Ｂ７Ｈ６と結合するモノクローナル抗体およびその使用
Ｂ７Ｈ６のＮＫｐ３０との相互作用を阻害できる抗体を含む、Ｂ７ファミリーメンバーＢ７Ｈ６と特異的に結合するモノクローナル抗体が開示される。また、治療薬とコンジュゲートしている抗Ｂ７Ｈ６モノクローナル抗体を含む抗Ｂ７Ｈ６抗体−薬物コンジュゲートも開示される。抗Ｂ７Ｈ６抗体および抗体−薬物コンジュゲートは、Ｂ７Ｈ６発現細胞に対して治療的効果を発揮するための方法においても、ならびにＢ７Ｈ６またはＢ７Ｈ６発現細胞の検出のための診断方法においても有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＢ７Ｈ６の細胞外ドメイン（配列番号２のアミノ酸残基２５〜２６６）との結合について、
ａ）クローン名称番号４Ｅ５．５（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４２）のハイブリドーマ；
ｂ）クローン名称番号９Ｇ９．２（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４３）のハイブリドーマ；
ｃ）クローン名称番号１０Ｅ２．９（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４４）のハイブリドーマ；および
ｄ）クローン名称番号１７Ｂ１．３（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４５）のハイブリドーマ
からなる群から選択されるハイブリドーマによって産生される抗体と競合する、単離されたモノクローナル抗体。
【請求項２】
マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体およびヒト抗体からなる群から選択される、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
ａ）クローン名称番号４Ｅ５．５（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４２）のハイブリドーマによって産生される抗体またはその抗原結合断片；
ｂ）クローン名称番号９Ｇ９．２（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４３）のハイブリドーマによって産生される抗体またはその抗原結合断片；
ｃ）クローン名称番号１０Ｅ２．９（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４４）のハイブリドーマによって産生される抗体またはその抗原結合断片；および
ｄ）クローン名称番号１７Ｂ１．３（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４５）のハイブリドーマによって産生される抗体またはその抗原結合断片
からなる群から選択されるマウス抗体である、請求項１に記載の抗体。
【請求項４】
ａ）クローン名称番号４Ｅ５．５（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４２）のハイブリドーマによって産生される抗体；
ｂ）クローン名称番号９Ｇ９．２（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４３）のハイブリドーマによって産生される抗体；
ｃ）クローン名称番号１０Ｅ２．９（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４４）のハイブリドーマによって産生される抗体；および
ｄ）クローン名称番号１７Ｂ１．３（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４５）のハイブリドーマによって産生される抗体
からなる群から選択される抗体に由来するヒト化抗体である、請求項１に記載の抗体。
【請求項５】
ヒトＢ７Ｈ６細胞外ドメインとの結合について、（ａ）または（ｄ）の抗体と競合し、ヒトＢ７Ｈ６のヒトＮＫｐ３０との相互作用を阻害する、請求項１に記載の抗体。
【請求項６】
一本鎖抗体である、請求項１、４および５のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項７】
ＡＤＣＣ活性およびＣＤＣ活性のうち少なくとも１種を有するＦｃ領域を含む、請求項１、２、４および５のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項８】
Ｆｃ領域が、一本鎖Ｆｃ（ｓｃＦｃ）である、請求項７に記載の抗体。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項に記載の抗体と、その抗体による結合を検出するための手段とを含む診断キット。
【請求項１０】
請求項１から８のいずれか一項に記載の抗体と、医薬上許容される担体とを含む組成物。
【請求項１１】
ヒトＢ７Ｈ６の細胞外ドメイン（配列番号２のアミノ酸残基２５〜２６６）との結合について、
ａ）クローン名称番号４Ｅ５．５（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４２）のハイブリドーマ；
ｂ）クローン名称番号９Ｇ９．２（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４３）のハイブリドーマ；
ｃ）クローン名称番号１０Ｅ２．９（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４４）のハイブリドーマ；および
ｄ）クローン名称番号１７Ｂ１．３（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４５）のハイブリドーマ
からなる群から選択されるハイブリドーマによって産生される抗体と競合するモノクローナル抗体を含む抗体−薬物コンジュゲートであって、
抗体が、細胞毒性薬剤とコンジュゲートしている、抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１２】
抗体が、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体およびヒト抗体からなる群から選択される、請求項１１に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１３】
抗体が、
ａ）クローン名称番号４Ｅ５．５（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４２）のハイブリドーマによって産生される抗体；
ｂ）クローン名称番号９Ｇ９．２（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４３）のハイブリドーマによって産生される抗体；
ｃ）クローン名称番号１０Ｅ２．９（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４４）のハイブリドーマによって産生される抗体；および
ｄ）クローン名称番号１７Ｂ１．３（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４５）のハイブリドーマによって産生される抗体
からなる群から選択される抗体に由来するヒト化抗体である、請求項１１に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１４】
抗体が、一本鎖抗体である、請求項１１または１３に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１５】
抗体が、ＡＤＣＣ活性およびＣＤＣ活性のうち少なくとも１種を有するＦｃ領域を含む、請求項１１または１３に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１６】
Ｆｃ領域が、一本鎖Ｆｃ（ｓｃＦｃ）である、請求項１５に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１７】
細胞毒性薬剤が、抗チューブリン剤、ＤＮＡ副溝結合剤、ＤＮＡ副溝アルキル化剤、デュオカルマイシンおよびピューロマイシンからなる群から選択される、請求項１１から１６のいずれかに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１８】
抗チューブリン剤が、ドラスタチン、ビンカアルカロイド、ポドフィラトキシン、タキサン、バッカチン誘導体、クリプトフィシン、マイタンシノイドおよびコンブレタスタチンからなる群から選択される、請求項１７に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１９】
抗体が、リンカーを介して細胞毒性薬剤とコンジュゲートしている、請求項１１から１６のいずれかに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２０】
リンカーが、細胞内条件下で切断可能である、請求項１９に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２１】
切断可能なリンカーが、細胞内プロテアーゼによって切断可能なペプチドリンカーである、請求項２０に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２２】
請求項１１から２１のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲートと、医薬上許容される担体とを含む組成物。
【請求項２３】
ヒトＢ７Ｈ６を発現する細胞に対するヒトナチュラルキラー（ＮＫ）細胞活性を低下させる方法であって、
ヒトＢ７Ｈ６の細胞外ドメイン（配列番号２のアミノ酸残基２５〜２６６）との結合について、
ａ）クローン名称番号４Ｅ５．５（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４２）のハイブリドーマ；および
ｂ）クローン名称番号１７Ｂ１．３（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４５）のハイブリドーマ
からなる群から選択されるハイブリドーマによって産生される抗体と競合するモノクローナル抗体の有効量と、ヒトＢ７Ｈ６を発現する細胞とをヒトＮＫ細胞の存在下で接触させることを含み、
前記抗体が、ヒトＢ７Ｈ６のヒトＮＫｐ３０との相互作用を阻害する、方法。
【請求項２４】
対象において、骨髄細胞（ＢＭＣ）同種移植片拒絶を治療する方法であって、
ヒトＢ７Ｈ６の細胞外ドメイン（配列番号２のアミノ酸残基２５〜２６６）との結合について、
ａ）クローン名称番号４Ｅ５．５（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４２）のハイブリドーマ；および
ｂ）クローン名称番号１７Ｂ１．３（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４５）のハイブリドーマ
からなる群から選択されるハイブリドーマによって産生される抗体と競合するモノクローナル抗体を、ＮＫ細胞活性を阻害し、それによって急性ＢＭＣ同種移植片拒絶を治療するのに有効な量で対象に投与することを含み、
前記抗体が、ヒトＢ７Ｈ６のヒトＮＫｐ３０との相互作用を阻害する、方法。
【請求項２５】
抗体が、ヒトまたはヒト化モノクローナル抗体である、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
抗体が、
ａ）クローン名称番号４Ｅ５．５（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４２）のハイブリドーマによって産生される抗体；および
ｂ）クローン名称番号１７Ｂ１．３（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４５）のハイブリドーマによって産生される抗体
からなる群から選択される抗体に由来するヒト化抗体である、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２７】
抗体が、一本鎖抗体である、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記Ｂ７Ｈ６発現細胞を含む細胞集団内のＢ７Ｈ６発現細胞を枯渇させるか、その成長を阻害する方法であって、
前記Ｂ７Ｈ６発現細胞を、有効量の抗体−薬物コンジュゲートと接触させることを含み、
前記抗体−薬物コンジュゲートが、ヒトＢ７Ｈ６の細胞外ドメイン（配列番号２のアミノ酸残基２５〜２６６）との結合について、
ａ）クローン名称番号４Ｅ５．５（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４２）のハイブリドーマ；
ｂ）クローン名称番号９Ｇ９．２（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４３）のハイブリドーマ；
ｃ）クローン名称番号１０Ｅ２．９（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４４）のハイブリドーマ；および
ｄ）クローン名称番号１７Ｂ１．３（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４５）のハイブリドーマ
からなる群から選択されるハイブリドーマによって産生される抗体と競合するモノクローナル抗体を含み、
前記抗体が、細胞毒性薬剤とコンジュゲートしている、方法。
【請求項２９】
対象においてＢ７Ｈ６を発現する癌を治療する方法であって、
対象に、有効量の抗体−薬物コンジュゲートを投与することを含み、
前記抗体−薬物コンジュゲートが、ヒトＢ７Ｈ６の細胞外ドメイン（配列番号２のアミノ酸残基２５〜２６６）との結合について、
ａ）クローン名称番号４Ｅ５．５（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４２）のハイブリドーマ；
ｂ）クローン名称番号９Ｇ９．２（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４３）のハイブリドーマ；
ｃ）クローン名称番号１０Ｅ２．９（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４４）のハイブリドーマ；および
ｄ）クローン名称番号１７Ｂ１．３（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４５）のハイブリドーマ
からなる群から選択されるハイブリドーマによって産生される抗体と競合するモノクローナル抗体を含み、
前記抗体が、細胞毒性薬剤とコンジュゲートしている、方法。
【請求項３０】
Ｂ７Ｈ６を発現する癌が、結腸、肝臓、子宮頸部、肺、膵臓または前立腺の癌である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
Ｂ７Ｈ６を発現する癌が、原血球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、単球性リンパ腫、赤白血病、バーキットリンパ腫、慢性骨髄性白血病または急性リンパ芽球性白血病である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
抗体が、ヒトまたはヒト化抗体である、請求項２８から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
抗体が、
ａ）クローン名称番号４Ｅ５．５（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４２）のハイブリドーマによって産生される抗体；
ｂ）クローン名称番号９Ｇ９．２（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４３）のハイブリドーマによって産生される抗体；
ｃ）クローン名称番号１０Ｅ２．９（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４４）のハイブリドーマによって産生される抗体；および
ｄ）クローン名称番号１７Ｂ１．３（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４５）のハイブリドーマによって産生される抗体
からなる群から選択される抗体に由来するヒト化抗体である、請求項２８から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
抗体が、一本鎖抗体である、請求項２８から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
Ｂ７Ｈ６発現細胞に対する抗体依存性細胞毒性（ＡＤＣＣ）を誘導する方法であって、
前記Ｂ７Ｈ６発現細胞を、ヒトＢ７Ｈ６の細胞外ドメイン（配列番号２のアミノ酸残基２５〜２６６）との結合について、
ａ）クローン名称番号４Ｅ５．５（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４２）のハイブリドーマ；
ｂ）クローン名称番号９Ｇ９．２（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４３）のハイブリドーマ；
ｃ）クローン名称番号１０Ｅ２．９（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４４）のハイブリドーマ；および
ｄ）クローン名称番号１７Ｂ１．３（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４５）のハイブリドーマ
からなる群から選択されるハイブリドーマによって産生される抗体と競合するモノクローナル抗体の有効量と接触させることを含み、
前記接触が、ＡＤＣＣ活性を有するＦｃ受容体を発現するＮＫ細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞の存在下で行われ、前記抗体が、前記Ｆｃ受容体と結合できるＦｃ領域を含む、方法。
【請求項３６】
Ｂ７Ｈ６発現細胞に対する補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）を誘導する方法であって、
前記Ｂ７Ｈ６発現細胞を、ヒトＢ７Ｈ６の細胞外ドメイン（配列番号２のアミノ酸残基２５〜２６６）との結合について、
ａ）クローン名称番号４Ｅ５．５（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４２）のハイブリドーマ；
ｂ）クローン名称番号９Ｇ９．２（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４３）のハイブリドーマ；
ｃ）クローン名称番号１０Ｅ２．９（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４４）のハイブリドーマ；および
ｄ）クローン名称番号１７Ｂ１．３（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４５）のハイブリドーマ
からなる群から選択されるハイブリドーマによって産生される抗体と競合するモノクローナル抗体の有効量と接触させることを含み、
前記接触が、補体の存在下で行われ、前記抗体が、ＣＤＣ活性を有するＦｃ領域を含む、方法。
【請求項３７】
対象においてＢ７Ｈ６を発現する癌を治療する方法であって、
対象に、ヒトＢ７Ｈ６の細胞外ドメイン（配列番号２のアミノ酸残基２５〜２６６）との結合について、
ａ）クローン名称番号４Ｅ５．５（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４２）のハイブリドーマ；
ｂ）クローン名称番号９Ｇ９．２（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４３）のハイブリドーマ；
ｃ）クローン名称番号１０Ｅ２．９（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４４）のハイブリドーマ；および
ｄ）クローン名称番号１７Ｂ１．３（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４５）のハイブリドーマ
からなる群から選択されるハイブリドーマによって産生される抗体と競合するモノクローナル抗体の有効量を投与することを含み、
前記抗体が、ＡＤＣＣ活性およびＣＤＣ活性のうち少なくとも１種を有するＦｃ領域を含む、方法。
【請求項３８】
抗体が、ヒトまたはヒト化抗体である、請求項３５から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
抗体が、
ａ）クローン名称番号４Ｅ５．５（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４２）のハイブリドーマによって産生される抗体；
ｂ）クローン名称番号９Ｇ９．２（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４３）のハイブリドーマによって産生される抗体；
ｃ）クローン名称番号１０Ｅ２．９（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４４）のハイブリドーマによって産生される抗体；および
ｄ）クローン名称番号１７Ｂ１．３（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４５）のハイブリドーマによって産生される抗体
からなる群から選択される抗体に由来するヒト化抗体である、請求項３５から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
抗体が、一本鎖抗体である、請求項３５から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
Ｆｃ領域が、一本鎖Ｆｃ（ｓｃＦｃ）である、請求項３５から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
Ｂ７Ｈ６発現細胞が、癌細胞である、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項４３】
癌細胞が、結腸癌細胞、肝臓癌細胞、子宮頸癌細胞、肺癌細胞、膵臓癌細胞または前立腺癌細胞である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
癌細胞が、原血球性白血病細胞、Ｂ細胞リンパ腫細胞、Ｔ細胞リンパ腫細胞、単球性リンパ腫細胞、赤白血病細胞、バーキットリンパ腫細胞、慢性骨髄性白血病細胞または急性リンパ芽球性白血病細胞である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
Ｂ７Ｈ６を発現する癌が、結腸、肝臓、子宮頸部、肺、膵臓または前立腺の癌である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４６】
Ｂ７Ｈ６を発現する癌が、原血球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、単球性リンパ腫、赤白血病、バーキットリンパ腫、慢性骨髄性白血病または急性リンパ芽球性白血病である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４７】
Ｂ７Ｈ６の細胞性発現を検出する方法であって、
（１）試験されるヒト細胞を含む生物学的試料を、ヒトＢ７Ｈ６の細胞外ドメイン（配列番号２のアミノ酸残基２５〜２６６）との結合について、
ａ）クローン名称番号４Ｅ５．５（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４２）のハイブリドーマ；
ｂ）クローン名称番号９Ｇ９．２（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４３）のハイブリドーマ；
ｃ）クローン名称番号１０Ｅ２．９（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４４）のハイブリドーマ；および
ｄ）クローン名称番号１７Ｂ１．３（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４５）のハイブリドーマ
からなる群から選択されるハイブリドーマによって産生される抗体と競合するモノクローナル抗体と接触させること、および
（２）前記抗体の結合を検出し、前記抗体の結合が細胞上のＢ７Ｈ６の存在を示し、それによって、細胞がＢ７Ｈ６を発現するかどうかを検出すること
を含む、方法。
【請求項４８】
生物学的試料が、無傷のヒト細胞を含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
生物学的試料が、試験される細胞の膜画分を含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
抗体を、放射性同位元素、蛍光標識、化学発光標識、酵素標識および生物発光標識からなる群から選択される検出可能な標識を用いて標識する、請求項４７から４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
Ｂ７Ｈ６を発現する癌を有する疑いのある対象を診断する方法であって、
（１）検出可能な標識とコンジュゲートしているモノクローナル抗体であって、ヒトＢ７Ｈ６の細胞外ドメイン（配列番号２のアミノ酸残基２５〜２６６）との結合について、
ａ）クローン名称番号４Ｅ５．５（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４２）のハイブリドーマ；
ｂ）クローン名称番号９Ｇ９．２（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４３）のハイブリドーマ；
ｃ）クローン名称番号１０Ｅ２．９（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４４）のハイブリドーマ；および
ｄ）クローン名称番号１７Ｂ１．３（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４５）のハイブリドーマからなる群から選択されるハイブリドーマによって産生される抗体と競合するモノクローナル抗体を、前記対象に投与すること、および
（２）前記対象内の前記抗体の分布を検出すること
を含む、方法。
【請求項５２】
癌が、結腸、肝臓、子宮頸部、肺、膵臓または前立腺の癌である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
ａ）クローン名称番号４Ｅ５．５（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４２）のハイブリドーマ；
ｂ）クローン名称番号９Ｇ９．２（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４３）のハイブリドーマ；
ｃ）クローン名称番号１０Ｅ２．９（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４４）のハイブリドーマ；および
ｄ）クローン名称番号１７Ｂ１．３（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４５）のハイブリドーマ
からなる群から選択される抗体産生細胞。
【請求項１】
ヒトＢ７Ｈ６の細胞外ドメイン（配列番号２のアミノ酸残基２５〜２６６）との結合について、
ａ）クローン名称番号４Ｅ５．５（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４２）のハイブリドーマ；
ｂ）クローン名称番号９Ｇ９．２（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４３）のハイブリドーマ；
ｃ）クローン名称番号１０Ｅ２．９（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４４）のハイブリドーマ；および
ｄ）クローン名称番号１７Ｂ１．３（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４５）のハイブリドーマ
からなる群から選択されるハイブリドーマによって産生される抗体と競合する、単離されたモノクローナル抗体。
【請求項２】
マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体およびヒト抗体からなる群から選択される、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
ａ）クローン名称番号４Ｅ５．５（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４２）のハイブリドーマによって産生される抗体またはその抗原結合断片；
ｂ）クローン名称番号９Ｇ９．２（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４３）のハイブリドーマによって産生される抗体またはその抗原結合断片；
ｃ）クローン名称番号１０Ｅ２．９（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４４）のハイブリドーマによって産生される抗体またはその抗原結合断片；および
ｄ）クローン名称番号１７Ｂ１．３（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４５）のハイブリドーマによって産生される抗体またはその抗原結合断片
からなる群から選択されるマウス抗体である、請求項１に記載の抗体。
【請求項４】
ａ）クローン名称番号４Ｅ５．５（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４２）のハイブリドーマによって産生される抗体；
ｂ）クローン名称番号９Ｇ９．２（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４３）のハイブリドーマによって産生される抗体；
ｃ）クローン名称番号１０Ｅ２．９（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４４）のハイブリドーマによって産生される抗体；および
ｄ）クローン名称番号１７Ｂ１．３（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４５）のハイブリドーマによって産生される抗体
からなる群から選択される抗体に由来するヒト化抗体である、請求項１に記載の抗体。
【請求項５】
ヒトＢ７Ｈ６細胞外ドメインとの結合について、（ａ）または（ｄ）の抗体と競合し、ヒトＢ７Ｈ６のヒトＮＫｐ３０との相互作用を阻害する、請求項１に記載の抗体。
【請求項６】
一本鎖抗体である、請求項１、４および５のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項７】
ＡＤＣＣ活性およびＣＤＣ活性のうち少なくとも１種を有するＦｃ領域を含む、請求項１、２、４および５のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項８】
Ｆｃ領域が、一本鎖Ｆｃ（ｓｃＦｃ）である、請求項７に記載の抗体。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項に記載の抗体と、その抗体による結合を検出するための手段とを含む診断キット。
【請求項１０】
請求項１から８のいずれか一項に記載の抗体と、医薬上許容される担体とを含む組成物。
【請求項１１】
ヒトＢ７Ｈ６の細胞外ドメイン（配列番号２のアミノ酸残基２５〜２６６）との結合について、
ａ）クローン名称番号４Ｅ５．５（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４２）のハイブリドーマ；
ｂ）クローン名称番号９Ｇ９．２（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４３）のハイブリドーマ；
ｃ）クローン名称番号１０Ｅ２．９（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４４）のハイブリドーマ；および
ｄ）クローン名称番号１７Ｂ１．３（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４５）のハイブリドーマ
からなる群から選択されるハイブリドーマによって産生される抗体と競合するモノクローナル抗体を含む抗体−薬物コンジュゲートであって、
抗体が、細胞毒性薬剤とコンジュゲートしている、抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１２】
抗体が、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体およびヒト抗体からなる群から選択される、請求項１１に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１３】
抗体が、
ａ）クローン名称番号４Ｅ５．５（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４２）のハイブリドーマによって産生される抗体；
ｂ）クローン名称番号９Ｇ９．２（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４３）のハイブリドーマによって産生される抗体；
ｃ）クローン名称番号１０Ｅ２．９（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４４）のハイブリドーマによって産生される抗体；および
ｄ）クローン名称番号１７Ｂ１．３（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４５）のハイブリドーマによって産生される抗体
からなる群から選択される抗体に由来するヒト化抗体である、請求項１１に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１４】
抗体が、一本鎖抗体である、請求項１１または１３に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１５】
抗体が、ＡＤＣＣ活性およびＣＤＣ活性のうち少なくとも１種を有するＦｃ領域を含む、請求項１１または１３に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１６】
Ｆｃ領域が、一本鎖Ｆｃ（ｓｃＦｃ）である、請求項１５に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１７】
細胞毒性薬剤が、抗チューブリン剤、ＤＮＡ副溝結合剤、ＤＮＡ副溝アルキル化剤、デュオカルマイシンおよびピューロマイシンからなる群から選択される、請求項１１から１６のいずれかに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１８】
抗チューブリン剤が、ドラスタチン、ビンカアルカロイド、ポドフィラトキシン、タキサン、バッカチン誘導体、クリプトフィシン、マイタンシノイドおよびコンブレタスタチンからなる群から選択される、請求項１７に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１９】
抗体が、リンカーを介して細胞毒性薬剤とコンジュゲートしている、請求項１１から１６のいずれかに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２０】
リンカーが、細胞内条件下で切断可能である、請求項１９に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２１】
切断可能なリンカーが、細胞内プロテアーゼによって切断可能なペプチドリンカーである、請求項２０に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２２】
請求項１１から２１のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲートと、医薬上許容される担体とを含む組成物。
【請求項２３】
ヒトＢ７Ｈ６を発現する細胞に対するヒトナチュラルキラー（ＮＫ）細胞活性を低下させる方法であって、
ヒトＢ７Ｈ６の細胞外ドメイン（配列番号２のアミノ酸残基２５〜２６６）との結合について、
ａ）クローン名称番号４Ｅ５．５（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４２）のハイブリドーマ；および
ｂ）クローン名称番号１７Ｂ１．３（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４５）のハイブリドーマ
からなる群から選択されるハイブリドーマによって産生される抗体と競合するモノクローナル抗体の有効量と、ヒトＢ７Ｈ６を発現する細胞とをヒトＮＫ細胞の存在下で接触させることを含み、
前記抗体が、ヒトＢ７Ｈ６のヒトＮＫｐ３０との相互作用を阻害する、方法。
【請求項２４】
対象において、骨髄細胞（ＢＭＣ）同種移植片拒絶を治療する方法であって、
ヒトＢ７Ｈ６の細胞外ドメイン（配列番号２のアミノ酸残基２５〜２６６）との結合について、
ａ）クローン名称番号４Ｅ５．５（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４２）のハイブリドーマ；および
ｂ）クローン名称番号１７Ｂ１．３（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４５）のハイブリドーマ
からなる群から選択されるハイブリドーマによって産生される抗体と競合するモノクローナル抗体を、ＮＫ細胞活性を阻害し、それによって急性ＢＭＣ同種移植片拒絶を治療するのに有効な量で対象に投与することを含み、
前記抗体が、ヒトＢ７Ｈ６のヒトＮＫｐ３０との相互作用を阻害する、方法。
【請求項２５】
抗体が、ヒトまたはヒト化モノクローナル抗体である、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
抗体が、
ａ）クローン名称番号４Ｅ５．５（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４２）のハイブリドーマによって産生される抗体；および
ｂ）クローン名称番号１７Ｂ１．３（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４５）のハイブリドーマによって産生される抗体
からなる群から選択される抗体に由来するヒト化抗体である、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２７】
抗体が、一本鎖抗体である、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記Ｂ７Ｈ６発現細胞を含む細胞集団内のＢ７Ｈ６発現細胞を枯渇させるか、その成長を阻害する方法であって、
前記Ｂ７Ｈ６発現細胞を、有効量の抗体−薬物コンジュゲートと接触させることを含み、
前記抗体−薬物コンジュゲートが、ヒトＢ７Ｈ６の細胞外ドメイン（配列番号２のアミノ酸残基２５〜２６６）との結合について、
ａ）クローン名称番号４Ｅ５．５（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４２）のハイブリドーマ；
ｂ）クローン名称番号９Ｇ９．２（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４３）のハイブリドーマ；
ｃ）クローン名称番号１０Ｅ２．９（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４４）のハイブリドーマ；および
ｄ）クローン名称番号１７Ｂ１．３（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４５）のハイブリドーマ
からなる群から選択されるハイブリドーマによって産生される抗体と競合するモノクローナル抗体を含み、
前記抗体が、細胞毒性薬剤とコンジュゲートしている、方法。
【請求項２９】
対象においてＢ７Ｈ６を発現する癌を治療する方法であって、
対象に、有効量の抗体−薬物コンジュゲートを投与することを含み、
前記抗体−薬物コンジュゲートが、ヒトＢ７Ｈ６の細胞外ドメイン（配列番号２のアミノ酸残基２５〜２６６）との結合について、
ａ）クローン名称番号４Ｅ５．５（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４２）のハイブリドーマ；
ｂ）クローン名称番号９Ｇ９．２（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４３）のハイブリドーマ；
ｃ）クローン名称番号１０Ｅ２．９（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４４）のハイブリドーマ；および
ｄ）クローン名称番号１７Ｂ１．３（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４５）のハイブリドーマ
からなる群から選択されるハイブリドーマによって産生される抗体と競合するモノクローナル抗体を含み、
前記抗体が、細胞毒性薬剤とコンジュゲートしている、方法。
【請求項３０】
Ｂ７Ｈ６を発現する癌が、結腸、肝臓、子宮頸部、肺、膵臓または前立腺の癌である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
Ｂ７Ｈ６を発現する癌が、原血球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、単球性リンパ腫、赤白血病、バーキットリンパ腫、慢性骨髄性白血病または急性リンパ芽球性白血病である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
抗体が、ヒトまたはヒト化抗体である、請求項２８から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
抗体が、
ａ）クローン名称番号４Ｅ５．５（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４２）のハイブリドーマによって産生される抗体；
ｂ）クローン名称番号９Ｇ９．２（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４３）のハイブリドーマによって産生される抗体；
ｃ）クローン名称番号１０Ｅ２．９（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４４）のハイブリドーマによって産生される抗体；および
ｄ）クローン名称番号１７Ｂ１．３（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４５）のハイブリドーマによって産生される抗体
からなる群から選択される抗体に由来するヒト化抗体である、請求項２８から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
抗体が、一本鎖抗体である、請求項２８から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
Ｂ７Ｈ６発現細胞に対する抗体依存性細胞毒性（ＡＤＣＣ）を誘導する方法であって、
前記Ｂ７Ｈ６発現細胞を、ヒトＢ７Ｈ６の細胞外ドメイン（配列番号２のアミノ酸残基２５〜２６６）との結合について、
ａ）クローン名称番号４Ｅ５．５（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４２）のハイブリドーマ；
ｂ）クローン名称番号９Ｇ９．２（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４３）のハイブリドーマ；
ｃ）クローン名称番号１０Ｅ２．９（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４４）のハイブリドーマ；および
ｄ）クローン名称番号１７Ｂ１．３（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４５）のハイブリドーマ
からなる群から選択されるハイブリドーマによって産生される抗体と競合するモノクローナル抗体の有効量と接触させることを含み、
前記接触が、ＡＤＣＣ活性を有するＦｃ受容体を発現するＮＫ細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞の存在下で行われ、前記抗体が、前記Ｆｃ受容体と結合できるＦｃ領域を含む、方法。
【請求項３６】
Ｂ７Ｈ６発現細胞に対する補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）を誘導する方法であって、
前記Ｂ７Ｈ６発現細胞を、ヒトＢ７Ｈ６の細胞外ドメイン（配列番号２のアミノ酸残基２５〜２６６）との結合について、
ａ）クローン名称番号４Ｅ５．５（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４２）のハイブリドーマ；
ｂ）クローン名称番号９Ｇ９．２（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４３）のハイブリドーマ；
ｃ）クローン名称番号１０Ｅ２．９（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４４）のハイブリドーマ；および
ｄ）クローン名称番号１７Ｂ１．３（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４５）のハイブリドーマ
からなる群から選択されるハイブリドーマによって産生される抗体と競合するモノクローナル抗体の有効量と接触させることを含み、
前記接触が、補体の存在下で行われ、前記抗体が、ＣＤＣ活性を有するＦｃ領域を含む、方法。
【請求項３７】
対象においてＢ７Ｈ６を発現する癌を治療する方法であって、
対象に、ヒトＢ７Ｈ６の細胞外ドメイン（配列番号２のアミノ酸残基２５〜２６６）との結合について、
ａ）クローン名称番号４Ｅ５．５（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４２）のハイブリドーマ；
ｂ）クローン名称番号９Ｇ９．２（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４３）のハイブリドーマ；
ｃ）クローン名称番号１０Ｅ２．９（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４４）のハイブリドーマ；および
ｄ）クローン名称番号１７Ｂ１．３（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４５）のハイブリドーマ
からなる群から選択されるハイブリドーマによって産生される抗体と競合するモノクローナル抗体の有効量を投与することを含み、
前記抗体が、ＡＤＣＣ活性およびＣＤＣ活性のうち少なくとも１種を有するＦｃ領域を含む、方法。
【請求項３８】
抗体が、ヒトまたはヒト化抗体である、請求項３５から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
抗体が、
ａ）クローン名称番号４Ｅ５．５（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４２）のハイブリドーマによって産生される抗体；
ｂ）クローン名称番号９Ｇ９．２（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４３）のハイブリドーマによって産生される抗体；
ｃ）クローン名称番号１０Ｅ２．９（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４４）のハイブリドーマによって産生される抗体；および
ｄ）クローン名称番号１７Ｂ１．３（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４５）のハイブリドーマによって産生される抗体
からなる群から選択される抗体に由来するヒト化抗体である、請求項３５から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
抗体が、一本鎖抗体である、請求項３５から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
Ｆｃ領域が、一本鎖Ｆｃ（ｓｃＦｃ）である、請求項３５から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
Ｂ７Ｈ６発現細胞が、癌細胞である、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項４３】
癌細胞が、結腸癌細胞、肝臓癌細胞、子宮頸癌細胞、肺癌細胞、膵臓癌細胞または前立腺癌細胞である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
癌細胞が、原血球性白血病細胞、Ｂ細胞リンパ腫細胞、Ｔ細胞リンパ腫細胞、単球性リンパ腫細胞、赤白血病細胞、バーキットリンパ腫細胞、慢性骨髄性白血病細胞または急性リンパ芽球性白血病細胞である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
Ｂ７Ｈ６を発現する癌が、結腸、肝臓、子宮頸部、肺、膵臓または前立腺の癌である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４６】
Ｂ７Ｈ６を発現する癌が、原血球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、単球性リンパ腫、赤白血病、バーキットリンパ腫、慢性骨髄性白血病または急性リンパ芽球性白血病である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４７】
Ｂ７Ｈ６の細胞性発現を検出する方法であって、
（１）試験されるヒト細胞を含む生物学的試料を、ヒトＢ７Ｈ６の細胞外ドメイン（配列番号２のアミノ酸残基２５〜２６６）との結合について、
ａ）クローン名称番号４Ｅ５．５（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４２）のハイブリドーマ；
ｂ）クローン名称番号９Ｇ９．２（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４３）のハイブリドーマ；
ｃ）クローン名称番号１０Ｅ２．９（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４４）のハイブリドーマ；および
ｄ）クローン名称番号１７Ｂ１．３（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４５）のハイブリドーマ
からなる群から選択されるハイブリドーマによって産生される抗体と競合するモノクローナル抗体と接触させること、および
（２）前記抗体の結合を検出し、前記抗体の結合が細胞上のＢ７Ｈ６の存在を示し、それによって、細胞がＢ７Ｈ６を発現するかどうかを検出すること
を含む、方法。
【請求項４８】
生物学的試料が、無傷のヒト細胞を含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
生物学的試料が、試験される細胞の膜画分を含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
抗体を、放射性同位元素、蛍光標識、化学発光標識、酵素標識および生物発光標識からなる群から選択される検出可能な標識を用いて標識する、請求項４７から４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
Ｂ７Ｈ６を発現する癌を有する疑いのある対象を診断する方法であって、
（１）検出可能な標識とコンジュゲートしているモノクローナル抗体であって、ヒトＢ７Ｈ６の細胞外ドメイン（配列番号２のアミノ酸残基２５〜２６６）との結合について、
ａ）クローン名称番号４Ｅ５．５（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４２）のハイブリドーマ；
ｂ）クローン名称番号９Ｇ９．２（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４３）のハイブリドーマ；
ｃ）クローン名称番号１０Ｅ２．９（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４４）のハイブリドーマ；および
ｄ）クローン名称番号１７Ｂ１．３（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４５）のハイブリドーマからなる群から選択されるハイブリドーマによって産生される抗体と競合するモノクローナル抗体を、前記対象に投与すること、および
（２）前記対象内の前記抗体の分布を検出すること
を含む、方法。
【請求項５２】
癌が、結腸、肝臓、子宮頸部、肺、膵臓または前立腺の癌である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
ａ）クローン名称番号４Ｅ５．５（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４２）のハイブリドーマ；
ｂ）クローン名称番号９Ｇ９．２（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４３）のハイブリドーマ；
ｃ）クローン名称番号１０Ｅ２．９（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４４）のハイブリドーマ；および
ｄ）クローン名称番号１７Ｂ１．３（受託番号ＣＮＣＭ Ｉ−４２４５）のハイブリドーマ
からなる群から選択される抗体産生細胞。
【公表番号】特表２０１３−５１３３８０（Ｐ２０１３−５１３３８０Ａ）
【公表日】平成２５年４月２２日（２０１３．４．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４２６３７（Ｐ２０１２−５４２６３７）
【出願日】平成２２年１２月８日（２０１０．１２．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２０１０／００３４１１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７０４４３
【国際公開日】平成２３年６月１６日（２０１１．６．１６）
【出願人】（５９２２３６２３４）アンスティテュー・ナシオナル・ドゥ・ラ・サンテ・エ・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・メディカル・（イ・エヌ・エス・ウ・エール・エム） (12)
【氏名又は名称原語表記】ＩＮＳＴＩＴＵＴ ＮＡＴＩＯＮＡＬ ＤＥ ＬＡ ＳＡＮＴＥ ＥＴ ＤＥ ＬＡ ＲＥＣＨＥＲＣＨＥ ＭＥＤＩＣＡＬＥ （Ｉ．Ｎ．Ｓ．Ｅ．Ｒ．Ｍ．）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年４月２２日（２０１３．４．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月８日（２０１０．１２．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２０１０／００３４１１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７０４４３
【国際公開日】平成２３年６月１６日（２０１１．６．１６）
【出願人】（５９２２３６２３４）アンスティテュー・ナシオナル・ドゥ・ラ・サンテ・エ・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・メディカル・（イ・エヌ・エス・ウ・エール・エム） (12)
【氏名又は名称原語表記】ＩＮＳＴＩＴＵＴ ＮＡＴＩＯＮＡＬ ＤＥ ＬＡ ＳＡＮＴＥ ＥＴ ＤＥ ＬＡ ＲＥＣＨＥＲＣＨＥ ＭＥＤＩＣＡＬＥ （Ｉ．Ｎ．Ｓ．Ｅ．Ｒ．Ｍ．）
【Ｆターム（参考）】
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