５−シアノニコチンアミド誘導体
【課題】 チロシンキナーゼ阻害作用、特に、Ｓｙｋキナーゼ阻害作用に優れる５−シアノニコチンアミド誘導体又はその薬理上許容される塩、及び、Ｓｙｋキナーゼ関連疾患の予防及び／又は治療に優れる、上記５−シアノニコチンアミド誘導体を有効成分として含有する医薬組成物を提供する。
【解決手段】下記一般式（I）を有する化合物又はその薬理上許容される塩：
【解決手段】下記一般式（I）を有する化合物又はその薬理上許容される塩：
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
（Ｉ）
［式中、
Ａは、
置換基群α及び置換基群βから選択される基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、若しくは、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基；又は、
置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０不飽和シクロアルキル基、５乃至８員ヘテロシクリル基、若しくは、５乃至８員不飽和ヘテロシクリル基を示し、
Ｒ１、Ｒ２、及び、Ｒ３は、各々独立に、
水素原子；
置換基群α及び置換基群γから選択される基； 又は、
置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０不飽和シクロアルキル基、５乃至８員ヘテロシクリル基、若しくは、５乃至８員不飽和ヘテロシクリル基を示し、
あるいは、Ｒ１とＲ２は、互いに結合して、１乃至３個のヘテロ原子を含んでいてもよい飽和あるいは不飽和の５〜８員環を成して縮環を形成していてもよい。
＜置換基群α＞
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、‐ＯＲａ，‐ＳＲａ、‐ＮＲａＲａ、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯＯＲａ、‐ＣＯＮＲａＲａ、−ＳＯＲａ、‐ＳＯＮＲａＲａ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲａ、‐ＯＣＯＲａ、‐ＮＲａＣＯＲａ、‐ＮＲａＳＯＲａ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒａ、‐ＯＣＯＯＲａ、‐ＯＣＯＮＲａＲａ、‐ＮＲａＣＯＯＲａ、‐ＮＲａＣＯＮＲａＲａ、‐ＮＲａＳＯＮＲａＲａ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲａ、‐Ｏ‐Ｎ＝ＣＲａＲａ
＜置換基群β＞
オキソ基、イミノ基、＝Ｎ−ＯＲａ
Ｒａは、各々独立して、水素原子、又は、置換基群γから選択される基を示す。
＜置換基群γ＞
置換基群δから選択される基で置換されていてもよい、
Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０不飽和シクロアルキル基、５乃至８員ヘテロシクリル基、５乃至８員不飽和ヘテロシクリル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、５乃至６員ヘテロアリール基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ１０不飽和シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル基、５乃至８員ヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル基、５乃至８員不飽和ヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルキル基、及び、５乃至６員ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル基。
＜置換基群δ＞
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、‐ＯＲｂ，‐ＳＲｂ、‐ＮＲｂＲｂ、‐ＣＯＲｂ、‐ＣＯＯＲｂ、‐ＣＯＮＲｂＲｂ、−ＳＯＲｂ、‐ＳＯＮＲｂＲｂ、‐ＳＯ２Ｒｂ、‐ＳＯ２ＮＲｂＲｂ、‐ＯＣＯＲｂ、‐ＮＲｂＣＯＲｂ、‐ＮＲｂＳＯＲｂ、‐ＮＲｂＳＯ２Ｒｂ、‐ＯＣＯＯＲｂ、‐ＯＣＯＮＲｂＲｂ、‐ＮＲｂＣＯＯＲｂ、‐ＮＲｂＣＯＮＲｂＲｂ、‐ＮＲｂＳＯＮＲｂＲｂ、‐ＮＲｂＳＯ２ＮＲｂＲｂ、‐Ｏ‐Ｎ＝ＣＲｂＲｂ、オキソ基、イミノ基、及び、＝Ｎ−ＯＲｂ。
Ｒｂは、各々独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０不飽和シクロアルキル基、５乃至８員ヘテロシクリル基、５乃至８員不飽和ヘテロシクリル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、又は、５乃至６員ヘテロアリール基を示す。］
で表される５−シアノニコチンアミド誘導体、又は、その薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａが、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基である請求項１に記載の５−シアノニコチンアミド誘導体、又は、その薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ａが、２−アミノ−シクロヘキシル基である請求項１に記載の５−シアノニコチンアミド誘導体、又は、その薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、シアノ基、‐ＯＲａ，‐ＳＲａ、‐ＮＲａＲａ、シアノＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシイミノメチル基、及び、モルホリノ基からなる群より選択される基である請求項１乃至３から選択されるいずれか１項に記載の５−シアノニコチンアミド誘導体、又は、その薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、各々独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、アリル基、エチニル基、シアノ基、シアノメチル基、メトキシイミノメチル基、メトキシ基、エトキシ基、及び、モルホリノ基からなる群より選択される基である請求項１乃至３から選択されるいずれか１項に記載の５−シアノニコチンアミド誘導体、又は、その薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
請求項１において、下記より選択されるいずれか１つの化合物：
６−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シアノ−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩、
６−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シアノ−２−（３−エトキシフェニルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩、
６−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シアノ−２−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩、
６−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シアノ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩、
６−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シアノ−２−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩、
６−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シアノ−２−（３−エチニルフェニルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩、
６−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シアノ−２−（３−シアノフェニルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩、
６−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シアノ−２−（３−シアノメチルフェニルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩、
６−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シアノ−２−（３−メトキシイミノメチルフェニルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩及び
６−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シアノ−２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩。
【請求項７】
請求項１乃至６から選択されるいずれか１項に記載の化合物、その薬理学的に許容される塩、その薬理上許容されるプロドラッグ体、又は、その薬理学的に許容される水和物、若しくは、溶媒和物。
【請求項８】
請求項１乃至６から選択されるいずれか１項に記載の化合物、その薬理学的に許容される塩、その薬理上許容されるプロドラッグ体、又は、その薬理学的に許容される水和物、若しくは、溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項９】
請求項１乃至６から選択されるいずれか１項に記載の化合物、その薬理学的に許容される塩、その薬理上許容されるプロドラッグ体、又は、その薬理学的に許容される水和物、若しくは、溶媒和物と、製薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物。
【請求項１０】
Ｓｙｋキナーゼ関連疾患の治療及び／又は予防のための請求項８又は請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１０において、Ｓｙｋキナーゼ関連疾患が、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、癌、又は、骨髄性細胞増殖異常関連疾患である医薬組成物。
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
（Ｉ）
［式中、
Ａは、
置換基群α及び置換基群βから選択される基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、若しくは、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基；又は、
置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０不飽和シクロアルキル基、５乃至８員ヘテロシクリル基、若しくは、５乃至８員不飽和ヘテロシクリル基を示し、
Ｒ１、Ｒ２、及び、Ｒ３は、各々独立に、
水素原子；
置換基群α及び置換基群γから選択される基； 又は、
置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０不飽和シクロアルキル基、５乃至８員ヘテロシクリル基、若しくは、５乃至８員不飽和ヘテロシクリル基を示し、
あるいは、Ｒ１とＲ２は、互いに結合して、１乃至３個のヘテロ原子を含んでいてもよい飽和あるいは不飽和の５〜８員環を成して縮環を形成していてもよい。
＜置換基群α＞
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、‐ＯＲａ，‐ＳＲａ、‐ＮＲａＲａ、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯＯＲａ、‐ＣＯＮＲａＲａ、−ＳＯＲａ、‐ＳＯＮＲａＲａ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲａ、‐ＯＣＯＲａ、‐ＮＲａＣＯＲａ、‐ＮＲａＳＯＲａ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒａ、‐ＯＣＯＯＲａ、‐ＯＣＯＮＲａＲａ、‐ＮＲａＣＯＯＲａ、‐ＮＲａＣＯＮＲａＲａ、‐ＮＲａＳＯＮＲａＲａ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲａ、‐Ｏ‐Ｎ＝ＣＲａＲａ
＜置換基群β＞
オキソ基、イミノ基、＝Ｎ−ＯＲａ
Ｒａは、各々独立して、水素原子、又は、置換基群γから選択される基を示す。
＜置換基群γ＞
置換基群δから選択される基で置換されていてもよい、
Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０不飽和シクロアルキル基、５乃至８員ヘテロシクリル基、５乃至８員不飽和ヘテロシクリル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、５乃至６員ヘテロアリール基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ１０不飽和シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル基、５乃至８員ヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル基、５乃至８員不飽和ヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルキル基、及び、５乃至６員ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル基。
＜置換基群δ＞
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、‐ＯＲｂ，‐ＳＲｂ、‐ＮＲｂＲｂ、‐ＣＯＲｂ、‐ＣＯＯＲｂ、‐ＣＯＮＲｂＲｂ、−ＳＯＲｂ、‐ＳＯＮＲｂＲｂ、‐ＳＯ２Ｒｂ、‐ＳＯ２ＮＲｂＲｂ、‐ＯＣＯＲｂ、‐ＮＲｂＣＯＲｂ、‐ＮＲｂＳＯＲｂ、‐ＮＲｂＳＯ２Ｒｂ、‐ＯＣＯＯＲｂ、‐ＯＣＯＮＲｂＲｂ、‐ＮＲｂＣＯＯＲｂ、‐ＮＲｂＣＯＮＲｂＲｂ、‐ＮＲｂＳＯＮＲｂＲｂ、‐ＮＲｂＳＯ２ＮＲｂＲｂ、‐Ｏ‐Ｎ＝ＣＲｂＲｂ、オキソ基、イミノ基、及び、＝Ｎ−ＯＲｂ。
Ｒｂは、各々独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０不飽和シクロアルキル基、５乃至８員ヘテロシクリル基、５乃至８員不飽和ヘテロシクリル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、又は、５乃至６員ヘテロアリール基を示す。］
で表される５−シアノニコチンアミド誘導体、又は、その薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａが、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基である請求項１に記載の５−シアノニコチンアミド誘導体、又は、その薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ａが、２−アミノ−シクロヘキシル基である請求項１に記載の５−シアノニコチンアミド誘導体、又は、その薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、シアノ基、‐ＯＲａ，‐ＳＲａ、‐ＮＲａＲａ、シアノＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシイミノメチル基、及び、モルホリノ基からなる群より選択される基である請求項１乃至３から選択されるいずれか１項に記載の５−シアノニコチンアミド誘導体、又は、その薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、各々独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、アリル基、エチニル基、シアノ基、シアノメチル基、メトキシイミノメチル基、メトキシ基、エトキシ基、及び、モルホリノ基からなる群より選択される基である請求項１乃至３から選択されるいずれか１項に記載の５−シアノニコチンアミド誘導体、又は、その薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
請求項１において、下記より選択されるいずれか１つの化合物：
６−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シアノ−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩、
６−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シアノ−２−（３−エトキシフェニルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩、
６−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シアノ−２−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩、
６−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シアノ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩、
６−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シアノ−２−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩、
６−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シアノ−２−（３−エチニルフェニルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩、
６−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シアノ−２−（３−シアノフェニルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩、
６−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シアノ−２−（３−シアノメチルフェニルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩、
６−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シアノ−２−（３−メトキシイミノメチルフェニルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩及び
６−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シアノ−２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩。
【請求項７】
請求項１乃至６から選択されるいずれか１項に記載の化合物、その薬理学的に許容される塩、その薬理上許容されるプロドラッグ体、又は、その薬理学的に許容される水和物、若しくは、溶媒和物。
【請求項８】
請求項１乃至６から選択されるいずれか１項に記載の化合物、その薬理学的に許容される塩、その薬理上許容されるプロドラッグ体、又は、その薬理学的に許容される水和物、若しくは、溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項９】
請求項１乃至６から選択されるいずれか１項に記載の化合物、その薬理学的に許容される塩、その薬理上許容されるプロドラッグ体、又は、その薬理学的に許容される水和物、若しくは、溶媒和物と、製薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物。
【請求項１０】
Ｓｙｋキナーゼ関連疾患の治療及び／又は予防のための請求項８又は請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１０において、Ｓｙｋキナーゼ関連疾患が、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、癌、又は、骨髄性細胞増殖異常関連疾患である医薬組成物。
【公開番号】特開２００８−１３４９９（Ｐ２００８−１３４９９Ａ）
【公開日】平成２０年１月２４日（２００８．１．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−１８６９５７（Ｐ２００６−１８６９５７）
【出願日】平成１８年７月６日（２００６．７．６）
【出願人】（０００００１８５６）三共株式会社 (98)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年１月２４日（２００８．１．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年７月６日（２００６．７．６）
【出願人】（０００００１８５６）三共株式会社 (98)
【Ｆターム（参考）】
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