ピリミジン誘導体
本発明は、式
式中、
Ａ環は炭素環式基又は複素環式基を表し、
Ｘ１は水素原子、低級アルキル基、アミノ基等を表し、
Ｘ２は水素原子又は低級アルキル基を表し、
Ｙは直接結合又はイオウ原子もしくは窒素原子を表し、
ｎは０〜４の整数を表し、
Ａｒは下記式
の基を表す、
で示される、５−ＨＴ１Ａ作動作用及び５−ＨＴ３拮抗作用の両作用を併有し、ＩＢＳ等の疾病の治療、処置等において有用なピリミジン誘導体又はその塩を提供するものである。
さらに本発明は、５−ＨＴ１Ａに対する作動作用を有する５−ＨＴ３拮抗剤を投与するか、又は５−ＨＴ１Ａ作動剤及び５−ＨＴ３拮抗剤を同時に、順次にもしくは間隔をおいて投与することからなる、生体内で５−ＨＴ１Ａ作動作用及び５−ＨＴ３拮抗作用を同時に協働させることを特徴とするＩＢＳの治療方法を提供するものである。
式中、
Ａ環は炭素環式基又は複素環式基を表し、
Ｘ１は水素原子、低級アルキル基、アミノ基等を表し、
Ｘ２は水素原子又は低級アルキル基を表し、
Ｙは直接結合又はイオウ原子もしくは窒素原子を表し、
ｎは０〜４の整数を表し、
Ａｒは下記式
の基を表す、
で示される、５−ＨＴ１Ａ作動作用及び５−ＨＴ３拮抗作用の両作用を併有し、ＩＢＳ等の疾病の治療、処置等において有用なピリミジン誘導体又はその塩を提供するものである。
さらに本発明は、５−ＨＴ１Ａに対する作動作用を有する５−ＨＴ３拮抗剤を投与するか、又は５−ＨＴ１Ａ作動剤及び５−ＨＴ３拮抗剤を同時に、順次にもしくは間隔をおいて投与することからなる、生体内で５−ＨＴ１Ａ作動作用及び５−ＨＴ３拮抗作用を同時に協働させることを特徴とするＩＢＳの治療方法を提供するものである。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）
式中、
Ａ環は炭素環式基又は複素環式基を表し、
Ｘ１は水素原子、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキリデンアミノ基、低級アルキル基、フェニル低級アルキル基又は置換もしくは未置換のフェニル基を表し、
Ｘ２は水素原子又は低級アルキル基を表し、
Ｙは直接結合又はイオウ原子もしくは窒素原子を表し、
ｎは０又は１〜４の整数を表し、
Ａｒは未置換であるか又はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基及びフェニル基から選ばれる置換基で置換された下記式
の基を表し、
ここで、Ｚは炭素原子、酸素原子又はイオウ原子を表し、Ｂは上記式の基の残りの部分と一緒になって縮合環を形成していてもよい単環式又は多環式の含窒素複素環式基を完成するのに必要な残員を表し、点線はそこに結合が存在していてもよいことを表す、
で示されるピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩。
【請求項２】
Ａ環が下記式ｉ）〜ｉｖ）
式中、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、フェニル基、アミノ基、ヒドラジノ基又はニトロ基を表し、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニル基又はヒドロキシル基を表すか、或いはＲ２、Ｒ３及びＲ４のうちの２つは一緒になってオキソ基又は低級アルキレンジオキシ基を表し、
ｍは１〜３の整数を表す、
の炭素環式基を表す請求の範囲第１項に記載のピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩。
【請求項３】
Ａ環が式ｉｉ）の炭素環式基を表す請求の範囲第２項に記載のピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩。
【請求項４】
ｍが２である請求の範囲第３項に記載のピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩。
【請求項５】
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がともに水素原子を表す請求の範囲第４項に記載のピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩。
【請求項６】
Ａ環が下記式ｖ）〜ｘｖ）
式中、
Ｒ５は水素原子、低級アルキル基、カルボキシル基又は低級アルコキシカルボニル基を表し、
Ｒ６は水素原子又は低級アルキル基を表し、
Ｒ７は水素原子、低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基又はフェニル低級アルコキシカルボニル基を表す、
の複素環式基を表す請求の範囲第１項に記載のピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩。
【請求項７】
Ｘ１が水素原子、アミノ基又は低級アルキル基を表す請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載のピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩。
【請求項８】
Ｘ１がアミノ基又は低級アルキル基を表す請求の範囲第７項に記載のピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩。
【請求項９】
Ｘ２が水素原子を表す請求の範囲第１〜８項のいずれかに記載のピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩。
【請求項１０】
Ｙが直接結合又はイオウ原子を表す請求の範囲第１〜９項のいずれかに記載のピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩。
【請求項１１】
ｎが２又は３を表す請求の範囲第１〜１０項のいずれかに記載のピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩。
【請求項１２】
Ａｒが未置換であるか又はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基もしくはフェニル基から選ばれる置換基で置換されたキノリル基を表す請求の範囲第１〜１１項のいずれかに記載のピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩。
【請求項１３】
以下の化合物：
３−アミノ−５，６−ジメチル−２−［３−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）プロピルチオ］−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
３−アミノ−２−［３−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）プロピルチオ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
３−アミノ−５，６−ジメチル−２−［３−（４−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−４−イルピペラジン−１−イル）プロピルチオ］−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
３−アミノ−５−メチル−４−オキソ−２−［３−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）プロピルチオ］−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル、
３−アミノ−２−［３−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）プロピルチオ］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１１−チア−１，３−ジアザシクロオクタ［ａ］インデン−４−オン、
３−アミノ−７−メチル−２−［３−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）プロピルチオ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
３−アミノ−２−［３−［４−（４−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロピルチオ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
３−アミノ−２−［３−（４−キノリン−２−イルピペジジン−１−イル）プロピルチオ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−９−チア−１，３，７−トリアザフルオレン−４−オン
５，６−ジメチル−２−［３−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）プロピルチオ］−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［３−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）プロピルチオ］−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−プロピル−２−［３−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）プロピルチオ］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
２−［３−［４−（４−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロピルチオ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−９−チア−１，３，７−トリアザフルオレン−４−オン、
５，６−ジメチル−２−［４−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル］−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−９−チア−１，３，７−トリアザフルオレン−４−オン、
３−アミノ−２−［４−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−アミノ−２−［４−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−アミノ−２−［４−［４−（４−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−アミノ−２−［４−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル］−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン、
３−アミノ−６−メチル−２−［４−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−アミノ−２−［４−［４−（５−メトキシキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−アミノ−２−［４−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル］−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
３−アミノ−５−クロロ−２−［４−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−アミノ−５−ヒドラジノ−２−［４−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−アミノ−５，６−ジメチル−２−［４−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル］−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
３−アミノ−８−メチル−２−［４−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−アミノ−２−［４−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル］−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−４−オン、
３−アミノ−６−フルオロ−２−［４−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−アミノ−６−メチル−２−［４−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−アミノ−６−エチル−２−［４−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−アミノ−６−ヒドロキシ−２−［４−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
２−［３−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
２−［３−［４−（４−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロピルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
２−［３−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
２−［３−（４−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−４−イルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−アミノ−２−［３−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−メチル−２−［４−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−エチル−２−［４−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−メチル−２−［４−［４−（４−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−エチル−２−［４−［４−（４−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−ベンジル−２−［４−［４−（４−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−メチル−２−［４−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−エチル−２−［４−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
６−クロロ−３−メチル−２−［４−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−メチル−２−［３−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）プロピルチオ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、及び
３−メチル−２−［３−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）プロピルチオ］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
よりなる群から選ばれるピリミジン誘導体又はそれらの製薬学的に許容されうる塩。
【請求項１４】
請求の範囲第１〜１３項のいずれかに記載のピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩を含むことを特徴とする、セロトニン受容体サブタイプ１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）に対する作動作用を併有するセロトニン受容体サブタイプ３（５−ＨＴ３）拮抗剤。
【請求項１５】
請求の範囲第１〜１３項のいずれかに記載のピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩及び製薬学的に許容されうる担体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
請求の範囲第１〜１３項のいずれかに記載のピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩を含むことを特徴とする、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、機能性胃腸症（ＦＤ）、不安、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、うつ病、前立腺癌、統合失調症、頻尿、精神分裂病、過活動性膀胱症候群、精神病、下部尿路症、老人性痴呆症、前立腺肥大症に伴う排尿障害、アルツハイマー病、間質性膀胱炎、嗜癖／禁断症状、慢性前立腺炎、認知障害、急性脳卒中から生じる虚血、ハンチントン病、一過性脳虚血発作、パーキンソン病、頭部もしくは脊髄の外傷、筋萎縮性側索硬化症、胎仔低酸素症、ＡＩＤＳ痴呆症、非潰瘍性消化不良、網膜疾患などの慢性神経変性疾患、逆流性食道炎、アルコール又はコカインに対する嗜癖、刺激反応性腸症候群、錐体外路障害、無呼吸もしくは無呼吸症、パニック症候群、震戦、短期記憶障害、悪心もしくは嘔吐、アルコール中毒症、癲癇、ニコチン依存症、睡眠障害、薬物嗜癖、疼痛、摂食障害、性的機能不全、外傷性ストレス症、肥満、幼少期自閉症、せき、神経の圧迫による症候群、筋膜症候群、ニューロパシー、テンドミオシス（ｔｅｎｄｏｍｙｏｓｉｓ）、疼痛性ジストロフィー、テンディノーシス（ｔｅｎｄｉｎｏｓｉｓ）、興奮症状（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）、挿入テンドパシー（ｔｅｎｄｏｐａｔｈｙ）、攻撃性（ｈｏｓｔｉｌｉｔｙ）、滑液包疾患、強迫性障害、関節周囲症（ｐｅｒｉａｒｔｈｒｏｐａｔｈｙ）、知能促進（ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）、筋内の過負荷症候群、月経前緊張症候群、自律神経失調症、本態性高血圧症、心身症、痙攣、消化性潰瘍、躁病、胃炎、片頭痛、半月損傷、慢性多発性関節炎、関節症外傷、傍腫瘍性症状、局所離断性骨軟骨炎、腫瘍誘導性炎症性疾患、骨壊死、白濁性滲出、関節軟骨腫症、膠原病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、感染後関節炎、成人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、血清反応陰性脊髄関節炎、気管支炎、脈管炎、じん肺、サルコイドーシス関節症、喉頭痙攣、肺脈管炎、肺肉芽腫、外因性アレルギー性肺胞炎、慢性疲労症候群、接触性アレルギー又は緑内障の処置剤。
【請求項１７】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療する必要性を有するヒト又はその他の哺乳類に対して、５−ＨＴ１Ａに対する作動作用を併有する５−ＨＴ３拮抗剤を投与するか、又は５−ＨＴ１Ａ作動剤及び５−ＨＴ３拮抗剤を同時に、順次にもしくは間隔をおいて投与することからなる、生体内で５−ＨＴ１Ａ作動作用及び５−ＨＴ３拮抗作用を同時に協働させることを特徴とする過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療方法。
【請求項１８】
５−ＨＴ１Ａに対する作動作用を併有する５−ＨＴ３拮抗剤が請求の範囲第１項に記載のピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩である請求の範囲第１７項に記載の方法。
【請求項１９】
５−ＨＴ１Ａに対する作動作用を併有する５−ＨＴ３拮抗剤が下記式（ＩＩ）
式中、
Ｃ環は未置換のベンゼン環又はピリジン、フラン及びチオフェンから選ばれる未置換の複素環式基；ハロゲン原子、低級アルキル基、フェニル基、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基（この基のフェニル部分は未置換であるか又はハロゲン原子で置換されていてもよい）、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基及びアミノスルホニルオキシ基から選ばれる置換基で置換されたベンゼン環；又はハロゲン原子もしくは低級アルキル基で置換されたピリジン、フラン及びチオフェンから選ばれる複素環式基を表し、
Ｒ８は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を表し、
Ｒ９は水素原子、低級アルキル基、フェニル低級アルキル基（この基のフェニル部分は未置換であるか又はハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい）、アミノ低級アルキル基（この基のアミノ部分は未置換であるか又は低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されているかもしくは環状イミド基を形成していてもよい）又はフェニルシクロアルキル基（この基のフェニル部分は未置換であるか又はハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい）を表し、そして
Ｒ１０は水素原子又は低級アルキル基を表すか、或いは
Ｒ９及びＲ１０は一緒になってピロリジン環又はピペリジン環（このピロリジン環及びピペリジン環は未置換であるか又はヒドロキシル基、低級アルコキシ基及びフェニル低級アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい）の残員を形成していてもよく、
Ｒ１１は水素原子又は低級アルキル基を表す、
で示されるピペラジニルピリジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩である請求の範囲第１７項に記載の方法。
【請求項２０】
５−ＨＴ１Ａに対する作動作用を併有する５−ＨＴ３拮抗剤が、以下の化合物：
７−クロロ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソキノリン、
７−（（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
７−（（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−メチル−４−（（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
７−メトキシ−１−（（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）イソキノリン、及び
２−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン
よりなる群から選ばれるピペラジニルピリジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩である請求の範囲第１９項に記載の方法。
【請求項２１】
５−ＨＴ１Ａ作動剤がタンドスピロン（ｔａｎｄｏｓｐｉｒｏｎｅ）であり、５−ＨＴ３拮抗剤がアロセトロン（ａｌｏｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、アザセトロン（ａｚａｓｅｔｒｏｎ）、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）、ラモセトロン（ｒａｍｏｓｅｔｒｏｎ）、オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、レリセトロン（ｌｅｒｉｓｅｔｒｏｎ）、シランセトロン（ｃｉｌａｎｓｅｔｒｏｎ）、イタセトロン（ｉｔａｓｅｔｒｏｎ）、インディセトロン（ｉｎｄｉｓｅｔｒｏｎ）、ドラセトロン（ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ）及び（Ｒ）−ザコプリド（（Ｒ）−ｚａｃｏｐｒｉｄｅ）から選ばれる化合物である請求の範囲第１７項に記載の方法。
【請求項２２】
５−ＨＴ１Ａ作動剤及び５−ＨＴ３拮抗剤を含んでなる過敏性腸症候群の治療のための薬剤の組み合わせ。
【請求項１】
下記式（Ｉ）
式中、
Ａ環は炭素環式基又は複素環式基を表し、
Ｘ１は水素原子、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキリデンアミノ基、低級アルキル基、フェニル低級アルキル基又は置換もしくは未置換のフェニル基を表し、
Ｘ２は水素原子又は低級アルキル基を表し、
Ｙは直接結合又はイオウ原子もしくは窒素原子を表し、
ｎは０又は１〜４の整数を表し、
Ａｒは未置換であるか又はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基及びフェニル基から選ばれる置換基で置換された下記式
の基を表し、
ここで、Ｚは炭素原子、酸素原子又はイオウ原子を表し、Ｂは上記式の基の残りの部分と一緒になって縮合環を形成していてもよい単環式又は多環式の含窒素複素環式基を完成するのに必要な残員を表し、点線はそこに結合が存在していてもよいことを表す、
で示されるピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩。
【請求項２】
Ａ環が下記式ｉ）〜ｉｖ）
式中、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、フェニル基、アミノ基、ヒドラジノ基又はニトロ基を表し、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニル基又はヒドロキシル基を表すか、或いはＲ２、Ｒ３及びＲ４のうちの２つは一緒になってオキソ基又は低級アルキレンジオキシ基を表し、
ｍは１〜３の整数を表す、
の炭素環式基を表す請求の範囲第１項に記載のピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩。
【請求項３】
Ａ環が式ｉｉ）の炭素環式基を表す請求の範囲第２項に記載のピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩。
【請求項４】
ｍが２である請求の範囲第３項に記載のピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩。
【請求項５】
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がともに水素原子を表す請求の範囲第４項に記載のピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩。
【請求項６】
Ａ環が下記式ｖ）〜ｘｖ）
式中、
Ｒ５は水素原子、低級アルキル基、カルボキシル基又は低級アルコキシカルボニル基を表し、
Ｒ６は水素原子又は低級アルキル基を表し、
Ｒ７は水素原子、低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基又はフェニル低級アルコキシカルボニル基を表す、
の複素環式基を表す請求の範囲第１項に記載のピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩。
【請求項７】
Ｘ１が水素原子、アミノ基又は低級アルキル基を表す請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載のピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩。
【請求項８】
Ｘ１がアミノ基又は低級アルキル基を表す請求の範囲第７項に記載のピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩。
【請求項９】
Ｘ２が水素原子を表す請求の範囲第１〜８項のいずれかに記載のピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩。
【請求項１０】
Ｙが直接結合又はイオウ原子を表す請求の範囲第１〜９項のいずれかに記載のピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩。
【請求項１１】
ｎが２又は３を表す請求の範囲第１〜１０項のいずれかに記載のピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩。
【請求項１２】
Ａｒが未置換であるか又はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基もしくはフェニル基から選ばれる置換基で置換されたキノリル基を表す請求の範囲第１〜１１項のいずれかに記載のピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩。
【請求項１３】
以下の化合物：
３−アミノ−５，６−ジメチル−２−［３−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）プロピルチオ］−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
３−アミノ−２−［３−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）プロピルチオ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
３−アミノ−５，６−ジメチル−２−［３−（４−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−４−イルピペラジン−１−イル）プロピルチオ］−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
３−アミノ−５−メチル−４−オキソ−２−［３−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）プロピルチオ］−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル、
３−アミノ−２−［３−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）プロピルチオ］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１１−チア−１，３−ジアザシクロオクタ［ａ］インデン−４−オン、
３−アミノ−７−メチル−２−［３−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）プロピルチオ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
３−アミノ−２−［３−［４−（４−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロピルチオ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
３−アミノ−２−［３−（４−キノリン−２−イルピペジジン−１−イル）プロピルチオ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−９−チア−１，３，７−トリアザフルオレン−４−オン
５，６−ジメチル−２−［３−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）プロピルチオ］−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［３−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）プロピルチオ］−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−プロピル−２−［３−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）プロピルチオ］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
２−［３−［４−（４−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロピルチオ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−９−チア−１，３，７−トリアザフルオレン−４−オン、
５，６−ジメチル−２−［４−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル］−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−９−チア−１，３，７−トリアザフルオレン−４−オン、
３−アミノ−２−［４−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−アミノ−２−［４−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−アミノ−２−［４−［４−（４−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−アミノ−２−［４−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル］−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン、
３−アミノ−６−メチル−２−［４−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−アミノ−２−［４−［４−（５−メトキシキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−アミノ−２−［４−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル］−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
３−アミノ−５−クロロ−２−［４−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−アミノ−５−ヒドラジノ−２−［４−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−アミノ−５，６−ジメチル−２−［４−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル］−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
３−アミノ−８−メチル−２−［４−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−アミノ−２−［４−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル］−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−４−オン、
３−アミノ−６−フルオロ−２−［４−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−アミノ−６−メチル−２−［４−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−アミノ−６−エチル−２−［４−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−アミノ−６−ヒドロキシ−２−［４−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
２−［３−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
２−［３−［４−（４−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロピルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
２−［３−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
２−［３−（４−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−４−イルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−アミノ−２−［３−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−メチル−２−［４−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−エチル−２−［４−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−メチル−２−［４−［４−（４−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−エチル−２−［４−［４−（４−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−ベンジル−２−［４−［４−（４−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−メチル−２−［４−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−エチル−２−［４−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
６−クロロ−３−メチル−２−［４−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−メチル−２−［３−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）プロピルチオ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、及び
３−メチル−２−［３−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）プロピルチオ］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
よりなる群から選ばれるピリミジン誘導体又はそれらの製薬学的に許容されうる塩。
【請求項１４】
請求の範囲第１〜１３項のいずれかに記載のピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩を含むことを特徴とする、セロトニン受容体サブタイプ１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）に対する作動作用を併有するセロトニン受容体サブタイプ３（５−ＨＴ３）拮抗剤。
【請求項１５】
請求の範囲第１〜１３項のいずれかに記載のピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩及び製薬学的に許容されうる担体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
請求の範囲第１〜１３項のいずれかに記載のピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩を含むことを特徴とする、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、機能性胃腸症（ＦＤ）、不安、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、うつ病、前立腺癌、統合失調症、頻尿、精神分裂病、過活動性膀胱症候群、精神病、下部尿路症、老人性痴呆症、前立腺肥大症に伴う排尿障害、アルツハイマー病、間質性膀胱炎、嗜癖／禁断症状、慢性前立腺炎、認知障害、急性脳卒中から生じる虚血、ハンチントン病、一過性脳虚血発作、パーキンソン病、頭部もしくは脊髄の外傷、筋萎縮性側索硬化症、胎仔低酸素症、ＡＩＤＳ痴呆症、非潰瘍性消化不良、網膜疾患などの慢性神経変性疾患、逆流性食道炎、アルコール又はコカインに対する嗜癖、刺激反応性腸症候群、錐体外路障害、無呼吸もしくは無呼吸症、パニック症候群、震戦、短期記憶障害、悪心もしくは嘔吐、アルコール中毒症、癲癇、ニコチン依存症、睡眠障害、薬物嗜癖、疼痛、摂食障害、性的機能不全、外傷性ストレス症、肥満、幼少期自閉症、せき、神経の圧迫による症候群、筋膜症候群、ニューロパシー、テンドミオシス（ｔｅｎｄｏｍｙｏｓｉｓ）、疼痛性ジストロフィー、テンディノーシス（ｔｅｎｄｉｎｏｓｉｓ）、興奮症状（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）、挿入テンドパシー（ｔｅｎｄｏｐａｔｈｙ）、攻撃性（ｈｏｓｔｉｌｉｔｙ）、滑液包疾患、強迫性障害、関節周囲症（ｐｅｒｉａｒｔｈｒｏｐａｔｈｙ）、知能促進（ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）、筋内の過負荷症候群、月経前緊張症候群、自律神経失調症、本態性高血圧症、心身症、痙攣、消化性潰瘍、躁病、胃炎、片頭痛、半月損傷、慢性多発性関節炎、関節症外傷、傍腫瘍性症状、局所離断性骨軟骨炎、腫瘍誘導性炎症性疾患、骨壊死、白濁性滲出、関節軟骨腫症、膠原病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、感染後関節炎、成人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、血清反応陰性脊髄関節炎、気管支炎、脈管炎、じん肺、サルコイドーシス関節症、喉頭痙攣、肺脈管炎、肺肉芽腫、外因性アレルギー性肺胞炎、慢性疲労症候群、接触性アレルギー又は緑内障の処置剤。
【請求項１７】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療する必要性を有するヒト又はその他の哺乳類に対して、５−ＨＴ１Ａに対する作動作用を併有する５−ＨＴ３拮抗剤を投与するか、又は５−ＨＴ１Ａ作動剤及び５−ＨＴ３拮抗剤を同時に、順次にもしくは間隔をおいて投与することからなる、生体内で５−ＨＴ１Ａ作動作用及び５−ＨＴ３拮抗作用を同時に協働させることを特徴とする過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療方法。
【請求項１８】
５−ＨＴ１Ａに対する作動作用を併有する５−ＨＴ３拮抗剤が請求の範囲第１項に記載のピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩である請求の範囲第１７項に記載の方法。
【請求項１９】
５−ＨＴ１Ａに対する作動作用を併有する５−ＨＴ３拮抗剤が下記式（ＩＩ）
式中、
Ｃ環は未置換のベンゼン環又はピリジン、フラン及びチオフェンから選ばれる未置換の複素環式基；ハロゲン原子、低級アルキル基、フェニル基、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基（この基のフェニル部分は未置換であるか又はハロゲン原子で置換されていてもよい）、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基及びアミノスルホニルオキシ基から選ばれる置換基で置換されたベンゼン環；又はハロゲン原子もしくは低級アルキル基で置換されたピリジン、フラン及びチオフェンから選ばれる複素環式基を表し、
Ｒ８は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を表し、
Ｒ９は水素原子、低級アルキル基、フェニル低級アルキル基（この基のフェニル部分は未置換であるか又はハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい）、アミノ低級アルキル基（この基のアミノ部分は未置換であるか又は低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されているかもしくは環状イミド基を形成していてもよい）又はフェニルシクロアルキル基（この基のフェニル部分は未置換であるか又はハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい）を表し、そして
Ｒ１０は水素原子又は低級アルキル基を表すか、或いは
Ｒ９及びＲ１０は一緒になってピロリジン環又はピペリジン環（このピロリジン環及びピペリジン環は未置換であるか又はヒドロキシル基、低級アルコキシ基及びフェニル低級アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい）の残員を形成していてもよく、
Ｒ１１は水素原子又は低級アルキル基を表す、
で示されるピペラジニルピリジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩である請求の範囲第１７項に記載の方法。
【請求項２０】
５−ＨＴ１Ａに対する作動作用を併有する５−ＨＴ３拮抗剤が、以下の化合物：
７−クロロ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソキノリン、
７−（（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
７−（（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−メチル−４−（（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
７−メトキシ−１−（（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）イソキノリン、及び
２−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン
よりなる群から選ばれるピペラジニルピリジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩である請求の範囲第１９項に記載の方法。
【請求項２１】
５−ＨＴ１Ａ作動剤がタンドスピロン（ｔａｎｄｏｓｐｉｒｏｎｅ）であり、５−ＨＴ３拮抗剤がアロセトロン（ａｌｏｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、アザセトロン（ａｚａｓｅｔｒｏｎ）、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）、ラモセトロン（ｒａｍｏｓｅｔｒｏｎ）、オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、レリセトロン（ｌｅｒｉｓｅｔｒｏｎ）、シランセトロン（ｃｉｌａｎｓｅｔｒｏｎ）、イタセトロン（ｉｔａｓｅｔｒｏｎ）、インディセトロン（ｉｎｄｉｓｅｔｒｏｎ）、ドラセトロン（ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ）及び（Ｒ）−ザコプリド（（Ｒ）−ｚａｃｏｐｒｉｄｅ）から選ばれる化合物である請求の範囲第１７項に記載の方法。
【請求項２２】
５−ＨＴ１Ａ作動剤及び５−ＨＴ３拮抗剤を含んでなる過敏性腸症候群の治療のための薬剤の組み合わせ。
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０８２８８７
【国際公開日】平成１７年９月９日（２００５．９．９）
【発行日】平成１９年８月２日（２００７．８．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１０５４１（Ｐ２００６−５１０５４１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００５／００３６９１
【国際出願日】平成１７年２月２５日（２００５．２．２５）
【出願人】（０００００２９９０）あすか製薬株式会社 (39)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１７年９月９日（２００５．９．９）
【発行日】平成１９年８月２日（２００７．８．２）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００５／００３６９１
【国際出願日】平成１７年２月２５日（２００５．２．２５）
【出願人】（０００００２９９０）あすか製薬株式会社 (39)
【Ｆターム（参考）】
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