ピリド[3,2−d]ピリミジン系のPI3Kデルタ阻害化合物および使用方法
式(I)の化合物:
は、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、代謝産物、または医薬的に許容できる塩類を含めて、デルタイソ型のPI3キナーゼの阻害、ならびに脂質キナーゼにより媒介される障害、たとえば炎症、免疫障害および癌の処置に有用である。哺乳動物細胞または関連する病的状態におけるそのような障害のインビトロ、インサイチュおよびインビボでの診断、予防または治療のために式(I)の化合物を使用する方法を開示する。
は、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、代謝産物、または医薬的に許容できる塩類を含めて、デルタイソ型のPI3キナーゼの阻害、ならびに脂質キナーゼにより媒介される障害、たとえば炎症、免疫障害および癌の処置に有用である。哺乳動物細胞または関連する病的状態におけるそのような障害のインビトロ、インサイチュおよびインビボでの診断、予防または治療のために式(I)の化合物を使用する方法を開示する。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I:
【化1】
およびその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、または医薬的に許容できる塩類から選択される化合物
[式中:
R1は、下記のものから選択され:
H、F、Cl、Br、I、N(R2)2、OR2、SR2、SOR2、SO2R2、SO2N(R2)2、
C1−C12アルキル、
C2−C8アルケニル、
C2−C8アルキニル、
C6−C20アリール、
C3−C12カルボサイクリル、
3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル、
5〜20個の環原子をもつヘテロアリール、
−(C1−C12アルキレン)−(C3−C12カルボサイクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)−(C3−C12カルボサイクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)−C(=O)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−(5〜20個の環原子をもつヘテロアリール)、
−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)−(C1−C12アルキル)、
−(C1−C12アルキレン)−(C6−C20アリール)−(C1−C12アルキル)、
−(C1−C12アルキレン)−(5〜20個の環原子をもつヘテロアリール)−(C1−C12アルキル)、
−(C1−C12アルキレン)−C(=O)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−N(R2)2、
−(C1−C12アルキレン)−NR2C(=O)R2、
−(C1−C12アルキレン)−NR2−(C1−C12アルキル)、
−(C1−C12アルキレン)−N(C1−C12アルキル)(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−NR2−(C1−C12アルキレン)−(5〜20個の環原子をもつヘテロアリール)、
−(C1−C12アルキレン)−NR2−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−NR2−(C1−C12アルキレン)−NHC(=O)−(5〜20個の環原子をもつヘテロアリール)、
−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)−N(C1−C12アルキル)R2、
−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)−(C1−C12アルキル)−N(C1−C12アルキル)R2、
−(C1−C12アルキレン)−NR2−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、
−(C2−C12アルケニレン)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、
−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)−(C1−C12アルキル)、
−NR2−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、
−C(=O)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、および
−C(=O)−(C1−C12アルキル)、
これらにおいて、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して下記のものから選択される1以上の基で置換されていてもよく:F、Cl、Br、I、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH2OH、−CH2CH2OH、−C(CH3)2OH、−CH(CH3)2、−CH(OH)CH(CH3)2、−C(CH3)2CH2OH、−CH2CH2SO2CH3、−CN、−CF3、−CHF2、−CO2H、−COCH3、−CO2CH3、−C(CH3)2CO2CH3、−CO2C(CH3)3、−COCH(OH)CH3、−COCH(CH3)2、−CONH2、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−C(CH3)2CONH2、−NO2、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−NHCOCH3、−N(CH3)COCH3、−NHS(O)2CH3、−N(CH3)C(CH3)2CONH2、−N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、−OH、−OCH3、−S(O)2N(CH3)2、−SCH3、−CH2OCH3、−S(O)2CH3、シクロプロピル、オキセタニル、およびモルホリノ;
R2およびR4は、独立してH、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル、C3−C12カルボサイクリル、−(C1−C12アルキレン)−(C3−C12カルボサイクリル)、−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、−(C1−C12アルキレン)−C(=O)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、−(C1−C12アルキレン)−(C6−C20アリール)、および−(C1−C12アルキレン)−(5〜20個の環原子をもつヘテロアリール)から選択され、これらにおいてアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して下記のものから選択される1以上の基で置換されていてもよく:F、Cl、Br、I、−CH3、−CH2OH、−CN、−CF3、−CO2H、−COCH3、−COC(CH3)3、−COCF3、−CH2CF3、−CO2CH3、−CONH2、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−NO2、−NH2、−NHCH3、−NHCOCH3、−NHS(O)2CH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−S(O)2N(CH3)2、−SCH3、−CH2OCH3、および−S(O)2CH3;
R3は、C6−C20アリール、3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル、および5〜20個の環原子をもつヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、独立して下記のものから選択される1以上の基で置換されていてもよく:F、Cl、Br、I、−CH3、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CN、−CN、−CHF2、−CF3、−CH2CF3、−CF2CH3、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH、−CH(CH3)OCH3、−CO2H、−CONH2、−CON(CH3)2、−NO2、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−NHCOCH3、−OH、−OCH3、−SH、−NHC(=O)NHCH3、−NHC(=O)NHCH2CH3、−S(O)2CH3、シクロプロピル、ピロリジン−1−イル、3−メトキシアゼチジン−1−イル、およびアゼチジン−1−イル;
R5は、H、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(C1−C12アルキレン)−(C3−C12カルボサイクリル)、−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、−(C1−C12アルキレン)−C(=O)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、−(C1−C12アルキレン)−(C6−C20アリール)、および−(C1−C12アルキレン)−(5〜20個の環原子をもつヘテロアリール)から選択され、これらにおいてアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して下記のものから選択される1以上の基で置換されていてもよく:F、Cl、Br、I、−CH3、−CH2OH、−CN、−CF3、−CO2H、−COCH3、−CO2CH3、−CONH2、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−NO2、−NH2、−NHCH3、−NHCOCH3、−NHS(O)2CH3、−OH、−OCH3、−S(O)2N(CH3)2、−SCH3、−CH2OCH3、および−S(O)2CH3;
nは、0または1である]。
【請求項2】
R1は下記の構造から選択され:
−CH2OH、
【化2】
これらにおいて波線は結合の部位を示す、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
R1は下記の構造から選択され:
−CH2OH、
【化3】
これらにおいて波線は結合の部位を示す、請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
R1は下記の構造から選択され:
【化4】
H、−CHF2、−N(CH2−CH3)2、−N(CH3)2、−C(CH3)2OH、−C(CH3)2OCH3、−CH2−NH−COC(CH3)3、−CH2−NH−COCH(CH3)2、−CH2−NCH3−CH2C(CH3)2OH、−SCH(CH3)2、−OCH3、−OCH(CH3)2、−OCH2CH2OCH3、−OCH2CF3、−NCH3CH(CH3)2、およびシクロプロピル;
これらにおいて波線は結合の部位を示す、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
R1は下記の構造から選択され:
−CH2−NCH3−CH2C(CH3)2OH、
【化5】
これらにおいて波線は結合の部位を示す、請求項4に記載の化合物。
【請求項6】
R2またはR4は独立してC1−C12アルキルであり、これらは独立してF、Cl、Br、I、−CH3、−CH2OH、−CN、−CF3、−CO2H、−COCH3、−CO2CH3、−CONH2、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−NO2、−NH2、−NHCH3、−NHCOCH3、−NHS(O)2CH3、−OH、−OCH3、−S(O)2N(CH3)2、−SCH3、−CH2OCH3、および−S(O)2CH3から選択される1以上の基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
R2またはR4は独立してCH3であり、あるいはR2およびR4はそれぞれHである、請求項1に記載の化合物。
【請求項8】
R3は下記のものから選択され:
【化6】
これらにおいて波線は結合の部位を示す、請求項1に記載の化合物。
【請求項9】
R3は下記のものから選択され:
【化7−1】
【化7−2】
これらにおいて波線は結合の部位を示す、請求項1に記載の化合物。
【請求項10】
R3は下記のものから選択され:
【化8】
これらにおいて波線は結合の部位を示す、請求項8に記載の化合物。
【請求項11】
R3は下記のものから選択され:
【化9】
これらにおいて波線は結合の部位を示す、請求項9に記載の化合物。
【請求項12】
下記のものからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
2−(1−((2−(2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
2−(1−((2−(2−シクロプロピル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
2−(1−((2−(2−メチルベンゾフラン−3−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
2−エチル−1−(6−((4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−1H−インダゾール−3(2H)−オン,
2−(1−((2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
2−(1−((2−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
2−(1−((2−(2−アミノピリミジン−5−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
(2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メタノール,
2−(1−((2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
2−(1−((2−(1H−インダゾール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
4−(2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−((3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アゼチジン−1−イル)メチル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン,
2−(1−((2−(2−イソプロピル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
4−(2−(2−イソプロピル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−((3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アゼチジン−1−イル)メチル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン,
(S)−2−(1−((2−(2−(1−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
(R)−2−(1−((2−(2−(1−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
2−(1−((2−(6−アミノ−2−メチルピリジン−3−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
2−(3−((2−(2−イソプロピル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)アゼチジン−1−イル)−2−メチルプロパン酸メチル,
(2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メタノン,
(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピペリジン−1−イル)(2−(2−イソプロピル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メタノン,
2−(1−((2−(2−(1,1−ジフルオロエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
2−(4−((2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルプロパンアミド,
2−(1−((2−(6−アミノピリジン−3−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
2−(4−((2−(1H−インドール−3−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルプロパンアミド,
2−(4−((2−(6−アミノピリジン−3−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルプロパンアミド,
4−(6−((3−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)メチル)−2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン,
4−(1−((2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)モルホリン,
4−(1−((2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)ピペラジン−2−オン,
2−(1−((2−(1H−インドール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
4−(2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−((3−(1,1−ジオキソ)チオモルホリノアゼチジン−1−イル)メチル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン,
4−(2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−((4−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン,
4−(1−((2−(2−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)モルホリン,
2−(1−((2−(6−アミノ−5−メチルピリジン−3−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
2−(1−((2−(1H−インドール−3−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール、および
4−(1−((2−(2−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)ピペラジン−2−オン.
【請求項13】
下記のものからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
2−(1−((2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
2−(1−((2−(2−エチル−2H−インダゾール−3−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
4−((2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル,
2−(1−((2−(1H−インダゾール−3−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
4−(2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−(ピペリジン−4−イルメチル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン,
1−(((2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)(メチル)アミノ)−2−メチルプロパン−2−オール,
4−(2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン,
N−((2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン,
1−((2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチルアミノ)−2−メチルプロパン−2−オール,
4−(6−((3,3−ジメチルピロリジン−1−イル)メチル)−2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン,
N−((2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピバルアミド,
4−((2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)モルホリン,
N−((2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)イソブチルアミド,
1−(4−((2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)エタノン,
1−(4−((2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)−2−メチルプロパン−1−オン,
(S)−4−(1−((2−(2−(1−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)モルホリン,
2−(2−(2−アミノピリミジン−5−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)プロパン−2−オール,
5−(6−(2−メトキシプロパン−2−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
2−(1−((2−(2−(ジメチルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
4−(2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン,
5−(6−(ジフルオロメチル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−4−メチルピリミジン−2−アミン、
2−(1−((4−モルホリノ−2−(2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
2−(1−((2−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
2−(1−(6−((4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)アセトニトリル,
4,4’−(6−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジイル)ジモルホリン,
2−(1−((2−(2−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
2−(1−((2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
5−(6−(ジフルオロメチル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
N,N−ジメチル−1−(4−モルホリノ−6−((3−(1,1−ジオキソ)チオモルホリノアゼチジン−1−イル)メチル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン,
(S)−1−(4−((2−(2−(1−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)エタノン,
1−(4−((2−(2−(ジメチルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)エタノン,
2−(1−((2−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
N,N−ジメチル−1−(4−モルホリノ−6−((3−モルホリノアゼチジン−1−イル)メチル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン,
2−(1−((2−(2−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
4−(2−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−((3−(1,1−ジオキソ)チオモルホリノアゼチジン−1−イル)メチル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン,
2−(1−((2−(2−メトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
1−(4−((2−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)エタノン,
4−(1−((2−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)モルホリン,
2−(1−((4−モルホリノ−2−(2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
5−(4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
5−(6−メトキシ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
2−(1−((2−(2−(アゼチジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
2−(1−((4−モルホリノ−2−(2−(ピロリジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
5−(4−モルホリノ−6−(ピロリジン−1−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
4−(1−((2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)モルホリン,
4−(1−((2−(2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)モルホリン,
5−(6−イソプロポキシ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
5−(6−(アゼチジン−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
5−(6−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
5−(6−(シクロブチルメトキシ)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
5−(6−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
2−(2−アミノピリミジン−5−イル)−N,N−ジメチル−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−アミン,
5−(4,6−ジモルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
5−(6−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
2−(2−アミノピリミジン−5−イル)−N,N−ジエチル−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−アミン,
5−(6−(シクロプロピルメトキシ)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
5−(6−(イソプロピルチオ)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
5−(6−(2−メトキシエトキシ)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
5−(4−モルホリノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
2−(2−アミノピリミジン−5−イル)−N−イソプロピル−N−メチル−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−アミン,
5−(4−モルホリノ−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
5−(6−シクロプロピル−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
5−(7−メチル−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
5−(7−シクロプロピル−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
4−(2,7−ビス(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン,
5−(7−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,および
5−(7−イソプロポキシ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン。
【請求項14】
請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物および医薬的に許容できるキャリヤー、流動促進剤、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項15】
さらに化学療法薬を含む、請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項16】
療法有効物質として使用するための、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項17】
癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝/内分泌機能障害、および神経障害から選択される、p110デルタイソ型のPI3キナーゼにより媒介される疾患または障害の処置のための、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項18】
癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝/内分泌機能障害、および神経障害から選択される、p110デルタイソ型のPI3キナーゼにより媒介される疾患または障害を処置する医薬の調製のための、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項19】
癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝/内分泌機能障害、および神経障害から選択される、p110デルタイソ型のPI3キナーゼにより媒介される疾患または障害を処置する際に使用するための、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項20】
疾患または障害を処置する方法であって、療法有効量の請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物を、癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝/内分泌機能障害、および神経障害から選択される、p110デルタイソ型のPI3キナーゼにより媒介される疾患または障害を伴う患者に投与することを含む方法。
【請求項21】
前記に記載の本発明。
【請求項1】
式I:
【化1】
およびその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、または医薬的に許容できる塩類から選択される化合物
[式中:
R1は、下記のものから選択され:
H、F、Cl、Br、I、N(R2)2、OR2、SR2、SOR2、SO2R2、SO2N(R2)2、
C1−C12アルキル、
C2−C8アルケニル、
C2−C8アルキニル、
C6−C20アリール、
C3−C12カルボサイクリル、
3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル、
5〜20個の環原子をもつヘテロアリール、
−(C1−C12アルキレン)−(C3−C12カルボサイクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)−(C3−C12カルボサイクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)−C(=O)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−(5〜20個の環原子をもつヘテロアリール)、
−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)−(C1−C12アルキル)、
−(C1−C12アルキレン)−(C6−C20アリール)−(C1−C12アルキル)、
−(C1−C12アルキレン)−(5〜20個の環原子をもつヘテロアリール)−(C1−C12アルキル)、
−(C1−C12アルキレン)−C(=O)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−N(R2)2、
−(C1−C12アルキレン)−NR2C(=O)R2、
−(C1−C12アルキレン)−NR2−(C1−C12アルキル)、
−(C1−C12アルキレン)−N(C1−C12アルキル)(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−NR2−(C1−C12アルキレン)−(5〜20個の環原子をもつヘテロアリール)、
−(C1−C12アルキレン)−NR2−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−NR2−(C1−C12アルキレン)−NHC(=O)−(5〜20個の環原子をもつヘテロアリール)、
−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)−N(C1−C12アルキル)R2、
−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)−(C1−C12アルキル)−N(C1−C12アルキル)R2、
−(C1−C12アルキレン)−NR2−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、
−(C2−C12アルケニレン)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、
−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)−(C1−C12アルキル)、
−NR2−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、
−C(=O)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、および
−C(=O)−(C1−C12アルキル)、
これらにおいて、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して下記のものから選択される1以上の基で置換されていてもよく:F、Cl、Br、I、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH2OH、−CH2CH2OH、−C(CH3)2OH、−CH(CH3)2、−CH(OH)CH(CH3)2、−C(CH3)2CH2OH、−CH2CH2SO2CH3、−CN、−CF3、−CHF2、−CO2H、−COCH3、−CO2CH3、−C(CH3)2CO2CH3、−CO2C(CH3)3、−COCH(OH)CH3、−COCH(CH3)2、−CONH2、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−C(CH3)2CONH2、−NO2、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−NHCOCH3、−N(CH3)COCH3、−NHS(O)2CH3、−N(CH3)C(CH3)2CONH2、−N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、−OH、−OCH3、−S(O)2N(CH3)2、−SCH3、−CH2OCH3、−S(O)2CH3、シクロプロピル、オキセタニル、およびモルホリノ;
R2およびR4は、独立してH、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル、C3−C12カルボサイクリル、−(C1−C12アルキレン)−(C3−C12カルボサイクリル)、−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、−(C1−C12アルキレン)−C(=O)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、−(C1−C12アルキレン)−(C6−C20アリール)、および−(C1−C12アルキレン)−(5〜20個の環原子をもつヘテロアリール)から選択され、これらにおいてアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して下記のものから選択される1以上の基で置換されていてもよく:F、Cl、Br、I、−CH3、−CH2OH、−CN、−CF3、−CO2H、−COCH3、−COC(CH3)3、−COCF3、−CH2CF3、−CO2CH3、−CONH2、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−NO2、−NH2、−NHCH3、−NHCOCH3、−NHS(O)2CH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−S(O)2N(CH3)2、−SCH3、−CH2OCH3、および−S(O)2CH3;
R3は、C6−C20アリール、3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル、および5〜20個の環原子をもつヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、独立して下記のものから選択される1以上の基で置換されていてもよく:F、Cl、Br、I、−CH3、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CN、−CN、−CHF2、−CF3、−CH2CF3、−CF2CH3、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH、−CH(CH3)OCH3、−CO2H、−CONH2、−CON(CH3)2、−NO2、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−NHCOCH3、−OH、−OCH3、−SH、−NHC(=O)NHCH3、−NHC(=O)NHCH2CH3、−S(O)2CH3、シクロプロピル、ピロリジン−1−イル、3−メトキシアゼチジン−1−イル、およびアゼチジン−1−イル;
R5は、H、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(C1−C12アルキレン)−(C3−C12カルボサイクリル)、−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、−(C1−C12アルキレン)−C(=O)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、−(C1−C12アルキレン)−(C6−C20アリール)、および−(C1−C12アルキレン)−(5〜20個の環原子をもつヘテロアリール)から選択され、これらにおいてアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して下記のものから選択される1以上の基で置換されていてもよく:F、Cl、Br、I、−CH3、−CH2OH、−CN、−CF3、−CO2H、−COCH3、−CO2CH3、−CONH2、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−NO2、−NH2、−NHCH3、−NHCOCH3、−NHS(O)2CH3、−OH、−OCH3、−S(O)2N(CH3)2、−SCH3、−CH2OCH3、および−S(O)2CH3;
nは、0または1である]。
【請求項2】
R1は下記の構造から選択され:
−CH2OH、
【化2】
これらにおいて波線は結合の部位を示す、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
R1は下記の構造から選択され:
−CH2OH、
【化3】
これらにおいて波線は結合の部位を示す、請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
R1は下記の構造から選択され:
【化4】
H、−CHF2、−N(CH2−CH3)2、−N(CH3)2、−C(CH3)2OH、−C(CH3)2OCH3、−CH2−NH−COC(CH3)3、−CH2−NH−COCH(CH3)2、−CH2−NCH3−CH2C(CH3)2OH、−SCH(CH3)2、−OCH3、−OCH(CH3)2、−OCH2CH2OCH3、−OCH2CF3、−NCH3CH(CH3)2、およびシクロプロピル;
これらにおいて波線は結合の部位を示す、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
R1は下記の構造から選択され:
−CH2−NCH3−CH2C(CH3)2OH、
【化5】
これらにおいて波線は結合の部位を示す、請求項4に記載の化合物。
【請求項6】
R2またはR4は独立してC1−C12アルキルであり、これらは独立してF、Cl、Br、I、−CH3、−CH2OH、−CN、−CF3、−CO2H、−COCH3、−CO2CH3、−CONH2、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−NO2、−NH2、−NHCH3、−NHCOCH3、−NHS(O)2CH3、−OH、−OCH3、−S(O)2N(CH3)2、−SCH3、−CH2OCH3、および−S(O)2CH3から選択される1以上の基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
R2またはR4は独立してCH3であり、あるいはR2およびR4はそれぞれHである、請求項1に記載の化合物。
【請求項8】
R3は下記のものから選択され:
【化6】
これらにおいて波線は結合の部位を示す、請求項1に記載の化合物。
【請求項9】
R3は下記のものから選択され:
【化7−1】
【化7−2】
これらにおいて波線は結合の部位を示す、請求項1に記載の化合物。
【請求項10】
R3は下記のものから選択され:
【化8】
これらにおいて波線は結合の部位を示す、請求項8に記載の化合物。
【請求項11】
R3は下記のものから選択され:
【化9】
これらにおいて波線は結合の部位を示す、請求項9に記載の化合物。
【請求項12】
下記のものからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
2−(1−((2−(2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
2−(1−((2−(2−シクロプロピル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
2−(1−((2−(2−メチルベンゾフラン−3−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
2−エチル−1−(6−((4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−1H−インダゾール−3(2H)−オン,
2−(1−((2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
2−(1−((2−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
2−(1−((2−(2−アミノピリミジン−5−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
(2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メタノール,
2−(1−((2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
2−(1−((2−(1H−インダゾール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
4−(2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−((3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アゼチジン−1−イル)メチル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン,
2−(1−((2−(2−イソプロピル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
4−(2−(2−イソプロピル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−((3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アゼチジン−1−イル)メチル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン,
(S)−2−(1−((2−(2−(1−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
(R)−2−(1−((2−(2−(1−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
2−(1−((2−(6−アミノ−2−メチルピリジン−3−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
2−(3−((2−(2−イソプロピル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)アゼチジン−1−イル)−2−メチルプロパン酸メチル,
(2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メタノン,
(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピペリジン−1−イル)(2−(2−イソプロピル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メタノン,
2−(1−((2−(2−(1,1−ジフルオロエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
2−(4−((2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルプロパンアミド,
2−(1−((2−(6−アミノピリジン−3−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
2−(4−((2−(1H−インドール−3−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルプロパンアミド,
2−(4−((2−(6−アミノピリジン−3−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルプロパンアミド,
4−(6−((3−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)メチル)−2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン,
4−(1−((2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)モルホリン,
4−(1−((2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)ピペラジン−2−オン,
2−(1−((2−(1H−インドール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
4−(2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−((3−(1,1−ジオキソ)チオモルホリノアゼチジン−1−イル)メチル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン,
4−(2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−((4−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン,
4−(1−((2−(2−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)モルホリン,
2−(1−((2−(6−アミノ−5−メチルピリジン−3−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
2−(1−((2−(1H−インドール−3−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール、および
4−(1−((2−(2−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)ピペラジン−2−オン.
【請求項13】
下記のものからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
2−(1−((2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
2−(1−((2−(2−エチル−2H−インダゾール−3−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
4−((2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル,
2−(1−((2−(1H−インダゾール−3−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
4−(2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−(ピペリジン−4−イルメチル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン,
1−(((2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)(メチル)アミノ)−2−メチルプロパン−2−オール,
4−(2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン,
N−((2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン,
1−((2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチルアミノ)−2−メチルプロパン−2−オール,
4−(6−((3,3−ジメチルピロリジン−1−イル)メチル)−2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン,
N−((2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピバルアミド,
4−((2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)モルホリン,
N−((2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)イソブチルアミド,
1−(4−((2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)エタノン,
1−(4−((2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)−2−メチルプロパン−1−オン,
(S)−4−(1−((2−(2−(1−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)モルホリン,
2−(2−(2−アミノピリミジン−5−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)プロパン−2−オール,
5−(6−(2−メトキシプロパン−2−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
2−(1−((2−(2−(ジメチルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
4−(2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン,
5−(6−(ジフルオロメチル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−4−メチルピリミジン−2−アミン、
2−(1−((4−モルホリノ−2−(2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
2−(1−((2−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
2−(1−(6−((4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)アセトニトリル,
4,4’−(6−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジイル)ジモルホリン,
2−(1−((2−(2−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
2−(1−((2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
5−(6−(ジフルオロメチル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
N,N−ジメチル−1−(4−モルホリノ−6−((3−(1,1−ジオキソ)チオモルホリノアゼチジン−1−イル)メチル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン,
(S)−1−(4−((2−(2−(1−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)エタノン,
1−(4−((2−(2−(ジメチルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)エタノン,
2−(1−((2−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
N,N−ジメチル−1−(4−モルホリノ−6−((3−モルホリノアゼチジン−1−イル)メチル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン,
2−(1−((2−(2−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
4−(2−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−((3−(1,1−ジオキソ)チオモルホリノアゼチジン−1−イル)メチル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン,
2−(1−((2−(2−メトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
1−(4−((2−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)エタノン,
4−(1−((2−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)モルホリン,
2−(1−((4−モルホリノ−2−(2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
5−(4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
5−(6−メトキシ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
2−(1−((2−(2−(アゼチジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
2−(1−((4−モルホリノ−2−(2−(ピロリジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
5−(4−モルホリノ−6−(ピロリジン−1−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
4−(1−((2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)モルホリン,
4−(1−((2−(2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)モルホリン,
5−(6−イソプロポキシ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
5−(6−(アゼチジン−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
5−(6−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
5−(6−(シクロブチルメトキシ)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
5−(6−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
2−(2−アミノピリミジン−5−イル)−N,N−ジメチル−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−アミン,
5−(4,6−ジモルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
5−(6−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
2−(2−アミノピリミジン−5−イル)−N,N−ジエチル−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−アミン,
5−(6−(シクロプロピルメトキシ)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
5−(6−(イソプロピルチオ)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
5−(6−(2−メトキシエトキシ)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
5−(4−モルホリノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
2−(2−アミノピリミジン−5−イル)−N−イソプロピル−N−メチル−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−アミン,
5−(4−モルホリノ−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
5−(6−シクロプロピル−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
5−(7−メチル−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
5−(7−シクロプロピル−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
4−(2,7−ビス(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン,
5−(7−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,および
5−(7−イソプロポキシ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン。
【請求項14】
請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物および医薬的に許容できるキャリヤー、流動促進剤、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項15】
さらに化学療法薬を含む、請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項16】
療法有効物質として使用するための、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項17】
癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝/内分泌機能障害、および神経障害から選択される、p110デルタイソ型のPI3キナーゼにより媒介される疾患または障害の処置のための、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項18】
癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝/内分泌機能障害、および神経障害から選択される、p110デルタイソ型のPI3キナーゼにより媒介される疾患または障害を処置する医薬の調製のための、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項19】
癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝/内分泌機能障害、および神経障害から選択される、p110デルタイソ型のPI3キナーゼにより媒介される疾患または障害を処置する際に使用するための、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項20】
疾患または障害を処置する方法であって、療法有効量の請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物を、癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝/内分泌機能障害、および神経障害から選択される、p110デルタイソ型のPI3キナーゼにより媒介される疾患または障害を伴う患者に投与することを含む方法。
【請求項21】
前記に記載の本発明。
【公表番号】特表2013−520404(P2013−520404A)
【公表日】平成25年6月6日(2013.6.6)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−553325(P2012−553325)
【出願日】平成23年2月18日(2011.2.18)
【国際出願番号】PCT/EP2011/052384
【国際公開番号】WO2011/101429
【国際公開日】平成23年8月25日(2011.8.25)
【出願人】(591003013)エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】F. HOFFMANN−LA ROCHE AKTIENGESELLSCHAFT
【Fターム(参考)】
【公表日】平成25年6月6日(2013.6.6)
【国際特許分類】
【出願日】平成23年2月18日(2011.2.18)
【国際出願番号】PCT/EP2011/052384
【国際公開番号】WO2011/101429
【国際公開日】平成23年8月25日(2011.8.25)
【出願人】(591003013)エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】F. HOFFMANN−LA ROCHE AKTIENGESELLSCHAFT
【Fターム(参考)】
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