ピリジン化合物の製造方法
【課題】高い収率でハロアルキル基を２−位に有するピリジン化合物が得られる製造方法を提供する。
【解決手段】カルボン酸、そのアルカリ金属塩、およびそのアルカリ土類金属塩の少なくとも１つの存在下で、２−位にアルキル基等を有するピリジン化合物とトリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−クロロスクシンイミド、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダトイン、トリブロモイソシアヌル酸、Ｎ−ブロモスクシンイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダトイン、トリヨードイソシアヌル酸、Ｎ−ヨードスクシンイミド、及び１，３−ジヨード５，５−ジメチルヒダトインからなる群より選択される少なくとも１つのハロゲン化剤とを反応させることによる、モノハロアルキル基またはジハロアルキル基を２−位に有するピリジン化合物の製造方法。
【解決手段】カルボン酸、そのアルカリ金属塩、およびそのアルカリ土類金属塩の少なくとも１つの存在下で、２−位にアルキル基等を有するピリジン化合物とトリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−クロロスクシンイミド、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダトイン、トリブロモイソシアヌル酸、Ｎ−ブロモスクシンイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダトイン、トリヨードイソシアヌル酸、Ｎ−ヨードスクシンイミド、及び１，３−ジヨード５，５−ジメチルヒダトインからなる群より選択される少なくとも１つのハロゲン化剤とを反応させることによる、モノハロアルキル基またはジハロアルキル基を２−位に有するピリジン化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医農薬中間体等に用いられるハロアルキル基を有するピリジン化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピリジンの２位メチル基をハロゲン化する方法としては、モノクロル化する方法として炭酸ナトリウムの存在下で塩素ガスを反応させる方法およびトリクロロイソシアヌル酸を用いる方法が知られている（例えば、非特許文献１、２参照。）。またピリジンを酸化してＮ−オキシド体とした後に、このＮ−オキシド体を転位させ、その後にクロル化してクロル体を製造する方法も知られている（例えば、特許文献１参照。）。しかしながら、毒性の点で問題のある塩素ガスを使用するには設備上および環境上大きな制約があり、非特許文献２および特許文献１の方法では収率が４０％程度と低いこと、反応工程が長く、また最終収率も低下するため、効率的な合成法とはいい難い。
また、Ｎ−クロロスクシンイミドとラジカル開始剤を用いた反応では、生成物はモノクロル体、ジクロル体、トリクロル体の混合物として得られる（例えば、非特許文献３参照。）。またピリジン化合物の２位以外の部位にアルキル等の置換基がある場合、Ｎ−クロロスクシンイミドとラジカル開始剤を用いた反応では２位以外の置換基でも反応が起こることが容易に考えられる。従って、特定のハロゲン化体を選択的に得るクロル化手段とはなり得ない。
【０００３】
従って、工業的な合成という観点からより安全で、より短工程で高い収率でハロアルキル基を有するピリジン化合物を製造する合成方法が望まれている。
【非特許文献１】Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，１９６３、ｐ．２３５
【非特許文献２】Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ，１９８７，ｐ．６４９
【非特許文献３】新編ヘテロ環化合物基礎編、ｐ．１３２（講談社）
【特許文献１】特公平２−４４４７３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、短工程で高い収率でハロアルキル基を有するピリジン化合物を製造する製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は上記状況に鑑みてなされたものであって、本発明の上記課題は、具体的には下記の手段により達成された。
＜１＞ 下記一般式（２）で表わされるピリジン化合物の製造方法であって、カルボン酸、該カルボン酸のアルカリ金属塩、および該カルボン酸のアルカリ土類金属塩の少なくとも１つの存在下で、下記一般式（１）で表されるピリジン化合物とトリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−クロロスクシンイミド、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダトイン、トリブロモイソシアヌル酸、Ｎ−ブロモスクシンイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダトイン、トリヨードイソシアヌル酸、Ｎ−ヨードスクシンイミド、及び１，３−ジヨード５，５−ジメチルヒダトインからなる群より選択される少なくとも１つのハロゲン化剤を反応させ、モノハロゲン化することを特徴とするピリジン化合物の製造方法である。
【０００６】
【化１】
【０００７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、Ｒ１、Ｒ２が互いに連結して環を形成していてもよい。Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、ニトロ基、シアノ基またはエステル基を表わす。ｎは０から４の整数を表す。ｎが２以上の場合、複数個存在するＲ３は互いに同じでも異なっていてもよく、これらが互いに連結して環を形成してもよい。）；
【０００８】
【化２】
【０００９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びｎは一般式（１）におけると同義である。Ｘはハロゲン原子を表す。）。
＜２＞ 前記ハロゲン化剤がトリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−クロロスクシンイミド、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダトインからなる群より選択される少なくとも一つの化合物であり、前記一般式（２）の化合物が下記一般式（３）で表される化合物であることを特徴とする＜１＞に記載のピリジン化合物の製造方法である。
【００１０】
【化３】
【００１１】
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びｎは一般式（１）におけると同義である。）。
＜３＞ 前記カルボン酸が炭素鎖１〜６の分岐していてもよい脂肪族カルボン酸であり、該カルボン酸のアルカリ金属塩がリチウム塩、ナトリウム塩、もしくはカリウム塩であり、該カルボン酸アルカリ土類金属塩がマグネシウム塩、もしくはカルシウム塩であることを特徴とする＜１＞または＜２＞に記載のピリジン化合物の製造方法である。
＜４＞ 前記ハロゲン化剤がトリクロロイソシアヌル酸であり、酢酸、プロピオン酸、又は酪酸より選ばれるカルボン酸、及び酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、又は酢酸カリウムより選ばれるカルボン酸のアルカリ金属塩の共存下に反応を行なうことを特徴とする＜１＞〜＜３＞のいずれかに記載のピリジン化合物の製造方法である。
＜５＞ 下記一般式（５）で表わされるピリジン化合物の製造方法であって、カルボン酸、該カルボン酸のアルカリ金属塩、およびは該カルボン酸のアルカリ土類金属塩の少なくとも１つの存在下で、下記一般式（４）で表されるピリジン化合物とトリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−クロロスクシンイミド、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダトイン、トリブロモイソシアヌル酸、Ｎ−ブロモスクシンイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダトイン、トリヨードイソシアヌル酸、Ｎ−ヨードスクシンイミド、及び１，３−ジヨード５，５−ジメチルヒダトインからなる群より選択される少なくとも一つのハロゲン化剤を反応させ、ジハロゲン化することを特徴とするピリジン化合物の製造方法である。
【００１２】
【化４】
【００１３】
（式中、Ｒ４は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数６〜１２のアリール基を表す。Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、ニトロ基、シアノ基またはエステル基を表わす。ｎは０から４の整数を表す。ｎが２以上の場合、複数個存在するＲ３は互いに同じでも異なっていてもよく、これらが互いに連結して環を形成してもよい。）；
【００１４】
【化５】
【００１５】
（Ｒ４、Ｒ３、及びｎは一般式（４）におけると同義である。Ｘはハロゲン原子を表す。）。
＜６＞ 前記ハロゲン化剤がトリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−クロロスクシンイミド、もしくは１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダトインであり、下記一般式（６）で表されるピリジン化合物を製造する＜５＞に記載のピリジン化合物の製造方法である。
【００１６】
【化６】
【００１７】
（Ｒ４、Ｒ３、又はｎは一般式（４）におけると同義である。）。
＜７＞ 前記カルボン酸が炭素鎖１〜６の分岐していてもよい脂肪族カルボン酸であり、該カルボン酸のアルカリ金属塩がリチウム塩、ナトリウム塩、もしくはカリウム塩であり、該カルボン酸アルカリ土類金属塩がマグネシウム塩、もしくはカルシウム塩であることを特徴とする＜５＞または＜６＞に記載のピリジン化合物の製造方法である。
＜８＞ 前記ハロゲン化剤がトリクロロイソシアヌル酸であり、酢酸、プロピオン酸、又は酪酸より選ばれるカルボン酸、及び酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、又は酢酸カリウムより選ばれるカルボン酸のアルカリ金属塩の共存下に反応を行なうことを特徴とする＜５＞〜＜７＞のいずれかに記載のピリジン化合物の製造方法。
【００１８】
従来の技術の説明に記載したように、ピリジンの２位メチル基のハロゲン化を選択的に効率よく行なう方法は知られていない。本発明者らはピリジンの２位メチル基を選択的に効率よくハロゲン化する方法を鋭意検討した結果、予想外にも脂肪族カルボン酸、該脂肪族カルボン酸のアルカリ金属塩、該脂肪族カルボン酸のアルカリ土類金属酸塩の少なくとも１つの存在下でハロゲン化反応を行なうことにより、収率よく目的のモノハロゲン体またはジハロゲン体を得る方法を見出し、本発明に到達した。
【発明の効果】
【００１９】
本発明により、高い収率でハロアルキル基を２−位に有するピリジン化合物を製造する製造方法が提供される。本製造方法によれば、医農薬中間体等として有用なピリジン化合物を安価、安全に提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
以下、本発明について詳細に説明する。
まず一般式（１）の化合物について説明する。
【００２１】
【化７】
【００２２】
一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、Ｒ１、Ｒ２が互いに連結して環を形成していてもよい。Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、ニトロ基、シアノ基またはエステル基を表わす。ｎは０から４の整数を表す。ｎが２以上の場合、複数個存在するＲ３は互いに同じでも異なっていてもよく、これらが互いに連結して環を形成してもよい。
【００２３】
Ｒ１、Ｒ２に包含されるアルキル基としては、好ましくは炭素数１〜６のアルキル基である。直鎖、分岐、環状のいずれであってもよく、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、及びシクロヘキシル等が挙げられる。これらのなかでもメチル、エチル、イソブチル、又はシクロプロピルが好ましく、メチルがより好ましい。
【００２４】
Ｒ１及びＲ２は連結して環を形成する場合、好ましい例としてはシクロプロパン環、シクロペンタン環、及びシクロヘキサン環等が挙げられる。
【００２５】
Ｒ１、Ｒ２に包含されるアリール基としては、好ましくは、炭素数６〜１２のアリール基である。アリール基の具体的な例としてはフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、ｐ−トリル基、及び２，４，６−トリメチルフェニル基（メシチル基）等が挙げられるが、これらの中でもフェニル基、１−ナフチル基、又はｐ−トリル基が好ましく、フェニル基、ｐ−トリル基がより好ましく、フェニル基がなおより好ましい。
【００２６】
Ｒ１、Ｒ２に包含されるアルケニル基としては、好ましくは炭素数１〜６のアルケニルである。直鎖、分岐、環状のいずれであってもよく、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、及び２−シクロプロパニルエテニル等が挙げられる。これらの中でもエテニル、プロペニル、ブテニルが好ましく、エテニル、プロペニルがなおより好ましい。
【００２７】
Ｒ１、Ｒ２に包含されるアルキニル基としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−メチル−１−プロピニル、及び２−シクロプロピルエチニル等が挙げられる。これらの中でも１−プロピニル、１−ブチニルが好ましく、１−プロピニルがなおより好ましい。
【００２８】
Ｒ１、Ｒ２に包含されるヘテロアリール基としては、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、２−イソキノリル、２−インドイル、３−インドイル、２−ベンゾフラノイル、２−ベンゾチオフェニル、３−ベンゾチオフェニル、２−フラノイル、３−フラノイル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、２−イミダゾイル、２−ベンズイミダゾイル、２−ピラジニル、及び２−ピリミジニル等が挙げられる。
これらの中でも２−ピリジル、２−キノリル、又は２−イソキノリルが好ましく、２−ピリジルがなおより好ましい。
【００２９】
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、置換していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基、炭素数６〜１２のアリールオキシ基、ニトロ基、シアノ基、炭素数１〜６のエステル基を表わす。
【００３０】
Ｒ３が炭素数１〜６のアルキル基を表す場合、直鎖、分岐、環状のいずれであってもよく、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、及びシクロヘキシル等が挙げられる。
【００３１】
Ｒ３が炭素数６〜１２のアリール基を表す場合、該アリール基としては置換あるいは無置換の芳香族炭化水素基が挙げられる。アリール基の具体的な例としてはフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、ｐ−トリル基、及び２，４，６−トリメチルフェニル基（メシチル基）等が挙げられるが、これらの中でもフェニル基、１−ナフチル基、又はｐ−トリル基が好ましく、フェニル基、ｐ−トリル基がより好ましく、フェニル基がなおより好ましい。
【００３２】
Ｒ３が置換していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基を表す場合、該アルコキシ基としてたとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピル、２−メチルエトキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、シクロプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブトキシ、シクロヘキソキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、２，２，２，−トリフルオロエトキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、及び２，２，−ジメチル−１，３−ジオキソラン−５−イル−メトキシ等があげられる。好ましくはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、２−メチルエトキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロメトキシ、２，２，２，−トリフルオロエトキシ、又は２，２，−ジメチル−１，３−ジオキソラン−５−イル−メトキシが好ましい。
【００３３】
Ｒ３が炭素数６〜１２のアリールオキシ基の場合、フェノキシ基、１−ナフトキシ基、２−ナフトキシ基、ｐ−トリルオキシ基、及び２，４，６−トリメチルフェノキシ基等が挙げられるが、これらの中でもフェノキシ基、１−ナフトキシ基、又はｐ−トリルオキシ基が好ましく、フェノキシ基、ｐ−トリルオキシ基がより好ましく、フェノキシ基がなおより好ましい。
【００３４】
Ｒ３が炭素数１〜６のエステル基の場合、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチル、メトキシカルボニルプロピル、エトキシカルボニルプロピル、エトキシカルボニル（１−メチル）メチル、及びビス（エトキシカルボニル）メチル等が挙げられるが、これらの中でもメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルプロピル、又はエトキシカルボニルプロピルが好ましく、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルがなおより好ましい。
【００３５】
これらの中で、好ましくは、Ｒ１、Ｒ２が水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、フェニル基、２−ピリジル基、又は２−キノリル基で、Ｒ３が水素原子、クロル基、ブロモ基、ヨード基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、メトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、メトキシプロポキシ基、又は２，２，−ジメチル−１，３−ジオキソラン−５−イル−メトキシであり、より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２が水素原子、メチル基、フェニル基、又は２−ピリジル基で、Ｒ３がクロル基、ブロモ基、ヨード基、メチル基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、メトキシプロポキシ基、又は２，２，−ジメチル−１，３−ジオキソラン−５−イル−メトキシ、特に好ましくは、Ｒ１、Ｒ２が水素原子で、Ｒ３が水素原子、メチル基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、メトキシプロポキシ基、又は２，２，−ジメチル−１，３−ジオキソラン−５−イル−メトキシ基である。
【００３６】
以下に一般式（１）で表わされるピリジン化合物の好ましい具体例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３７】
【化８】
【００３８】
次に一般式（２）の化合物について説明する。
【００３９】
【化９】
【００４０】
一般式（２）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びｎは一般式（１）におけると同義である。Ｘはハロゲン原子を表す。
Ｘで示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子が挙げられるが、好ましくは塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子であり、より好ましくは塩素原子、臭素原子である。最も好ましいＸは塩素原子である。
【００４１】
以下に一般式（２）で表わされるピリジン化合物の好ましい具体例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４２】
【化１０】
【００４３】
次に、脂肪族カルボン酸、該脂肪族カルボン酸のアルカリ金属塩、該脂肪族カルボン酸のアルカリ土類金属塩について説明する。脂肪族カルボン酸としては炭素が１〜６の脂肪族カルボン酸が挙げられる。具体的化合物例として、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ヘキサン酸、ピバリン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、及びアジピン酸等があげられる。これらの中でも酢酸、プロピオン酸が好ましい。
【００４４】
脂肪族カルボン酸の使用量は、ピリジン化合物に対して１倍モル〜１００倍モルが好ましく、より好ましくは、１倍モル〜２０倍モルである。１倍モル未満では、反応率が低下するため好ましくなく、１００倍モルを越えると反応に対して大きな障害を与えることはないが、余剰の原材料を用いるため生産コスト上好ましくない。
【００４５】
脂肪族カルボン酸のアルカリ金属塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、及びカリウム塩を挙げることが出来る。例えばギ酸リチウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、プロピオン酸リチウム、プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸カリウム、酪酸リチウム、酪酸ナトリウム、酪酸カリウム、イソ酪酸リチウム、イソ酪酸ナトリウム、イソ酪酸カリウム、吉草酸リチウム、吉草酸ナトリウム、吉草酸カリウム、イソ吉草酸リチウム、イソ吉草酸ナトリウム、イソ吉草酸カリウム、ピバリン酸リチウム、ピバリン酸ナトリウム、ピバリン酸カリウム、ヘキサン酸リチウム、ヘキサン酸ナトリウム、ヘキサン酸カリウム、シュウ酸リチウム、シュウ酸ナトリウム、シュウ酸カリウム、マロン酸リチウム、マロン酸ナトリウム、マロン酸カリウム、コハク酸リチウム、コハク酸ナトリウム、コハク酸カリウム、グルタル酸リチウム、グルタル酸ナトリウム、グルタル酸カリウム、アジピン酸リチウム、アジピン酸ナトリウム、及びアジピン酸カリウム等が挙げられる。好ましくはギ酸リチウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、プロピオン酸リチウム、プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸カリウム、酪酸リチウム、酪酸ナトリウム、酪酸カリウム、イソ酪酸リチウム、イソ酪酸ナトリウム、又はイソ酪酸カリウムが好ましく、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、プロピオン酸リチウム、プロピオン酸ナトリウム、又はプロピオン酸カリウムがなおより好ましい。
【００４６】
カルボン酸アルカリ金属塩の使用量は、ピリジン化合物に対して０．１倍モル〜１００倍モルが好ましく、より好ましくは、１倍モル〜１０倍モルである。０．１倍モル未満では、反応率が低下するため好ましくなく、１００倍モルを越えると反応に対して大きな障害を与えることはないが、余剰の原材料を用いるため生産コスト上好ましくない。
【００４７】
脂肪族カルボン酸アルカリ土類金属塩としては、炭素鎖が１〜６のカルボン酸のマグネシウム塩とカルシウム塩が挙げられる。例えば、ギ酸マグネシウム、ギ酸カルシウム、酢酸マグネシウム、酢酸カルシウム、プロピオン酸マグネシウム、プロピオン酸カルシウム、酪酸マグネシウム、酪酸カルシウム、イソ酪酸マグネシウム、イソ酪酸カルシウム、吉草酸マグネシウム、吉草酸カルシウム、イソ吉草酸マグネシウム、イソ吉草酸カルシウム、ピバリン酸マグネシウム、ピバリン酸カルシウム、ヘキサン酸マグネシウム、ヘキサン酸カルシウム、シュウ酸マグネシウム、シュウ酸カルシウム、マロン酸マグネシウム、マロン酸カルシウム、コハク酸マグネシウム、コハク酸カルシウム、グルタル酸マグネシウム、グルタル酸カルシウム、グルタル酸マグネシウム、グルタル酸カルシウム、アジピン酸マグネシウム、及びアジピン酸カルシウム等が挙げられる。好ましくはギ酸マグネシウム、ギ酸カルシウム、酢酸マグネシウム、酢酸カルシウム、プロピオン酸マグネシウム、プロピオン酸カルシウム、酪酸マグネシウム、酪酸カルシウム、イソ酪酸マグネシウム、又はイソ酪酸カルシウムが好ましく、酢酸マグネシウム、酢酸カルシウム、プロピオン酸マグネシウム、又はプロピオン酸カルシウムがなおより好ましい。
【００４８】
カルボン酸アルカリ土類金属塩の使用量は、ピリジン化合物に対して０．１倍モル〜１００倍モルが好ましく、より好ましくは、１倍モル〜１０倍モルである。０．１倍モル未満では、反応率が低下するため好ましくなく、１００倍モルを越えると反応に対して大きな障害を与えることはないが、余剰の原材料を用いるため生産コスト上好ましくない。
【００４９】
本発明に用いられるハロゲン化剤としては、トリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−クロロスクシンイミド、１，３−ジクロロ５，５−ジメチルヒダトイン、トリブロモイソシアヌル酸、Ｎ−ブロモスクシンイミド、１，３−ジブロモ５，５−ジメチルヒダトイン、トリヨードイソシアヌル酸、Ｎ−ヨードスクシンイミド、及び１，３−ジヨード５，５−ジメチルヒダトインが挙げられる。好ましくはトリクロロイソシアヌル酸、トリブロモイソシアヌル酸、又はトリヨードイソシアヌル酸が好ましい。
【００５０】
ハロゲン化剤の使用量は、ピリジン化合物に対して０．１倍モル〜５０倍モルが好ましく、より好ましくは、０．３倍モル〜５倍モルである。０．１倍モル未満では、反応率が低下するため好ましくなく、５０倍モルを越えると余剰の原材料を用いるため生産コスト上好ましくない。
【００５１】
本発明における反応に使用される溶媒は、反応基質／反応中間体／反応生成物の析出等で攪拌不能になる等の工程操作上の問題を引き起こさず、反応の進行を妨げず、かつ本発明の製造条件において分解して反応に悪影響を与えない限り特に制限はないが、例えばエタノール、２−プロパノール、１−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、スルホラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、アニソール等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系溶剤、ヘキサン、へプタン、デカンに代表される脂肪族系炭化水素溶剤、トルエン、キシレン（ｏ−体、ｍ−体、ｐ−体あるいはこれらの任意の割合の混合物のいずれであってもよい）、メシチレン、エチルベンゼン、ｔ−ブチルベンゼン、イソプロピルベンゼン（クメン）、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶剤、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶剤、アセトニトリル、及びプロピオニトリル等が挙げられる。これらの溶媒は単独でも、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。また、原料または上記カルボン酸が液状の場合、これらを溶媒として反応を行なってもよい。
【００５２】
本発明の製造方法において、一般式（２）の化合物を合成する反応温度は、−４０℃〜１８０℃であり、好ましくは−２０℃〜８０℃、さらに好ましくは−２０℃〜４０℃である。
【００５３】
次に一般式（４）の化合物について説明する。
【００５４】
【化１１】
【００５５】
一般式（４）において、Ｒ４は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数６〜１２のアリール基を表す。Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、ニトロ基、シアノ基またはエステル基を表わす。ｎは０から４の整数を表す。ｎが２以上の場合、複数個存在するＲ３は互いに同じでも異なっていてもよく、これらが互いに連結して環を形成してもよい。
【００５６】
Ｒ４が炭素数１〜６のアルキル基を表す場合、直鎖、分岐、環状のいずれであってもよく、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、及びシクロヘキシル等が挙げられる。これらのなかでもメチル、エチル、イソブチル、又はシクロプロピルが好ましく、メチルがより好ましい。
【００５７】
Ｒ４が炭素数６〜１２のアリール基を表す場合、該アリール基としては置換あるいは無置換の芳香族炭化水素基が挙げられる。アリール基の具体的な例としてはフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、ｐ−トリル基、及び２，４，６−トリメチルフェニル基（メシチル基）等が挙げられるが、これらの中でもフェニル基、１−ナフチル基、又はｐ−トリル基が好ましく、フェニル基、ｐ−トリル基がより好ましく、フェニル基がさらに好ましい。
【００５８】
一般式（４）におけるＲ３は一般式（１）と同じ置換基が挙げられ、好ましい置換基も同様である。
【００５９】
以下に一般式（４）で表わされるピリジン化合物の好ましい具体例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００６０】
【化１２】
【００６１】
次に、一般式（５）の化合物について説明する。
【００６２】
【化１３】
【００６３】
一般式（５）において、Ｒ４、Ｒ３、及びｎは一般式（４）におけると同義である。Ｘはハロゲン原子を表す。Ｘで示されるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素が挙げられる。好ましいハロゲン原子も一般式（４）におけると同様である。
【００６４】
以下に一般式（５）で表わされる化合物の好ましい具体例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００６５】
【化１４】
【００６６】
一般式（５）の化合物の合成における反応温度は、好ましくは−４０℃〜１８０℃であり、より好ましくは４０℃〜１８０℃、さらに好ましくは４０℃〜１１０℃である。
【００６７】
反応を行なう雰囲気としては、空気中および窒素、アルゴン等の不活性ガス化が選択され、空気中が好ましい。
反応の攪拌方法はスターラーによる攪拌、羽根による攪拌等、化学工学的に常套の手段で攪拌を行なうことができる。
原料の投入方法は、一気投入、分割投入等の化学的に常套の手段で行なうことができ、好ましくは分割投入することが好ましい。
生成物の単離方法は、濃縮、晶析、蒸留、抽出、シリカゲルクロマトグラフィー等に代表される化学工学的に常套の分離・精製手段を適用することで単離することができる。好ましくは、蒸留、晶析、シリカゲルクロマトグラフィーが好ましい。
【００６８】
（用途）
本発明により得られた化合物は、医農薬、医農薬中間体、化粧品、電子材料、液晶材料、高分子材料のモノマー等に用いることができる。
【実施例】
【００６９】
以下に、実施例、比較例および使用例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００７０】
実施例１
２，３−ジメチルピリジン１．０ｇを酢酸２０ｍＬに溶解させ、酢酸カリウム３．７ｇを加え攪拌した。トリクロロイソシアヌル酸２．６ｇを室温で分割添加した。同温で２４時間攪拌し、ＨＰＬＣにて反応率を確認したところ、７２％だった。酢酸エチル２０ｍＬを加え、２０％炭酸カリウム水で中和後抽出し、有機層を水２０ｍＬで洗浄した。有機層を濃縮しシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、２−クロロメチル−３−メチルピリジンを得た（収量０．９０ｇ、収率６８％）。
【００７１】
化学構造は標品とＨＰＬＣにてリテンションタイムを比較することにて決定した。
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム：トーソーＯＤＳ−８０Ｔｓ
波長：２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
Ａ液：超純水 トリエチルアミン０．１％、酢酸０．１％添加
Ｂ液：アセトニトリル トリエチルアミン０．１％、酢酸０．１％添加
タイムプログラム
０ｍｉｎ Ｂ液２０％
５ｍｉｎ Ｂ液２０％
１０ｍｉｎ Ｂ液５０％
１５ｍｉｎ Ｂ液１００％
２０ｍｉｎ ｓｔｏｐ
リテンションタイム
２−クロロメチル−３−メチルピリジン１２．７ｍｉｎ
【００７２】
実施例２
２−メチル−５−クロロピリジン１．２ｇを用い、実施例１と同様の方法で２−クロロメチル−５−クロロピリジンを得た（収量１．１ｇ、収率７０％）。
構造は標品とＨＰＬＣにてリテンションタイムを比較することにて決定した。
【００７３】
実施例３
２−メチルキノリン１．３ｇを用い、実施例１と同様の方法で２−クロロメチルキノリンを得た（収量１．２ｇ、収率７０％）。
構造は標品とＨＰＬＣにてリテンションタイムを比較することにて決定した。
【００７４】
実施例４
２，３−ジエチルピリジン１．３ｇを用い、実施例１と同様の方法で２−（１−クロロエチル）−３−エチルピリジンを得た（収量１．１ｇ、収率６５％）。
構造は標品とＨＰＬＣにてリテンションタイムを比較することにて決定した。
【００７５】
実施例５
２−フェニルメチルピリジン１．６ｇを用い、実施例１と同様の方法で２−クロロ（フェニル）メチルピリジンを得た（収量１．２ｇ、収率６２％）。
構造は標品とＨＰＬＣにてリテンションタイムを比較することにて決定した。
【００７６】
実施例６
２，３−ジメチル−４−メトキシプロポキシピリジン１．８ｇを用い、実施例１と同様の方法で２−クロロメチル−３−メチル−４−メトキシプロポキシピリジンを得た（収量１．５ｇ、収率７０％）。
構造は標品とＨＰＬＣにてリテンションタイムを比較することにて決定した。
【００７７】
実施例７
２，３−ジメチル−４−（２，２，２，−トリフルオロメトキシ）ピリジン１．９ｇを用い、実施例１と同様の方法で２−クロロメチル−３−メチル−４−（２，２，２，−トリフルオロメトキシ）ピリジンを得た（収量１．６ｇ、収率７２％）。
構造は標品とＨＰＬＣにてリテンションタイムを比較することにて決定した。
【００７８】
実施例８
２，３−ジメチルピリジン１．０ｇを酢酸２０ｍＬに溶解させ、酢酸カリウム３．７ｇを加え攪拌した。トリクロロイソシアヌル酸２．６ｇを添加し８５℃で２時間攪拌した。同温で２４時間攪拌し、ＨＰＬＣにて反応率を確認したところ、８５％だった。酢酸エチル２０ｍＬを加え、２０％炭酸カリウム水で中和後抽出し、有機層を水２０ｍＬで洗浄した。有機層を濃縮しシリカゲルクロマトグラフィーで精製する事により、２−ジクロロメチル−３−メチルピリジンを得た（収量１．２ｇ、収率８０％）。
【００７９】
構造は標品とリテンションタイムを比較することにて決定した。
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム：トーソーＯＤＳ−８０Ｔｓ
波長：２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
Ａ液：超純水 トリエチルアミン０．１％、酢酸０．１％添加
Ｂ液：アセトニトリル トリエチルアミン０．１％、酢酸０．１％添加
タイムプログラム
０ｍｉｎ Ｂ液２０％
５ｍｉｎ Ｂ液２０％
１０ｍｉｎ Ｂ液５０％
１５ｍｉｎ Ｂ液１００％
２０ｍｉｎ ｓｔｏｐ
リテンションタイム
２−ジクロロメチル−３−メチルピリジン １４．７ｍｉｎ
【００８０】
実施例９
２−メチル−５−クロロピリジン１．２ｇを用い、実施例１と同様の方法で２−ジクロロメチル−５−クロロピリジンを得た（収量１．５ｇ、収率８０％）。
【００８１】
実施例１０
２−メチルキノリン１．３ｇを用い、実施例１と同様の方法で２−ジクロロメチルキノリンを得た（収量１．７ｇ、収率８５％）。
【００８２】
実施例１１
２，３−ジエチルピリジン１．３ｇを用い、実施例１と同様の方法で２−（１，１−ジクロロエチル）−３−エチルピリジンを得た（収量１．６ｇ、収率８２％）。
【００８３】
実施例１２
２−フェニルメチルピリジン１．６ｇを用い、実施例１と同様の方法で２，２−ジクロロ（フェニル）メチルピリジンを得た（収量１．６ｇ、収率７２％）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は医農薬中間体等に用いられるハロアルキル基を有するピリジン化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピリジンの２位メチル基をハロゲン化する方法としては、モノクロル化する方法として炭酸ナトリウムの存在下で塩素ガスを反応させる方法およびトリクロロイソシアヌル酸を用いる方法が知られている（例えば、非特許文献１、２参照。）。またピリジンを酸化してＮ−オキシド体とした後に、このＮ−オキシド体を転位させ、その後にクロル化してクロル体を製造する方法も知られている（例えば、特許文献１参照。）。しかしながら、毒性の点で問題のある塩素ガスを使用するには設備上および環境上大きな制約があり、非特許文献２および特許文献１の方法では収率が４０％程度と低いこと、反応工程が長く、また最終収率も低下するため、効率的な合成法とはいい難い。
また、Ｎ−クロロスクシンイミドとラジカル開始剤を用いた反応では、生成物はモノクロル体、ジクロル体、トリクロル体の混合物として得られる（例えば、非特許文献３参照。）。またピリジン化合物の２位以外の部位にアルキル等の置換基がある場合、Ｎ−クロロスクシンイミドとラジカル開始剤を用いた反応では２位以外の置換基でも反応が起こることが容易に考えられる。従って、特定のハロゲン化体を選択的に得るクロル化手段とはなり得ない。
【０００３】
従って、工業的な合成という観点からより安全で、より短工程で高い収率でハロアルキル基を有するピリジン化合物を製造する合成方法が望まれている。
【非特許文献１】Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，１９６３、ｐ．２３５
【非特許文献２】Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ，１９８７，ｐ．６４９
【非特許文献３】新編ヘテロ環化合物基礎編、ｐ．１３２（講談社）
【特許文献１】特公平２−４４４７３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、短工程で高い収率でハロアルキル基を有するピリジン化合物を製造する製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は上記状況に鑑みてなされたものであって、本発明の上記課題は、具体的には下記の手段により達成された。
＜１＞ 下記一般式（２）で表わされるピリジン化合物の製造方法であって、カルボン酸、該カルボン酸のアルカリ金属塩、および該カルボン酸のアルカリ土類金属塩の少なくとも１つの存在下で、下記一般式（１）で表されるピリジン化合物とトリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−クロロスクシンイミド、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダトイン、トリブロモイソシアヌル酸、Ｎ−ブロモスクシンイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダトイン、トリヨードイソシアヌル酸、Ｎ−ヨードスクシンイミド、及び１，３−ジヨード５，５−ジメチルヒダトインからなる群より選択される少なくとも１つのハロゲン化剤を反応させ、モノハロゲン化することを特徴とするピリジン化合物の製造方法である。
【０００６】
【化１】
【０００７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、Ｒ１、Ｒ２が互いに連結して環を形成していてもよい。Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、ニトロ基、シアノ基またはエステル基を表わす。ｎは０から４の整数を表す。ｎが２以上の場合、複数個存在するＲ３は互いに同じでも異なっていてもよく、これらが互いに連結して環を形成してもよい。）；
【０００８】
【化２】
【０００９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びｎは一般式（１）におけると同義である。Ｘはハロゲン原子を表す。）。
＜２＞ 前記ハロゲン化剤がトリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−クロロスクシンイミド、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダトインからなる群より選択される少なくとも一つの化合物であり、前記一般式（２）の化合物が下記一般式（３）で表される化合物であることを特徴とする＜１＞に記載のピリジン化合物の製造方法である。
【００１０】
【化３】
【００１１】
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びｎは一般式（１）におけると同義である。）。
＜３＞ 前記カルボン酸が炭素鎖１〜６の分岐していてもよい脂肪族カルボン酸であり、該カルボン酸のアルカリ金属塩がリチウム塩、ナトリウム塩、もしくはカリウム塩であり、該カルボン酸アルカリ土類金属塩がマグネシウム塩、もしくはカルシウム塩であることを特徴とする＜１＞または＜２＞に記載のピリジン化合物の製造方法である。
＜４＞ 前記ハロゲン化剤がトリクロロイソシアヌル酸であり、酢酸、プロピオン酸、又は酪酸より選ばれるカルボン酸、及び酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、又は酢酸カリウムより選ばれるカルボン酸のアルカリ金属塩の共存下に反応を行なうことを特徴とする＜１＞〜＜３＞のいずれかに記載のピリジン化合物の製造方法である。
＜５＞ 下記一般式（５）で表わされるピリジン化合物の製造方法であって、カルボン酸、該カルボン酸のアルカリ金属塩、およびは該カルボン酸のアルカリ土類金属塩の少なくとも１つの存在下で、下記一般式（４）で表されるピリジン化合物とトリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−クロロスクシンイミド、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダトイン、トリブロモイソシアヌル酸、Ｎ−ブロモスクシンイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダトイン、トリヨードイソシアヌル酸、Ｎ−ヨードスクシンイミド、及び１，３−ジヨード５，５−ジメチルヒダトインからなる群より選択される少なくとも一つのハロゲン化剤を反応させ、ジハロゲン化することを特徴とするピリジン化合物の製造方法である。
【００１２】
【化４】
【００１３】
（式中、Ｒ４は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数６〜１２のアリール基を表す。Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、ニトロ基、シアノ基またはエステル基を表わす。ｎは０から４の整数を表す。ｎが２以上の場合、複数個存在するＲ３は互いに同じでも異なっていてもよく、これらが互いに連結して環を形成してもよい。）；
【００１４】
【化５】
【００１５】
（Ｒ４、Ｒ３、及びｎは一般式（４）におけると同義である。Ｘはハロゲン原子を表す。）。
＜６＞ 前記ハロゲン化剤がトリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−クロロスクシンイミド、もしくは１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダトインであり、下記一般式（６）で表されるピリジン化合物を製造する＜５＞に記載のピリジン化合物の製造方法である。
【００１６】
【化６】
【００１７】
（Ｒ４、Ｒ３、又はｎは一般式（４）におけると同義である。）。
＜７＞ 前記カルボン酸が炭素鎖１〜６の分岐していてもよい脂肪族カルボン酸であり、該カルボン酸のアルカリ金属塩がリチウム塩、ナトリウム塩、もしくはカリウム塩であり、該カルボン酸アルカリ土類金属塩がマグネシウム塩、もしくはカルシウム塩であることを特徴とする＜５＞または＜６＞に記載のピリジン化合物の製造方法である。
＜８＞ 前記ハロゲン化剤がトリクロロイソシアヌル酸であり、酢酸、プロピオン酸、又は酪酸より選ばれるカルボン酸、及び酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、又は酢酸カリウムより選ばれるカルボン酸のアルカリ金属塩の共存下に反応を行なうことを特徴とする＜５＞〜＜７＞のいずれかに記載のピリジン化合物の製造方法。
【００１８】
従来の技術の説明に記載したように、ピリジンの２位メチル基のハロゲン化を選択的に効率よく行なう方法は知られていない。本発明者らはピリジンの２位メチル基を選択的に効率よくハロゲン化する方法を鋭意検討した結果、予想外にも脂肪族カルボン酸、該脂肪族カルボン酸のアルカリ金属塩、該脂肪族カルボン酸のアルカリ土類金属酸塩の少なくとも１つの存在下でハロゲン化反応を行なうことにより、収率よく目的のモノハロゲン体またはジハロゲン体を得る方法を見出し、本発明に到達した。
【発明の効果】
【００１９】
本発明により、高い収率でハロアルキル基を２−位に有するピリジン化合物を製造する製造方法が提供される。本製造方法によれば、医農薬中間体等として有用なピリジン化合物を安価、安全に提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
以下、本発明について詳細に説明する。
まず一般式（１）の化合物について説明する。
【００２１】
【化７】
【００２２】
一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、Ｒ１、Ｒ２が互いに連結して環を形成していてもよい。Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、ニトロ基、シアノ基またはエステル基を表わす。ｎは０から４の整数を表す。ｎが２以上の場合、複数個存在するＲ３は互いに同じでも異なっていてもよく、これらが互いに連結して環を形成してもよい。
【００２３】
Ｒ１、Ｒ２に包含されるアルキル基としては、好ましくは炭素数１〜６のアルキル基である。直鎖、分岐、環状のいずれであってもよく、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、及びシクロヘキシル等が挙げられる。これらのなかでもメチル、エチル、イソブチル、又はシクロプロピルが好ましく、メチルがより好ましい。
【００２４】
Ｒ１及びＲ２は連結して環を形成する場合、好ましい例としてはシクロプロパン環、シクロペンタン環、及びシクロヘキサン環等が挙げられる。
【００２５】
Ｒ１、Ｒ２に包含されるアリール基としては、好ましくは、炭素数６〜１２のアリール基である。アリール基の具体的な例としてはフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、ｐ−トリル基、及び２，４，６−トリメチルフェニル基（メシチル基）等が挙げられるが、これらの中でもフェニル基、１−ナフチル基、又はｐ−トリル基が好ましく、フェニル基、ｐ−トリル基がより好ましく、フェニル基がなおより好ましい。
【００２６】
Ｒ１、Ｒ２に包含されるアルケニル基としては、好ましくは炭素数１〜６のアルケニルである。直鎖、分岐、環状のいずれであってもよく、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、及び２−シクロプロパニルエテニル等が挙げられる。これらの中でもエテニル、プロペニル、ブテニルが好ましく、エテニル、プロペニルがなおより好ましい。
【００２７】
Ｒ１、Ｒ２に包含されるアルキニル基としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−メチル−１−プロピニル、及び２−シクロプロピルエチニル等が挙げられる。これらの中でも１−プロピニル、１−ブチニルが好ましく、１−プロピニルがなおより好ましい。
【００２８】
Ｒ１、Ｒ２に包含されるヘテロアリール基としては、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、２−イソキノリル、２−インドイル、３−インドイル、２−ベンゾフラノイル、２−ベンゾチオフェニル、３−ベンゾチオフェニル、２−フラノイル、３−フラノイル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、２−イミダゾイル、２−ベンズイミダゾイル、２−ピラジニル、及び２−ピリミジニル等が挙げられる。
これらの中でも２−ピリジル、２−キノリル、又は２−イソキノリルが好ましく、２−ピリジルがなおより好ましい。
【００２９】
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、置換していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基、炭素数６〜１２のアリールオキシ基、ニトロ基、シアノ基、炭素数１〜６のエステル基を表わす。
【００３０】
Ｒ３が炭素数１〜６のアルキル基を表す場合、直鎖、分岐、環状のいずれであってもよく、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、及びシクロヘキシル等が挙げられる。
【００３１】
Ｒ３が炭素数６〜１２のアリール基を表す場合、該アリール基としては置換あるいは無置換の芳香族炭化水素基が挙げられる。アリール基の具体的な例としてはフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、ｐ−トリル基、及び２，４，６−トリメチルフェニル基（メシチル基）等が挙げられるが、これらの中でもフェニル基、１−ナフチル基、又はｐ−トリル基が好ましく、フェニル基、ｐ−トリル基がより好ましく、フェニル基がなおより好ましい。
【００３２】
Ｒ３が置換していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基を表す場合、該アルコキシ基としてたとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピル、２−メチルエトキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、シクロプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブトキシ、シクロヘキソキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、２，２，２，−トリフルオロエトキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、及び２，２，−ジメチル−１，３−ジオキソラン−５−イル−メトキシ等があげられる。好ましくはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、２−メチルエトキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロメトキシ、２，２，２，−トリフルオロエトキシ、又は２，２，−ジメチル−１，３−ジオキソラン−５−イル−メトキシが好ましい。
【００３３】
Ｒ３が炭素数６〜１２のアリールオキシ基の場合、フェノキシ基、１−ナフトキシ基、２−ナフトキシ基、ｐ−トリルオキシ基、及び２，４，６−トリメチルフェノキシ基等が挙げられるが、これらの中でもフェノキシ基、１−ナフトキシ基、又はｐ−トリルオキシ基が好ましく、フェノキシ基、ｐ−トリルオキシ基がより好ましく、フェノキシ基がなおより好ましい。
【００３４】
Ｒ３が炭素数１〜６のエステル基の場合、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチル、メトキシカルボニルプロピル、エトキシカルボニルプロピル、エトキシカルボニル（１−メチル）メチル、及びビス（エトキシカルボニル）メチル等が挙げられるが、これらの中でもメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルプロピル、又はエトキシカルボニルプロピルが好ましく、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルがなおより好ましい。
【００３５】
これらの中で、好ましくは、Ｒ１、Ｒ２が水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、フェニル基、２−ピリジル基、又は２−キノリル基で、Ｒ３が水素原子、クロル基、ブロモ基、ヨード基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、メトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、メトキシプロポキシ基、又は２，２，−ジメチル−１，３−ジオキソラン−５−イル−メトキシであり、より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２が水素原子、メチル基、フェニル基、又は２−ピリジル基で、Ｒ３がクロル基、ブロモ基、ヨード基、メチル基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、メトキシプロポキシ基、又は２，２，−ジメチル−１，３−ジオキソラン−５−イル−メトキシ、特に好ましくは、Ｒ１、Ｒ２が水素原子で、Ｒ３が水素原子、メチル基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、メトキシプロポキシ基、又は２，２，−ジメチル−１，３−ジオキソラン−５−イル−メトキシ基である。
【００３６】
以下に一般式（１）で表わされるピリジン化合物の好ましい具体例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３７】
【化８】
【００３８】
次に一般式（２）の化合物について説明する。
【００３９】
【化９】
【００４０】
一般式（２）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びｎは一般式（１）におけると同義である。Ｘはハロゲン原子を表す。
Ｘで示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子が挙げられるが、好ましくは塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子であり、より好ましくは塩素原子、臭素原子である。最も好ましいＸは塩素原子である。
【００４１】
以下に一般式（２）で表わされるピリジン化合物の好ましい具体例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４２】
【化１０】
【００４３】
次に、脂肪族カルボン酸、該脂肪族カルボン酸のアルカリ金属塩、該脂肪族カルボン酸のアルカリ土類金属塩について説明する。脂肪族カルボン酸としては炭素が１〜６の脂肪族カルボン酸が挙げられる。具体的化合物例として、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ヘキサン酸、ピバリン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、及びアジピン酸等があげられる。これらの中でも酢酸、プロピオン酸が好ましい。
【００４４】
脂肪族カルボン酸の使用量は、ピリジン化合物に対して１倍モル〜１００倍モルが好ましく、より好ましくは、１倍モル〜２０倍モルである。１倍モル未満では、反応率が低下するため好ましくなく、１００倍モルを越えると反応に対して大きな障害を与えることはないが、余剰の原材料を用いるため生産コスト上好ましくない。
【００４５】
脂肪族カルボン酸のアルカリ金属塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、及びカリウム塩を挙げることが出来る。例えばギ酸リチウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、プロピオン酸リチウム、プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸カリウム、酪酸リチウム、酪酸ナトリウム、酪酸カリウム、イソ酪酸リチウム、イソ酪酸ナトリウム、イソ酪酸カリウム、吉草酸リチウム、吉草酸ナトリウム、吉草酸カリウム、イソ吉草酸リチウム、イソ吉草酸ナトリウム、イソ吉草酸カリウム、ピバリン酸リチウム、ピバリン酸ナトリウム、ピバリン酸カリウム、ヘキサン酸リチウム、ヘキサン酸ナトリウム、ヘキサン酸カリウム、シュウ酸リチウム、シュウ酸ナトリウム、シュウ酸カリウム、マロン酸リチウム、マロン酸ナトリウム、マロン酸カリウム、コハク酸リチウム、コハク酸ナトリウム、コハク酸カリウム、グルタル酸リチウム、グルタル酸ナトリウム、グルタル酸カリウム、アジピン酸リチウム、アジピン酸ナトリウム、及びアジピン酸カリウム等が挙げられる。好ましくはギ酸リチウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、プロピオン酸リチウム、プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸カリウム、酪酸リチウム、酪酸ナトリウム、酪酸カリウム、イソ酪酸リチウム、イソ酪酸ナトリウム、又はイソ酪酸カリウムが好ましく、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、プロピオン酸リチウム、プロピオン酸ナトリウム、又はプロピオン酸カリウムがなおより好ましい。
【００４６】
カルボン酸アルカリ金属塩の使用量は、ピリジン化合物に対して０．１倍モル〜１００倍モルが好ましく、より好ましくは、１倍モル〜１０倍モルである。０．１倍モル未満では、反応率が低下するため好ましくなく、１００倍モルを越えると反応に対して大きな障害を与えることはないが、余剰の原材料を用いるため生産コスト上好ましくない。
【００４７】
脂肪族カルボン酸アルカリ土類金属塩としては、炭素鎖が１〜６のカルボン酸のマグネシウム塩とカルシウム塩が挙げられる。例えば、ギ酸マグネシウム、ギ酸カルシウム、酢酸マグネシウム、酢酸カルシウム、プロピオン酸マグネシウム、プロピオン酸カルシウム、酪酸マグネシウム、酪酸カルシウム、イソ酪酸マグネシウム、イソ酪酸カルシウム、吉草酸マグネシウム、吉草酸カルシウム、イソ吉草酸マグネシウム、イソ吉草酸カルシウム、ピバリン酸マグネシウム、ピバリン酸カルシウム、ヘキサン酸マグネシウム、ヘキサン酸カルシウム、シュウ酸マグネシウム、シュウ酸カルシウム、マロン酸マグネシウム、マロン酸カルシウム、コハク酸マグネシウム、コハク酸カルシウム、グルタル酸マグネシウム、グルタル酸カルシウム、グルタル酸マグネシウム、グルタル酸カルシウム、アジピン酸マグネシウム、及びアジピン酸カルシウム等が挙げられる。好ましくはギ酸マグネシウム、ギ酸カルシウム、酢酸マグネシウム、酢酸カルシウム、プロピオン酸マグネシウム、プロピオン酸カルシウム、酪酸マグネシウム、酪酸カルシウム、イソ酪酸マグネシウム、又はイソ酪酸カルシウムが好ましく、酢酸マグネシウム、酢酸カルシウム、プロピオン酸マグネシウム、又はプロピオン酸カルシウムがなおより好ましい。
【００４８】
カルボン酸アルカリ土類金属塩の使用量は、ピリジン化合物に対して０．１倍モル〜１００倍モルが好ましく、より好ましくは、１倍モル〜１０倍モルである。０．１倍モル未満では、反応率が低下するため好ましくなく、１００倍モルを越えると反応に対して大きな障害を与えることはないが、余剰の原材料を用いるため生産コスト上好ましくない。
【００４９】
本発明に用いられるハロゲン化剤としては、トリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−クロロスクシンイミド、１，３−ジクロロ５，５−ジメチルヒダトイン、トリブロモイソシアヌル酸、Ｎ−ブロモスクシンイミド、１，３−ジブロモ５，５−ジメチルヒダトイン、トリヨードイソシアヌル酸、Ｎ−ヨードスクシンイミド、及び１，３−ジヨード５，５−ジメチルヒダトインが挙げられる。好ましくはトリクロロイソシアヌル酸、トリブロモイソシアヌル酸、又はトリヨードイソシアヌル酸が好ましい。
【００５０】
ハロゲン化剤の使用量は、ピリジン化合物に対して０．１倍モル〜５０倍モルが好ましく、より好ましくは、０．３倍モル〜５倍モルである。０．１倍モル未満では、反応率が低下するため好ましくなく、５０倍モルを越えると余剰の原材料を用いるため生産コスト上好ましくない。
【００５１】
本発明における反応に使用される溶媒は、反応基質／反応中間体／反応生成物の析出等で攪拌不能になる等の工程操作上の問題を引き起こさず、反応の進行を妨げず、かつ本発明の製造条件において分解して反応に悪影響を与えない限り特に制限はないが、例えばエタノール、２−プロパノール、１−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、スルホラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、アニソール等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系溶剤、ヘキサン、へプタン、デカンに代表される脂肪族系炭化水素溶剤、トルエン、キシレン（ｏ−体、ｍ−体、ｐ−体あるいはこれらの任意の割合の混合物のいずれであってもよい）、メシチレン、エチルベンゼン、ｔ−ブチルベンゼン、イソプロピルベンゼン（クメン）、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶剤、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶剤、アセトニトリル、及びプロピオニトリル等が挙げられる。これらの溶媒は単独でも、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。また、原料または上記カルボン酸が液状の場合、これらを溶媒として反応を行なってもよい。
【００５２】
本発明の製造方法において、一般式（２）の化合物を合成する反応温度は、−４０℃〜１８０℃であり、好ましくは−２０℃〜８０℃、さらに好ましくは−２０℃〜４０℃である。
【００５３】
次に一般式（４）の化合物について説明する。
【００５４】
【化１１】
【００５５】
一般式（４）において、Ｒ４は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数６〜１２のアリール基を表す。Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、ニトロ基、シアノ基またはエステル基を表わす。ｎは０から４の整数を表す。ｎが２以上の場合、複数個存在するＲ３は互いに同じでも異なっていてもよく、これらが互いに連結して環を形成してもよい。
【００５６】
Ｒ４が炭素数１〜６のアルキル基を表す場合、直鎖、分岐、環状のいずれであってもよく、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、及びシクロヘキシル等が挙げられる。これらのなかでもメチル、エチル、イソブチル、又はシクロプロピルが好ましく、メチルがより好ましい。
【００５７】
Ｒ４が炭素数６〜１２のアリール基を表す場合、該アリール基としては置換あるいは無置換の芳香族炭化水素基が挙げられる。アリール基の具体的な例としてはフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、ｐ−トリル基、及び２，４，６−トリメチルフェニル基（メシチル基）等が挙げられるが、これらの中でもフェニル基、１−ナフチル基、又はｐ−トリル基が好ましく、フェニル基、ｐ−トリル基がより好ましく、フェニル基がさらに好ましい。
【００５８】
一般式（４）におけるＲ３は一般式（１）と同じ置換基が挙げられ、好ましい置換基も同様である。
【００５９】
以下に一般式（４）で表わされるピリジン化合物の好ましい具体例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００６０】
【化１２】
【００６１】
次に、一般式（５）の化合物について説明する。
【００６２】
【化１３】
【００６３】
一般式（５）において、Ｒ４、Ｒ３、及びｎは一般式（４）におけると同義である。Ｘはハロゲン原子を表す。Ｘで示されるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素が挙げられる。好ましいハロゲン原子も一般式（４）におけると同様である。
【００６４】
以下に一般式（５）で表わされる化合物の好ましい具体例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００６５】
【化１４】
【００６６】
一般式（５）の化合物の合成における反応温度は、好ましくは−４０℃〜１８０℃であり、より好ましくは４０℃〜１８０℃、さらに好ましくは４０℃〜１１０℃である。
【００６７】
反応を行なう雰囲気としては、空気中および窒素、アルゴン等の不活性ガス化が選択され、空気中が好ましい。
反応の攪拌方法はスターラーによる攪拌、羽根による攪拌等、化学工学的に常套の手段で攪拌を行なうことができる。
原料の投入方法は、一気投入、分割投入等の化学的に常套の手段で行なうことができ、好ましくは分割投入することが好ましい。
生成物の単離方法は、濃縮、晶析、蒸留、抽出、シリカゲルクロマトグラフィー等に代表される化学工学的に常套の分離・精製手段を適用することで単離することができる。好ましくは、蒸留、晶析、シリカゲルクロマトグラフィーが好ましい。
【００６８】
（用途）
本発明により得られた化合物は、医農薬、医農薬中間体、化粧品、電子材料、液晶材料、高分子材料のモノマー等に用いることができる。
【実施例】
【００６９】
以下に、実施例、比較例および使用例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００７０】
実施例１
２，３−ジメチルピリジン１．０ｇを酢酸２０ｍＬに溶解させ、酢酸カリウム３．７ｇを加え攪拌した。トリクロロイソシアヌル酸２．６ｇを室温で分割添加した。同温で２４時間攪拌し、ＨＰＬＣにて反応率を確認したところ、７２％だった。酢酸エチル２０ｍＬを加え、２０％炭酸カリウム水で中和後抽出し、有機層を水２０ｍＬで洗浄した。有機層を濃縮しシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、２−クロロメチル−３−メチルピリジンを得た（収量０．９０ｇ、収率６８％）。
【００７１】
化学構造は標品とＨＰＬＣにてリテンションタイムを比較することにて決定した。
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム：トーソーＯＤＳ−８０Ｔｓ
波長：２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
Ａ液：超純水 トリエチルアミン０．１％、酢酸０．１％添加
Ｂ液：アセトニトリル トリエチルアミン０．１％、酢酸０．１％添加
タイムプログラム
０ｍｉｎ Ｂ液２０％
５ｍｉｎ Ｂ液２０％
１０ｍｉｎ Ｂ液５０％
１５ｍｉｎ Ｂ液１００％
２０ｍｉｎ ｓｔｏｐ
リテンションタイム
２−クロロメチル−３−メチルピリジン１２．７ｍｉｎ
【００７２】
実施例２
２−メチル−５−クロロピリジン１．２ｇを用い、実施例１と同様の方法で２−クロロメチル−５−クロロピリジンを得た（収量１．１ｇ、収率７０％）。
構造は標品とＨＰＬＣにてリテンションタイムを比較することにて決定した。
【００７３】
実施例３
２−メチルキノリン１．３ｇを用い、実施例１と同様の方法で２−クロロメチルキノリンを得た（収量１．２ｇ、収率７０％）。
構造は標品とＨＰＬＣにてリテンションタイムを比較することにて決定した。
【００７４】
実施例４
２，３−ジエチルピリジン１．３ｇを用い、実施例１と同様の方法で２−（１−クロロエチル）−３−エチルピリジンを得た（収量１．１ｇ、収率６５％）。
構造は標品とＨＰＬＣにてリテンションタイムを比較することにて決定した。
【００７５】
実施例５
２−フェニルメチルピリジン１．６ｇを用い、実施例１と同様の方法で２−クロロ（フェニル）メチルピリジンを得た（収量１．２ｇ、収率６２％）。
構造は標品とＨＰＬＣにてリテンションタイムを比較することにて決定した。
【００７６】
実施例６
２，３−ジメチル−４−メトキシプロポキシピリジン１．８ｇを用い、実施例１と同様の方法で２−クロロメチル−３−メチル−４−メトキシプロポキシピリジンを得た（収量１．５ｇ、収率７０％）。
構造は標品とＨＰＬＣにてリテンションタイムを比較することにて決定した。
【００７７】
実施例７
２，３−ジメチル−４−（２，２，２，−トリフルオロメトキシ）ピリジン１．９ｇを用い、実施例１と同様の方法で２−クロロメチル−３−メチル−４−（２，２，２，−トリフルオロメトキシ）ピリジンを得た（収量１．６ｇ、収率７２％）。
構造は標品とＨＰＬＣにてリテンションタイムを比較することにて決定した。
【００７８】
実施例８
２，３−ジメチルピリジン１．０ｇを酢酸２０ｍＬに溶解させ、酢酸カリウム３．７ｇを加え攪拌した。トリクロロイソシアヌル酸２．６ｇを添加し８５℃で２時間攪拌した。同温で２４時間攪拌し、ＨＰＬＣにて反応率を確認したところ、８５％だった。酢酸エチル２０ｍＬを加え、２０％炭酸カリウム水で中和後抽出し、有機層を水２０ｍＬで洗浄した。有機層を濃縮しシリカゲルクロマトグラフィーで精製する事により、２−ジクロロメチル−３−メチルピリジンを得た（収量１．２ｇ、収率８０％）。
【００７９】
構造は標品とリテンションタイムを比較することにて決定した。
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム：トーソーＯＤＳ−８０Ｔｓ
波長：２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
Ａ液：超純水 トリエチルアミン０．１％、酢酸０．１％添加
Ｂ液：アセトニトリル トリエチルアミン０．１％、酢酸０．１％添加
タイムプログラム
０ｍｉｎ Ｂ液２０％
５ｍｉｎ Ｂ液２０％
１０ｍｉｎ Ｂ液５０％
１５ｍｉｎ Ｂ液１００％
２０ｍｉｎ ｓｔｏｐ
リテンションタイム
２−ジクロロメチル−３−メチルピリジン １４．７ｍｉｎ
【００８０】
実施例９
２−メチル−５−クロロピリジン１．２ｇを用い、実施例１と同様の方法で２−ジクロロメチル−５−クロロピリジンを得た（収量１．５ｇ、収率８０％）。
【００８１】
実施例１０
２−メチルキノリン１．３ｇを用い、実施例１と同様の方法で２−ジクロロメチルキノリンを得た（収量１．７ｇ、収率８５％）。
【００８２】
実施例１１
２，３−ジエチルピリジン１．３ｇを用い、実施例１と同様の方法で２−（１，１−ジクロロエチル）−３−エチルピリジンを得た（収量１．６ｇ、収率８２％）。
【００８３】
実施例１２
２−フェニルメチルピリジン１．６ｇを用い、実施例１と同様の方法で２，２−ジクロロ（フェニル）メチルピリジンを得た（収量１．６ｇ、収率７２％）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（２）で表わされるピリジン化合物の製造方法であって、カルボン酸、該カルボン酸のアルカリ金属塩、および該カルボン酸のアルカリ土類金属塩の少なくとも１つの存在下で、下記一般式（１）で表されるピリジン化合物とトリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−クロロスクシンイミド、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダトイン、トリブロモイソシアヌル酸、Ｎ−ブロモスクシンイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダトイン、トリヨードイソシアヌル酸、Ｎ−ヨードスクシンイミド、及び１，３−ジヨード５，５−ジメチルヒダトインからなる群より選択される少なくとも１つのハロゲン化剤を反応させ、モノハロゲン化することを特徴とするピリジン化合物の製造方法：
【化１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、Ｒ１、Ｒ２が互いに連結して環を形成していてもよい。Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、ニトロ基、シアノ基またはエステル基を表わす。ｎは０から４の整数を表す。ｎが２以上の場合、複数個存在するＲ３は互いに同じでも異なっていてもよく、これらが互いに連結して環を形成してもよい。）；
【化２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びｎは一般式（１）におけると同義である。Ｘはハロゲン原子を表す。）。
【請求項２】
前記ハロゲン化剤がトリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−クロロスクシンイミド、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダトインからなる群より選択される少なくとも一つの化合物であり、前記一般式（２）の化合物が下記一般式（３）で表される化合物であることを特徴とする請求項１に記載のピリジン化合物の製造方法：
【化３】
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びｎは一般式（１）におけると同義である。）。
【請求項３】
前記カルボン酸が炭素鎖１〜６の分岐していてもよい脂肪族カルボン酸であり、該カルボン酸のアルカリ金属塩がリチウム塩、ナトリウム塩、もしくはカリウム塩であり、該カルボン酸アルカリ土類金属塩がマグネシウム塩、もしくはカルシウム塩であることを特徴とする請求項１または請求項２に記載のピリジン化合物の製造方法。
【請求項４】
前記ハロゲン化剤がトリクロロイソシアヌル酸であり、酢酸、プロピオン酸、又は酪酸より選ばれるカルボン酸、及び酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、又は酢酸カリウムより選ばれるカルボン酸のアルカリ金属塩の共存下に反応を行なうことを特徴とする請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載のピリジン化合物の製造方法。
【請求項５】
下記一般式（５）で表わされるピリジン化合物の製造方法であって、カルボン酸、該カルボン酸のアルカリ金属塩、およびは該カルボン酸のアルカリ土類金属塩の少なくとも１つの存在下で、下記一般式（４）で表されるピリジン化合物とトリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−クロロスクシンイミド、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダトイン、トリブロモイソシアヌル酸、Ｎ−ブロモスクシンイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダトイン、トリヨードイソシアヌル酸、Ｎ−ヨードスクシンイミド、及び１，３−ジヨード５，５−ジメチルヒダトインからなる群より選択される少なくとも一つのハロゲン化剤を反応させ、ジハロゲン化することを特徴とするピリジン化合物の製造方法：
【化４】
（式中、Ｒ４は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数６〜１２のアリール基を表す。Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、ニトロ基、シアノ基またはエステル基を表わす。ｎは０から４の整数を表す。ｎが２以上の場合、複数個存在するＲ３は互いに同じでも異なっていてもよく、これらが互いに連結して環を形成してもよい。）；
【化５】
（Ｒ４、Ｒ３、及びはｎは一般式（４）におけると同義である。Ｘはハロゲン原子を表す。）。
【請求項６】
前記ハロゲン化剤がトリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−クロロスクシンイミド、もしくは１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダトインであり、下記一般式（６）で表されるピリジン化合物を製造する請求項５に記載のピリジン化合物の製造方法：
【化６】
（Ｒ４、Ｒ３、及びｎは一般式（４）におけると同義である。）。
【請求項７】
前記カルボン酸が炭素鎖１〜６の分岐していてもよい脂肪族カルボン酸であり、該カルボン酸のアルカリ金属塩がリチウム塩、ナトリウム塩、もしくはカリウム塩であり、該カルボン酸アルカリ土類金属塩がマグネシウム塩、もしくはカルシウム塩であることを特徴とする請求項５または請求項６に記載のピリジン化合物の製造方法。
【請求項８】
前記ハロゲン化剤がトリクロロイソシアヌル酸であり、酢酸、プロピオン酸、又は酪酸より選ばれるカルボン酸、及び酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、又は酢酸カリウムより選ばれるカルボン酸のアルカリ金属塩の共存下に反応を行なうことを特徴とする請求項５〜請求項７のいずれか１項に記載のピリジン化合物の製造方法。
【請求項１】
下記一般式（２）で表わされるピリジン化合物の製造方法であって、カルボン酸、該カルボン酸のアルカリ金属塩、および該カルボン酸のアルカリ土類金属塩の少なくとも１つの存在下で、下記一般式（１）で表されるピリジン化合物とトリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−クロロスクシンイミド、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダトイン、トリブロモイソシアヌル酸、Ｎ−ブロモスクシンイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダトイン、トリヨードイソシアヌル酸、Ｎ−ヨードスクシンイミド、及び１，３−ジヨード５，５−ジメチルヒダトインからなる群より選択される少なくとも１つのハロゲン化剤を反応させ、モノハロゲン化することを特徴とするピリジン化合物の製造方法：
【化１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、Ｒ１、Ｒ２が互いに連結して環を形成していてもよい。Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、ニトロ基、シアノ基またはエステル基を表わす。ｎは０から４の整数を表す。ｎが２以上の場合、複数個存在するＲ３は互いに同じでも異なっていてもよく、これらが互いに連結して環を形成してもよい。）；
【化２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びｎは一般式（１）におけると同義である。Ｘはハロゲン原子を表す。）。
【請求項２】
前記ハロゲン化剤がトリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−クロロスクシンイミド、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダトインからなる群より選択される少なくとも一つの化合物であり、前記一般式（２）の化合物が下記一般式（３）で表される化合物であることを特徴とする請求項１に記載のピリジン化合物の製造方法：
【化３】
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びｎは一般式（１）におけると同義である。）。
【請求項３】
前記カルボン酸が炭素鎖１〜６の分岐していてもよい脂肪族カルボン酸であり、該カルボン酸のアルカリ金属塩がリチウム塩、ナトリウム塩、もしくはカリウム塩であり、該カルボン酸アルカリ土類金属塩がマグネシウム塩、もしくはカルシウム塩であることを特徴とする請求項１または請求項２に記載のピリジン化合物の製造方法。
【請求項４】
前記ハロゲン化剤がトリクロロイソシアヌル酸であり、酢酸、プロピオン酸、又は酪酸より選ばれるカルボン酸、及び酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、又は酢酸カリウムより選ばれるカルボン酸のアルカリ金属塩の共存下に反応を行なうことを特徴とする請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載のピリジン化合物の製造方法。
【請求項５】
下記一般式（５）で表わされるピリジン化合物の製造方法であって、カルボン酸、該カルボン酸のアルカリ金属塩、およびは該カルボン酸のアルカリ土類金属塩の少なくとも１つの存在下で、下記一般式（４）で表されるピリジン化合物とトリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−クロロスクシンイミド、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダトイン、トリブロモイソシアヌル酸、Ｎ−ブロモスクシンイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダトイン、トリヨードイソシアヌル酸、Ｎ−ヨードスクシンイミド、及び１，３−ジヨード５，５−ジメチルヒダトインからなる群より選択される少なくとも一つのハロゲン化剤を反応させ、ジハロゲン化することを特徴とするピリジン化合物の製造方法：
【化４】
（式中、Ｒ４は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数６〜１２のアリール基を表す。Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、ニトロ基、シアノ基またはエステル基を表わす。ｎは０から４の整数を表す。ｎが２以上の場合、複数個存在するＲ３は互いに同じでも異なっていてもよく、これらが互いに連結して環を形成してもよい。）；
【化５】
（Ｒ４、Ｒ３、及びはｎは一般式（４）におけると同義である。Ｘはハロゲン原子を表す。）。
【請求項６】
前記ハロゲン化剤がトリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−クロロスクシンイミド、もしくは１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダトインであり、下記一般式（６）で表されるピリジン化合物を製造する請求項５に記載のピリジン化合物の製造方法：
【化６】
（Ｒ４、Ｒ３、及びｎは一般式（４）におけると同義である。）。
【請求項７】
前記カルボン酸が炭素鎖１〜６の分岐していてもよい脂肪族カルボン酸であり、該カルボン酸のアルカリ金属塩がリチウム塩、ナトリウム塩、もしくはカリウム塩であり、該カルボン酸アルカリ土類金属塩がマグネシウム塩、もしくはカルシウム塩であることを特徴とする請求項５または請求項６に記載のピリジン化合物の製造方法。
【請求項８】
前記ハロゲン化剤がトリクロロイソシアヌル酸であり、酢酸、プロピオン酸、又は酪酸より選ばれるカルボン酸、及び酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、又は酢酸カリウムより選ばれるカルボン酸のアルカリ金属塩の共存下に反応を行なうことを特徴とする請求項５〜請求項７のいずれか１項に記載のピリジン化合物の製造方法。
【公開番号】特開２００９−６７６８２（Ｐ２００９−６７６８２Ａ）
【公開日】平成２１年４月２日（２００９．４．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２３４４８４（Ｐ２００７−２３４４８４）
【出願日】平成１９年９月１０日（２００７．９．１０）
【出願人】（３０６０３７３１１）富士フイルム株式会社 (25,513)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年４月２日（２００９．４．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年９月１０日（２００７．９．１０）
【出願人】（３０６０３７３１１）富士フイルム株式会社 (25,513)
【Ｆターム（参考）】
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