抗ＶＥＧＦ抗体の組成物および方法
２つの主要なＶＥＧＦ受容体のうち１つ（ＶＥＧＦＲ２）のみに対するＶＥＧＦ結合を特異的に阻害するヒト抗体を開示している。該抗体は血管新生を効果的に阻害し、腫瘍退縮を誘導するが、その特異性により安全性が向上している。このように、本発明は、癌および他の血管新生疾病を治療するための、新規なヒト抗体をベースとした組成物，方法ならびに併合したプロトコルを提供するものである。ＶＥＧＦに特異的な新規ヒト抗体を使用するのに好都合な免疫抱合体および方法も提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
３つのＣＤＲを含む重鎖可変領域の少なくとも１つと、３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域の少なくとも１つとを含み、ＶＥＧＦに結合する単離された抗体であって、
該軽鎖可変領域が、下記（ａ）〜（ｃ）：
（ａ）配列番号８のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を有する軽鎖可変（ＶＬ）ＣＤＲ１，
（ｂ）配列番号９のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を有するＶＬ ＣＤＲ２，および
（ｃ）配列番号１０のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含み、
該実質的に相同の配列が、上記所定のＣＤＲ配列と比較して１つ，２つもしくは３つのアミノ酸置換を含む配列であるか、または、
該実質的に相同の配列が、上記所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換を含む配列である、該抗体。
【請求項２】
１つ以上の上記重鎖可変領域ＣＤＲが、下記（ａ）〜（ｃ）：
（ａ）配列番号５のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を有する重鎖可変（ＶＨ）ＣＤＲ１，
（ｂ）配列番号６のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を有するＶＨ ＣＤＲ２，および
（ｃ）配列番号７のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
からなる群から選択され、
該実質的に相同の配列が、上記所定のＣＤＲ配列と比較して１つ，２つもしくは３つのアミノ酸置換を含む配列であるか、または、
該実質的に相同の配列が、上記所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換を含む配列である、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
２つ以上の上記重鎖可変領域ＣＤＲが、下記（ａ）〜（ｃ）：
（ａ）配列番号５のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を有する重鎖可変（ＶＨ）ＣＤＲ１，
（ｂ）配列番号６のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を有するＶＨ ＣＤＲ２，および
（ｃ）配列番号７のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
からなる群から選択され、
該実質的に相同の配列が、上記所定のＣＤＲ配列と比較して１つ，２つもしくは３つのアミノ酸置換を含む配列であるか、または、
該実質的に相同の配列が、上記所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換を含む配列である、請求項２に記載の抗体。
【請求項４】
３つの上記重鎖可変領域ＣＤＲが、下記（ａ）〜（ｃ）：
（ａ）配列番号５のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を有する重鎖可変（ＶＨ）ＣＤＲ１，
（ｂ）配列番号６のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を有するＶＨ ＣＤＲ２，および
（ｃ）配列番号７のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
からなる群から選択され、
該実質的に相同の配列が、上記所定のＣＤＲ配列と比較して１つ，２つもしくは３つのアミノ酸置換を含む配列であるか、または、
該実質的に相同の配列が、上記所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換を含む配列である、請求項３に記載の抗体。
【請求項５】
上記軽鎖可変領域が、配列番号４のアミノ酸配列、または該配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有する請求項１〜４のいずれかに記載の抗体。
【請求項６】
上記重鎖可変領域が、配列番号３のアミノ酸配列、または該配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有する請求項１〜５のいずれかに記載の抗体。
【請求項７】
配列番号２１のアミノ酸配列、または該配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有する請求項１〜６のいずれかに記載の抗体。
【請求項８】
完全にヒト抗体である請求項１〜７のいずれかに記載の抗体。
【請求項９】
抗体定常領域を含む抗体全体である請求項１〜８のいずれかに記載の抗体。
【請求項１０】
ＩｇＧ抗体である請求項９に記載の抗体。
【請求項１１】
配列番号２４のアミノ酸配列または該配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有する重鎖，および
配列番号２５のアミノ酸配列または該配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有する軽鎖
を含む請求項９または１０に記載の抗体。
【請求項１２】
抗体の抗原結合断片である請求項１〜８のいずれかに記載の抗体。
【請求項１３】
上記の抗体の抗原結合断片が、Ｆａｂ，Ｆａｂ’，Ｆ（ａｂ’）2，ｓｃＦｖ，Ｆｖ，ｄｓＦｖ，ｄｓ−ｓｃＦｖ，Ｆｄ，ＤＡＢ，ＴａｎｄＡｂ二量体，直線状抗体，ｍｉｎｉｂｏｄｙ，ｄｉａｂｏｄｙまたは二重特異性抗体断片である請求項１２に記載の抗体。
【請求項１４】
上記抗体がＩｇＧ型である場合、ＶＥＧＦに対して、１０ｎＭ未満のＫdに対応する結合親和性を有する請求項１〜８のいずれかに記載の抗体。
【請求項１５】
少なくとも第一の診断薬または治療薬に付着した請求項１〜１４のいずれかに記載の抗体。
【請求項１６】
少なくとも第一の、放射線治療薬剤，化学療法剤，抗血管新生剤，アポトーシス誘導剤，チューブリン阻害薬，抗細胞剤もしくは細胞毒性剤，ステロイド，サイトカイン，ケモカインまたは凝固剤に付着した請求項１５に記載の抗体。
【請求項１７】
下記（ａ）〜（ｆ）：
（ａ）ヒ素放射性同位元素；
（ｂ）タキソール，ドセタキセル，パクリタキセル，シスプラチン，ゲムシタビン，コンブレタスタチン，ドキソルビシンもしくはアドリアマイシン；
（ｃ）リシン，ゲロニン，アブリン，ジフテリア，シュードモナス菌毒素もしくは百日咳毒素；
（ｄ）Ｖ型ＡＴＰアーゼ阻害剤；
（ｅ）ＩＬ−２，ＩＬ−１２，ＴＮＦ−α，インターフェロンもしくはＬＥＣ；または
（ｆ）切り詰められた組織因子
に付着した請求項１５に記載の抗体。
【請求項１８】
ＶＥＧＦ受容体であるＶＥＧＦＲ１（Ｆｌｔ−１）に対するＶＥＧＦの結合を有意に阻害せずに、ＶＥＧＦ受容体であるＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１）に対するＶＥＧＦの結合は有意に阻害し、かつＶＥＧＦに結合する単離された抗体であって；
該抗体が、３つのＣＤＲを含む、少なくとも１つの重鎖可変領域と、３つのＣＤＲを含む、少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含み、
該軽鎖可変領域が、下記（ａ）〜（ｃ）：
（ａ）配列番号８のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を有するＶＬ ＣＤＲ１，
（ｂ）配列番号９のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を有するＶＬ ＣＤＲ２，および
（ｃ）配列番号１０のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含み、
該実質的に相同の配列が、上記所定のＣＤＲ配列と比較して１つ，２つもしくは３つのアミノ酸置換を含む配列であるか、または、
該実質的に相同の配列が、上記所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換を含む配列である、該抗体。
【請求項１９】
単離された抗体がＩｇＧ型である場合、ＶＥＧＦに対して、１０ｎＭ未満のＫdに対応する結合親和性を有し、かつＶＥＧＦに結合する該抗体であって；
該抗体が、３つのＣＤＲを含む、少なくとも１つの重鎖可変領域と、３つのＣＤＲを含む、少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含み、
該軽鎖可変領域が、下記（ａ）〜（ｃ）：
（ａ）配列番号８のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を有するＶＬ ＣＤＲ１，
（ｂ）配列番号９のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を有するＶＬ ＣＤＲ２，および
（ｃ）配列番号１０のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含み、
該実質的に相同の配列が、上記所定のＣＤＲ配列と比較して１つ，２つもしくは３つのアミノ酸置換を含む配列であるか、または、
該実質的に相同の配列が、上記所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換を含む配列である、該抗体。
【請求項２０】
少なくともヒトＶＥＧＦおよびマウスＶＥＧＦに結合する単離された抗体であって；
該抗体が、３つのＣＤＲを含む、少なくとも１つの重鎖可変領域と、３つのＣＤＲを含む、少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含み、
該軽鎖可変領域が、下記（ａ）〜（ｃ）：
（ａ）配列番号８のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を有するＶＬ ＣＤＲ１，
（ｂ）配列番号９のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を有するＶＬ ＣＤＲ２，および
（ｃ）配列番号１０のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含み、
該実質的に相同の配列が、上記所定のＣＤＲ配列と比較して１つ，２つもしくは３つのアミノ酸置換を含む配列であるか、または、
該実質的に相同の配列が、上記所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換を含む配列である、該抗体。
【請求項２１】
少なくとも第一の治療薬または診断薬に付着した請求項１〜２０のいずれかの抗体を含む免疫抱合体。
【請求項２２】
請求項１〜２０のいずれかに記載の少なくとも第一の抗体、またはその免疫抱合体を含む組成物。
【請求項２３】
薬学的に許容し得る請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
さらに、少なくとも第二の治療薬を含む請求項２２または２３に記載の組成物。
【請求項２５】
請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体をコードするヌクレオチド配列領域を含む核酸分子。
【請求項２６】
上記ヌクレオチド配列領域が、配列番号２１のアミノ酸配列または該配列の少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有する抗体をコードする請求項２５に記載の核酸分子。
【請求項２７】
上記ヌクレオチド配列領域が、配列番号２０のヌクレオチド配列を有する請求項２６に記載の核酸分子。
【請求項２８】
上記ヌクレオチド配列領域が、
配列番号２４のアミノ酸配列または該配列の少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有する重鎖，および
配列番号２５のアミノ酸配列または該配列の少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有する軽鎖
を含む抗体をコードする請求項２５に記載の核酸分子。
【請求項２９】
配列番号２４をコードする上記ヌクレオチド配列領域が、配列番号２２の該ヌクレオチド配列を有し、
配列番号２５をコードする上記ヌクレオチド配列領域が、配列番号２３の該ヌクレオチド配列を有する、請求項２８に記載の核酸分子。
【請求項３０】
請求項２５〜２９のいずれかに記載の核酸分子を含む発現ベクター。
【請求項３１】
請求項２５〜２９のいずれかに記載の核酸分子または請求項３０の発現ベクターを含む宿主細胞。
【請求項３２】
請求項２５〜２９のいずれかに記載の核酸分子または請求項３０の発現ベクターを含むウイルス。
【請求項３３】
少なくとも第一の容器[container]の中に、下記（ａ）〜（ｇ）：
（ａ）請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体；
（ｂ）請求項２１に記載の免疫抱合体；
（ｃ）請求項２２〜２４のいずれかに記載の組成物；
（ｄ）請求項２５〜２９のいずれかに記載の核酸分子；
（ｅ）請求項３０に記載の発現ベクター；
（ｆ）請求項３１に記載の宿主細胞；または
（ｇ）請求項３２に記載のウイルス
を含むキット。
【請求項３４】
下記（ａ）〜（ｂ）：
（ａ）コードされた抗体を発現させるのに効果的な条件下で、請求項３０に記載の発現ベクターを含む宿主細胞を培養すること；および
（ｂ）該宿主細胞から発現された抗体を得ること
を含む、抗体を製造する方法。
【請求項３５】
請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体またはその免疫抱合体に、ＶＥＧＦを含む組成物を接触させることを含む、ＶＥＧＦを結合させる方法。
【請求項３６】
ＶＥＧＦ／抗体複合体を形成させるのに効果的な条件下で、請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体またはその免疫抱合体に、ＶＥＧＦを含む疑いのある組成物を接触させること，および
そのように形成された該複合体を検出すること
を含む、ＶＥＧＦを検出する方法。
【請求項３７】
下記（ａ）〜（ｃ）：
（ａ）ＶＥＧＦ／抗体複合体を形成させるのに効果的な条件下で、請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体またはその免疫抱合体に動物由来の試験検体を接触させること；
（ｂ）そのように形成されたＶＥＧＦ／抗体複合体を検出し、それによって該試験検体中のＶＥＧＦ量を測定すること；および
（ｃ）該試験検体中のＶＥＧＦ量を対応する対照検体中のＶＥＧＦ量と比較することであって、該対照検体中のＶＥＧＦ量と比較して該試験検体中のＶＥＧＦ量が増加していると、血管新生を伴う疾病であることを示すこと
を含む、動物における血管新生を伴う疾病を診断する方法。
【請求項３８】
上記試験検体を上記動物から単離し、インビトロで上記の抗体または免疫抱合体に接触させる請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
上記の抗体または免疫抱合体を上記動物に投与し、それによってインビボで上記試験検体を接触させる請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
上記の血管新生を伴う疾病が、癌である請求項３７〜３９のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体またはその免疫抱合体を、動物における血管新生またはリンパ管形成を阻害する有効量で、該動物に投与することを含む、血管新生またはリンパ管形成を阻害する方法。
【請求項４２】
上記動物が、癌または眼の血管新生に係る疾病を有する請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
上記動物が、ヒトの対象である請求項４１または４２に記載の方法。
【請求項４４】
請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体またはその免疫抱合体の治療上有効な量を、血管新生を伴う疾病を患う動物に投与することを含む、該疾病を治療する方法。
【請求項４５】
上記動物が、眼の血管新生に係る疾病，黄斑変性症，加齢性黄斑変性症，関節炎，リウマチ性関節炎，アテローム性動脈硬化症，糖尿病性網膜症，甲状腺過形成，グレーブス病，血管腫，血管新生緑内障または乾癬を有する請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
上記動物が、癌を有する請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
さらに、第二の治療薬を上記動物に投与することを含む請求項４４〜４６のいずれかに記載の方法。
【請求項４８】
上記動物が、ヒトの対象である請求項４４〜４７のいずれかに記載の方法。
【請求項４９】
請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体またはその免疫抱合体の治療上有効な量を、リンパ管形成を伴う疾病を患う動物に投与することを含む、該疾病を治療する方法。
【請求項５０】
上記動物が、癌を有する請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
上記動物が、ヒトの対象である請求項４９または５０に記載の方法。
【請求項５２】
治療または診断に使用するための請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体またはその免疫抱合体。
【請求項５３】
血管新生もしくはリンパ管形成を伴う疾病の治療法または診断に使用するための請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体またはその免疫抱合体。
【請求項５４】
癌，眼の血管新生に係る疾病，黄斑変性症，加齢性黄斑変性症，関節炎，リウマチ性関節炎，アテローム性動脈硬化症，糖尿病性網膜症，甲状腺過形成，グレーブス病，血管腫，血管新生緑内障および乾癬からなる群から選択される疾病の治療法または診断に使用するための請求項５２または５３に記載の抗体または免疫抱合体。
【請求項５５】
第二の治療薬の使用をさらに含む治療法または診断に使用するための請求項５２〜５４のいずれかに記載の免疫抱合体の抗体。
【請求項５６】
上記の治療法または診断がヒトの対象に対して実施される請求項５２〜５５のいずれかに記載の免疫抱合体の抗体。
【請求項５７】
血管新生またはリンパ管形成を阻害することによって疾病を治療するための医薬の製造における、請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体またはその免疫抱合体の使用。
【請求項５８】
上記疾病が、癌，眼の血管新生に係る疾病，黄斑変性症，加齢性黄斑変性症，関節炎，リウマチ性関節炎，アテローム性動脈硬化症，糖尿病性網膜症，甲状腺過形成，グレーブス病，血管腫，血管新生緑内障および乾癬からなる群から選択される請求項５７に記載の使用。
【請求項５９】
さらに、第二の治療薬の使用を含む請求項５７または５８に記載の使用。
【請求項６０】
上記治療がヒトの対象に対して実施される請求項５７〜５９のいずれかに記載の使用。
【請求項１】
３つのＣＤＲを含む重鎖可変領域の少なくとも１つと、３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域の少なくとも１つとを含み、ＶＥＧＦに結合する単離された抗体であって、
該軽鎖可変領域が、下記（ａ）〜（ｃ）：
（ａ）配列番号８のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を有する軽鎖可変（ＶＬ）ＣＤＲ１，
（ｂ）配列番号９のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を有するＶＬ ＣＤＲ２，および
（ｃ）配列番号１０のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含み、
該実質的に相同の配列が、上記所定のＣＤＲ配列と比較して１つ，２つもしくは３つのアミノ酸置換を含む配列であるか、または、
該実質的に相同の配列が、上記所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換を含む配列である、該抗体。
【請求項２】
１つ以上の上記重鎖可変領域ＣＤＲが、下記（ａ）〜（ｃ）：
（ａ）配列番号５のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を有する重鎖可変（ＶＨ）ＣＤＲ１，
（ｂ）配列番号６のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を有するＶＨ ＣＤＲ２，および
（ｃ）配列番号７のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
からなる群から選択され、
該実質的に相同の配列が、上記所定のＣＤＲ配列と比較して１つ，２つもしくは３つのアミノ酸置換を含む配列であるか、または、
該実質的に相同の配列が、上記所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換を含む配列である、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
２つ以上の上記重鎖可変領域ＣＤＲが、下記（ａ）〜（ｃ）：
（ａ）配列番号５のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を有する重鎖可変（ＶＨ）ＣＤＲ１，
（ｂ）配列番号６のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を有するＶＨ ＣＤＲ２，および
（ｃ）配列番号７のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
からなる群から選択され、
該実質的に相同の配列が、上記所定のＣＤＲ配列と比較して１つ，２つもしくは３つのアミノ酸置換を含む配列であるか、または、
該実質的に相同の配列が、上記所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換を含む配列である、請求項２に記載の抗体。
【請求項４】
３つの上記重鎖可変領域ＣＤＲが、下記（ａ）〜（ｃ）：
（ａ）配列番号５のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を有する重鎖可変（ＶＨ）ＣＤＲ１，
（ｂ）配列番号６のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を有するＶＨ ＣＤＲ２，および
（ｃ）配列番号７のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を有するＶＨ ＣＤＲ３
からなる群から選択され、
該実質的に相同の配列が、上記所定のＣＤＲ配列と比較して１つ，２つもしくは３つのアミノ酸置換を含む配列であるか、または、
該実質的に相同の配列が、上記所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換を含む配列である、請求項３に記載の抗体。
【請求項５】
上記軽鎖可変領域が、配列番号４のアミノ酸配列、または該配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有する請求項１〜４のいずれかに記載の抗体。
【請求項６】
上記重鎖可変領域が、配列番号３のアミノ酸配列、または該配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有する請求項１〜５のいずれかに記載の抗体。
【請求項７】
配列番号２１のアミノ酸配列、または該配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有する請求項１〜６のいずれかに記載の抗体。
【請求項８】
完全にヒト抗体である請求項１〜７のいずれかに記載の抗体。
【請求項９】
抗体定常領域を含む抗体全体である請求項１〜８のいずれかに記載の抗体。
【請求項１０】
ＩｇＧ抗体である請求項９に記載の抗体。
【請求項１１】
配列番号２４のアミノ酸配列または該配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有する重鎖，および
配列番号２５のアミノ酸配列または該配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有する軽鎖
を含む請求項９または１０に記載の抗体。
【請求項１２】
抗体の抗原結合断片である請求項１〜８のいずれかに記載の抗体。
【請求項１３】
上記の抗体の抗原結合断片が、Ｆａｂ，Ｆａｂ’，Ｆ（ａｂ’）2，ｓｃＦｖ，Ｆｖ，ｄｓＦｖ，ｄｓ−ｓｃＦｖ，Ｆｄ，ＤＡＢ，ＴａｎｄＡｂ二量体，直線状抗体，ｍｉｎｉｂｏｄｙ，ｄｉａｂｏｄｙまたは二重特異性抗体断片である請求項１２に記載の抗体。
【請求項１４】
上記抗体がＩｇＧ型である場合、ＶＥＧＦに対して、１０ｎＭ未満のＫdに対応する結合親和性を有する請求項１〜８のいずれかに記載の抗体。
【請求項１５】
少なくとも第一の診断薬または治療薬に付着した請求項１〜１４のいずれかに記載の抗体。
【請求項１６】
少なくとも第一の、放射線治療薬剤，化学療法剤，抗血管新生剤，アポトーシス誘導剤，チューブリン阻害薬，抗細胞剤もしくは細胞毒性剤，ステロイド，サイトカイン，ケモカインまたは凝固剤に付着した請求項１５に記載の抗体。
【請求項１７】
下記（ａ）〜（ｆ）：
（ａ）ヒ素放射性同位元素；
（ｂ）タキソール，ドセタキセル，パクリタキセル，シスプラチン，ゲムシタビン，コンブレタスタチン，ドキソルビシンもしくはアドリアマイシン；
（ｃ）リシン，ゲロニン，アブリン，ジフテリア，シュードモナス菌毒素もしくは百日咳毒素；
（ｄ）Ｖ型ＡＴＰアーゼ阻害剤；
（ｅ）ＩＬ−２，ＩＬ−１２，ＴＮＦ−α，インターフェロンもしくはＬＥＣ；または
（ｆ）切り詰められた組織因子
に付着した請求項１５に記載の抗体。
【請求項１８】
ＶＥＧＦ受容体であるＶＥＧＦＲ１（Ｆｌｔ−１）に対するＶＥＧＦの結合を有意に阻害せずに、ＶＥＧＦ受容体であるＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１）に対するＶＥＧＦの結合は有意に阻害し、かつＶＥＧＦに結合する単離された抗体であって；
該抗体が、３つのＣＤＲを含む、少なくとも１つの重鎖可変領域と、３つのＣＤＲを含む、少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含み、
該軽鎖可変領域が、下記（ａ）〜（ｃ）：
（ａ）配列番号８のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を有するＶＬ ＣＤＲ１，
（ｂ）配列番号９のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を有するＶＬ ＣＤＲ２，および
（ｃ）配列番号１０のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含み、
該実質的に相同の配列が、上記所定のＣＤＲ配列と比較して１つ，２つもしくは３つのアミノ酸置換を含む配列であるか、または、
該実質的に相同の配列が、上記所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換を含む配列である、該抗体。
【請求項１９】
単離された抗体がＩｇＧ型である場合、ＶＥＧＦに対して、１０ｎＭ未満のＫdに対応する結合親和性を有し、かつＶＥＧＦに結合する該抗体であって；
該抗体が、３つのＣＤＲを含む、少なくとも１つの重鎖可変領域と、３つのＣＤＲを含む、少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含み、
該軽鎖可変領域が、下記（ａ）〜（ｃ）：
（ａ）配列番号８のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を有するＶＬ ＣＤＲ１，
（ｂ）配列番号９のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を有するＶＬ ＣＤＲ２，および
（ｃ）配列番号１０のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含み、
該実質的に相同の配列が、上記所定のＣＤＲ配列と比較して１つ，２つもしくは３つのアミノ酸置換を含む配列であるか、または、
該実質的に相同の配列が、上記所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換を含む配列である、該抗体。
【請求項２０】
少なくともヒトＶＥＧＦおよびマウスＶＥＧＦに結合する単離された抗体であって；
該抗体が、３つのＣＤＲを含む、少なくとも１つの重鎖可変領域と、３つのＣＤＲを含む、少なくとも１つの軽鎖可変領域とを含み、
該軽鎖可変領域が、下記（ａ）〜（ｃ）：
（ａ）配列番号８のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を有するＶＬ ＣＤＲ１，
（ｂ）配列番号９のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を有するＶＬ ＣＤＲ２，および
（ｃ）配列番号１０のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含み、
該実質的に相同の配列が、上記所定のＣＤＲ配列と比較して１つ，２つもしくは３つのアミノ酸置換を含む配列であるか、または、
該実質的に相同の配列が、上記所定のＣＤＲ配列の保存的アミノ酸置換を含む配列である、該抗体。
【請求項２１】
少なくとも第一の治療薬または診断薬に付着した請求項１〜２０のいずれかの抗体を含む免疫抱合体。
【請求項２２】
請求項１〜２０のいずれかに記載の少なくとも第一の抗体、またはその免疫抱合体を含む組成物。
【請求項２３】
薬学的に許容し得る請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
さらに、少なくとも第二の治療薬を含む請求項２２または２３に記載の組成物。
【請求項２５】
請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体をコードするヌクレオチド配列領域を含む核酸分子。
【請求項２６】
上記ヌクレオチド配列領域が、配列番号２１のアミノ酸配列または該配列の少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有する抗体をコードする請求項２５に記載の核酸分子。
【請求項２７】
上記ヌクレオチド配列領域が、配列番号２０のヌクレオチド配列を有する請求項２６に記載の核酸分子。
【請求項２８】
上記ヌクレオチド配列領域が、
配列番号２４のアミノ酸配列または該配列の少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有する重鎖，および
配列番号２５のアミノ酸配列または該配列の少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を有する軽鎖
を含む抗体をコードする請求項２５に記載の核酸分子。
【請求項２９】
配列番号２４をコードする上記ヌクレオチド配列領域が、配列番号２２の該ヌクレオチド配列を有し、
配列番号２５をコードする上記ヌクレオチド配列領域が、配列番号２３の該ヌクレオチド配列を有する、請求項２８に記載の核酸分子。
【請求項３０】
請求項２５〜２９のいずれかに記載の核酸分子を含む発現ベクター。
【請求項３１】
請求項２５〜２９のいずれかに記載の核酸分子または請求項３０の発現ベクターを含む宿主細胞。
【請求項３２】
請求項２５〜２９のいずれかに記載の核酸分子または請求項３０の発現ベクターを含むウイルス。
【請求項３３】
少なくとも第一の容器[container]の中に、下記（ａ）〜（ｇ）：
（ａ）請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体；
（ｂ）請求項２１に記載の免疫抱合体；
（ｃ）請求項２２〜２４のいずれかに記載の組成物；
（ｄ）請求項２５〜２９のいずれかに記載の核酸分子；
（ｅ）請求項３０に記載の発現ベクター；
（ｆ）請求項３１に記載の宿主細胞；または
（ｇ）請求項３２に記載のウイルス
を含むキット。
【請求項３４】
下記（ａ）〜（ｂ）：
（ａ）コードされた抗体を発現させるのに効果的な条件下で、請求項３０に記載の発現ベクターを含む宿主細胞を培養すること；および
（ｂ）該宿主細胞から発現された抗体を得ること
を含む、抗体を製造する方法。
【請求項３５】
請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体またはその免疫抱合体に、ＶＥＧＦを含む組成物を接触させることを含む、ＶＥＧＦを結合させる方法。
【請求項３６】
ＶＥＧＦ／抗体複合体を形成させるのに効果的な条件下で、請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体またはその免疫抱合体に、ＶＥＧＦを含む疑いのある組成物を接触させること，および
そのように形成された該複合体を検出すること
を含む、ＶＥＧＦを検出する方法。
【請求項３７】
下記（ａ）〜（ｃ）：
（ａ）ＶＥＧＦ／抗体複合体を形成させるのに効果的な条件下で、請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体またはその免疫抱合体に動物由来の試験検体を接触させること；
（ｂ）そのように形成されたＶＥＧＦ／抗体複合体を検出し、それによって該試験検体中のＶＥＧＦ量を測定すること；および
（ｃ）該試験検体中のＶＥＧＦ量を対応する対照検体中のＶＥＧＦ量と比較することであって、該対照検体中のＶＥＧＦ量と比較して該試験検体中のＶＥＧＦ量が増加していると、血管新生を伴う疾病であることを示すこと
を含む、動物における血管新生を伴う疾病を診断する方法。
【請求項３８】
上記試験検体を上記動物から単離し、インビトロで上記の抗体または免疫抱合体に接触させる請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
上記の抗体または免疫抱合体を上記動物に投与し、それによってインビボで上記試験検体を接触させる請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
上記の血管新生を伴う疾病が、癌である請求項３７〜３９のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体またはその免疫抱合体を、動物における血管新生またはリンパ管形成を阻害する有効量で、該動物に投与することを含む、血管新生またはリンパ管形成を阻害する方法。
【請求項４２】
上記動物が、癌または眼の血管新生に係る疾病を有する請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
上記動物が、ヒトの対象である請求項４１または４２に記載の方法。
【請求項４４】
請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体またはその免疫抱合体の治療上有効な量を、血管新生を伴う疾病を患う動物に投与することを含む、該疾病を治療する方法。
【請求項４５】
上記動物が、眼の血管新生に係る疾病，黄斑変性症，加齢性黄斑変性症，関節炎，リウマチ性関節炎，アテローム性動脈硬化症，糖尿病性網膜症，甲状腺過形成，グレーブス病，血管腫，血管新生緑内障または乾癬を有する請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
上記動物が、癌を有する請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
さらに、第二の治療薬を上記動物に投与することを含む請求項４４〜４６のいずれかに記載の方法。
【請求項４８】
上記動物が、ヒトの対象である請求項４４〜４７のいずれかに記載の方法。
【請求項４９】
請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体またはその免疫抱合体の治療上有効な量を、リンパ管形成を伴う疾病を患う動物に投与することを含む、該疾病を治療する方法。
【請求項５０】
上記動物が、癌を有する請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
上記動物が、ヒトの対象である請求項４９または５０に記載の方法。
【請求項５２】
治療または診断に使用するための請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体またはその免疫抱合体。
【請求項５３】
血管新生もしくはリンパ管形成を伴う疾病の治療法または診断に使用するための請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体またはその免疫抱合体。
【請求項５４】
癌，眼の血管新生に係る疾病，黄斑変性症，加齢性黄斑変性症，関節炎，リウマチ性関節炎，アテローム性動脈硬化症，糖尿病性網膜症，甲状腺過形成，グレーブス病，血管腫，血管新生緑内障および乾癬からなる群から選択される疾病の治療法または診断に使用するための請求項５２または５３に記載の抗体または免疫抱合体。
【請求項５５】
第二の治療薬の使用をさらに含む治療法または診断に使用するための請求項５２〜５４のいずれかに記載の免疫抱合体の抗体。
【請求項５６】
上記の治療法または診断がヒトの対象に対して実施される請求項５２〜５５のいずれかに記載の免疫抱合体の抗体。
【請求項５７】
血管新生またはリンパ管形成を阻害することによって疾病を治療するための医薬の製造における、請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体またはその免疫抱合体の使用。
【請求項５８】
上記疾病が、癌，眼の血管新生に係る疾病，黄斑変性症，加齢性黄斑変性症，関節炎，リウマチ性関節炎，アテローム性動脈硬化症，糖尿病性網膜症，甲状腺過形成，グレーブス病，血管腫，血管新生緑内障および乾癬からなる群から選択される請求項５７に記載の使用。
【請求項５９】
さらに、第二の治療薬の使用を含む請求項５７または５８に記載の使用。
【請求項６０】
上記治療がヒトの対象に対して実施される請求項５７〜５９のいずれかに記載の使用。
【公表番号】特表２０１１−５０２５０３（Ｐ２０１１−５０２５０３Ａ）
【公表日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３２６５４（Ｐ２０１０−５３２６５４）
【出願日】平成２０年１１月７日（２００８．１１．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００８／００３７４５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０６０１９８
【国際公開日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【出願人】（５０６０４８０３８）ペレグリン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド (2)
【出願人】（５０９２６８７４９）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１１月７日（２００８．１１．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００８／００３７４５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０６０１９８
【国際公開日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【出願人】（５０６０４８０３８）ペレグリン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド (2)
【出願人】（５０９２６８７４９）
【Ｆターム（参考）】
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