンは、オメガ−３脂肪酸１ｇ当たり約０．５ｍｇ〜８０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約４０ｍｇ、最も好ましくは約５ｍｇ〜約２０ｍｇで存在する。毎日投与は、約２ｍｇ〜約３２０ｍｇ、好ましくは約４ｍｇ〜約１６０ｍｇであってよい。
【００７８】
本発明のいくつかの変形例では、異常脂質血症薬剤及びオメガ−３脂肪酸類の混合物が単独投与又は単位用量中に処方される。好ましい実施形態では、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フラバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、及びシンバスタチンからなる群から選択されたスタチンが使用される。
【００７９】
Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ， Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ， ＮＪによって製造され、Ｐｒａｖａｃｈｏｌ（登録商標）として市場で知られるプラバスタチンは親水性である。プラバスタチンは、食べ物なし、つまり空腹時で最も吸収される。プラバスタチンの用量は、濃縮オメガ−３脂肪酸類と併用投与した場合、濃縮オメガ−３脂肪酸類の一用量当たり、好ましくは２．５〜８０ｍｇ、好ましくは５〜６０ｍｇ、より好ましくは１０〜４０ｍｇである。一変形例では、プラバスタチンを用いた混合物製品は就寝時近傍（例えば午後１０時）に摂取される。
【００８０】
Ｍｅｒｃｋ， Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ， ＮＪによってＭｅｖａｃｏｒ（登録商標）の名の下で販売されているロバスタチンは、疎水性である。プラバスタチンとは異なり、ロバスタチンは食事とともに摂取されるべきであるため、いくつかの実施形態では濃縮オメガ−３脂肪酸類及びロバスタチンの混合物製品が食べ物とともに摂取されるべきである。ロバスタチンの用量は、濃縮オメガ−３脂肪酸類の併用投与される場合、濃縮オメガ−３脂肪酸類一用量当たり、好ましくは２．５〜１００ｍｇ、好ましくは５〜８０ｍｇ、より好ましくは１０〜４０ｍｇである。
【００８１】
Ｍｅｒｃｋ， Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ， ＮＪ によってＺｏｃｏｒ（登録商標）の名の下で販売されているシンバスタチンは、疎水性である。シンバスタチンの用量は、濃縮オメガ−３脂肪酸類の併用投与される場合、濃縮オメガ−３脂肪酸類一用量当たり、１〜８０ｍｇ／日、好ましくは２〜６０ｍｇ、より好ましくは５〜４０ｍｇである。
【００８２】
Ｐｆｉｚｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， によってＬｉｐｉｔｏｒ（登録商標）の名の下で販売されているアトルバスタチンは、疎水性であり、合成スタチンとして知られている。アトルバスタチンの用量は、濃縮オメガ−３脂肪酸類の併用投与される場合、濃縮オメガ−３脂肪酸類一用量当たり、２．５〜１００ｍｇ、好ましくは５〜８０ｍｇ、より好ましくは１０〜４０ｍｇである。
【００８３】
Ｎｏｖａｒｔｉｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ によってＬｅｓｃｏｌ（登録商標）の名の下で販売されているフラバスタチンは、親水性であり、合成スタチンとして知られている。フラバスタチンの用量は、濃縮オメガ−３脂肪酸類の併用投与される場合、濃縮オメガ−３脂肪酸類一用量当たり、５〜１６０ｍｇ、好ましくは１０〜１２０ｍｇ、より好ましくは２０〜８０ｍｇである。
【００８４】
ロスバスタチンは、Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ， Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ， ＤＥ によってＣｒｅｓｔｏｒ（登録商標）の名の下で販売されている。ロスバスタチンの用量は、濃縮オメガ−３脂肪酸類の併用投与される場合、濃縮オメガ−３脂肪酸類一用量当たり、１〜８０ｍｇ、好ましくは２〜６０ｍｇ、より好ましくは５〜４０ｍｇである。
【００８５】
異常脂質血症薬剤と濃縮オメガ−３脂肪酸類の毎日の投与は、１〜１０回の投薬量で一緒に投与でき、好ましい投与回数は１日に１〜４回、最も好ましい投与回数は１日に１〜２回である。投与は、好ましくは経口投与であるが、異常脂質血症薬剤と濃縮オメガ−３脂肪酸類の単位投薬量を提供する他の投与形態を用いてもよい。
【００８６】
一実施形態では、本発明の医薬組成物によって、従来の最高強度用量で投与した一方又は双方で、従来技術の製剤と比較して有効成分の効力を向上させることが可能になる。別の実施形態では、本発明の医薬組成物によって、従来技術の製剤に比較して、異常脂質血症薬剤及び／又はオメガ−３脂肪酸類の投薬量を低減し、各有効成分の効力はなおも維持するか、又はさらに改善することが可能になる。
【００８７】
異常脂質血症薬剤と濃縮オメガ−３脂肪酸類の本発明の組み合わせで、２種の薬物のみの場合に期待される何らかの併用又は追加的効果よりも強い効果が得られるようになるかもしれない。さらに、その２種の薬物の併用又は追加的効果は、被験者の血中の脂質パラメータの初期レベルに依存するかもしれない。例えば、被験者のトリグリセリドレベルは通常、１５０ｍｇ／ｄＬ未満であれば正常とされ、約１５０〜１９９ｍｇ／ｄＬ内であれば高値側のボーダーライン、約２００〜４９９ｍｇ／ｄＬ内であれば高値、５００ｍｇ／ｄＬ以上であれば非常に高値とされる。いかなる所定の脂質パラメータに対しても、４８週未満、好ましくは２４週以内、より好ましくは１２週以内、最も好ましくは６週、４週又は２週以内で、「非常に高値」のレベルを「高値」又は「高値側のボーダーライン」に低減するのに本発明を使用してよい。４８週未満、好ましくは２４週以内、より好ましくは１２週以内、最も好ましくは６週、４週又は２週以内で、「高値」のレベルを「高値側のボーダーライン」又は「正常」に低減するのに本発明を使用してもよい。
【００８８】
よって、前記２種の有効成分の併用治療は、本発明の新規併用製品と別々に、又はそれによって、当該２種の有効成分の標準投薬量での効力の増大、若しくは投薬量を低減した場合の効力の維持を引き起こす。薬剤又は他の有効成分の生物学的利用能又は有効性を改良することで、毎日の投与量を適切に低減できることは、実際に広く認められている。低投薬量及び賦形剤（例えば、界面活性剤）の低減の結果、何らかの望ましくない副作用も低減されるかもしれない。
【００８９】
異常脂質血症薬剤及び濃縮オメガ−３脂肪酸類の混合物の単独投与を利用することで、異常脂質血症薬剤及び濃縮オメガ−３脂肪酸類の効能が向上することによって従来技術の制限を克服し、オメガ−３脂肪酸類及び異常脂質血症薬剤の複数回投与よりも、より有効且つより少量の賦形剤での治療を行うことができる。
【００９０】
異常脂質血症薬剤及び濃縮オメガ−３脂肪酸類の混合物の投与は、医薬及び薬学の従来技術に対して大きく有利且つ有益な結果をもたらす。併用治療及び混合物製品によって効能が増加したことで、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型異常脂質血症、血管疾患、アテローム性動脈硬化症、及び関連症状の薬学治療、心血管性及び血管性イベントの予防若しく低減を、新規且つより有効なものとすることができる。
【実施例】
【００９１】
様々なベースラインＴＧレベル）の患者の脂質パラメータ（つまり、トリグリセリドレベル（ＴＧ）、総コレステロール、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、及び超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ））へのＯｍａｃｏｒ（登録商標）オメガ−３脂肪酸類４ｇ／日の効能を評価した。Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）オメガ−３脂肪酸類は経口投与用の液体充填ゲルカプセルとして販売されていた。Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）のカプセル１ｇ当たりにはオメガ−３脂肪酸類のエチルエステル９００ｍｇ以上が収容され、主にエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）（約４６５ｍｇ）及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）（約３７５ｍｇ）が収容されている。表１に示されるように、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）オメガ−３脂肪酸類の有効性は、治療患者のベースラインＴＧレベルに依存する。
【００９２】
表１ Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）の単独投与後の患者における脂質パラメータ変化率（％）
【表２】
【００９３】
Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）オメガ−３脂肪酸類をシンバスタチンと共投与した効果を、２０名の患者について評価した。患者をまずシンバスタチン４０ｍｇで処理し、２００〜４９９ｍｇ／ｄＬのベースライントリグリセリドレベルを確立した。ベースライントリグリセリドレベルを確立した後、患者をＯｍａｃｏｒ（登録商標）オメガ−３脂肪酸類４ｇ／日及びシンバスタチン４０ｍｇの混合物で８週間にわたり処理した。
【００９４】
表２及び３に示されるように、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）オメガ−３脂肪酸類及びシンバスタチンの混合物の投与によって、治療患者の血清中のトリグリセリド、総コレステロール、非−ＬＤＬコレステロール、及びＬＤＬコレステロールが、ベースライン（シンバスタチン単独処理）に比べて低減した。更に、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）オメガ−３脂肪酸類及びシンバスタチンの混合物の投与によって、治療患者におけるＨＤＬコレステロールレベルが、プラセボに比べて増加した。驚くべきことに、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）単独処理に比べ、ＬＤＬコレステロールレベルが増加することなく、非−ＬＤＬコレステロールレベルが低減した。
【００９５】
表２ ＴＧレベル２００〜４９９ｍｇ／ｄＬの患者の４週間後における脂質パラメータのメジアンベースライン及びベースラインからの変化率（％）
【表３】
【００９６】
表３ ＴＧレベル２００〜４９９ｍｇ／ｄＬの患者の８週間後における脂質パラメータのメジアンベースライン及びベースラインからの変化率（％）
【表４】
【００９７】
以下の製剤は、本発明に従って調製し得る。
【００９８】
製剤１：
【表５】
【００９９】
製剤２：
【表６】
【０１００】
製剤３：
【表７】
【０１０１】
製剤４：
【表８】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＭＧ ＣｏＡ阻害剤から選ばれる異常脂質血症薬剤と、オメガ−３脂肪酸を含有する溶媒系とを含有する固定用量形態を含む脂質治療用組成物であって、
前記溶媒系は、オメガ−３脂肪酸の他に、溶媒系の全質量に対して５０ｗ／ｗ％未満の可溶化剤を含む組成物。
【請求項２】
前記ＨＭＧ ＣｏＡ阻害剤は、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フラバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、及びシンバスタチンからなる群より選ばれる請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記ＨＭＧ ＣｏＡ阻害剤はシンバスタチンを含有する請求項２記載の組成物。
【請求項４】
前記ＨＭＧ ＣｏＡ阻害剤はロスバスタチンを含有する請求項２記載の組成物。
【請求項５】
前記溶媒系は、オメガ−３脂肪酸の他に、溶媒系の全質量に対して２５ｗ／ｗ％未満の可溶化剤を含む請求項１から４いずれか記載の組成物。
【請求項６】
前記溶媒系は、オメガ−３脂肪酸の他に、溶媒系の全質量に対して１０ｗ／ｗ％未満の可溶化剤を含む請求項１から５いずれか記載の組成物。
【請求項７】
前記溶媒系は、オメガ−３脂肪酸の他に可溶化剤を含まない請求項１から６いずれか記載の組成物。
【請求項８】
前記溶媒系は、溶媒系の全質量に対して１０ｗ／ｗ％未満の親水性溶媒を含む請求項１から７いずれか記載の組成物。
【請求項９】
前記オメガ−３脂肪酸類は、前記組成物の全脂肪酸含量に対して４０質量％以上の濃度で存在する請求項１から８いずれか記載の組成物。
【請求項１０】
前記オメガ−３脂肪酸類は、前記組成物の全脂肪酸含量に対して８０質量％以上の濃度で存在する請求項１から８いずれか記載の組成物。
【請求項１１】
前記オメガ−３脂肪酸類は、前記組成物の全脂肪酸含量に対して５０質量％以上のＥＰＡ及びＤＨＡを含有する請求項１から１０いずれか記載の組成物。
【請求項１２】
前記オメガ−３脂肪酸類は、前記組成物の全脂肪酸含量に対して８０質量％以上のＥＰＡ及びＤＨＡを含有する請求項１から１０いずれか記載の組成物。
【請求項１３】
前記オメガ−３脂肪酸類は、前記組成物の全脂肪酸含量に対して約５質量％以上約９５質量％のＥＰＡを含有する請求項１から１２いずれか記載の組成物。
【請求項１４】
前記オメガ−３脂肪酸類は、前記組成物の全脂肪酸含量に対して約４０質量％以上約５５質量％のＥＰＡを含有する請求項１から１２いずれか記載の組成物。
【請求項１５】
前記オメガ−３脂肪酸類は、前記組成物の全脂肪酸含量に対して約５質量％以上約９５質量％のＤＨＡを含有する請求項１から１４いずれか記載の組成物。
【請求項１６】
前記オメガ−３脂肪酸類は、前記組成物の全脂肪酸含量に対して約３０質量％以上約６０質量％のＤＨＡを含有する請求項１から１４いずれか記載の組成物。
【請求項１７】
前記オメガ−３脂肪酸類は、オメガ−３ポリ不飽和、長鎖脂肪酸、オメガ−３脂肪酸類のグリセロールエステル、オメガ−３脂肪酸類と第１級、第２級又は第３級アルコールとのエステル、又はその混合物を含有する請求項１から１６いずれか記載の組成物。
【請求項１８】
前記オメガ−３脂肪酸類は、ＥＰＡ及びＤＨＡを含有し、ＥＰＡ：ＤＨＡの比が４：１〜１：４である請求項１から１７いずれか記載の組成物。
【請求項１９】
前記オメガ−３脂肪酸類は、ＥＰＡ及びＤＨＡを含有し、ＥＰＡ：ＤＨＡの比が２：１〜１：２である請求項１から１７いずれか記載の組成物。
【請求項２０】
前記固定用量形態は、カプセルの形態である請求項１から１９いずれか記載の組成物。
【請求項１】
ＨＭＧ ＣｏＡ阻害剤から選ばれる異常脂質血症薬剤と、オメガ−３脂肪酸を含有する溶媒系とを含有する固定用量形態を含む脂質治療用組成物であって、
前記溶媒系は、オメガ−３脂肪酸の他に、溶媒系の全質量に対して５０ｗ／ｗ％未満の可溶化剤を含む組成物。
【請求項２】
前記ＨＭＧ ＣｏＡ阻害剤は、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フラバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、及びシンバスタチンからなる群より選ばれる請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記ＨＭＧ ＣｏＡ阻害剤はシンバスタチンを含有する請求項２記載の組成物。
【請求項４】
前記ＨＭＧ ＣｏＡ阻害剤はロスバスタチンを含有する請求項２記載の組成物。
【請求項５】
前記溶媒系は、オメガ−３脂肪酸の他に、溶媒系の全質量に対して２５ｗ／ｗ％未満の可溶化剤を含む請求項１から４いずれか記載の組成物。
【請求項６】
前記溶媒系は、オメガ−３脂肪酸の他に、溶媒系の全質量に対して１０ｗ／ｗ％未満の可溶化剤を含む請求項１から５いずれか記載の組成物。
【請求項７】
前記溶媒系は、オメガ−３脂肪酸の他に可溶化剤を含まない請求項１から６いずれか記載の組成物。
【請求項８】
前記溶媒系は、溶媒系の全質量に対して１０ｗ／ｗ％未満の親水性溶媒を含む請求項１から７いずれか記載の組成物。
【請求項９】
前記オメガ−３脂肪酸類は、前記組成物の全脂肪酸含量に対して４０質量％以上の濃度で存在する請求項１から８いずれか記載の組成物。
【請求項１０】
前記オメガ−３脂肪酸類は、前記組成物の全脂肪酸含量に対して８０質量％以上の濃度で存在する請求項１から８いずれか記載の組成物。
【請求項１１】
前記オメガ−３脂肪酸類は、前記組成物の全脂肪酸含量に対して５０質量％以上のＥＰＡ及びＤＨＡを含有する請求項１から１０いずれか記載の組成物。
【請求項１２】
前記オメガ−３脂肪酸類は、前記組成物の全脂肪酸含量に対して８０質量％以上のＥＰＡ及びＤＨＡを含有する請求項１から１０いずれか記載の組成物。
【請求項１３】
前記オメガ−３脂肪酸類は、前記組成物の全脂肪酸含量に対して約５質量％以上約９５質量％のＥＰＡを含有する請求項１から１２いずれか記載の組成物。
【請求項１４】
前記オメガ−３脂肪酸類は、前記組成物の全脂肪酸含量に対して約４０質量％以上約５５質量％のＥＰＡを含有する請求項１から１２いずれか記載の組成物。
【請求項１５】
前記オメガ−３脂肪酸類は、前記組成物の全脂肪酸含量に対して約５質量％以上約９５質量％のＤＨＡを含有する請求項１から１４いずれか記載の組成物。
【請求項１６】
前記オメガ−３脂肪酸類は、前記組成物の全脂肪酸含量に対して約３０質量％以上約６０質量％のＤＨＡを含有する請求項１から１４いずれか記載の組成物。
【請求項１７】
前記オメガ−３脂肪酸類は、オメガ−３ポリ不飽和、長鎖脂肪酸、オメガ−３脂肪酸類のグリセロールエステル、オメガ−３脂肪酸類と第１級、第２級又は第３級アルコールとのエステル、又はその混合物を含有する請求項１から１６いずれか記載の組成物。
【請求項１８】
前記オメガ−３脂肪酸類は、ＥＰＡ及びＤＨＡを含有し、ＥＰＡ：ＤＨＡの比が４：１〜１：４である請求項１から１７いずれか記載の組成物。
【請求項１９】
前記オメガ−３脂肪酸類は、ＥＰＡ及びＤＨＡを含有し、ＥＰＡ：ＤＨＡの比が２：１〜１：２である請求項１から１７いずれか記載の組成物。
【請求項２０】
前記固定用量形態は、カプセルの形態である請求項１から１９いずれか記載の組成物。
【公開番号】特開２０１２−１７６９８７（Ｐ２０１２−１７６９８７Ａ）
【公開日】平成２４年９月１３日（２０１２．９．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−１３６６９１（Ｐ２０１２−１３６６９１）
【出願日】平成２４年６月１８日（２０１２．６．１８）
【分割の表示】特願２００７−５４４４０５（Ｐ２００７−５４４４０５）の分割
【原出願日】平成１７年１１月２２日（２００５．１１．２２）
【出願人】（５０７１８５４２８）レリアント ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド (9)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年９月１３日（２０１２．９．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年６月１８日（２０１２．６．１８）
【分割の表示】特願２００７−５４４４０５（Ｐ２００７−５４４４０５）の分割
【原出願日】平成１７年１１月２２日（２００５．１１．２２）
【出願人】（５０７１８５４２８）レリアント ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド (9)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]