HSP65由来のペプチド6に特異的なヒト化抗体、その方法及び使用
本発明は、HSP65由来ペプチドである、配列番号15によって表されるペプチド6を含むポリペプチドに特異的に結合するヒト化抗体に関する。より具体的には、本発明は、免疫関連障害、特に関節炎、IBD、乾癬、糖尿病及びMSなどの炎症性障害の治療のための、ヒト化抗ペプチド6抗体、その組成物、方法及び使用に関する。本発明は、本発明のヒト化抗体及び少なくとも1つの抗炎症剤を組み合わせた組合せ組成物及びキット、並びに診断用のキット及び方法でのヒト化抗体の使用をさらに提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
配列番号15を含むポリペプチドに特異的に結合するヒト化抗体又は任意のその抗原結合性断片であって、前記ヒト化抗体は、
a)H22位のCys、H23位のSer、H26位のGly、H27位のPhe、H28位のSer、H29位のLeu、H30位のSer、H31位のThr、H32位のSer、H33位のAsn、H34位のMet、H35位のGly、H35A位のVal、H35B位のGly、H48位のLeu、H50位のHis、H51位のIle、H52位のLeu、H53位のTrp、H54位のAsn、H55位のAsp、H56位のSer、H57位のLys、H58位のTyr、H59位のTyr、H60位のAsn、H61位のPro、H62位のAla、H63位のLeu、H64位のLys、H65位のSer、H92位のCys、H95位のMet、H96位のGly、H97位のGly、H98位のTyr、H99位のTyr、H100位のGly、H100A位のAsn、H100B位のTyr、H100C位のGly、H100D位のTyr、H100E位のTyr、H100F位のAla、H100G位のMet、H101位のAsp及びH102位のTyrを含み、任意選択でH49位のLeu、H74位のTyr、H11位のIle、H41位のSer及びH108位のSerの少なくとも1つを含む重鎖可変領域と、
b)L1位のGln、L23位のCys、L24位のThr、L25位のAla、L26位のSer、L27位のSer、L27A位のSer、L28位のVal、L29位のSer、L30位のSer、L31位のSer、L32位のTyr、L33位のLeu、L34位のHis、L47位のTrp、L50位のSer、L51位のThr、L52位のSer、L53位のAsn、L54位のLeu、L55位のAla、L56位のSer、L71位のTyr、L88位のCys、L89位のHis、L90位のGln、L91位のTyr、L92位のHis、L93位のArg、L94位のSer、L95位のPro、L96位のPro及びL97位のThrを含み、任意選択でL21位のMet、L10位のIle及びL80位のAlaの少なくとも1つを含む軽鎖可変領域とを含み、
位置はKabatのナンバリングシステムによって決定される、上記ヒト化抗体又は任意のその抗原結合性断片。
【請求項2】
a)配列番号1と少なくとも約70%同一である重鎖可変領域と、
b)配列番号2と少なくとも約70%同一である軽鎖可変領域と
を含む、請求項1に記載のヒト化抗体。
【請求項3】
前記重鎖可変領域が、H10、H11、H12、H13、H15、H19、H41、H49、H74、H75、H79、H81、H82、H82A、H82C、H84、H85及びH108からなる群から選択される少なくとも1つの位置に置換を含み、前記軽鎖可変領域が、L10、L11、L13、L15、L19、L21、L22、L42、L43、L60、L70、L72、L78、L79、L80、L83及びL100からなる群から選択される少なくとも1つの位置に置換を含み、位置は、Kabatのナンバリングシステムによって決定される、請求項2に記載のヒト化抗体。
【請求項4】
配列番号15を含むポリペプチドに特異的に結合し、
a)H10がAlaであり、H11がIle又はLeuであり、H12がValであり、H13がLysであり、H15がThrであり、H19がThrであり、H41がSer又はAlaであり、H49がLeu又はAlaであり、H74がTyr又はSerであり、H75がLysであり、H79がValであり、H81がThrであり、H82がMetであり、H82AがThrであり、H82CがMetであり、H84がProであり、H85がValであり、H108がSer又はLeuである以外は配列番号1に示す通りの重鎖可変領域と、
b)L10がIle又はThrであり、L11がLeuであり、L13がLeuであり、L15がProであり、L19がAlaであり、L21がMet又はLeuであり、L22がSerであり、L42がLysであり、L43がAlaであり、L60がSerであり、L70がAspであり、L72がThrであり、L78がLeuであり、L79がGlnであり、L80がAla又はProであり、L83がPheであり、L100がGlnである以外は配列番号2に示す通りの軽鎖可変領域とを含み、位置はKabatのナンバリングシステムによって決定される、請求項3に記載のヒト化抗体。
【請求項5】
a)配列番号21、22、23及び20のいずれか1つのアミノ酸配列、又はH10、H11、H12、H13、H15、H19、H41、H49、H74、H75、H79、H81、H82、H82A、H82C、H84、H85及びH108からなる群から選択される少なくとも1つの位置に置換を含む任意のその変異体を含む重鎖可変領域と、
b)配列番号26、24及び25のいずれか1つのアミノ酸配列、又はL10、L11、L13、L15、L19、L21、L22、L42、L43、L60、L70、L72、L78、L79、L80、L83及びL100からなる群から選択される少なくとも1つの位置に置換を含む任意のその変異体を含む軽鎖可変領域とを含み、位置はKabatのナンバリングシステムによって決定される、請求項4に記載のヒト化抗体。
【請求項6】
前記重鎖可変領域が、配列番号21、配列番号22、配列番号23及び配列番号20からなる群から選択される、請求項5に記載のヒト化抗体。
【請求項7】
前記軽鎖可変領域が、配列番号26、配列番号24及び配列番号25からなる群から選択される、請求項5に記載のヒト化抗体。
【請求項8】
前記重鎖可変領域が配列番号21であり、前記軽鎖可変領域が、配列番号26、配列番号24及び配列番号25からなる群から選択される、請求項6及び7に記載のヒト化抗体。
【請求項9】
前記重鎖可変領域が配列番号21であり、前記軽鎖可変領域が配列番号26である、請求項8に記載のヒト化抗体。
【請求項10】
前記重鎖可変領域が配列番号21であり、前記軽鎖可変領域が配列番号25である、請求項8に記載のヒト化抗体。
【請求項11】
前記重鎖可変領域が配列番号21であり、前記軽鎖可変領域が配列番号24である、請求項8に記載のヒト化抗体。
【請求項12】
前記重鎖可変領域が配列番号22であり、前記軽鎖可変領域が、配列番号24、配列番号25及び配列番号26からなる群から選択される、請求項6及び7に記載のヒト化抗体。
【請求項13】
前記重鎖可変領域が配列番号22であり、前記軽鎖可変領域が配列番号25である、請求項12に記載のヒト化抗体。
【請求項14】
配列番号15を含むポリペプチドに特異的に結合する少なくとも1つの単離及び精製されたヒト化抗体の有効量を有効成分として含む組成物であって、前記ヒト化抗体は、
a)H22位のCys、H23位のSer、H26位のGly、H27位のPhe、H28位のSer、H29位のLeu、H30位のSer、H31位のThr、H32位のSer、H33位のAsn、H34位のMet、H35位のGly、H35A位のVal、H35B位のGly、H48位のLeu、H50位のHis、H51位のIle、H52位のLeu、H53位のTrp、H54位のAsn、H55位のAsp、H56位のSer、H57位のLys、H58位のTyr、H59位のTyr、H60位のAsn、H61位のPro、H62位のAla、H63位のLeu、H64位のLys、H65位のSer、H92位のCys、H95位のMet、H96位のGly、H97位のGly、H98位のTyr、H99位のTyr、H100位のGly、H100A位のAsn、H100B位のTyr、H100C位のGly、H100D位のTyr、H100E位のTyr、H100F位のAla、H100G位のMet、H101位のAsp及びH102位のTyrを含み、任意選択でH49位のLeu、H74位のTyr、H11位のIle、H41位のSer及びH108位のSerの少なくとも1つを含む重鎖可変領域と、
b)L1位のGln、L23位のCys、L24位のThr、L25位のAla、L26位のSer、L27位のSer、L27A位のSer、L28位のVal、L29位のSer、L30位のSer、L31位のSer、L32位のTyr、L33位のLeu、L34位のHis、L47位のTrp、L50位のSer、L51位のThr、L52位のSer、L53位のAsn、L54位のLeu、L55位のAla、L56位のSer、L71位のTyr、L88位のCys、L89位のHis、L90位のGln、L91位のTyr、L92位のHis、L93位のArg、L94位のSer、L95位のPro、L96位のPro及びL97位のThrを含み、任意選択でL21位のMet、L10位のIle及びL80位のAlaの少なくとも1つを含む軽鎖可変領域とを含み、位置はKabatのナンバリングシステムによって決定され、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤をさらに含む上記組成物。
【請求項15】
免疫関連障害の治療又は改善のための医薬組成物であって、
配列番号15を含むポリペプチドに特異的に結合する少なくとも1つの単離及び精製されたヒト化抗体の治療的有効量を有効成分として含み、前記ヒト化抗体は、
a)H22位のCys、H23位のSer、H26位のGly、H27位のPhe、H28位のSer、H29位のLeu、H30位のSer、H31位のThr、H32位のSer、H33位のAsn、H34位のMet、H35位のGly、H35A位のVal、H35B位のGly、H48位のLeu、H50位のHis、H51位のIle、H52位のLeu、H53位のTrp、H54位のAsn、H55位のAsp、H56位のSer、H57位のLys、H58位のTyr、H59位のTyr、H60位のAsn、H61位のPro、H62位のAla、H63位のLeu、H64位のLys、H65位のSer、H92位のCys、H95位のMet、H96位のGly、H97位のGly、H98位のTyr、H99位のTyr、H100位のGly、H100A位のAsn、H100B位のTyr、H100C位のGly、H100D位のTyr、H100E位のTyr、H100F位のAla、H100G位のMet、H101位のAsp及びH102位のTyrを含み、任意選択でH49位のLeu、H74位のTyr、H11位のIle、H41位のSer及びH108位のSerの少なくとも1つを含む重鎖可変領域と、
b)L1位のGln、L23位のCys、L24位のThr、L25位のAla、L26位のSer、L27位のSer、L27A位のSer、L28位のVal、L29位のSer、L30位のSer、L31位のSer、L32位のTyr、L33位のLeu、L34位のHis、L47位のTrp、L50位のSer、L51位のThr、L52位のSer、L53位のAsn、L54位のLeu、L55位のAla、L56位のSer、L71位のTyr、L88位のCys、L89位のHis、L90位のGln、L91位のTyr、L92位のHis、L93位のArg、L94位のSer、L95位のPro、L96位のPro及びL97位のThrを含み、任意選択でL21位のMet、L10位のIle及びL80位のAlaの少なくとも1つを含む軽鎖可変領域とを含み、位置はKabatのナンバリングシステムによって決定され、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤をさらに含む上記組成物。
【請求項16】
免疫関連障害の治療又は改善のための方法であって、配列番号15を含むポリペプチドに特異的に結合する少なくとも1つの単離及び精製されたヒト化抗体、又は前記ヒト化抗体を含む組成物の治療的有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含み、前記ヒト化抗体は、
a)H22位のCys、H23位のSer、H26位のGly、H27位のPhe、H28位のSer、H29位のLeu、H30位のSer、H31位のThr、H32位のSer、H33位のAsn、H34位のMet、H35位のGly、H35A位のVal、H35B位のGly、H48位のLeu、H50位のHis、H51位のIle、H52位のLeu、H53位のTrp、H54位のAsn、H55位のAsp、H56位のSer、H57位のLys、H58位のTyr、H59位のTyr、H60位のAsn、H61位のPro、H62位のAla、H63位のLeu、H64位のLys、H65位のSer、H92位のCys、H95位のMet、H96位のGly、H97位のGly、H98位のTyr、H99位のTyr、H100位のGly、H100A位のAsn、H100B位のTyr、H100C位のGly、H100D位のTyr、H100E位のTyr、H100F位のAla、H100G位のMet、H101位のAsp及びH102位のTyrを含み、任意選択でH49位のLeu、H74位のTyr、H11位のIle、H41位のSer及びH108位のSerの少なくとも1つを含む重鎖可変領域と、
b)L1位のGln、L23位のCys、L24位のThr、L25位のAla、L26位のSer、L27位のSer、L27A位のSer、L28位のVal、L29位のSer、L30位のSer、L31位のSer、L32位のTyr、L33位のLeu、L34位のHis、L47位のTrp、L50位のSer、L51位のThr、L52位のSer、L53位のAsn、L54位のLeu、L55位のAla、L56位のSer、L71位のTyr、L88位のCys、L89位のHis、L90位のGln、L91位のTyr、L92位のHis、L93位のArg、L94位のSer、L95位のPro、L96位のPro及びL97位のThrを含み、任意選択でL21位のMet、L10位のIle及びL80位のAlaの少なくとも1つを含む軽鎖可変領域とを含み、位置はKabatのナンバリングシステムによって決定される上記方法。
【請求項17】
前記免疫関連障害が自己免疫性又は炎症性障害である、請求項16に記載の方法。
【請求項18】
前記炎症性障害が炎症性関節炎である、請求項17に記載の方法。
【請求項19】
前記炎症性障害が炎症性腸疾患(IBD)である、請求項17に記載の方法。
【請求項20】
前記自己免疫性障害が乾癬である、請求項17に記載の方法。
【請求項21】
前記自己免疫性障害が糖尿病である、請求項17に記載の方法。
【請求項22】
それを必要とする対象でIL−10の発現及びレベルを増加させるための方法であって、前記対象に、配列番号15を含むポリペプチドに特異的に結合する少なくとも1つの単離及び精製されたヒト化抗体、又は前記ヒト化抗体を含む組成物の治療的有効量を投与する段階を含み、前記ヒト化抗体は、
a)H22位のCys、H23位のSer、H26位のGly、H27位のPhe、H28位のSer、H29位のLeu、H30位のSer、H31位のThr、H32位のSer、H33位のAsn、H34位のMet、H35位のGly、H35A位のVal、H35B位のGly、H48位のLeu、H50位のHis、H51位のIle、H52位のLeu、H53位のTrp、H54位のAsn、H55位のAsp、H56位のSer、H57位のLys、H58位のTyr、H59位のTyr、H60位のAsn、H61位のPro、H62位のAla、H63位のLeu、H64位のLys、H65位のSer、H92位のCys、H95位のMet、H96位のGly、H97位のGly、H98位のTyr、H99位のTyr、H100位のGly、H100A位のAsn、H100B位のTyr、H100C位のGly、H100D位のTyr、H100E位のTyr、H100F位のAla、H100G位のMet、H101位のAsp及びH102位のTyrを含み、任意選択でH49位のLeu、H74位のTyr、H11位のIle、H41位のSer及びH108位のSerの少なくとも1つを含む重鎖可変領域と、
b)L1位のGln、L23位のCys、L24位のThr、L25位のAla、L26位のSer、L27位のSer、L27A位のSer、L28位のVal、L29位のSer、L30位のSer、L31位のSer、L32位のTyr、L33位のLeu、L34位のHis、L47位のTrp、L50位のSer、L51位のThr、L52位のSer、L53位のAsn、L54位のLeu、L55位のAla、L56位のSer、L71位のTyr、L88位のCys、L89位のHis、L90位のGln、L91位のTyr、L92位のHis、L93位のArg、L94位のSer、L95位のPro、L96位のPro及びL97位のThrを含み、任意選択でL21位のMet、L10位のIle及びL80位のAlaの少なくとも1つを含む軽鎖可変領域とを含み、位置はKabatのナンバリングシステムによって決定される上記方法。
【請求項23】
配列番号15を含むポリペプチドに特異的に結合する少なくとも1つの単離及び精製されたヒト化抗体、及び少なくとも1つの抗炎症剤を含む組合せ組成物であって、前記ヒト化抗体は、
a)H22位のCys、H23位のSer、H26位のGly、H27位のPhe、H28位のSer、H29位のLeu、H30位のSer、H31位のThr、H32位のSer、H33位のAsn、H34位のMet、H35位のGly、H35A位のVal、H35B位のGly、H48位のLeu、H50位のHis、H51位のIle、H52位のLeu、H53位のTrp、H54位のAsn、H55位のAsp、H56位のSer、H57位のLys、H58位のTyr、H59位のTyr、H60位のAsn、H61位のPro、H62位のAla、H63位のLeu、H64位のLys、H65位のSer、H92位のCys、H95位のMet、H96位のGly、H97位のGly、H98位のTyr、H99位のTyr、H100位のGly、H100A位のAsn、H100B位のTyr、H100C位のGly、H100D位のTyr、H100E位のTyr、H100F位のAla、H100G位のMet、H101位のAsp及びH102位のTyrを含み、任意選択でH49位のLeu、H74位のTyr、H11位のIle、H41位のSer及びH108位のSerの少なくとも1つを含む重鎖可変領域と、
b)L1位のGln、L23位のCys、L24位のThr、L25位のAla、L26位のSer、L27位のSer、L27A位のSer、L28位のVal、L29位のSer、L30位のSer、L31位のSer、L32位のTyr、L33位のLeu、L34位のHis、L47位のTrp、L50位のSer、L51位のThr、L52位のSer、L53位のAsn、L54位のLeu、L55位のAla、L56位のSer、L71位のTyr、L88位のCys、L89位のHis、L90位のGln、L91位のTyr、L92位のHis、L93位のArg、L94位のSer、L95位のPro、L96位のPro及びL97位のThrを含み、任意選択でL21位のMet、L10位のIle及びL80位のAlaの少なくとも1つを含む軽鎖可変領域とを含み、位置はKabatのナンバリングシステムによって決定される上記組合せ組成物。
【請求項24】
前記抗炎症剤が、メチルプレドニソン(MPS)、抗TNF剤、エタナーセプト(Enbrel)、インフリキシマブ(Remicade)、アダリムマブ(Humira)及びセルトリズマブペゴール(Cimzia)、抗IL−6剤、トシリズマブ(Actemra)、抗IL−1受容体剤、キネレット(kineret)(アナキンラ(Anakinra))、CTLA−4−Ig、アバタセプト(Orencia)、抗CD20剤、リツキシマブ(MabThera;Rituxan)、メトトレキセート、任意のコルチコステロイド誘導体及び任意のシグナル伝達経路を誘導する任意の抗炎症剤からなる群から選択される、請求項23に記載の組合せ組成物。
【請求項25】
免疫関連障害を患っている対象で治療効果を達成するためのキットであって、
i.任意選択で第一の単位剤形にある、少なくとも1つの単離及び精製されたヒト化抗体又は任意のその抗原結合性断片、又は薬学的に許容されるその誘導体、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤と、
ii.任意選択で第二の単位剤形にある、少なくとも1つの抗炎症剤、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤と、
iii.前記第一及び第二の剤形を含有するための容器手段とを含み、前記ヒト化抗体は配列番号15を含むポリペプチドに特異的に結合し、
a)H22位のCys、H23位のSer、H26位のGly、H27位のPhe、H28位のSer、H29位のLeu、H30位のSer、H31位のThr、H32位のSer、H33位のAsn、H34位のMet、H35位のGly、H35A位のVal、H35B位のGly、H48位のLeu、H50位のHis、H51位のIle、H52位のLeu、H53位のTrp、H54位のAsn、H55位のAsp、H56位のSer、H57位のLys、H58位のTyr、H59位のTyr、H60位のAsn、H61位のPro、H62位のAla、H63位のLeu、H64位のLys、H65位のSer、H92位のCys、H95位のMet、H96位のGly、H97位のGly、H98位のTyr、H99位のTyr、H100位のGly、H100A位のAsn、H100B位のTyr、H100C位のGly、H100D位のTyr、H100E位のTyr、H100F位のAla、H100G位のMet、H101位のAsp及びH102位のTyrを含み、任意選択でH49位のLeu、H74位のTyr、H11位のIle、H41位のSer及びH108位のSerの少なくとも1つを含む重鎖可変領域と、
b)L1位のGln、L23位のCys、L24位のThr、L25位のAla、L26位のSer、L27位のSer、L27A位のSer、L28位のVal、L29位のSer、L30位のSer、L31位のSer、L32位のTyr、L33位のLeu、L34位のHis、L47位のTrp、L50位のSer、L51位のThr、L52位のSer、L53位のAsn、L54位のLeu、L55位のAla、L56位のSer、L71位のTyr、L88位のCys、L89位のHis、L90位のGln、L91位のTyr、L92位のHis、L93位のArg、L94位のSer、L95位のPro、L96位のPro及びL97位のThrを含み、任意選択でL21位のMet、L10位のIle及びL80位のAlaの少なくとも1つを含む軽鎖可変領域とを含み、位置はKabatのナンバリングシステムによって決定される上記キット。
【請求項26】
前記抗炎症剤が、メチルプレドニソン(MPS)、抗TNF剤、エタナーセプト(Enbrel)、インフリキシマブ(Remicade)、アダリムマブ(Humira)及びセルトリズマブペゴール(Cimzia)、抗IL−6剤、トシリズマブ(Actemra)、抗IL−1受容体剤、キネレット(kineret)(アナキンラ(Anakinra))、CTLA−4−Ig、アバタセプト(Orencia)、抗CD20剤、リツキシマブ(MabThera;Rituxan)、メトトレキセート、任意のコルチコステロイド誘導体及び任意のシグナル伝達経路を誘導する任意の抗炎症剤からなる群から選択される、請求項25に記載のキット。
【請求項27】
請求項1に記載のヒト化抗体をコードする発現ベクターで形質転換又はトランスフェクトされた宿主細胞系。
【請求項28】
前記細胞系が、配列番号21によって表されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号26によって表されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有するヒト化抗体を発現する、請求項27に記載の宿主細胞系。
【請求項29】
配列番号15を含むポリペプチドに特異的に結合し、ヒト免疫グロブリン定常領域及びマウス免疫グロブリン可変領域を含み、前記可変領域は、配列番号2によって表されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域及び配列番号1によって表されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、キメラモノクローナル抗体。
【請求項1】
配列番号15を含むポリペプチドに特異的に結合するヒト化抗体又は任意のその抗原結合性断片であって、前記ヒト化抗体は、
a)H22位のCys、H23位のSer、H26位のGly、H27位のPhe、H28位のSer、H29位のLeu、H30位のSer、H31位のThr、H32位のSer、H33位のAsn、H34位のMet、H35位のGly、H35A位のVal、H35B位のGly、H48位のLeu、H50位のHis、H51位のIle、H52位のLeu、H53位のTrp、H54位のAsn、H55位のAsp、H56位のSer、H57位のLys、H58位のTyr、H59位のTyr、H60位のAsn、H61位のPro、H62位のAla、H63位のLeu、H64位のLys、H65位のSer、H92位のCys、H95位のMet、H96位のGly、H97位のGly、H98位のTyr、H99位のTyr、H100位のGly、H100A位のAsn、H100B位のTyr、H100C位のGly、H100D位のTyr、H100E位のTyr、H100F位のAla、H100G位のMet、H101位のAsp及びH102位のTyrを含み、任意選択でH49位のLeu、H74位のTyr、H11位のIle、H41位のSer及びH108位のSerの少なくとも1つを含む重鎖可変領域と、
b)L1位のGln、L23位のCys、L24位のThr、L25位のAla、L26位のSer、L27位のSer、L27A位のSer、L28位のVal、L29位のSer、L30位のSer、L31位のSer、L32位のTyr、L33位のLeu、L34位のHis、L47位のTrp、L50位のSer、L51位のThr、L52位のSer、L53位のAsn、L54位のLeu、L55位のAla、L56位のSer、L71位のTyr、L88位のCys、L89位のHis、L90位のGln、L91位のTyr、L92位のHis、L93位のArg、L94位のSer、L95位のPro、L96位のPro及びL97位のThrを含み、任意選択でL21位のMet、L10位のIle及びL80位のAlaの少なくとも1つを含む軽鎖可変領域とを含み、
位置はKabatのナンバリングシステムによって決定される、上記ヒト化抗体又は任意のその抗原結合性断片。
【請求項2】
a)配列番号1と少なくとも約70%同一である重鎖可変領域と、
b)配列番号2と少なくとも約70%同一である軽鎖可変領域と
を含む、請求項1に記載のヒト化抗体。
【請求項3】
前記重鎖可変領域が、H10、H11、H12、H13、H15、H19、H41、H49、H74、H75、H79、H81、H82、H82A、H82C、H84、H85及びH108からなる群から選択される少なくとも1つの位置に置換を含み、前記軽鎖可変領域が、L10、L11、L13、L15、L19、L21、L22、L42、L43、L60、L70、L72、L78、L79、L80、L83及びL100からなる群から選択される少なくとも1つの位置に置換を含み、位置は、Kabatのナンバリングシステムによって決定される、請求項2に記載のヒト化抗体。
【請求項4】
配列番号15を含むポリペプチドに特異的に結合し、
a)H10がAlaであり、H11がIle又はLeuであり、H12がValであり、H13がLysであり、H15がThrであり、H19がThrであり、H41がSer又はAlaであり、H49がLeu又はAlaであり、H74がTyr又はSerであり、H75がLysであり、H79がValであり、H81がThrであり、H82がMetであり、H82AがThrであり、H82CがMetであり、H84がProであり、H85がValであり、H108がSer又はLeuである以外は配列番号1に示す通りの重鎖可変領域と、
b)L10がIle又はThrであり、L11がLeuであり、L13がLeuであり、L15がProであり、L19がAlaであり、L21がMet又はLeuであり、L22がSerであり、L42がLysであり、L43がAlaであり、L60がSerであり、L70がAspであり、L72がThrであり、L78がLeuであり、L79がGlnであり、L80がAla又はProであり、L83がPheであり、L100がGlnである以外は配列番号2に示す通りの軽鎖可変領域とを含み、位置はKabatのナンバリングシステムによって決定される、請求項3に記載のヒト化抗体。
【請求項5】
a)配列番号21、22、23及び20のいずれか1つのアミノ酸配列、又はH10、H11、H12、H13、H15、H19、H41、H49、H74、H75、H79、H81、H82、H82A、H82C、H84、H85及びH108からなる群から選択される少なくとも1つの位置に置換を含む任意のその変異体を含む重鎖可変領域と、
b)配列番号26、24及び25のいずれか1つのアミノ酸配列、又はL10、L11、L13、L15、L19、L21、L22、L42、L43、L60、L70、L72、L78、L79、L80、L83及びL100からなる群から選択される少なくとも1つの位置に置換を含む任意のその変異体を含む軽鎖可変領域とを含み、位置はKabatのナンバリングシステムによって決定される、請求項4に記載のヒト化抗体。
【請求項6】
前記重鎖可変領域が、配列番号21、配列番号22、配列番号23及び配列番号20からなる群から選択される、請求項5に記載のヒト化抗体。
【請求項7】
前記軽鎖可変領域が、配列番号26、配列番号24及び配列番号25からなる群から選択される、請求項5に記載のヒト化抗体。
【請求項8】
前記重鎖可変領域が配列番号21であり、前記軽鎖可変領域が、配列番号26、配列番号24及び配列番号25からなる群から選択される、請求項6及び7に記載のヒト化抗体。
【請求項9】
前記重鎖可変領域が配列番号21であり、前記軽鎖可変領域が配列番号26である、請求項8に記載のヒト化抗体。
【請求項10】
前記重鎖可変領域が配列番号21であり、前記軽鎖可変領域が配列番号25である、請求項8に記載のヒト化抗体。
【請求項11】
前記重鎖可変領域が配列番号21であり、前記軽鎖可変領域が配列番号24である、請求項8に記載のヒト化抗体。
【請求項12】
前記重鎖可変領域が配列番号22であり、前記軽鎖可変領域が、配列番号24、配列番号25及び配列番号26からなる群から選択される、請求項6及び7に記載のヒト化抗体。
【請求項13】
前記重鎖可変領域が配列番号22であり、前記軽鎖可変領域が配列番号25である、請求項12に記載のヒト化抗体。
【請求項14】
配列番号15を含むポリペプチドに特異的に結合する少なくとも1つの単離及び精製されたヒト化抗体の有効量を有効成分として含む組成物であって、前記ヒト化抗体は、
a)H22位のCys、H23位のSer、H26位のGly、H27位のPhe、H28位のSer、H29位のLeu、H30位のSer、H31位のThr、H32位のSer、H33位のAsn、H34位のMet、H35位のGly、H35A位のVal、H35B位のGly、H48位のLeu、H50位のHis、H51位のIle、H52位のLeu、H53位のTrp、H54位のAsn、H55位のAsp、H56位のSer、H57位のLys、H58位のTyr、H59位のTyr、H60位のAsn、H61位のPro、H62位のAla、H63位のLeu、H64位のLys、H65位のSer、H92位のCys、H95位のMet、H96位のGly、H97位のGly、H98位のTyr、H99位のTyr、H100位のGly、H100A位のAsn、H100B位のTyr、H100C位のGly、H100D位のTyr、H100E位のTyr、H100F位のAla、H100G位のMet、H101位のAsp及びH102位のTyrを含み、任意選択でH49位のLeu、H74位のTyr、H11位のIle、H41位のSer及びH108位のSerの少なくとも1つを含む重鎖可変領域と、
b)L1位のGln、L23位のCys、L24位のThr、L25位のAla、L26位のSer、L27位のSer、L27A位のSer、L28位のVal、L29位のSer、L30位のSer、L31位のSer、L32位のTyr、L33位のLeu、L34位のHis、L47位のTrp、L50位のSer、L51位のThr、L52位のSer、L53位のAsn、L54位のLeu、L55位のAla、L56位のSer、L71位のTyr、L88位のCys、L89位のHis、L90位のGln、L91位のTyr、L92位のHis、L93位のArg、L94位のSer、L95位のPro、L96位のPro及びL97位のThrを含み、任意選択でL21位のMet、L10位のIle及びL80位のAlaの少なくとも1つを含む軽鎖可変領域とを含み、位置はKabatのナンバリングシステムによって決定され、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤をさらに含む上記組成物。
【請求項15】
免疫関連障害の治療又は改善のための医薬組成物であって、
配列番号15を含むポリペプチドに特異的に結合する少なくとも1つの単離及び精製されたヒト化抗体の治療的有効量を有効成分として含み、前記ヒト化抗体は、
a)H22位のCys、H23位のSer、H26位のGly、H27位のPhe、H28位のSer、H29位のLeu、H30位のSer、H31位のThr、H32位のSer、H33位のAsn、H34位のMet、H35位のGly、H35A位のVal、H35B位のGly、H48位のLeu、H50位のHis、H51位のIle、H52位のLeu、H53位のTrp、H54位のAsn、H55位のAsp、H56位のSer、H57位のLys、H58位のTyr、H59位のTyr、H60位のAsn、H61位のPro、H62位のAla、H63位のLeu、H64位のLys、H65位のSer、H92位のCys、H95位のMet、H96位のGly、H97位のGly、H98位のTyr、H99位のTyr、H100位のGly、H100A位のAsn、H100B位のTyr、H100C位のGly、H100D位のTyr、H100E位のTyr、H100F位のAla、H100G位のMet、H101位のAsp及びH102位のTyrを含み、任意選択でH49位のLeu、H74位のTyr、H11位のIle、H41位のSer及びH108位のSerの少なくとも1つを含む重鎖可変領域と、
b)L1位のGln、L23位のCys、L24位のThr、L25位のAla、L26位のSer、L27位のSer、L27A位のSer、L28位のVal、L29位のSer、L30位のSer、L31位のSer、L32位のTyr、L33位のLeu、L34位のHis、L47位のTrp、L50位のSer、L51位のThr、L52位のSer、L53位のAsn、L54位のLeu、L55位のAla、L56位のSer、L71位のTyr、L88位のCys、L89位のHis、L90位のGln、L91位のTyr、L92位のHis、L93位のArg、L94位のSer、L95位のPro、L96位のPro及びL97位のThrを含み、任意選択でL21位のMet、L10位のIle及びL80位のAlaの少なくとも1つを含む軽鎖可変領域とを含み、位置はKabatのナンバリングシステムによって決定され、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤をさらに含む上記組成物。
【請求項16】
免疫関連障害の治療又は改善のための方法であって、配列番号15を含むポリペプチドに特異的に結合する少なくとも1つの単離及び精製されたヒト化抗体、又は前記ヒト化抗体を含む組成物の治療的有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含み、前記ヒト化抗体は、
a)H22位のCys、H23位のSer、H26位のGly、H27位のPhe、H28位のSer、H29位のLeu、H30位のSer、H31位のThr、H32位のSer、H33位のAsn、H34位のMet、H35位のGly、H35A位のVal、H35B位のGly、H48位のLeu、H50位のHis、H51位のIle、H52位のLeu、H53位のTrp、H54位のAsn、H55位のAsp、H56位のSer、H57位のLys、H58位のTyr、H59位のTyr、H60位のAsn、H61位のPro、H62位のAla、H63位のLeu、H64位のLys、H65位のSer、H92位のCys、H95位のMet、H96位のGly、H97位のGly、H98位のTyr、H99位のTyr、H100位のGly、H100A位のAsn、H100B位のTyr、H100C位のGly、H100D位のTyr、H100E位のTyr、H100F位のAla、H100G位のMet、H101位のAsp及びH102位のTyrを含み、任意選択でH49位のLeu、H74位のTyr、H11位のIle、H41位のSer及びH108位のSerの少なくとも1つを含む重鎖可変領域と、
b)L1位のGln、L23位のCys、L24位のThr、L25位のAla、L26位のSer、L27位のSer、L27A位のSer、L28位のVal、L29位のSer、L30位のSer、L31位のSer、L32位のTyr、L33位のLeu、L34位のHis、L47位のTrp、L50位のSer、L51位のThr、L52位のSer、L53位のAsn、L54位のLeu、L55位のAla、L56位のSer、L71位のTyr、L88位のCys、L89位のHis、L90位のGln、L91位のTyr、L92位のHis、L93位のArg、L94位のSer、L95位のPro、L96位のPro及びL97位のThrを含み、任意選択でL21位のMet、L10位のIle及びL80位のAlaの少なくとも1つを含む軽鎖可変領域とを含み、位置はKabatのナンバリングシステムによって決定される上記方法。
【請求項17】
前記免疫関連障害が自己免疫性又は炎症性障害である、請求項16に記載の方法。
【請求項18】
前記炎症性障害が炎症性関節炎である、請求項17に記載の方法。
【請求項19】
前記炎症性障害が炎症性腸疾患(IBD)である、請求項17に記載の方法。
【請求項20】
前記自己免疫性障害が乾癬である、請求項17に記載の方法。
【請求項21】
前記自己免疫性障害が糖尿病である、請求項17に記載の方法。
【請求項22】
それを必要とする対象でIL−10の発現及びレベルを増加させるための方法であって、前記対象に、配列番号15を含むポリペプチドに特異的に結合する少なくとも1つの単離及び精製されたヒト化抗体、又は前記ヒト化抗体を含む組成物の治療的有効量を投与する段階を含み、前記ヒト化抗体は、
a)H22位のCys、H23位のSer、H26位のGly、H27位のPhe、H28位のSer、H29位のLeu、H30位のSer、H31位のThr、H32位のSer、H33位のAsn、H34位のMet、H35位のGly、H35A位のVal、H35B位のGly、H48位のLeu、H50位のHis、H51位のIle、H52位のLeu、H53位のTrp、H54位のAsn、H55位のAsp、H56位のSer、H57位のLys、H58位のTyr、H59位のTyr、H60位のAsn、H61位のPro、H62位のAla、H63位のLeu、H64位のLys、H65位のSer、H92位のCys、H95位のMet、H96位のGly、H97位のGly、H98位のTyr、H99位のTyr、H100位のGly、H100A位のAsn、H100B位のTyr、H100C位のGly、H100D位のTyr、H100E位のTyr、H100F位のAla、H100G位のMet、H101位のAsp及びH102位のTyrを含み、任意選択でH49位のLeu、H74位のTyr、H11位のIle、H41位のSer及びH108位のSerの少なくとも1つを含む重鎖可変領域と、
b)L1位のGln、L23位のCys、L24位のThr、L25位のAla、L26位のSer、L27位のSer、L27A位のSer、L28位のVal、L29位のSer、L30位のSer、L31位のSer、L32位のTyr、L33位のLeu、L34位のHis、L47位のTrp、L50位のSer、L51位のThr、L52位のSer、L53位のAsn、L54位のLeu、L55位のAla、L56位のSer、L71位のTyr、L88位のCys、L89位のHis、L90位のGln、L91位のTyr、L92位のHis、L93位のArg、L94位のSer、L95位のPro、L96位のPro及びL97位のThrを含み、任意選択でL21位のMet、L10位のIle及びL80位のAlaの少なくとも1つを含む軽鎖可変領域とを含み、位置はKabatのナンバリングシステムによって決定される上記方法。
【請求項23】
配列番号15を含むポリペプチドに特異的に結合する少なくとも1つの単離及び精製されたヒト化抗体、及び少なくとも1つの抗炎症剤を含む組合せ組成物であって、前記ヒト化抗体は、
a)H22位のCys、H23位のSer、H26位のGly、H27位のPhe、H28位のSer、H29位のLeu、H30位のSer、H31位のThr、H32位のSer、H33位のAsn、H34位のMet、H35位のGly、H35A位のVal、H35B位のGly、H48位のLeu、H50位のHis、H51位のIle、H52位のLeu、H53位のTrp、H54位のAsn、H55位のAsp、H56位のSer、H57位のLys、H58位のTyr、H59位のTyr、H60位のAsn、H61位のPro、H62位のAla、H63位のLeu、H64位のLys、H65位のSer、H92位のCys、H95位のMet、H96位のGly、H97位のGly、H98位のTyr、H99位のTyr、H100位のGly、H100A位のAsn、H100B位のTyr、H100C位のGly、H100D位のTyr、H100E位のTyr、H100F位のAla、H100G位のMet、H101位のAsp及びH102位のTyrを含み、任意選択でH49位のLeu、H74位のTyr、H11位のIle、H41位のSer及びH108位のSerの少なくとも1つを含む重鎖可変領域と、
b)L1位のGln、L23位のCys、L24位のThr、L25位のAla、L26位のSer、L27位のSer、L27A位のSer、L28位のVal、L29位のSer、L30位のSer、L31位のSer、L32位のTyr、L33位のLeu、L34位のHis、L47位のTrp、L50位のSer、L51位のThr、L52位のSer、L53位のAsn、L54位のLeu、L55位のAla、L56位のSer、L71位のTyr、L88位のCys、L89位のHis、L90位のGln、L91位のTyr、L92位のHis、L93位のArg、L94位のSer、L95位のPro、L96位のPro及びL97位のThrを含み、任意選択でL21位のMet、L10位のIle及びL80位のAlaの少なくとも1つを含む軽鎖可変領域とを含み、位置はKabatのナンバリングシステムによって決定される上記組合せ組成物。
【請求項24】
前記抗炎症剤が、メチルプレドニソン(MPS)、抗TNF剤、エタナーセプト(Enbrel)、インフリキシマブ(Remicade)、アダリムマブ(Humira)及びセルトリズマブペゴール(Cimzia)、抗IL−6剤、トシリズマブ(Actemra)、抗IL−1受容体剤、キネレット(kineret)(アナキンラ(Anakinra))、CTLA−4−Ig、アバタセプト(Orencia)、抗CD20剤、リツキシマブ(MabThera;Rituxan)、メトトレキセート、任意のコルチコステロイド誘導体及び任意のシグナル伝達経路を誘導する任意の抗炎症剤からなる群から選択される、請求項23に記載の組合せ組成物。
【請求項25】
免疫関連障害を患っている対象で治療効果を達成するためのキットであって、
i.任意選択で第一の単位剤形にある、少なくとも1つの単離及び精製されたヒト化抗体又は任意のその抗原結合性断片、又は薬学的に許容されるその誘導体、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤と、
ii.任意選択で第二の単位剤形にある、少なくとも1つの抗炎症剤、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤と、
iii.前記第一及び第二の剤形を含有するための容器手段とを含み、前記ヒト化抗体は配列番号15を含むポリペプチドに特異的に結合し、
a)H22位のCys、H23位のSer、H26位のGly、H27位のPhe、H28位のSer、H29位のLeu、H30位のSer、H31位のThr、H32位のSer、H33位のAsn、H34位のMet、H35位のGly、H35A位のVal、H35B位のGly、H48位のLeu、H50位のHis、H51位のIle、H52位のLeu、H53位のTrp、H54位のAsn、H55位のAsp、H56位のSer、H57位のLys、H58位のTyr、H59位のTyr、H60位のAsn、H61位のPro、H62位のAla、H63位のLeu、H64位のLys、H65位のSer、H92位のCys、H95位のMet、H96位のGly、H97位のGly、H98位のTyr、H99位のTyr、H100位のGly、H100A位のAsn、H100B位のTyr、H100C位のGly、H100D位のTyr、H100E位のTyr、H100F位のAla、H100G位のMet、H101位のAsp及びH102位のTyrを含み、任意選択でH49位のLeu、H74位のTyr、H11位のIle、H41位のSer及びH108位のSerの少なくとも1つを含む重鎖可変領域と、
b)L1位のGln、L23位のCys、L24位のThr、L25位のAla、L26位のSer、L27位のSer、L27A位のSer、L28位のVal、L29位のSer、L30位のSer、L31位のSer、L32位のTyr、L33位のLeu、L34位のHis、L47位のTrp、L50位のSer、L51位のThr、L52位のSer、L53位のAsn、L54位のLeu、L55位のAla、L56位のSer、L71位のTyr、L88位のCys、L89位のHis、L90位のGln、L91位のTyr、L92位のHis、L93位のArg、L94位のSer、L95位のPro、L96位のPro及びL97位のThrを含み、任意選択でL21位のMet、L10位のIle及びL80位のAlaの少なくとも1つを含む軽鎖可変領域とを含み、位置はKabatのナンバリングシステムによって決定される上記キット。
【請求項26】
前記抗炎症剤が、メチルプレドニソン(MPS)、抗TNF剤、エタナーセプト(Enbrel)、インフリキシマブ(Remicade)、アダリムマブ(Humira)及びセルトリズマブペゴール(Cimzia)、抗IL−6剤、トシリズマブ(Actemra)、抗IL−1受容体剤、キネレット(kineret)(アナキンラ(Anakinra))、CTLA−4−Ig、アバタセプト(Orencia)、抗CD20剤、リツキシマブ(MabThera;Rituxan)、メトトレキセート、任意のコルチコステロイド誘導体及び任意のシグナル伝達経路を誘導する任意の抗炎症剤からなる群から選択される、請求項25に記載のキット。
【請求項27】
請求項1に記載のヒト化抗体をコードする発現ベクターで形質転換又はトランスフェクトされた宿主細胞系。
【請求項28】
前記細胞系が、配列番号21によって表されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号26によって表されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有するヒト化抗体を発現する、請求項27に記載の宿主細胞系。
【請求項29】
配列番号15を含むポリペプチドに特異的に結合し、ヒト免疫グロブリン定常領域及びマウス免疫グロブリン可変領域を含み、前記可変領域は、配列番号2によって表されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域及び配列番号1によって表されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、キメラモノクローナル抗体。
【図1A】
【図1B】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図4】
【図4−1】
【図4−2】
【図5】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
【図6D】
【図6E】
【図6F】
【図6G】
【図7A】
【図7B】
【図7C】
【図8】
【図9】
【図10A】
【図10B】
【図11】
【図12A】
【図12B】
【図12C】
【図13】
【図14】
【図15A】
【図15B】
【図16A】
【図16B】
【図16C】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23A】
【図23B】
【図23C】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27A】
【図27B】
【図28A】
【図28B】
【図29A】
【図29B】
【図30A】
【図30B】
【図31】
【図1B】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図4】
【図4−1】
【図4−2】
【図5】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
【図6D】
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【図6F】
【図6G】
【図7A】
【図7B】
【図7C】
【図8】
【図9】
【図10A】
【図10B】
【図11】
【図12A】
【図12B】
【図12C】
【図13】
【図14】
【図15A】
【図15B】
【図16A】
【図16B】
【図16C】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23A】
【図23B】
【図23C】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27A】
【図27B】
【図28A】
【図28B】
【図29A】
【図29B】
【図30A】
【図30B】
【図31】
【公表番号】特表2013−503852(P2013−503852A)
【公表日】平成25年2月4日(2013.2.4)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−527448(P2012−527448)
【出願日】平成22年9月6日(2010.9.6)
【国際出願番号】PCT/IL2010/000731
【国際公開番号】WO2011/027349
【国際公開日】平成23年3月10日(2011.3.10)
【出願人】(511235663)プロトエービー リミテッド (2)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成25年2月4日(2013.2.4)
【国際特許分類】
【出願日】平成22年9月6日(2010.9.6)
【国際出願番号】PCT/IL2010/000731
【国際公開番号】WO2011/027349
【国際公開日】平成23年3月10日(2011.3.10)
【出願人】(511235663)プロトエービー リミテッド (2)
【Fターム(参考)】
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