1H−キナゾリン−2,4−ジオンおよびAMPA受容体リガンドとしてのそれらの使用
【課題】癲癇または統合失調症の処置のためのAMPA受容体リガンド、およびそれらを含有する医薬組成物の提供。
【解決手段】式(I)
(式中、R1は、CF3、CHF2、CH2F、CH3CHF−、CH3CF2−、エチルまたはイソ−プロピルを表し、R2は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アシル、ヒドロキシ、オキソ(=O)、アルコキシ、シクロアルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される1以上の置換基により置換されているアルキル、フェニル、ヘテロシクリルアルキル(heterocyclylakyl)などを表す)で表される1H−キナゾリン−2,4−ジオン、それらの製造方法。さらに、式(I)の化合物の製造のための中間体。
【解決手段】式(I)
(式中、R1は、CF3、CHF2、CH2F、CH3CHF−、CH3CF2−、エチルまたはイソ−プロピルを表し、R2は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アシル、ヒドロキシ、オキソ(=O)、アルコキシ、シクロアルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される1以上の置換基により置換されているアルキル、フェニル、ヘテロシクリルアルキル(heterocyclylakyl)などを表す)で表される1H−キナゾリン−2,4−ジオン、それらの製造方法。さらに、式(I)の化合物の製造のための中間体。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)
【化1】
[式中、
R1は、CF3、CHF2、CH2F、CH3CHF−、CH3CF2−、エチルまたはイソ−プロピルを表し、
R2は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アシル、ヒドロキシ、オキソ(=O)、アルコキシ、シクロアルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される1以上の置換基により置換されているアルキルを表すか、または
R2は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される1以上の置換基により置換されているヘテロシクリルアルキル(heterocyclylakyl)を表すか、または
R2は、シアノ、ヒドロキシ、アルカンジイル、アルケンジイル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される1以上の置換基により置換されているフェニルを表すか、または
R2は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル(hydroxalkyl)、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アシル、アルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される1以上の置換基により場合により置換されていてもよいヘテロシクリルを表し、それにより、この複素環は炭素原子によりフェニル環と結合される]
で示される化合物およびそれらの塩。
【請求項2】
R1がCF3またはイソプロピルを表し、
R2が、ハロゲン、ニトロ、シアノ、HCO、(C1−C4)アルキルカルボニル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキルカルボニルオキシ、(C1−C4)アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、(C1−C4)アルキルアミノ、ジ(C1−C4)アルキルアミノ、アシルアミノ、(C1−C4)アルコキシカルボニルアミノ(トリフルオロメチルを除く)からなる群から選択される1〜3個の置換基により置換されている(C1−C4)アルキルを表すか、または
R2が、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキルカルボニルオキシ、(C1−C4)アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、(C1−C4)アルキルアミノ、ジ(C1−C4)アルキルアミノ、(C1−C4)アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される1〜3個の置換基により置換されているヘテロシクリル(C1−C4)アルキルを表す(このヘテロシクリルは3〜11の環原子からなり、そのうち1〜3個の環原子はヘテロ原子である)か、または
R2が、シアノ、ヒドロキシ、アルカンジイル、アルケンジイル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキルカルボニルオキシ、(C1−C4)アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、(C1−C4)アルキルアミノ、ジ(C1−C4)アルキルアミノ、(C1−C4)アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される1〜3個の置換基により置換されているフェニルを表すか、または
R2が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシアルキル、アミノ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルアミノ(C1−C4)アルキル、ジ(C1−C4)アルキルアミノ(C1−C4)アルキル、HCO、(C1−C4)アルキルカルボニル、(C1−C4)アルコキシ、アシルオキシ、(C1−C4)アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、(C1−C4)アルキルアミノ、ジ(C1−C4)アルキルアミノ、アシルアミノ、(C1−C4)アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される1〜3個の置換基により場合により置換されていてもよいヘテロシクリル(このヘテロシクリルは3〜11個の環原子からなり、そのうち1〜3個の原子はヘテロ原子であり、それにより、この複素環は炭素原子によりフェニル環と結合される)を表す、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
R1がCF3を表す、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項4】
請求項1に記載の式(I)の製造方法であって、式(II)
【化2】
(式中、R1およびR2は請求項1で定義された通りであり、R3はC1−C4−アルキル(alkyle)を表す)
の化合物を4−クロロフェニル−クロロホルメートの存在下、場合により希釈剤の存在下、場合により反応補助剤の存在下で、式(IV)
【化3】
の化合物へと変換し、式(IV)の化合物を不活性溶媒中、塩基の存在下で、またはその後に塩基を加えて、スルホニルヒドラジンH2N−NH−SO2−CH3を用いて環式縮合することにより式(I)の化合物へ変換すること、または
式(II)
【化4】
(式中、R1およびR2は請求項1で定義された通りであり、R3はC1−C4−アルキル(alkyle)を表す)
の化合物をホスゲンまたはトリホスゲンの存在下、場合により希釈剤の存在下、場合により反応補助剤の存在下で、式(III)
【化5】
の化合物へ変換し、式(III)の化合物を、場合により不活性溶媒中、塩基の存在下で、またはその後に塩基を加えて、スルホニルヒドラジンH2N−NH−SO2−CH3を、用いて環式縮合することにより式(I)の化合物へ変換すること、または
式(XI)
【化6】
(式中、R1は請求項1で定義された通り)
の化合物を、場合により触媒の存在下、無水酢酸の存在下、場合によりさらなる希釈剤の存在下で、例えば水素を用いて還元することにより、式(I’)
【化7】
(式中、R1は請求項1で定義された通り)
の化合物へ変換し、式(I’)の化合物を環化、置換、酸化および/または還元工程により式(I)の化合物へ変換することを含む、方法。
【請求項5】
医薬として用いる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項7】
AMPA受容体が介在する状態の処置を目的とする薬剤の製造のための、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項8】
癲癇または統合失調症の処置を目的とする薬剤の製造のための、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項9】
処置を必要とする対象においてAMPA受容体が介在する状態を処置する方法であって、このような対象に治療上有効な量の請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項10】
式(II’)
【化8】
(式中、
R2は、式(I)の化合物に関して上記で示した意味を有し、
R3は、水素またはC1−C4アルキルを表す)
の化合物。
【請求項11】
式(III’)
【化9】
(式中、
R2は、式(I)の化合物に関して上記で示した意味を有し、
R3は、水素またはC1−C4アルキルを表す)
の化合物。
【請求項12】
式(IV’)
【化10】
(式中、
R2は、式(I)の化合物に関して上記で示した意味を有し、
R3は、水素またはC1−C4アルキルを表す)
の化合物。
【請求項13】
式(VII)
【化11】
(式中、
R1は、式(I)の化合物に関して上記で示した意味を有し、
R3は、水素またはC1−C4アルキルを表す)
の化合物。
【請求項14】
式(IIX)
【化12】
(式中、
R1は、式(I)の化合物に関して上記で示した意味を有し、
R3は、水素またはC1−C4アルキルを表す)
の化合物。
【請求項15】
式(IX)
【化13】
(式中、R1は、式(I)の化合物に関して上記で示した意味を有する)
の化合物。
【請求項16】
式(X)
【化14】
(式中、R1は、式(I)の化合物に関して上記で示した意味を有する)
の化合物。
【請求項17】
式(XI)
【化15】
(式中、R1は、式(I)の化合物に関して上記で示した意味を有する)
の化合物。
【請求項18】
R1がイソプロピルを表す、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項1】
式(I)
【化1】
[式中、
R1は、CF3、CHF2、CH2F、CH3CHF−、CH3CF2−、エチルまたはイソ−プロピルを表し、
R2は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アシル、ヒドロキシ、オキソ(=O)、アルコキシ、シクロアルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される1以上の置換基により置換されているアルキルを表すか、または
R2は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される1以上の置換基により置換されているヘテロシクリルアルキル(heterocyclylakyl)を表すか、または
R2は、シアノ、ヒドロキシ、アルカンジイル、アルケンジイル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される1以上の置換基により置換されているフェニルを表すか、または
R2は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル(hydroxalkyl)、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アシル、アルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される1以上の置換基により場合により置換されていてもよいヘテロシクリルを表し、それにより、この複素環は炭素原子によりフェニル環と結合される]
で示される化合物およびそれらの塩。
【請求項2】
R1がCF3またはイソプロピルを表し、
R2が、ハロゲン、ニトロ、シアノ、HCO、(C1−C4)アルキルカルボニル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキルカルボニルオキシ、(C1−C4)アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、(C1−C4)アルキルアミノ、ジ(C1−C4)アルキルアミノ、アシルアミノ、(C1−C4)アルコキシカルボニルアミノ(トリフルオロメチルを除く)からなる群から選択される1〜3個の置換基により置換されている(C1−C4)アルキルを表すか、または
R2が、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキルカルボニルオキシ、(C1−C4)アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、(C1−C4)アルキルアミノ、ジ(C1−C4)アルキルアミノ、(C1−C4)アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される1〜3個の置換基により置換されているヘテロシクリル(C1−C4)アルキルを表す(このヘテロシクリルは3〜11の環原子からなり、そのうち1〜3個の環原子はヘテロ原子である)か、または
R2が、シアノ、ヒドロキシ、アルカンジイル、アルケンジイル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキルカルボニルオキシ、(C1−C4)アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、(C1−C4)アルキルアミノ、ジ(C1−C4)アルキルアミノ、(C1−C4)アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される1〜3個の置換基により置換されているフェニルを表すか、または
R2が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシアルキル、アミノ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルアミノ(C1−C4)アルキル、ジ(C1−C4)アルキルアミノ(C1−C4)アルキル、HCO、(C1−C4)アルキルカルボニル、(C1−C4)アルコキシ、アシルオキシ、(C1−C4)アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、(C1−C4)アルキルアミノ、ジ(C1−C4)アルキルアミノ、アシルアミノ、(C1−C4)アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される1〜3個の置換基により場合により置換されていてもよいヘテロシクリル(このヘテロシクリルは3〜11個の環原子からなり、そのうち1〜3個の原子はヘテロ原子であり、それにより、この複素環は炭素原子によりフェニル環と結合される)を表す、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
R1がCF3を表す、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項4】
請求項1に記載の式(I)の製造方法であって、式(II)
【化2】
(式中、R1およびR2は請求項1で定義された通りであり、R3はC1−C4−アルキル(alkyle)を表す)
の化合物を4−クロロフェニル−クロロホルメートの存在下、場合により希釈剤の存在下、場合により反応補助剤の存在下で、式(IV)
【化3】
の化合物へと変換し、式(IV)の化合物を不活性溶媒中、塩基の存在下で、またはその後に塩基を加えて、スルホニルヒドラジンH2N−NH−SO2−CH3を用いて環式縮合することにより式(I)の化合物へ変換すること、または
式(II)
【化4】
(式中、R1およびR2は請求項1で定義された通りであり、R3はC1−C4−アルキル(alkyle)を表す)
の化合物をホスゲンまたはトリホスゲンの存在下、場合により希釈剤の存在下、場合により反応補助剤の存在下で、式(III)
【化5】
の化合物へ変換し、式(III)の化合物を、場合により不活性溶媒中、塩基の存在下で、またはその後に塩基を加えて、スルホニルヒドラジンH2N−NH−SO2−CH3を、用いて環式縮合することにより式(I)の化合物へ変換すること、または
式(XI)
【化6】
(式中、R1は請求項1で定義された通り)
の化合物を、場合により触媒の存在下、無水酢酸の存在下、場合によりさらなる希釈剤の存在下で、例えば水素を用いて還元することにより、式(I’)
【化7】
(式中、R1は請求項1で定義された通り)
の化合物へ変換し、式(I’)の化合物を環化、置換、酸化および/または還元工程により式(I)の化合物へ変換することを含む、方法。
【請求項5】
医薬として用いる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項7】
AMPA受容体が介在する状態の処置を目的とする薬剤の製造のための、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項8】
癲癇または統合失調症の処置を目的とする薬剤の製造のための、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項9】
処置を必要とする対象においてAMPA受容体が介在する状態を処置する方法であって、このような対象に治療上有効な量の請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項10】
式(II’)
【化8】
(式中、
R2は、式(I)の化合物に関して上記で示した意味を有し、
R3は、水素またはC1−C4アルキルを表す)
の化合物。
【請求項11】
式(III’)
【化9】
(式中、
R2は、式(I)の化合物に関して上記で示した意味を有し、
R3は、水素またはC1−C4アルキルを表す)
の化合物。
【請求項12】
式(IV’)
【化10】
(式中、
R2は、式(I)の化合物に関して上記で示した意味を有し、
R3は、水素またはC1−C4アルキルを表す)
の化合物。
【請求項13】
式(VII)
【化11】
(式中、
R1は、式(I)の化合物に関して上記で示した意味を有し、
R3は、水素またはC1−C4アルキルを表す)
の化合物。
【請求項14】
式(IIX)
【化12】
(式中、
R1は、式(I)の化合物に関して上記で示した意味を有し、
R3は、水素またはC1−C4アルキルを表す)
の化合物。
【請求項15】
式(IX)
【化13】
(式中、R1は、式(I)の化合物に関して上記で示した意味を有する)
の化合物。
【請求項16】
式(X)
【化14】
(式中、R1は、式(I)の化合物に関して上記で示した意味を有する)
の化合物。
【請求項17】
式(XI)
【化15】
(式中、R1は、式(I)の化合物に関して上記で示した意味を有する)
の化合物。
【請求項18】
R1がイソプロピルを表す、請求項1または2に記載の化合物。
【公開番号】特開2012−36203(P2012−36203A)
【公開日】平成24年2月23日(2012.2.23)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2011−209578(P2011−209578)
【出願日】平成23年9月26日(2011.9.26)
【分割の表示】特願2008−505790(P2008−505790)の分割
【原出願日】平成18年4月10日(2006.4.10)
【出願人】(504389991)ノバルティス アーゲー (806)
【Fターム(参考)】
【公開日】平成24年2月23日(2012.2.23)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−209578(P2011−209578)
【出願日】平成23年9月26日(2011.9.26)
【分割の表示】特願2008−505790(P2008−505790)の分割
【原出願日】平成18年4月10日(2006.4.10)
【出願人】(504389991)ノバルティス アーゲー (806)
【Fターム(参考)】
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