本発明は、血清アミロイドＰ成分（ＳＡＰ）に結合する抗原結合タンパク質（例えば、抗体）、そのような抗原結合タンパク質をコードするポリヌクレオチド、前記抗原結合タンパク質を含んでなる医薬組成物、および製造方法に関する。本発明はまた、全身性アミロイドーシス、局所性アミロイドーシス、アルツハイマー病および２型糖尿病を含むアミロイド沈着を伴う疾患の治療または予防におけるそのような抗原結合タンパク質の使用に関する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＳＡＰに特異的に結合し、かつ配列番号７の重鎖可変領域配列および配列番号９の軽鎖可変領域配列を含んでなる参照抗体とＳＡＰへの結合について競合する、非マウス抗原結合タンパク質。
【請求項２】
ＳＡＰに結合し、かつ配列番号３に示されるＣＤＲＨ３またはＣＤＲＨ３の機能的変異体を含んでなる、非マウス抗原結合タンパク質。
【請求項３】
ＣＤＲＨ１（配列番号１）、ＣＤＲＨ２（配列番号１２、ＣＤＲＬ１（配列番号４）、ＣＤＲＬ２（配列番号５）およびＣＤＲＬ３（配列番号６）、またはＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２もしくはＣＤＲＬ３の機能的変異体から選択される１つ以上またはすべてのＣＤＲをさらに含んでなる、請求項２に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項４】
前記ＣＤＲＨ３機能的変異体が、配列番号３の変異体であり、ここで、Ｓｅｒ１０２は、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、ＡｓｐまたはＧｌｙに対して置換されている、請求項２または３に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項５】
（ａ）前記ＣＤＲＨ１機能的変異体が、配列番号１の変異体であり、ここで、Ｔｙｒ３２は、Ｉｌｅ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ、ＧｌｕまたはＡｓｐに対して置換されており、Ａｓｎ３３は、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、ＬｅｕまたはＶａｌに対して置換されており、Ｍｅｔ３４は、Ｉｌｅ、ＶａｌまたはＴｒｐに対して置換されており、および／またはＨｉｓ３５は、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、ＴｙｒまたはＴｈｒに対して置換されており、
（ｂ）前記ＣＤＲＨ２機能的変異体が、配列番号２の変異体であり、ここで、Ｔｙｒ５０は、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、ＬｙｓまたはＡｌａに対して置換されており、Ｉｌｅ５１は、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、ＳｅｒまたはＡｓｎに対して置換されており、Ｔｙｒ５２は、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、ＡｓｎまたはＳｅｒに対して置換されており、Ｇｌｙ５３は、Ａｌａ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、ＴｈｒまたはＡｓｎに対して置換されており、Ａｓｐ５４は、Ａｓｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＬｙｓまたはＧｌｙに対して置換されており、Ａｓｎ５６は、Ｔｙｒ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、ＳｅｒまたはＡｌａに対して置換されており、および／またはＡｓｎ５８は、Ｌｙｓ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、ＰｈｅまたはＴｙｒに対して置換されており、
（ｃ）前記ＣＤＲＬ１機能的変異体は、配列番号４の変異体であり、ここで、Ａｓｎ２８は、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、ＴｈｒまたはＧｌｕに対して置換されており、Ｉｌｅ２９は、Ｖａｌに対して置換されており、Ｔｙｒ３０は、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、ＧｌｙまたはＴｈｒに対して置換されており、Ｓｅｒ３１は、Ａｓｎ、Ｔｈｒ、ＬｙｓまたはＧｌｙに対して置換されており、Ｔｙｒ３２は、Ｐｈｅ、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｈｉｓ、ＳｅｒまたはＡｒｇに対して置換されており、Ｌｅｕ３３は、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、ＩｌｅまたはＰｈｅに対して置換されており、および／またはＡｌａ３４は、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、Ｓｅｒ、Ｈｉｓ、ＶａｌまたはＰｈｅに対して置換されており、
（ｄ）前記ＣＤＲＬ２機能的変異体は、配列番号５の変異体であり、ここで、Ａｌａ５１は、Ｔｈｒ、ＧｌｙまたはＶａｌに対して置換されており、および／または
（ｅ）前記ＣＤＲＬ３機能的変異体は、配列番号６の変異体であり、ここで、Ｇｌｎ８９は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ＰｈｅまたはＬｅｕに対して置換されており、Ｈｉｓ９０は、ＧｌｎまたはＡｓｎに対して置換されており、Ｈｉｓ９１は、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、ＴｙｒまたはＶａｌに対して置換されており、Ｔｙｒ９２は、Ａｓｎ、Ｔｒｐ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、ＡｌａまたはＡｓｐに対して置換されており、Ｇｌｙ９３は、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ｈｉｓ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、ＡｒｇまたはＡｌａに対して置換されており、Ａｌａ９４は、Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｈｉｓ、Ａｓｎ、Ｉｌｅ、Ｔｒｐ、ＰｒｏまたはＳｅｒに対して置換されており、および／またはＬｅｕ９６は、Ｐｒｏ、Ｔｙｒ、Ａｒｇ、Ｉｌｅ、ＴｒｐまたはＰｈｅに対して置換されている、
請求項３または４に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項６】
ＳＡＰに特異的に結合する抗原結合タンパク質であって、ここで、該抗原結合タンパク質は、配列番号７の可変ドメイン配列の対応するＣＤＲＨ３またはＣＤＲＨ３の機能的変異体を含んでなる、キメラ抗体またはヒト化抗体である、抗原結合タンパク質。
【請求項７】
配列番号７の可変ドメイン配列のＣＤＲＨ１もしくはＣＤＲＨ２、または配列番号９の可変ドメイン配列のＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３、またはＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２もしくはＣＤＲＬ３の機能的変異体から選択される対応するＣＤＲの１つ以上またはすべてをさらに含んでなる、請求項６に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項８】
ＳＡＰに特異的に結合し、かつ配列番号７のＫａｂａｔ残基９５〜１０１を含んでなる結合単位Ｈ３または結合単位Ｈ３の機能的変異体を含んでなる、抗原結合タンパク質。
【請求項９】
配列番号７のＫａｂａｔ残基３１〜３２を含んでなるＨ１、配列番号７のＫａｂａｔ残基５２〜５６を含んでなるＨ２、配列番号９のＫａｂａｔ残基３０〜３４を含んでなるＬ１、配列番号９のＫａｂａｔ残基５０〜５５を含んでなるＬ２、および配列番号９のＫａｂａｔ残基８９〜９６を含んでなるＬ３、または結合単位Ｈ１、Ｈ２、Ｌ１、Ｌ２もしくはＬ３の機能的変異体から選択される１つ以上またはすべての結合単位をさらに含んでなる、請求項８に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項１０】
前記抗原結合タンパク質が、重鎖および／または軽鎖を含んでなり、ここで：
（ａ）重鎖フレームワークが、以下の残基：２位にＶａｌ、ＩｌｅもしくはＧｌｙ、４位にＬｅｕもしくはＶａｌ、２０位にＬｅｕ、Ｉｌｅ、ＭｅｔもしくはＶａｌ、２２位にＣｙｓ、２４位にＴｈｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、ＧｌｙもしくはＳｅｒ、２６位にＧｌｙ、２９位にＩｌｅ、Ｐｈｅ、ＬｅｕもしくはＳｅｒ、３６位にＴｒｐ、４７位にＴｒｐもしくはＴｙｒ、４８位にＩｌｅ、Ｍｅｔ、ＶａｌもしくはＬｅｕ、６９位にＩｌｅ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、ＭｅｔもしくはＶａｌ、７１位にＶａｌ、ＡｌａもしくはＬｅｕ、７８位にＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、ＴｙｒもしくはＰｈｅ、８０位にＬｅｕもしくはＭｅｔ、９０位にＴｙｒもしくはＰｈｅ、９２位にＣｙｓ、および／または９４位にＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、ＨｉｓもしくはＡｓｎを含んでなり、ならびに／あるいは
（ｂ）軽鎖フレームワークが、以下の残基：２位にＩｌｅ、ＬｅｕもしくはＶａｌ、３位にＶａｌ、Ｇｌｎ、ＬｅｕもしくはＧｌｕ、４位にＭｅｔもしくはＬｅｕ、２３位にＣｙｓ、３５位にＴｒｐ、３６位にＴｙｒ、ＬｅｕもしくはＰｈｅ、４６位にＬｅｕ、ＡｒｇもしくはＶａｌ、４９位にＴｙｒ、Ｈｉｓ、ＰｈｅもしくはＬｙｓ、７１位にＴｙｒもしくはＰｈｅ、８８位にＣｙｓ、および／または９８位にＰｈｅを含んでなる、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項１１】
前記重鎖フレームワークが、以下の残基：２位にＶａｌ、４位にＬｅｕ、２０位にＶａｌ、２２位にＣｙｓ、２４位にＡｌａ、２６位にＧｌｙ、２９位にＰｈｅ、３６位にＴｒｐ、４７位にＴｒｐ、４８位にＭｅｔ、６９位にＩｌｅ、７１位にＡｌａ、７８位にＡｌａ、８０位にＭｅｔ、９０位にＴｙｒ、９２位にＣｙｓおよび９４位にＡｒｇを含んでなり、および／または前記軽鎖フレームワークが、以下の残基：２位にＩｌｅ、３位にＧｌｎ、４位にＭｅｔ、２３位にＣｙｓ、３５位にＴｒｐ、３６位にＴｙｒ、４６位にＬｅｕ、４９位にＨｉｓ、７１位にＰｈｅ、８８位にＣｙｓおよび９８位にＰｈｅを含んでなる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項１２】
配列番号２５に示されるようなフレームワーク領域に対して７５％以上の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン抗体フレームワーク、および／または配列番号３２に示されるようなフレームワーク領域に対して７５％以上の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン抗体フレームワークをさらに含んでなる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項１３】
ＳＡＰに特異的に結合し、かつ配列番号２７〜３１から選択される重鎖可変領域、および／もしくは配列番号３４〜３６から選択される軽鎖可変領域、または７５％以上の配列同一性を有する変異体重鎖可変領域もしくは軽鎖可変領域を含んでなる、抗原結合タンパク質。
【請求項１４】
ＳＡＰに特異的に結合し、かつ配列番号６２の重鎖、および／もしくは配列番号６４の軽鎖、または７５％以上の配列同一性を有する変異体重鎖もしくは軽鎖を含んでなる、抗原結合タンパク質。
【請求項１５】
前記ＳＡＰが、インビボにおいてアミロイド原線維に結合されているヒトＳＡＰである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項１６】
前記抗原結合タンパク質が、ヒトＳＡＰのＡ面に結合する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項１７】
前記抗原結合タンパク質が、ヒト補体系を活性化する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項１８】
キメラ、ヒト化またはヒトにおけるものである、請求項１〜５、８、９または１５〜１７のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項１９】
前記抗原結合タンパク質が、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ３ヒト定常ドメインを含んでなる、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質をコードする核酸分子。
【請求項２１】
前記核酸配列が、配列番号５４および／または配列番号５９を含んでなる、請求項２０に記載の核酸分子。
【請求項２２】
前記核酸配列が、配列番号６１および／または配列番号６３を含んでなる、請求項２１に記載の核酸分子。
【請求項２３】
請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の核酸分子を含んでなる、発現ベクター。
【請求項２４】
請求項２３に記載の発現ベクターを含んでなる、組換え宿主細胞。
【請求項２５】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質を生成するための方法であって、請求項２４に記載の宿主細胞を培養する工程および前記抗原結合タンパク質を回収する工程を含んでなる、方法。
【請求項２６】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質と、薬学上許容される担体とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項２７】
アミロイド沈着を伴う疾患に罹患している被験体を治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜１９のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質または請求項２６に記載の組成物を前記被験体に投与する工程を含んでなる、方法。
【請求項２８】
被験体におけるアミロイド沈着を伴う疾患を予防する方法であって、予防的に有効な量の請求項１〜１９のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質または請求項２６に記載の組成物を前記被験体に投与する工程を含んでなる、方法。
【請求項２９】
前記抗原結合タンパク質が、ＳＡＰ枯渇化合物とともに投与される、請求項２７または２８に記載の方法。
【請求項３０】
アミロイド沈着を伴う疾患を治療または予防する際に使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質であって、ここで、前記抗原結合タンパク質は、ＳＡＰ枯渇化合物とともに投与される、抗原結合タンパク質。
【請求項３１】
アミロイド沈着を伴う疾患を治療または予防する際に使用するためのＳＡＰ枯渇化合物であって、ここで、前記ＳＡＰ枯渇化合物は、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質とともに投与される、ＳＡＰ枯渇化合物。
【請求項３２】
前記抗原結合タンパク質およびＳＡＰ枯渇化合物の投与が連続的である、請求項２７、２８もしくは２９に記載の方法、請求項２９に記載の抗原結合タンパク質、または請求項３１に記載のＳＡＰ枯渇化合物。
【請求項３３】
前記ＳＡＰ枯渇化合物が最初に投与される、請求項３２に記載の方法、抗原結合タンパク質またはＳＡＰ枯渇化合物。
【請求項３４】
前記抗原結合タンパク質が、被験体内を循環しているＳＡＰの実質的にすべてが除去されたときに投与される、請求項３３に記載の方法、抗原結合タンパク質またはＳＡＰ枯渇化合物。
【請求項３５】
前記疾患が、全身性アミロイドーシス、局所性アミロイドーシス、アルツハイマー病、２型糖尿病、透析関連アミロイドーシス、モノクローナル免疫グロブリン鎖（ＡＬ）アミロイドーシスおよび脳アミロイドアンギオパチーからなる群から選択される、請求項２７、２８、２９、３１、３３もしくは３４に記載の方法、請求項３０、３２、３３もしくは３４に記載の抗原結合タンパク質、または請求項３１、３２、３３もしくは３４に記載のＳＡＰアンタゴニスト化合物。
【請求項３６】
前記ＳＡＰ枯渇化合物が、Ｄ−プロリン誘導体またはグリセロール環状ピルビン酸塩誘導体である、請求項２７、２８、２９、３２、３３、３４もしくは３５に記載の方法、請求項３０、３２、３３、３４もしくは３５に記載の抗原結合タンパク質、または請求項３１、３２、３３、３４もしくは３５に記載のＳＡＰ枯渇化合物。
【請求項３７】
前記Ｄ−プロリン誘導体が、ＣＰＨＰＣである、請求項３６に記載の方法、抗原結合タンパク質またはＳＡＰ枯渇化合物。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８Ａ】

【図８Ｂ】

【図８Ｃ】

【図８Ｄ】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【公表番号】特表２０１３−５２１２５２（Ｐ２０１３−５２１２５２Ａ）
【公表日】平成２５年６月１０日（２０１３．６．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５５５４０３（Ｐ２０１２−５５５４０３）
【出願日】平成２３年３月１日（２０１１．３．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０５３０３８
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／１０７４８０
【国際公開日】平成２３年９月９日（２０１１．９．９）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ　グループ　リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ　ＧＲＯＵＰ　ＬＩＭＩＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】