ＥＰ４受容体アゴニストとしてのベンゾ（ｆ）イソインドール−２−イルフェニル酢酸誘導体
【課題】ナフタレン誘導体、その調製方法、それらを含む医薬組成物および医薬におけるその使用。
【解決手段】式（Ｉ）［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＸおよびＹは、明細書中と同義である］で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体；該化合物の調製方法；該化合物を含む医薬組成物；および、医薬における該化合物の使用。
【解決手段】式（Ｉ）［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＸおよびＹは、明細書中と同義である］で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体；該化合物の調製方法；該化合物を含む医薬組成物；および、医薬における該化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナフタレン誘導体、その調製方法、それらを含む医薬組成物および医薬におけるその使用に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、ＥＰ４受容体アゴニストである。
【背景技術】
【０００３】
多数の総説は、プロスタノイド受容体の特性化および治療関連性ならびに最も一般的に用いられる選択的アゴニストおよびアンタゴニストを記載する：非特許文献１および非特許文献２ならびに非特許文献３。
【０００４】
ＥＰ４受容体は、７回膜貫通型受容体であり、その天然リガンドは、プロスタグランジンＰＧＥ２である、ＰＧＥ２はまた、他のＥＰ受容体（ＥＰ１型、ＥＰ２型およびＥＰ３型）に対するアフィニティーを有する。プロスタノイドＥＰ４受容体は、細胞内環状アデノシン 一リン酸（ｃＡＭＰ）濃度の上昇に正常に付随する受容体の一群に分類される。ＥＰ４受容体は、平滑筋弛緩、眼圧、疼痛（特に、炎症性、神経因性および内臓疼痛ｉ）、炎症、神経防護作用、リンパ球分化、骨代謝過程、アレルギー活性、睡眠の促進、腎調節、胃または腸粘液分泌および十二指腸重炭酸塩分泌に付随する。ＥＰ４受容体は、非特許文献４によって検討されるように動脈管の閉塞、血管抑制、炎症および骨再形成において重要な役割を果たす。
【０００５】
多数の刊行物は、ＥＰ４受容体サブタイプを通して作用するＰＧＥ２、および単独のＥＰ４アゴニストが、炎症性刺激の後に炎症性サイトカインを調節しうることを証明している。非特許文献５は、ＰＧＥ２が、ＥＰ４受容体を介してマクロファージ由来ケモカイン産生を抑制することによって炎症性疾患の間の炎症を調節することを示している。非特許文献６において、Ｍａｒｕｙａｍａらは、選択的ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−ＡＥ１−４３７）は、ヒトの全血液におけるＬＰＳ誘導性ＴＮＦ−αを抑制する間に、ＩＬ−１０の濃度を増加することを証明する。非特許文献７の論文は、選択的ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−ＡＥ１−３２９）が、急性および慢性単関節炎における機械的および温熱性痛覚過敏ならびに炎症性反応を有効に抑制したことを示唆する。
【０００６】
非特許文献８および非特許文献９の２つの独立した論文は、ＥＰ４受容体ノックアウトマウスから培養された細胞における破骨細胞形成の低下を報告する。非特許文献１０は、各々のＰＧＥ２受容体ＥＰサブタイプを欠損しているマウスの使用によって、ＰＧＥ２投与に応じて骨形成を調節する受容体としてＥＰ４を同定した。彼らはまた、選択的ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−４８１９）が常に、野生型マウスにおいて骨形成を誘導することを証明した。さらに、非特許文献１１は、選択的ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−４８１９）の存在が、骨形成を誘導しうる治療サイトカインである、ｒｈＢＭＰ−２の骨誘導能力を高めたことを示している。
【０００７】
Ｌａｒｓｅｎらによるさらなる研究は、ヒト十二指腸の第二部の分泌におけるＰＧＥ２の効果が、ＥＰ４受容体を介して調節されることを示す（非特許文献１２）。また、選択的ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−ＡＥ１−３２９）が、ラットの大腸炎から保護しうることを示されている（非特許文献１３）。
【０００８】
非特許文献１４は、ＰＧＥ２が、ＥＰ２およびＥＰ４受容体で作用することによってアミロイドβペプチド毒性からニューロンを保護しうることを示している。さらに、Ｄｏｒｅは、ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−ＡＥ１−３２９）が、脳の興奮毒性の急性モデルにおける神経毒性から保護することを非特許文献１５で証明している。
【０００９】
非特許文献１６は、眼圧が選択的プロスタノイドアゴニストを用いて低下しうること見出した。Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ＆ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅの２つの研究論文は、プロスタノイドＥＰ４受容体が、ヒト水晶体上皮細胞で発現され（非特許文献１７）、眼の小柱組織における流れの調節におけるプロスタノイドＥＰ４受容体の生理学的役割（非特許文献１８）を示唆することを示している。
【００１０】
ＥＰ４受容体結合活性を抑制する化合物およびその使用は、例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１、特許文献２２、特許文献２３、特許文献２４、特許文献２５、特許文献２６、特許文献２７および特許文献２８に記載されている。
【００１１】
［４−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）フェニル］−２−プロピオン酸、ナトリウム塩などのインドプロフェンの誘導体は、非特許文献１９に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】ＷＯ９８／５５４６８
【特許文献２】ＷＯ００／１８７４４
【特許文献３】ＷＯ００／０３９８０
【特許文献４】ＷＯ００／１５６０８
【特許文献５】ＷＯ００／１６７６０
【特許文献６】ＷＯ００／２１５３２
【特許文献７】ＷＯ０１０１０４２６
【特許文献８】ＥＰ０８５５３８９
【特許文献９】ＥＰ０９８５６６３
【特許文献１０】ＷＯ０２／０４７６６９
【特許文献１１】ＷＯ０２／５００３１
【特許文献１２】ＷＯ０２／５００３２
【特許文献１３】ＷＯ０２／５００３３
【特許文献１４】ＷＯ０２／０６４５６４
【特許文献１５】ＷＯ０３／１０３６０４
【特許文献１６】ＷＯ０３／０７７９１０
【特許文献１７】ＷＯ０３／０８６３７１
【特許文献１８】ＷＯ０４／０３７８１３
【特許文献１９】ＷＯ０４／０６７５２４
【特許文献２０】ＷＯ０４／０８５４３０
【特許文献２１】ＵＳ０４／１４２９６９
【特許文献２２】ＷＯ０５／０２１５０８
【特許文献２３】ＷＯ０５／１０５７３３
【特許文献２４】ＷＯ０５／１０５７３２
【特許文献２５】ＷＯ０５／０８０３６７
【特許文献２６】ＷＯ０５／０３７８１２
【特許文献２７】ＷＯ０５／１１６０１０
【特許文献２８】ＷＯ０６／１２２４０３
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】エイコサノイド類；バイオ技術から治療適用まで，Ｆｏｌｃｏ，Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ，Ｍａｃｌｏｕｆ，ａｎｄ Ｖｅｌｏ ｅｄｓ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９６，ｃｈａｐ．１４，１３７−１５４
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，１９９６，１４，８３−８７
【非特許文献３】プロスタノイド受容体、構造、特性および機能、Ｓ Ｎａｒｕｍｉｙａら，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９９，７９（４），１１９３−１２６
【非特許文献４】Ｎａｒｕｍｉｙａ ｉｎ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ＆ Ｏｔｈｅｒ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ２００２，６８−６９ ５５７−７３
【非特許文献５】Ｔａｋａｙａｍａら ｉｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００２，２７７（４６），４４１４７−５４
【非特許文献６】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００２，１０（７），２１０３−２１１０
【非特許文献７】Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，２００２，９７，１７０−１７６
【非特許文献８】Ｓａｋｕｍａら ｉｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０００，１５（２），２１８−２２７
【非特許文献９】Ｍｉｙａｕｒａら ｉｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０００，２７５（２６），１９８１９−２３
【非特許文献１０】Ｙｏｓｈｉｄａら ｉｎ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ ２００２，９９（７），４５８０−４５８５
【非特許文献１１】Ｔｅｒａｉら ｉｎ Ｂｏｎｅ ２００５，３７（４），５５５−５６２
【非特許文献１２】Ａｃｔａ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ．２００５，１８５，１３３−１４０
【非特許文献１３】Ｎｉｔｔａら ｉｎ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００２，５６（１），６６−７５
【非特許文献１４】Ｄｏｒｅら Ｉｉｎ Ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２００５，２２（９），２１９９−２０６
【非特許文献１５】Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００５，１０６６（１−２），７１−７７
【非特許文献１６】Ｗｏｏｄｗａｒｄら ｉｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ １９９３，６（１−３），５４５−５３
【非特許文献１７】Ｍｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙらｖ１９９９，４０（１），１０５−１２
【非特許文献１８】Ｈｏｙｎｇら Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ＆ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９，４０（１１），２６２２−６
【非特許文献１９】ＲｕｆｅｒらによるＥｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．−Ｃｈｉｍｉｃａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａ，１９７８，１３，１９３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本明細書に記載の生物学的アッセイで試験される場合、本発明の化合物は、有利なインビボおよびインビトロ活性を抑制することが知られている。本発明の特定の化合物はまた、ラットにおいて有利な薬物動態プロファイルを抑制することが知られている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、ＨまたはＦを表し、ただし、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つはＨを表し、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つはＨを表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つは、Ｆを表し；および
ＸおよびＹは、独立して、ＣＨ２またはＣ＝Ｏを表し、ただし、ＸおよびＹの少なくとも１つはＣ＝Ｏを表す］
で示される化合物および／またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００１６】
本発明の一の実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、同一であって、Ｃ１−４アルキルを表す。本発明の一の実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、エチル、ｎ−プロピルおよびイソ−プロピルからなる群より選択される。
【００１７】
本発明の一の実施態様において、Ｒ３はＨを表し、Ｒ４はＦを表す。本発明の別の実施態様において、Ｒ３はＦを表し、Ｒ４はＨを表す。
【００１８】
本発明の一の実施態様において、Ｒ５はＨであって、Ｒ６はＦを表す。本発明の別の実施態様において、Ｒ５はＦを表し、Ｒ６はＨを表す。
【００１９】
本発明の一の実施態様において、Ｒ３はＦを表し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はＨを表す。本発明の別の実施態様において、Ｒ４はＦを表し、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６はＨを表す。本発明の別の実施態様において、Ｒ５はＦを表し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６はＨを表す。本発明のさらなる実施態様において、Ｒ６はＦを表し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はＨを表す。
本発明の一の実施態様において、Ｒ３およびＲ５はＦを表し、Ｒ４およびＲ６はＨを表す。
【００２０】
本発明の一の実施態様において、ＸはＣＨ２を表し、ＹはＣ＝Ｏを表す。本発明の別の実施態様において、ＸはＣ＝Ｏを表し、ＹはＣＨ２を表す。本発明の別の実施態様において、ＸもＹもＣ＝Ｏを表す。
【００２１】
本発明の一の実施態様において、式（ＩＡ）：
【化２】
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、ＨまたはＦを表し、ただし、それらは同一ではなく；および
ＸおよびＹは、独立して、ＣＨ２またはＣ＝Ｏを表し、ただし、ＸおよびＹの少なくとも１つは、Ｃ＝Ｏを表す］
で示される、式（Ｉ）の化合物の一部および／またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【００２２】
本発明の別の実施態様において、
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸；
｛４−［１，３−ジオキソ−４，９−ビス（プロピルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸；
（４−｛４，９−ビス（１−メチルエトキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−フルオロフェニル）酢酸；
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸；
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸；
｛２−フルオロ−４−［１−オキソ−４，９−ビス（プロピルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸；
（４−｛４，９−ビス（１−メチルエトキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−２−フルオロフェニル）酢酸；
｛３−フルオロ−４−［１−オキソ−４，９−ビス（プロピルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸；および
（４−｛４，９−ビス（１−メチルエトキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−フルオロフェニル）酢酸；
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝酢酸；
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝酢酸からなる群より選択される式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【００２３】
本発明の別の実施態様において、｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸（ＩＢ）：
【化３】
である、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明は、本明細書に記載の実施態様の全ての組み合わせを対象とする。
【００２５】
本明細書で用いられるように、「Ｃ１−４アルキル」なる語には、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖および分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチルおよびイソ−ブチルが含まれる。「Ｃ１−６アルキル」なる語は、適宜、解釈されうる。
【００２６】
本明細書に記載されるように、Ｆは、フルオロを意味する。
【００２７】
医薬上許容される誘導体によれば、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエステル、またはかかるエステルの塩もしくは溶媒和物、あるいはレシピエントに投与すると、式（Ｉ）で示される化合物またはその活性代謝物もしくは残渣を（直接的または間接的に）提供しうるその他の化合物を意味する。本発明の一の実施態様において、医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物もしくはエステル、またはかかるエステルの塩もしくは溶媒和物を意味する。本発明の別の実施態様において、医薬上許容される誘導体は、塩もしくはエステル、またはかかるエステルの塩を意味する。
【００２８】
医薬用途について、上述の塩が、医薬上許容される塩であろうが、他の塩が、例えば、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩の調製における使用を見出しうることは明らかであろう。
【００２９】
医薬上許容される塩には、Ｂｅｒｇｅ，ＢｉｇｈｌｅｙおよびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９によって記載されるものが含まれる。「医薬上許容される塩」なる語は、無機塩基および有機塩基を含む医薬上許容される塩基から調製される塩をいう。無機塩基から得られる塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）塩、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。医薬上許容される有機塩基から得られる塩には、第一級、第二級および第三級アミン；自然発生する置換アミンを含む置換アミン；および環状アミンの塩が含まれる。特に医薬上許容される有機塩基には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン体、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどが含まれる。塩はまた、塩基性イオン交換樹脂、例えば、ポリアミン樹脂から形成されてもよい。
【００３０】
本発明の一の実施態様において、｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸のナトリウム塩が提供される。本発明の別の実施態様において、｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸のカリウム塩が提供される。本発明の別の実施態様において、｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸のコリン酸塩が提供される。
【００３１】
式（Ｉ）で示される化合物が、適当なプロドラッグの代謝によってインビボで生産されうることは明らかであろう。かかるプロドラッグは、例えば、医薬上許容される代謝的に不安的な式（Ｉ）で示される化合物のエステルでありうる。これらは、必要に応じて、分子に含まれるその他の反応基の前保護、次いで、必要に応じて、脱保護による式（Ｉ）で示される親化合物におけるカルボン酸基のエステル化によって形成されうる。かかる代謝的に不安定なエステルの例として、Ｃ１−４アルキルエステル、例えば、メチルエチルまたはｔ−ブチルエステル、Ｃ３−６アルケニルエステル、例えば、アリル置換または非置換アミノアルキルエステル（例えば、アミノエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、または２−（４−モルホリノ）エチルエステルまたはアシルオキシメチルもしくは１−アシルオキシエチルなどのアシルオキシアルキルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル、１−ピバロイルオキシエチル、アセトキシメチル、１−アセトキシエチル、１−（１−メトキシ−１−メチル）エチルカルボニルオキシエチル、１−ベンゾイルオキシエチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル エステル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチルまたは１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチルが挙げられる。
【００３２】
本発明が、全ての幾何異性体、互変異性体および光学異性体、ならびにその混合物（例えば、ラセミ混合物）を含む、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体の全ての異性体を包含することは明らかであろう。
【００３３】
式（Ｉ）で示される化合物は、医薬組成物における使用を意図とするので、それらが、各々、実質上純粋な形態、例えば、少なくとも純度５０％、少なくとも純度７５％および少なくとも純度９５％（％は、重量／重量に基づく）で提供されることは明らかであろう。不純な式（Ｉ）で示される化合物の調製は、医薬組成物で用いられるより純粋な形態を調製するために用いられうる。本発明の中間化合物の純度は、あまり気に掛けなくてもよいが、実質上純粋な形態が、式（Ｉ）で示される化合物に関して好ましいことは容易に分かるであろう。可能ならいつでも、本発明の化合物は、結晶形で得られる。
【００３４】
いくつかの本発明の化合物は、結晶化されるかまたは有機溶媒から再結晶される場合に、結晶化の溶媒は、結晶生成物で存在しうる。本発明は、遊離酸分子の溶媒和物および遊離酸分子から得られる塩の溶媒を含む、かかる溶媒をその範囲に含む。同様に、いくつかの本発明の化合物は、結晶化されうるかまたは水を含む溶媒から再結晶されうる。かかる場合において、水和の水が形成されうる。本発明は、化学量論的水和物ならびに凍結乾燥などの方法によって生産されうる不定量の水を含有する化合物をその範囲内に含む。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物の無水型をその範囲内に含む。
さらに、異なる結晶条件は、結晶生成物の異なる多型の形成をもたらしうる。本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の全ての多型をその範囲内に含む。
【００３５】
本発明はまた、全ての同位体標識した式（Ｉ）で示される化合物をその範囲内に含む。かかる化合物は、その中の１個または複数の原子が、通常自然界で見出される原子量または原子数床となる原子量または原子数を有する原子で置換されることを除き、上記のものと同一である。式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体の一部とすることができる同位体の例として、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏおよび１８Ｆなどの水素、炭素、窒素、酸素およびフッ素の同位体が挙げられる。
【００３６】
同位体標識した式（Ｉ）で示される化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体を一部とするものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、特に、調製および検出能を容易にするのに好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、特に、ＰＥＴ（ポジトロン放出断層撮影法）に有用であり、脳イメージングに有用である。さらに、重水素、すなわち、２Ｈなどの重同位体との置換は、より大きな代謝的安定性、例えば、インビボ半減期の増加または必要用量の低下をもたらすある治療上の利点を提供しうるので、状況次第では好ましくてもよい。同位体標識した式（Ｉ）で示される化合物は、容易に入手可能な同位体標識した試薬を非同位体標識した試薬に置換することによって、以下のスキームおよび／または実施例に開示される合成法を実施することによって調製されうる。
【００３７】
式（Ｉ）で示される化合物は、ＥＰ４受容体アゴニストであるので、ＥＰ４受容体介在疾患を治療するのに有用であってもよい。
【００３８】
特に、式（Ｉ）で示される化合物は、疼痛、例えば、疾患修飾および関節構造保持の特性を含む慢性関節痛（例えば、関節リウマチ、変形性関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および若年性関節炎）；筋骨格系疼痛；腰痛および頸痛；捻挫および筋挫傷；神経因性疼痛；交感神経依存性疼痛；筋炎；風邪などの、インフルエンザまたは他のウイルス感染に付随する疼痛；リウマチ熱；非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群などの、機能的腸疾患に付随する疼痛；心筋虚血に付随する疼痛；術後疼痛；頭痛；歯痛；ならびに月経困難症の治療に有用であってもよい。
【００３９】
式（Ｉ）で示される化合物は、特に、神経因性疼痛およびそれに付随する症状の治療に有用であってもよい。神経因性疼痛症状群には、糖尿病性神経障害；坐骨神経痛；非特異的腰痛；多発性硬化症疼痛；繊維筋痛；ＨＩＶ関連神経障害；ヘルペス後神経痛；三叉神経痛；および身体外傷、切断術、癌、毒または慢性炎症性状態がもたらす疼痛が含まれる。神経因性疼痛の症状には、自然に起こるうずくような痛みおよび刺すような痛み、または持続的で、焼けるような痛みが含まれる。さらに、「しびれてビリビリする感覚」（知覚障害および感覚異常）、触られた時の感受性の増大（知覚過敏）、無害の刺激後の痛い感覚（動的、静的または熱的異痛）、侵害刺激に対する感受性の増大（温熱性、冷却性、機械的痛覚過敏）、刺激の除去後の持続的痛覚（痛覚過敏）または選択的感覚経路の非存在または欠損（痛覚鈍麻）などの正常に痛くない感覚に付随する疼痛が含まれる。
【００４０】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、炎症の治療、例えば、皮膚状態（例えば、日焼け、やけど、湿疹、皮膚炎、乾癬）；緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎および眼組織に対する急性損傷などの眼疾患；肺障害（例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫性症候群、愛鳩家の疾患、農夫肺、ＣＯＰＤ）；胃腸系障害（例えば、アフター性潰瘍、クローン病、萎縮性胃炎（ａｔｏｐｉｃ ｇａｓｔｒｉｔｉｓ）、胃炎性バリアロホルム（ｇａｓｔｒｉｔｉｓ ｖａｒｉａｌｏｆｏｒｍｅ）、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸症候群、胃食道逆流性疾患、下痢、便秘）；臓器移植；血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、スクレロドーマ（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、腱炎、髄液包炎、およびシェーグレン症候群などの炎症性要素との他の病態の治療に有用であってもよい。
【００４１】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、自己免疫疾患、免疫不全疾患または臓器移植などの免疫疾患の治療に有用であってもよい。式（Ｉ）で示される化合物はまた、ＨＩＶ感染の潜伏期間の増加に有効であってもよい。
【００４２】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、関欠性跛行、不安定狭心症、卒中、および急性冠症候群（例えば、閉塞性血管疾患）などの過剰または望ましくない血小板活性化の疾患の治療に有用であってもよい。
【００４３】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、利尿作用を有する薬剤として有用でありうるかまたは過活動膀胱症候群を治療するのに有用でありうる。
【００４４】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、インポテンスまたは勃起障害の治療に有用であってもよい。
【００４５】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、骨粗鬆症（特に、閉経後骨粗鬆症）、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、ページェット骨疾患、骨溶解、骨転移の有無に関わらない悪性腫瘍の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、変形性関節症、骨痛、骨減少症、結石症（ｃａｌｃｕｌｏｓｉｓ）、結石症（ｌｉｔｈｉａｓｉｓ）（特に、尿石症）、痛風および強直性脊椎炎、腱炎および髄液包炎などの、異常な骨代謝または吸収によって特徴付けられる骨疾患の治療に有用であってもよい。
【００４６】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、骨再形成および／または骨産生促進および／または骨折治癒促進に有用であってもよい。
【００４７】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、ＮＳＡＩＤおよびＣＯＸ−２阻害薬の血行性副作用を軽減するために有用であってもよい。
【００４８】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、高血圧または心筋虚血；機能性または器質性静脈不全；静脈瘤療法；痔核；および動脈圧の著しい低下に付随するショック状態（例えば、敗血性ショック）などの心疾患の治療に有用であってもよい。
【００４９】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、認知症、特に、変性認知症（老年性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患を含む）；血管性認知症（多発脳梗塞性認知症を含む）；ならびに頭蓋内占拠性病変に付随する認知症；外傷；感染症および関連病態（ＨＩＶ感染を含む）；代謝；毒素；無酸素症およびビタミン欠乏；ならびに加齢に付随する軽度認知障害、特に加齢による記憶障害などの神経変性疾患の治療に有用であってもよい。
【００５０】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、神経障害の治療に有用であってもよく、神経保護薬として有用であってもよい。本発明の化合物はまた、卒中、心不全、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷などの後の神経変性の治療に有用であってもよい。
【００５１】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、Ｉ型糖尿病の合併症（例えば、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、黄斑変性症、緑内障）、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病およびサルコイドーシスの治療に有用であってもよい。
【００５２】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、腎臓機能障害（腎炎、特に、メサンギウス増殖性糸球体腎炎、腎炎症候群）、肝機能障害（肝炎、肝硬変）および胃腸障害（下痢）の治療に有用であってもよい。
【００５３】
本明細書に用いられるように、治療に関する参考資料には、既存の疾患の治療および予防的治療の両方が含まれることが分かるであろう。
【００５４】
本発明のさらなる実施態様によれば、ヒトまたは動物用医薬で用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【００５５】
本発明の別の実施態様によれば、ＥＰ４受容体でのＰＧＥ２の作用または作用の欠如によって媒介される病態の治療に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【００５６】
本発明のさらなる実施態様によれば、ＥＰ４受容体でのＰＧＥ２の作用または作用の欠如によって媒介される病態に罹患しているヒトまたは動物対象を治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を前記対象に投与することを含む方法が提供される。
【００５７】
本発明のさらなる実施態様によれば、疼痛、あるいは炎症性、免疫学的または骨疾患、神経変性疾患または腎臓機能障害に罹患しているヒトまたは動物対象を治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を前記対象に投与することを含む方法が提供される。
【００５８】
本発明の別の実施態様によれば、ＥＰ４受容体でのＰＧＥ２の作用によって媒介される病態の治療のための医薬の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用が提供される。
【００５９】
本発明の別の実施態様によれば、疼痛、または炎症性、免疫学的、骨、神経変性または腎臓障害などの病態の治療または予防のための医薬の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用が提供される。
【００６０】
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、都合よく、医薬組成物の形態で投与される。かかる組成物は、従来の方法で１種または複数の医薬上許容される担体または賦形剤と混合して用いるために含まれうる。
【００６１】
したがって、本発明の別の態様において、ヒトまたは動物用医薬で用いるために適合される式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む医薬組成物が提供される。
【００６２】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体は原化学物質として投与されうるが、医薬処方としてそれを含むことが好ましい。本発明の処方は、１種または複数のその許容される担体または希釈剤および所望の他の治療成分と一緒に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む。担体（複数でも可）は、処方の成分中の他のものと適合し、そのレシピエントに無害であるという意味で「許容」されていなければならない。したがって、一の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体およびその医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００６３】
最も適当な経路は、例えば、レシピエントの病態および障害に依存しうるけれども、処方には、経口、非経口（皮下、例えば、注射またはデポー錠による、皮内、髄腔内、筋肉内、例えば、デポーによるおよび静脈内を含む）、直腸および局所（皮膚、口腔および舌下を含む）投与に適当なものが含まれる。処方は、都合よく、単位剤形で含まれていてもよく、薬学分野にて公知な方法のいずれかによって調製されうる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ−Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ’，第２１版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，ＵＳＡ，２００５およびその中の参考文献に開示の方法を参照）。全ての方法には、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体（「活性成分」）を１種または複数の副成分を構成する担体と関連させる工程が含まれる。一般には、処方は、均一かつ密接に活性成分を液体担体または微粉固体担体あるいは両方と関連させ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の処方中に成形することによって調製される。
【００６４】
経口投与に適当な本発明の処方は、所定量の活性成分を各々含有するカプセル、カシェー（ｃａｃｈｅｔ）または錠剤（例えば、チュアブル錠、特に、小児投与用）などの個々の単位量として；粉末または顆粒として；水性液体または非水性液体の液剤または懸濁液として；あるいは、水中油型乳濁液または油中水型乳濁液として存在していてもよい。活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして存在していてもよい。
【００６５】
錠剤は、所望により、１種または複数の副成分と一緒に、圧縮または成形することにより製造されうる。圧縮錠は、所望により、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤または分散剤と合して、粉末または顆粒などの自由流動型で活性成分を適当な機会で圧縮することによって調製されうる。成形錠は、不活性液体希釈剤に浸した粉末化合物の混合物を適当な機械で成形することによって製造されうる。錠剤は、所望により、コーティングまたは分割されてもよく、その中の活性成分の持続放出または制御放出を得るように処方されてもよい。
【００６６】
非経口投与用処方には、対象とするレシピエントの血液と等張な処方を提供する抗酸化剤、緩衝液、静菌薬および溶質を含有していてもよい水性および非水性滅菌注射溶液；ならびに、懸濁化剤および増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。処方は、単回投与または反復投与容器、例えば、密封アンプルおよびバイアル中に含まれていてもよく、使用直前に滅菌液体担体、例えば、注射用水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されていてもよい。即時注射溶液および懸濁液は、前記種類の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製されうる。
【００６７】
直腸投与用処方は、ココアバター、硬化脂肪またはポリエチレングリコールなどの通常の担体との坐薬として存在してもよい。
【００６８】
口における局所投与、例えば、口腔または舌下処方には、白糖およびアカシアまたはトラガカントなどの風味が付いた基剤中に活性成分を含むドロップ、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたは白糖およびアカシアなどの基剤中に活性成分を含むトローチが含まれる。
【００６９】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、デポー製剤として処方されていてもよい。かかる長時間作用型処方は、注入（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与されてもよい。したがって、例えば、式（Ｉ）で示される化合物は、適当なポリマーもしくは疎水性物質（例えば、許容される油中乳剤として）またはイオン交換樹脂で、あるいは難溶性誘導体、例えば、難溶性塩として処方されていてもよい。
【００７０】
特に上記される成分に加えて、処方には、問題となっている処方の種類に関して当該分野にて一般的な他の薬剤が含まれうる、例えば、経口投与に適当なものには、香味剤が含まれうる。
【００７１】
式（Ｉ）で示される化合物は、他の治療薬、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブまたはパレコキシブなどのＣＯＸ−２阻害薬；５−リポキシゲナーゼ阻害薬；パラセタモールなどの鎮痛薬；ジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトン、ナプロキセンまたはイブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；メトトレキサートなどの、ＤＭＡＲＤ；ラモトリジンなどのナトリウムチャネル阻害薬；Ｎ型カルシウムチャネルアンタゴニスト；グリシン受容体アンタゴニストなどの、ＮＭＤＡ受容体モジュレータ；ガバペンチン、プレガバリンおよび関連化合物；アミトリプチリンなどの三環系抗うつ薬；ニューロン安定化抗てんかん薬；ベンラファクシンなどのモノアミン再取り込み阻害薬；オピオイド鎮痛薬；局所麻酔薬；トリプタン類、例えば、スマトリプタン、ナタトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタンまたはリザトリプタンなどの５ＨＴ１アゴニスト；ＥＰ１受容体リガンド；ＥＰ２受容体リガンド；ＥＰ３受容体リガンド；ＥＰ１アンタゴニスト；ＥＰ２アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニスト；カンナビノイド受容体アゴニスト；ＶＲ１アンタゴニストと組み合わせて用いられてもよい。化合物を他の治療薬と組み合わせて用いる場合、化合物は、任意の便利な経路にて連続的または同時のいずれかで投与されてもよい。
【００７２】
したがって、本発明は、さらなる実施態様において、さらなる治療薬または複数の治療薬と一緒に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む組み合わせを提供する。本発明の一の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体およびパラセタモールが提供される。特に、本発明は、｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸またはその医薬上許容される誘導体およびパラセタモールを含む組み合わせを提供する。
【００７３】
本発明のまたさらなる実施態様において、ＥＰ４受容体アゴニストまたはその医薬上許容される誘導体およびパラセタモールを含む組み合わせが提供される。適当なＥＰ４受容体アゴニストには、式（Ｉ）で示される化合物を含む、本明細書に記載のもの、ならびに［４−（４，９−ジプロポキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）フェニル］酢酸などのＷＯ０２／０６４５６４および［４−（４，９−ジエトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）フェニル］酢酸などのＷＯ０１／１０４２６に記載される化合物が含まれる。
【００７４】
上記される組み合わせは、都合よく、医薬処方の形態で用いるために存在していてもよいので、医薬上許容される担体または賦形剤と一緒に上記される組み合わせを含む医薬処方は、本発明のさらなる態様を含む。特に、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体、パラセタモールおよびその医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物が提供される。別の実施態様において、｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸またはその医薬上許容される誘導体、パラセタモールおよびその医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物も提供される。かかる組み合わせの個々の成分は、別個または組み合わせた医薬処方で連続的または同時のいずれかで投与されてもよい。
【００７５】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が、同一疾患に対して活性な第２の治療薬と組み合わせて用いられる場合、各化合物の投与量は、化合物を単独で用いる場合と異なっていてもよい。適当な投与量は、当業者であれば容易に分かるであろう。
【００７６】
本発明の一の実施態様において、ＥＰ４受容体でＰＧＥ２の作用または作用の消失によって媒介される病態を罹患しているヒトまたは動物対象を治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体およびパラセタモールを前記対象に投与することを含む方法が提供される。本発明の別の実施態様において、ＥＰ４受容体でＰＧＥ２の作用または作用の消失によって媒介される病態を罹患しているヒトまたは動物対象を治療する方法であって、有効量の｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸またはその医薬上許容される誘導体およびパラセタモールを前記対象に投与することを含む方法が提供される。
【００７７】
男性の治療のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の提案された１日投与量は、遊離酸として算出される、１日当たり０．００１〜３０ｍｇ／体重ｋｇ、より具体的には、１日当たり０．１〜３ｍｇ／体重ｋｇであり、単回投与または分割投与、例えば、１日当たり１〜４回として投与されてもよい。成人の投与量の範囲は、一般には、遊離酸として算出される、０．１〜１０００ｍｇ／日、例えば、１０〜８００ｍｇ／日、好ましくは、１０〜２００ｍｇ／日である。
【００７８】
パラセタモールの適当な１日投与量は、１日当たり４０００ｍｇ以下である。適当な単位用量には、２００、４００、５００および１０００ｍｇ、１日１、２、３または４回が含まれる。
【００７９】
宿主、特にヒト患者に投与される式（Ｉ）で示される化合物の正確な量は、かかりつけ医の責任となるであろう。しかしながら、用いられる投与量は、多患者の年齢および性別、治療されている明確な病態およびその重篤度、投与経路、ならびに取り組まれていてもよい可能な併用療法を含む、数の因子に依存するであろう。
【００８０】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を調製する方法を提供する。
【００８１】
したがって、本発明の一の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物（式中：ＸおよびＹの１つは、Ｃ＝Ｏを表し、もう一方はＣＨ２を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、前述の式（Ｉ）と同義である）を調製する方法であって、式（ＩＩ）：
【化４】
［式中：ＸおよびＹの１つはＣ＝Ｏを表し、もう一方はＣＨ２を表し；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、前述の式（Ｉ）と同義であり；Ｒ７はＣ１−６アルキルを表す］
で示される化合物を水酸化ナトリウムなどの、適当な塩基と反応させ、その後、所望により、そのように形成された化合物の医薬上許容される誘導体を形成し、および／または式（Ｉ）で示される一の化合物を別のものに変換してもよいことを含む方法が提供される。
【００８２】
一の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物を含む上記反応は、還流下で、エタノールなどの適当な溶媒中で行われる。
【００８３】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物（式中：ＸおよびＹはＣ＝Ｏを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、前述の式（Ｉ）と同義である）を調製する方法であって、塩酸の存在下において、式（ＩＩＩ）：
【化５】
［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、前述の式（Ｉ）と同義であって；Ｒ７はＣ１−６アルキルを表す］
で示される化合物を氷酢酸などの、適当な酸または酸の混合物に加え、その後、所望により、そのように形成された化合物の医薬上許容される誘導体を形成し、および／または式（Ｉ）で示される一の化合物を別のものに変換してもよいことを含む方法が提供される。
【００８４】
一の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物を含む上記反応は、約２〜７０時間の範囲の時間、約５０〜１１０℃の範囲の温度で行われる。一の実施態様において、反応混合物中に含まれる、塩酸などの酸に対する氷酢酸のモル比は、１：１である。
【００８５】
式（Ｉ）で示される化合物（式中：ＸおよびＹの１つはＣ＝Ｏを表し、もう一方はＣＨ２を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前述の式（Ｉ）と同義である）がまた、上記の酸加水分解条件を用いて調製されうることは明らかであろう。
【００８６】
式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で示される化合物は、スキーム１にしたがって調製されうる。
【化６】
（ｉ）Ｒ−ＢｒまたはＲ−Ｉ、Ｋ２ＣＯ３、アセトン；（ｉｉ）ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ；（ｉｉｉ）ＳＯＣｌ２、ＣＨＣｌ３またはＥｔＯＨ；（ｉｖ）ＣＨ３ＣＯ２Ｈ、所望によりＤＭＡＰ；（ｖ）ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ；（ｖｉ）Ｅｔ３ＳｉＨ、ＴＦＡまたはＴＦＡ／ＤＣＭまたはＤＣＭ；（式中：Ｒ＝Ｒ１＝Ｒ２；ならびに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、式（ＩＩ）と同義である）。
【００８７】
式（２）で示される化合物（式中：Ｒ１≠Ｒ２）は、段階的な手法で、式（１）で示される化合物をハロゲン化アルキルＲ１Ｘ、次いで、第２のハロゲン化アルキルＲ２Ｘと反応させることによって調製されうるかまたは反対に、上記条件下で調製されうる。
【００８８】
化合物（１）は、国際特許出願公開番号第ＷＯ０２／０６４５６４号に開示される方法にしたがってフタル酸ジエチルから調製されうる。
【００８９】
式（５）で示される化合物は、スキーム２、３および４にしたがって調製されうる。
【００９０】
【化７】
（ｉ）ＮａＨ、乾ＤＭＦ；（ｉｉ）ＮＨ４ＣＯ２Ｈ、ＥｔＯＨ、Ｐｄ／Ｃ；（式中：Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、式（ＩＩ）と同義である）。
【００９１】
【化８】
（ｉ）ＮａＯＨ、乾ＤＭＦ；（ｉｉ）ＮＨ４ＣＯ２Ｈ、ＥｔＯＨ、Ｐｄ／Ｃ；（ｉｉｉ）ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ（式中：Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、式（ＩＩ）と同義である）。
【００９２】
【化９】
（ｉ）塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）。５０℃、乾ＤＭＦ；（ｉｉ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ；（ｉｉｉ）ＨＣｌ（ａｑ）；および（ｉｖ）ＥｔＯＨ、ＨＣｌ（式中：Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、式（ＩＩ）と同義である）。
【００９３】
式（Ａ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるかまたは当該分野に既知の方法にしたがって調製されていてもよい（例えば、２，４−ジフルオロニトロベンゼンおよび３，４−ジフルオロニトロベンゼンは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．Ｌｔｄ．から購入してもよい）。
【００９４】
式（Ｂ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるかまたは当該分野に既知の方法にしたがって調製されていてもよい（例えば、マロン酸ベンジルエチルは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．Ｌｔｄから購入してもよい）。
【００９５】
式（Ｄ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるかまたは当該分野に既知の方法にしたがって調製されていてもよい（例えば、ジエチルクロロマロン酸塩は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．Ｌｔｄから購入してもよい）。
【００９６】
式（Ｅ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるかまたは当該分野に既知の方法にしたがって調製してもよい（例えば、ジエチルマロン酸塩は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．Ｌｔｄから購入してもよい）。
【００９７】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を調製する方法であって、スキーム１に記載されるように、式（３）で示される化合物または式（４）で示される化合物を式（ＩＶ）：
【化１０】
［式中：Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）と同義であって、Ｒ’はＨまたはＣ１−６アルキルを表す］
で示される化合物と反応させ、その後、所望により、そのように形成された化合物の医薬上許容される誘導体を形成し、および／または式（Ｉ）で示される一の化合物を別のものに変換してもよいことを含む方法が提供される。
【００９８】
式（ＩＶ）で示される化合物（式中：Ｒ’はＨを表す）は、式（５）で示される化合物の加水分解によって調製してもよい。
【００９９】
以下の記載例および実施例は、式（Ｉ）で示される化合物の調製を説明する。記載例は、中間体化合物をいう。
【０１００】
略語
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＡＰ ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ エタノール
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＣｌ 塩酸
ＬＣ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＤＡＰ マスディレクテッド自動化調製
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
【０１０１】
分析的製法
ＬＣ／ＭＳ
カラム
Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ（４．６ｍｍｘ５０ｍｍ）。固定相粒径、３μｍ。
溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０．０５％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
【０１０２】
方法
【表１】
全ての保持時間は、分で測定される。
本明細書で用いられるように、「ＣＶ」は、カラム体積を意味する。
【０１０３】
ＮＭＲ
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ４００ ＮＭＲスペクトロメータまたはＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ２５０ ＮＭＲスペクトロメータで記録された。化学シフトは、１００万分の１（ｐｐｍ、δ単位）で表される。カップリング定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）の単位である。分裂パターンは、見掛け多重度を示し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｄｄ（ダブル・ダブレット）、ｄｔ（ダブル・トリプレット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）として示される。
【０１０４】
精製方法
実施例の精製は、適当な溶媒を用いてクロマトグラフィーおよび／または再結晶などの常法によって行われうる。クロマトグラフ法には、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）、およびＭＤＡＰ（マスディレクテッド自動調製）が含まれる。
【０１０５】
本明細書で用いると、「Ｂｉｏｔａｇｅ」なる語は、商業的に入手可能なプレパックシリカゲルカートリッジをいう。
【０１０６】
マスディレクテッド自動調製（ＭＤＡＰ）
カラム
Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ：１９ｍｍｘ１００ｍｍ（小スケール）；および３０ｍｍｘ１００ｍｍ（大スケール）。
固定相粒径，５μｍ。
【０１０７】
溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０．１％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．１％ギ酸
処理溶媒＝メタノール：水８０：２０
ニードル洗浄溶媒＝メタノール
【０１０８】
方法
５種の方法は、目的化合物の分析保持時間に応じて用いられた。
（１）大／小スケール １．０−１．５＝５−３０％Ｂ
（２）大／小スケール １．５−２．２＝１５−５５％Ｂ
（３）大／小スケール ２．２−２．９＝３０−８５％Ｂ
（４）大／小スケール ２．９−３．６＝５０−９９％Ｂ
１０分の勾配、次いで、３．５分カラム洗浄および再平衡工程を含む、１３．５分の実行時間。
（５）大／小スケール ３．６−５．０＝８０−９９％Ｂ
６分の勾配、次いで、７．５分のカラム洗浄および再平衡工程を含む、１３．５分の実行時間。
【０１０９】
示されるように、「シャロー勾配（ｓｈａｌｌｏｗ ｇｒａｄｉｅｎｔ）」条件を以下のとおり用いた：
Ｌａｒｇｅ １．５〜２．３分＝１３−２９％Ｂ
Ｌａｒｇｅ １．９〜２．３分＝２５−４１％Ｂ
Ｌａｒｇｅ ２．３〜２．６分＝３７−５３％Ｂ
Ｌａｒｇｅ ２．６〜３．１分＝４９−６５％Ｂ
Ｌａｒｇｅ ３．１〜３．６分＝６１−７７％Ｂ
１０分の勾配、次いで、３．５分のカラム洗浄および再平衡工程を含む、１３．５分の実行時間。
【０１１０】
流速
２０ｍｌ／分（小スケール）または４０ｍｌ／分（大スケール）。
【実施例】
【０１１１】
記載例１ａ
１，４−ビス（プロピルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル
【化１１】
１，４−ジヒドロキシ−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル＊（１１ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）をアセトン（１８０ｍｌ）で溶解し、炭酸カリウム（２４．９ｇ、１８０．５ｍｍｏｌ）を加え、攪拌した。１−ブロモプロパン（１３．１ｍｌ、１４４．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、アルゴン下、一晩加熱還流した（６０℃）。反応物を室温に冷却し、無機固体を濾去した。溶媒を蒸発し、橙褐色油を得た。残渣をトルエンで処理し、５％水酸化カリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去し、褐色油を得、ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製した。純粋な画分を蒸発し、黄色油として標記化合物を得た（１１．４５ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．８７、［ＭＨ］＋３８９
【０１１２】
記載例１ｂ
１，４−ビス（エチルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル
【化１２】
１，４−ジヒドロキシ−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル＊（２５ｇ、８２．２ｍｍｏｌ）を、アセトン（４００ｍｌ）で溶解し、炭酸カリウム（３４ｇ、２４６．５ｍｍｏｌ）を加えた。これを、２０分間攪拌した。ヨウ化エチル（１９．８ｍｌ、２４６．５ｍｍｏｌ）を加え、７時間６０℃に加熱した。室温に冷却し、固体を濾去した。溶媒を蒸発し、オレンジ色油を得、酢酸エチルおよびブラインの間に分配した。水層を酢酸エチル（ｘ３）で抽出し、合した有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発し、褐色固体（約２９ｇ）を得た。粗物質を、３０ＣＶかけてヘキサン中０−１５％酢酸エチル（ヘキサン ２ＣＶ、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ２ＣＶ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ４ＣＶ、１２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ２ＣＶ、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ２０ＣＶ）で溶出しながらフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製した。画分を蒸発し、桃色固体を得た。冷ヘキサンで磨砕し、白色固体として標記化合物を得た（３回分、合計２４．８３ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．５２、［ＭＨ｝＋２８７
＊１，４−ジヒドロキシ−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチルは、国際特許出願公開番号第ＷＯ０２／０６４５６４号に開示される方法にしたがって調製されうる。
【０１１３】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて１，４−ビス（プロピルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチルと同様の手法で調製した。
【表２】
【０１１４】
記載例２ａ
１，４−ビス（プロピルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸
【化１３】
１，４−ビス（プロピルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル（１１．４５ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）をエタノール（７０ｍｌ）で溶解し、水（１５ｍｌ）で溶解した水酸化ナトリウム（３．５４ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）で処理した。これを、アルゴン下、６０℃で４時間加熱した。反応の終了をＬＣ／ＭＳおよび薄層クロマトグラフィーで確認した。反応混合物を室温に冷却し、３分の１の容量に蒸発した。これを塩酸（２Ｎ）でｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合した有機物を、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発し、黄色固体として標記化合物を得た（８．９１ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．７４、［ＭＨ］＋３３３
【０１１５】
記載例２ｂ
１，４−ビス（エチルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸
【化１４】
１，４−ビス（エチルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル（２４．８ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）を、エタノール（２００ｍｌ）で懸濁し、２００ｍｌの水で溶解した水酸化ナトリウム（８．３ｇ、２０６．４ｍｍｏｌ）で処理した。攪拌を促進するために、さらに５０ｍｌのエタノールを加えた。１００℃で加熱還流した。加熱しながら全て溶解した。８時間還流した。室温に冷却し、一晩静置した。溶媒をほとんど蒸発乾固した。水を加え、氷浴中で攪拌した。２Ｍ ＨＣｌ溶液（約１５０ｍｌ）で酸性化した。白色沈渣を濾過し、水で洗浄し、真空オーブンで乾燥し、白色固体として標記化合物を得た（１８．７７ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．３４、［ＭＨ］＋３０５
【０１１６】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて１，４−ビス（プロピルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸と同様の方法で調製した。
【表３】
【０１１７】
記載例３ａ
４，９−ビス（プロピルオキシ）ナフト［２，３−ｃ］フラン−１，３−ジオン
【化１５】
１，４−ビス（プロピルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸（８．９１ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（８０ｍｌ）で懸濁し、温度が（大きく変化しないように）観察しながら塩化チオニル（２０．５ｍｌ、２８１．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を、２．５時間６５℃で加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、真空中で濃縮した。黄色／褐色固体をクロロホルム（ｘ３）と共沸し、ベージュ色固体として標記化合物を得た（８．７４ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．７７、［ＭＨ］＋３１５
【０１１８】
記載例３ｂ
４，９−ビス（エチルオキシ）ナフト［２，３−ｃ］フラン−１，３−ジオン
【化１６】
１，４−ビス（エチルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸（１０．３ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を三つ口フラスコに加え、クロロホルム（８０ｍｌ）を加え、攪拌した。温度が（変化しないように）観察しながら滴下漏斗中で塩化チオニル（４９．２ｍｌ、３５５．４ｍｍｏｌ）を２５分かけて滴下した。反応物を、一晩加熱還流した（６５℃）。ＬＣ／ＭＳは、残りの出発物質を示さなかった。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発した。生成物をクロロホルム（ｘ２）で共沸し、残りの微量の塩化チオニルを除去し、淡黄色固体として標記化合物を得た（９．８６ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．４８、［ＭＨ］＋２８７
【０１１９】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて４，９−ビス（プロピルオキシ）ナフト［２，３−ｃ］フラン−１，３−ジオンと同様の方法で調製した。
【表４】
【０１２０】
記載例４
エチル フェニルメチル （２−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロパンジオアート
【化１７】
乾ＤＭＦ（２０ｍｌ）中マロン酸ベンジルエチル（２．９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を氷浴中で冷却し、水素化ナトリウム（５０４ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を滴下しながら温度を観察した。これを、Ｈ２発生が終了するまで１０分間室温で攪拌した。アルゴン雰囲気下で３，４−ジフルオロニトロベンゼン（２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加え、暗赤色に変化した。反応混合物を、アルゴン下、１００℃で２０時間加熱した。薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル）は、反応の終了を示した。反応混合物を室温に冷却し、２Ｎ塩酸（７５ｍｌ）と酢酸エチル（７５ｍｌ）の間に分配した。水層を酢酸エチル（２ｘ７５ｍｌ）で抽出し、合した有機画分を黄色油に蒸発した。ヘキサン中０−２０％酢酸エチルで溶出しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、黄色油として標記化合物を得た（３．８６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．４０、［ＭＨ］＋３６２
【０１２１】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いてエチル フェニルメチル （２−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロパンジオアートと同様の方法で調製した。
【表５】
【０１２２】
記載例５
（４−アミノ−２−フルオロフェニル）酢酸エチル
【化１８】
エタノール（５０ｍｌ）で溶解したエチル フェニルメチル （２−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロパンジオアート（３．８６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、ギ酸アンモニウム（６．７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）で処理した。１０％炭素担体パラジウムペースト（３８０ｍｇ）を加え、反応物を還流しながら３時間攪拌した（６０℃）。反応物を室温に冷却し、触媒をセライトに通して濾去した。溶媒を除去し、褐色油を得た。粗物質を４５分かけてヘキサン中０−５０％酢酸エチル（１：１）で溶出しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製した。画分を蒸発し、黄色油として標記化合物を得た（１．２６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．１０、［ＭＨ］＋１９８
【０１２３】
以下の化合物は、適当な出発物質を用いて（４−アミノ−２−フルオロフェニル）酢酸エチルと同様の手法で調製した。
【表６】
【０１２４】
記載例６
ジエチル クロロ（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロパンジオアートおよびジエチル （３−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロパンジオアート
【化１９】
乾ＤＭＦ（３００ｍｌ）で溶解した２，４−ジフルオロニトロベンゼン（３１．５ｍｌ、２８７ｍｍｏｌ）およびクロロマロン酸ジエチル（４６．４ｍｌ、２８７ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却した。破砕した水酸化ナトリウムを２０分かけて加えた。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。反応物を再度、氷浴中で冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（約４００ｍｌ）で酸性化した。酢酸エチル（２ｘ４００ｍｌ、１ｘ２００ｍｌ）で抽出し、有機物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発し、オレンジ色油（約８９ｇ）を得た。物質を、１．５Ｋｇシリカカートリッジ上に充填し、１０カラム容量かけてヘキサン中０−２０％酢酸エチルで溶出しながらＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）ＸＬに付して精製した。画分を蒸発し、黄色油としてジエチル クロロ（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロパンジオアート（９．０９ｇ）、黄色油としてジエチル （３−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロパンジオアート（２４．７ｇ）および黄色油として２種の混合物を得、静置すると結晶化した（１．７ｇ）。
【０１２５】
ジエチル クロロ（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロパンジオアート
ＬＣＭＳ ｒｔ＝３．１８；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ：１．３２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．３５（４Ｈ，ｍ）、７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．１Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１，１．１Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．６Ｈｚ）。
【０１２６】
ジエチル （３−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロパンジオアート
ＬＣＭＳ ｒｔ＝２．９６、ＭＨ＋＝３００；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ：１．２９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．２５（４Ｈ，ｍ）、４．６７（１Ｈ，ｓ）、７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，１．８Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５，０．８Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．９Ｈｚ）。
【０１２７】
記載例７
ジエチル （４−アミノ−３−フルオロフェニル）プロパンジオアート
【化２０】
エタノールで懸濁したジエチル クロロ（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロパンジオアートおよびジエチル （３−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロパンジオアート（１．７ｇ、約５．７ｍｍｏｌ）の混合物を、溶解するまで５−１０ｍｌ酢酸エチルで処理した。これを、アルゴン下にて１０％Ｐｄ／Ｃ（湿ペースト）（１７０ｍｇ）で処理し、次いで、ギ酸アンモニウム（１．８ｇ、５当量）を加えた。アルゴン下、還流温度で１時間攪拌した。室温に冷却し、アルゴン下、Ｐｄをセライトに通して濾去した。褐色油約１．７ｇに蒸発した。１０カラム容量かけてヘキサン中５−４０％酢酸エチルで溶出しながら、フラッシュクロマトグラフィー、４０＋ＴＭＭ シリカカートリッジに付して精製した。画分を蒸発し、黄色油として標記化合物を得た（７２２ｍｇ）。
ＬＣＭＳ ｒｔ＝２．６５、ＭＨ＋＝２７０．
【０１２８】
記載例８
（４−アミノ−３−フルオロフェニル）酢酸エチル
【化２１】
ジエチル （４−アミノ−３−フルオロフェニル）プロパンジオアート（１１．８５ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）をエタノール（８０ｍｌ）で溶解し、１８ｍｌの水で溶解したＮａＯＨ（２．６ｇ、１．５当量）で処理し、桃色溶液を得た。これを、終了するまで１時間９０℃に加熱した。さらに１時間攪拌し続け、次いで、室温に冷却した。溶媒を蒸発し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。抽出し、黄色油として標記化合物を得、静置するとゆっくりと結晶化した（６．６ｇ）。
ＬＣＭＳ ｒｔ＝２．２８、ＭＨ＋＝１９８。
【０１２９】
記載例９
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸エチル
【化２２】
酢酸（５ｍｌ）中４，９−ビス（エチルオキシ）ナフト［２，３−ｃ］フラン−１，３−ジオン（０．１００ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡＰ（０．０１３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、次いで、（４−アミノ−３−フルオロフェニル）酢酸エチル（０．１３８ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン下にて一晩（１２０℃で）加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発し、褐色／オレンジ色油を得、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで、２Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、褐色油に蒸発し、３０分かけてヘキサン中酢酸エチル（０−２０％）で溶出しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製した。蒸発した画分をヘキサンで磨砕し、固体として標記化合物を得た（０．１１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、６９％）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．７４、［ＭＨ］＋４６６
【０１３０】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて、｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸エチルと同様の方法で調製した。
【表７】
【０１３１】
記載例１０
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸エチル
【化２３】
１，４−ビス（エチルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸（１８．７７ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）を、酢酸（１９０ｍｌ）中（４−アミノ−２−フルオロフェニル）酢酸エチル（１３．３８ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）に加え、加熱還流した。１７時間行ったＬＣ／ＭＳは、反応が不完全であることを示した。より多くの（４−アミノ−２−フルオロフェニル）酢酸エチル（４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、加熱し続けた。加熱のさらに３時間後、（４−アミノ−２−フルオロフェニル）酢酸エチル（３ｇ、１５ｍｍｏｌ）をさらに加え、加熱し続けた。加熱のさらに２時間後、より多くの（４−アミノ−２−フルオロフェニル）酢酸エチル（３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、さらに６時間加熱し続けた。次いで、反応混合物を冷却し、生成物を溶液から結晶化した。水（２００ｍｌ）で希釈し、さらに沈殿が形成した。濾過し、固体を酢酸（５００ｍｌ）でさらに洗浄し、できるだけ多くの色を取り除き、次いで、水（５００ｍｌ）で洗浄した。固体を一晩真空オーブンで乾燥し、淡褐色固体を得た（１２．０１ｇ）。水溶液を再度、濾過し、固体をさらに酢酸および水で洗浄し、乾燥し、淡褐色固体を得た（１．４ｇ）。上記からの酸溶液を再度、濾過し、固体を酢酸および水でさらに洗浄し、乾燥し、淡褐色固体を得た（６．１２ｇ）。全ての酸濾液を真空中で濃縮し（約２５０ｍｌ）、冷却した。結晶化した固体を濾過し、酢酸（５０ｍｌ）、水でさらに洗浄し、乾燥し、白色固体を得た（２．１９ｇ）。さらに固体を濾液中で結晶化し、濾過し、酢酸（５０ｍｌ）、水でさらに洗浄し、乾燥し、褐色固体を得た（３．７６ｇ、純度約６０％＝２．２７ｇ生成物）。標記化合物の総収量２４ｇ。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．８１、［ＭＨ］＋４６６
【０１３２】
実施例１
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸
【化２４】
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸エチル（０．０５０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を氷酢酸（２ｍｌ）で溶解し、２Ｎ塩酸（２ｍｌ）を加え、沈殿を引き起こした。反応混合物を、アルゴン下にて２時間１００℃に加熱し、（沈渣を溶液に戻した）。反応混合物を室温に冷却し、５分間攪拌しながら水を加えた。固体沈渣を形成し、濾過し、水で洗浄し、回収し、黄色固体として標記化合物を得た。生成物を真空オーブン中で得乾燥した（０．０２４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．２７、［ＭＨ］＋４３８
【０１３３】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸と同様の方法で調製した。
【表８】
【０１３４】
記載例１１
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸エチル
【化２５】
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸エチル（０．１１２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）で懸濁し、反応物を溶解するためにテトラヒドロフラン（３ｍｌ）を加えた。反応物を、氷浴中で０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．０２７ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で２−３時間アルゴン下にて攪拌した。さらに、水素化ホウ素ナトリウムを反応物に加え、反応を終了させた。反応混合物を固体に蒸発し、ＥｔＯＡｃと塩化アンモニウム（飽和）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出し、合した有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発し、粘着性残渣として少量の生成物を得、ヘキサンで磨砕し、固体を得た（０．１１１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．２９、［ＭＨ］＋４６８
【０１３５】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸エチルと同様の方法で調製した。
【表９】
【０１３６】
記載例１２
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸エチル
【化２６】
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸エチル（２４ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）をメタノール（７５ｍｌ）およびテトラフラン（２００ｍｌ）で懸濁し、氷浴で５℃に冷却した。いくつかの固体は溶液に戻らなかった。水素化ホウ素ナトリウム（２ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）を２分かけて滴下した（発泡）。非溶解固体はゆっくりと溶液に戻り、色は暗褐色から淡褐色に薄くなった。５分後および３０分後のＬＣ／ＭＳは、反応が終了に進まなかったことを示した。したがって、３０分後、より多くの水素化ホウ素ナトリウム（１ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を分けて加えた（発泡）。さらに３０分後のＬＣ／ＭＳは、出発物質が残っていないことを示した。混合物を真空中で濃縮し、褐色油を得、酢酸エチル（３００ｍｌ）と水（５００ｍｌ）の間に分配した。水層を酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）でさらに抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、褐色固体として標記化合物を得た（２６ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．４７、［ＭＨ］＋４６８。
【０１３７】
記載例１３
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸エチル
【化２７】
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸エチル（０．１１１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）［即時オレンジ色溶液］で溶解し、氷浴中で０℃に冷却した。トリエチルシラン（０．０６ｍｌ、０．３６ｍｍｏｌ）で滴下処理し、アルゴン下０℃で攪拌した。３０−６０分後反応が終了した。トリフルオロ酢酸を蒸発し、黄色油を得、３０分かけてヘキサン中酢酸エチル（０−２０％）で溶出しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して直接精製した。画分を無色ゴムに蒸発し、ヘキサンで磨砕し、白色固体を得た（０．０７２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．６５、［ＭＨ］＋４５２。
【０１３８】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸エチルと同様の方法で調製した。
【表１０】
【０１３９】
記載例１４
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸エチル
【化２８】
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸エチル（約５１．６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で溶解し、０℃に冷却し、ＴＦＡ（５０ｍｌ）を加えた。トリエチルシラン（１２．３ｍｌ、７７ｍｍｏｌ）を分けて加え、褐色溶液を得た。溶液を真空中で濃縮し、黄褐色固体を得た。これを、熱イソプロパノール（５５０ｍｌ）から再結晶し、冷却し、濾過し、イソプロパノールで洗浄し、真空オーブンで乾燥し、灰白色結晶として標記化合物を得た（２０．２ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．８９、［ＭＨ］＋４５２
【０１４０】
実施例４
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸
【化２９】
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸エチル（０．０７２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍｌ）で懸濁し、２Ｎ水酸化ナトリウム（６ｍｌ）で処理した。アルゴン下、１００℃で１時間加熱還流した。ＬＣ／ＭＳによって反応が終了したことを示された。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発乾固した。水および２Ｎ ＨＣｌを酸性化するために加えた。これを、酢酸エチルで（ｘ２）抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、固体に蒸発し、真空オーブンで一晩乾燥し、標記化合物を得た（０．０３８ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．１４、［ＭＨ］＋４２４
【０１４１】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸と同様の方法で調製した。
【表１１】
【０１４２】
実施例９
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸
【化３０】
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸エチル（２０．２ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）をエタノール（４５０ｍｌ）で懸濁し、２Ｎ水酸化ナトリウム（１５０ｍｌ）で処理した。混合物を１時間加熱還流し、次いで、冷却し、真空中で約２００ｍｌに濃縮し、次いで、２Ｎ塩酸で酸性化した。白色固体を濾過で回収し、水（５００ｍｌ）で洗浄し、真空オーブンで乾燥し、クリーム色固体として標記化合物を得た（１８．４５ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．３５、［ＭＨ］＋４２４
【０１４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ１２．４９（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）、δ８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、δ８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、δ７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３，２Ｈｚ）、δ７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ）、δ７．７１（１Ｈ，ｔ，８Ｈｚ）、δ７．６４（１Ｈ，ｔ，８Ｈｚ）、δ７．４１（１Ｈ，ｔ，９Ｈｚ）、δ５．１９（２Ｈ，ｓ）、δ４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、δ４．３２（２Ｈ，ｑ，７Ｈｚ）、δ３．６３（２Ｈ，ｓ）、δ１．４８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、δ１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０１４４】
記載例１５
ジエチル （３，５−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）プロパンジオアート
【化３１】
氷浴で冷却した１，３−ニトロベンゼン（３．０ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ）およびジエチル クロロプロパンジオアート（３．３ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中溶液に、破砕した水酸化ナトリウム（１．３６ｇ、３３．９０ｍｍｏｌ）を分けて加えた。これは、鮮赤色溶液となった。反応物を室温で一晩攪拌した。次いで、これを２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ）で酸性化し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出した。合した有機物をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣をヘキサン中５−４０％酢酸エチルで溶出しながらクロマトグラフィーに付して精製した。最もきれいな画分を蒸発し、黄色固体として標記化合物を得た（２．０８ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．０６、［ＭＨ］＋３１８。
【０１４５】
記載例１６
ジエチル （４−アミノ−３，５−ジフルオロフェニル）プロパンジオアート
【化３２】
ジエチル （３，５−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）プロパンジオアート（２．０８ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ）に加えた。次いで、アルゴン流下で炭素担体１０％パラジウム（湿ペースト）（０．２０８ｇ）を加えた。これをギ酸アンモニウム（２．０７ｇ、３２．８０ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を３０分間加熱還流した。室温に冷却すると、反応物をセライトに通して濾過し、エタノールで洗浄した。これを褐色油状固体に蒸発した。ＤＣＭで磨砕し、不溶性不純物を除去した。リカー（ｌｉｑｕｏｒ）を蒸発し、次いで、ヘキサン中５−４０％酢酸エチルで溶出しながら、クロマトグラフィーに付して精製した。きれいな画分を蒸発し、淡褐色油として標記化合物を得た（０．７７４ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．６９、［ＭＨ］＋２８８。
【０１４６】
記載例１７
（４−アミノ−３，５−ジフルオロフェニル）酢酸エチル
【化３３】
ジエチル （４−アミノ−３，５−ジフルオロフェニル）プロパンジオアート（０．７７０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）で溶解し、水（１．５ｍｌ）中水酸化ナトリウム（０．１０７ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）で処理した。これを、５５分間９０℃に加熱した。さらに、水酸化ナトリウム（０．０１６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を反応物に加え、１５分間加熱し続けた。反応物を室温に冷却し、蒸発した。これを２Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）で酸性化し、酢酸エチル（２５ｍｌ）で２回抽出した。合した有機物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、淡褐色油として標記化合物を得た（０．６１０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、＞１００％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．５２、［ＭＨ］＋２１６。
【０１４７】
実施例１０
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝酢酸および｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝酢酸エチル
【化３４】
１，４−ビス（エチルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸＊（０．３８９ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍｌ）中溶液に、（４−アミノ−３，５−ジフルオロフェニル）酢酸エチル（０．５５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０４７ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２日間１２０℃に加熱した。水（１５ｍｌ）を混合物に加え、得られたクリーム色固体を濾過によって回収し、水で洗浄した。これを真空オーブンで乾燥した。粗混合物を、逆相クロマトグラフィーを用いて精製した。
【０１４８】
最も極性が高い画分を合し、２群の酸、実施例１０、｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝酢酸（０．１３１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ） ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．３０、［ＭＨ］＋４５６および（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ） ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．３０、［ＭＨ］＋４５６を得た。
【０１４９】
より極性が低い画分を、酸およびエチルエステルの混合物として合した。これらを蒸発し、ヘキサン中７−６０％酢酸エチルで溶出しながら順相クロマトグラフィーを用いてさらに精製した。画分を蒸発し、淡黄色固体として２群のエチルエステル、｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝酢酸エチル（０．１７２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ） ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．９０、［ＭＨ］＋４８４および（０．０７２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ） ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．７２、［ＭＨ］＋４８４を得た。
＊１，４−ビス（エチルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸を、国際特許出願公開番号ＷＯ０２／０６４５６４に開示される方法にしたがって調製してもよい。
【０１５０】
記載例１８
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝酢酸エチル
【化３５】
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝酢酸エチル（０．２４０ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）中攪拌溶液に、アルゴン雰囲気下で水素化ホウ素ナトリウム（０．０１９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。これを１５分間室温で攪拌し、次いで、さらに０．０５７ｇ（１．５０ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを加え、反応が終了に進行した。１．５時間後、反応物を蒸発し、塩化アンモニウムの水溶液でクエンチした。これを酢酸エチル（２５ｍｌ）で２回抽出し、合した抽出液をブラインで洗浄した。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、黄色油状固体として標記化合物を得た（０．２４０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ） ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．４２および３．４６、［ＭＨ］＋４８６。
【０１５１】
記載例１９
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝酢酸エチル
【化３６】
０℃で｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝酢酸エチル（０．２４０ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３ｍｌ）中攪拌溶液に、トリエチルシラン（０．１１８ｍｌ、０．７４２ｍｍｏｌ）を滴下した。加えると、鮮赤色溶液が淡黄色に変わった。混合物を蒸発し、次いで、ＭＤＡＰに付して精製した。画分を蒸発し、黄色固体を得た（０．０４９ｇ、０．１０ｍｍｏｌ） ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．６２、［ＭＨ］＋４７０。
【０１５２】
実施例１１
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝酢酸
【化３７】
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝酢酸エチル（０．０４５ｇ、０．０９６ｍｍｌ）に、酢酸（３ｍｌ）および２Ｎ塩酸（３ｍｌ）を加えた。これを１時間１００℃に加熱した。加熱を終了し、反応液を室温に冷却し、水を加え、得られた黄色固体を濾過によって回収し、真空オーブンで乾燥した。これをＭＤＡＰ（シャロー勾配）に付して精製した。きれいな画分を蒸発し、透明ガラスとして標記化合物を得た（０．０１８ｇ、０．０４ｍｍｏｌ） ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．１６、［ＭＨ］＋４４２。
【０１５３】
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸（実施例９）はまた、以下の製法にしたがって調製された。
【０１５４】
工程１
１，４−ジヒドロキシ−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル
【化３８】
ナトリウムエトキシド（９５％、７２５ｇ、１０．２ｍｏｌ）のトルエン（７．２Ｌ、共沸し、水を除去した）の攪拌懸濁液に、窒素雰囲気下、フタル酸ジエチル（１５１３ｍＬ、７．６ｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を７０℃に加熱し、次いで、１時間かけてコハク酸ジエチル（８００ｍＬ、５．０７ｍｏｌ）を滴下した。次いで、コハク酸ジエチルの消費をＴＬＣ分析（シリカ、ジクロロメタン）で観察しながら、反応混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を５℃に冷却し、水（７．２Ｌ）を滴下し、攪拌を終了する前に５分間懸濁液を発泡させ、層を分離した。水層を回収し、５℃で濃塩酸（約６００ｍＬ）を滴下し、ｐＨ４．５に調整した。沈殿した固体を濾過によって単離し、水（２Ｌ）で洗浄し、凍結乾燥し、黄色固体として粗生成物を得た（５２０ｇ、収率３４％）。
＊水性混合物を、所望の生成物の加水分解を回避するために実行可能であればすぐに酸性化すべきである。
【０１５５】
工程２
１，４−ビス（エチルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル
【化３９】
炭酸カリウム（１７２８ｇ、１２．５ｍｏｌ）のアセトン（１１Ｌ）中懸濁液を、４０℃で２時間攪拌し、次いで、２０℃に冷却した。１，４−ビス（エチルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル（１０８７ｇ、３．５７ｍｏｌ）および臭化エチル＊（８００ｍＬ、１０．７ｍｏｌ）を、反応混合物に加えた。この後、１８時間加熱還流した。１Ｈ−ＮＭＲ分光法は主に、モノアルキル化を示したので、反応混合物を−３０℃に冷却し、ヨウ化エチル（４７０ｍＬ、５．８８ｍｏｌ）を加え、次いで、混合物をさらに２４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、無機固体をアセトン（３Ｌ）で洗浄した。減圧下にて合した濾液から溶媒を除去し、暗赤色固体として所望の生成物を得た（１３４３ｇ、定量的収量）。
＊ヨウ化エチルはまた、該反応で用いられてもよく、臭化エチルの低沸点によって大スケールが好ましくてもよい。
【０１５６】
工程３
１，４−ビス（エチルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸
【化４０】
１，４−ビス（エチルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル（１３４３ｇ、３．７３ｍｏｌ）のエタノール（５．５Ｌ）中攪拌溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５．５Ｌ、１１．０ｍｏｌ）を加えた。反応の進行を１Ｈ−ＮＭＲ分光法によって観察しながら、反応混合物を８時間加熱還流した。次いで、結晶化した固体を濾過によって単離する前に混合物を１８時間０℃に冷却し、エタノール（５Ｌ）で洗浄し、一定量に６０℃で真空オーブンにて乾燥し、白色固体として所望の生成物を得た（９０３．７ｇ、Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒによって約１１％水が残っている、収率６２％）。
【０１５７】
工程４ａ
（４−アミノ−２−フルオロフェニル）酢酸エチル
【化４１】
塩化チオニル（９８６ｍＬ、８．５１ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃で２−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）酢酸（９６０ｇ、５．６８ｍｏｌ）のエタノール（１０Ｌ）中攪拌懸濁液に滴下した。次いで、反応の進行を１Ｈ−ＮＭＲ分光法によって観察しながら、反応混合物を４８時間４０℃に加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣をジクロロメタン（８Ｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５Ｌ）の混合物で再溶解した。水相が塩基性になるまで、炭酸水素ナトリウム溶液を（約８Ｌ）をさらに加えた。層を分離し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、オレンジ色油として所望の生成物、（４−アミノ−２−フルオロフェニル）酢酸エチルを得（１０４２ｇ、収率９３％）、静置すると結晶化しうる。
【０１５８】
工程４ｂ
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸エチル
【化４２】
反応の進行を１Ｈ−ＮＭＲ分光法によって観察しながら、１，４−ビス（エチルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸ナトリウム塩（５２６ｇ、１．５１ｍｏｌ）および（４−アミノ−２−フルオロフェニル）酢酸エチル（５３９ｇ、２．７３ｍｏｌ）の氷酢酸（５１００ｍＬ）中混合物を、６時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、１８時間攪拌し、水（１４Ｌ）で希釈し、さらに３０分間攪拌した。生成物を濾過によって単離し、水（５Ｌ）で洗浄し、６０℃で真空オーブンにて乾燥し、灰白色固体として所望の生成物を得た（５８７ｇ、収率８４％）。
【０１５９】
工程５ａ
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸エチル
【化４３】
水素化ホウ素ナトリウム（４５ｇ、１．１９ｍｏｌ）を、４５分かけて窒素雰囲気下にて−５〜０℃で｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸エチル（５４２ｇ、１．１６ｍｏｌ）のメタノール（１．６３Ｌ）およびテトラヒドロフラン（４．３４Ｌ）の混合液中攪拌懸濁液に滴下した。０℃でさらに６０分間攪拌した後、ＴＬＣ分析（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル、７０：３０）で観察できなくなるまで追加分の水素化ホウ素ナトリウム（総量２５ｇ、０．６６ｍｏｌ）を加えた。この時点で、反応混合物を、約ｐＨ９まで飽和塩化アンモニウム溶液（約２７００ｍＬ）を滴下することによってクエンチした。酢酸エチル（２Ｌ）を加え、混合物を５分間攪拌した。攪拌を終了し、層を分離した。水相をさらに一部の酢酸エチル（２ｘ４Ｌ）で抽出した。合した有機相を、ブライン（６Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。物質を、同様の方法で処理された別の群からのものと合し、蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン（５Ｌ）で再溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。これを、イソプロピルアルコール（２Ｌ）でスラリーとし、ＤＣＭ（５Ｌ）で溶解することで乾燥し、３回蒸発乾固し、灰白色固体として所望の生成物を得た（９２９ｇ、収率８９％）。
【０１６０】
工程５ｂ
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸エチル
【化４４】
トリフルオロ酢酸（１９００ｍＬ）を、窒素雰囲気下、０℃で｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸エチル（８９８ｇ、１．９２ｍｏｌ）のジクロロメタン（１９００ｍＬ）中攪拌溶液に加えた。温度を３℃以下に維持することを確保しながら、トリエチルシラン（４６５ｍＬ、２．９２ｍｏｌ）を深赤色溶液に滴下した。次いで、反応混合物を０℃で４５分間攪拌し、時間をかけて溶液を黄色に変え、全ての｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸エチルをＴＬＣ分析（シリカ、ジクロロメタン：メタノール、９９：１）によって消費することが示された。反応混合物を、減圧下で蒸発乾固し、４０℃でヘキサン（２ ｘ ２．５Ｌ）、次いで、イソプロパノール（２．５Ｌ）でスラリーとし、真空下で乾燥し、白色固体として所望の生成物を得た（８２１ｇ、収率９５％）。
【０１６１】
工程６ａ
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸
【化４５】
反応の進行をＴＬＣ分析（シリカ、ジクロロメタン：メタノール、９９：１）によって観察しながら、｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸エチル（７０．０ｇ， １５５ｍｍｏｌ）の氷酢酸（６５０ｍＬ）および塩酸（６Ｍ、２５０ｍＬ）の混合物中懸濁液を、窒素雰囲気下で加熱還流した。６０分後、反応混合物を０℃に冷却した。沈殿した固体を濾過によって単離し、水（５００ｍＬ）で洗浄し、５０℃で氷酢酸（３５０ｍＬ）にてスラリーとし、空気乾燥し、灰白色固体として所望の生成物、｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸を得た（５７．７ｇ、収率８８％）。
【０１６２】
該反応製法中、全ての固体は溶解し、次いで、約３０分後反応混合物から生成物が沈殿するであろう。酢酸の塩酸に対する比率の微増は、反応存在物が溶液中に存在することを確実にするために用いられうる。
【０１６３】
工程６ｂ
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸
【化４６】
反応の進行をＴＬＣ分析（シリカ、ジクロロメタン：メタノール、９９：１）によって観察しながら、｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸エチル（２００．０ｇ、４４３ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２０８０ｍＬ）および塩酸（２Ｍ、７００ｍＬ）の混合液中懸濁液を、窒素雰囲気下で加熱還流した。６０分後、反応混合物を０℃に冷却した。沈殿した固体を濾過によって単離し、水（１４００ｍＬ）で洗浄し、凍結乾燥し、灰白色固体として所望の生成物を得た（１６３．４ｇ、収率８７％）。
最終生成物群を、上記のように行った５回の酢酸エチルスラリー（３Ｌ）によって得（総重量、５５５ｇ）、次いで、凍結乾燥し、７０℃でオーブン乾燥し、灰白色固体として所望の生成物、｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸を得た（５１０．６ｇ、加水分解およびスラリーについて収率８２％）。
【０１６４】
生物学的データ
インビトロｃＡＭＰアッセイ
組み換えヒトプロスタノイドＥＰ４受容体を発現するＨＥＫ−２９３（Ｔ）細胞（ＨＥＫ−ＥＰ４細胞）を用いて研究を行った。細胞を、ｇｌｕｔａｍａｘ ＩＩ（Ｇｉｂｃｏ）を含有するＤＭＥＭ−Ｆ１２／Ｆ１２で単層培地として成長させ、１０％ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ）および０．４ｍｇ．ｍｌ−１ Ｇ４１８で補完した。ＨＥＫ−ＥＰ４細胞を、１０μＭインドメタシンで実験２４時間３０分前に前処理し、１０μＭインドメタシンを含有するヴェルセンを用いて採取した。細胞を、１×１０６細胞／ｍｌにてアッセイ緩衝液（ＤＭＥＭ：Ｆ１２、１０μＭインドメタシンおよび２００μＭ ＩＢＭＸ）で再懸濁し、３７℃で２０分間培養した。その後、５０μｌの細胞を５０μｌアゴニスト（式（Ｉ）で示される化合物）に加え、１００μｌの１％トリトン（ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ−１００で反応を停止する前に４分間３７℃で培養した。細胞溶解物中のｃＡＭＰ濃度を、競合結合アッセイを用いて測定した。該アッセイにおいて、プロテインキナーゼＡの結合サブユニットに結合する３Ｈ−ｃＡＭＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を抑制するための細胞溶解物の能力を測定し、ｃＡＭＰ濃度を標準曲線から計算した。各化合物のデータは、標準アゴニストＰＧＥ２の最大濃度１０ｎＭに対する反応を％として表された。各化合物について、最大応答およびその最大応答の５０％をもたらす化合物の濃度を計算した。内活性は、ＰＧＥ２に対する最大応答に対して表される。明記しない限り、試薬は、シグマから商業的に購入された。
【０１６５】
本発明の実施例は、上記アッセイで試験され、６．８以上の平均ｐＥＣ５０値、および５０％以上の平均内活性を示した。例えば、上記アッセイで試験した場合（ｎ＝２４）、実施例９は、７．４の平均ｐＥＣ５０値および６８％の平均内活性を示した。
【０１６６】
インビボアッセイ−ラットにおけるＦＣＡ誘導性過感受性に対するパラセタモールとのＥＤ２０併用および一定投与量併用における｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸（「実施例９」）の効果
【０１６７】
研究目標：
ＥＤ２０投与量の実施例９およびパラセタモールを組み合わせるかまたは一定投与量の併用かを決定することは、既存のＦＣＡ誘導性過感受性の反転における相乗効果をもたらすであろう。
【０１６８】
方法：
ＦＣＡおよび荷重負荷読み取り
・研究の開始時に、未投与の荷重負荷読み取りを行った。疼痛に対する過感受性を、Ｒａｔ ｉｎｃａｐａｃｉｔａｎｃｅ ｔｅｓｔｅｒ（Ｌｉｎｔｏｎ装置）を用いて測定した。
・次いで、全ての雄ラット（ＲＨ株、１８０−２２０ｇ）は、左後脚に１００ｕｌのＦＣＡ（完全フロインドアジュバント）の足底内注射を受けた。ＦＣＡを、使用前に１５分間超音波分解した。
・ＦＣＡの投与２４時間後、投与前の荷重負荷読み取りを行った。次いで、ＦＣＡウィンドウ（投与前のグラム差−未投与のグラム差）にしたがって投与のために動物をランク付けし、ランダムに選択した。３０以下のＦＣＡウィンドウを有するラットを、研究から除外した。
・次いで、動物はランク付けおよびランダム化にしたがって経口投与された。２種の研究を以下のとおりに実施した：
・最初の研究では、実施例９およびパラセタモールのＥＤ２０投与量を、以下のプロトコルを用いて組み合わせた。
（１）ビヒクル（１％メチルセルロース） 経口
（２）パラセタモール（６０ｍｇ／ｋｇ） 経口＊
（３）実施例９（０．１ｍｇ／ｋｇ） 経口＊
（４）実施例９（０．１ｍｇ／ｋｇ）＋パラセタモール（６０ｍｇ／ｋｇ） 経口＊＊
（５）セレコキシブ（１０ｍｇ／ｋｇ） 経口
＊ＥＤ２０投与
＊＊最初に実施例９を、次いで、３０分後にパラセタモールを投与した。
・二番目の研究では、実施例９およびパラセタモールとの一定量比率の併用を、以下のプロトコルを用いて達成した
（１）ビヒクル（１％メチルセルロース） 経口＋ビヒクル（１％メチルセルロース） 経口
（２）実施例９，０．００３ｍｇ／ｋｇ 経口＋パラセタモール，１．８ｍｇ／ｋｇ 経口
（３）実施例９，０．０１ｍｇ／ｋｇ 経口＋パラセタモール，６ｍｇ／ｋｇ 経口
（４）実施例９，０．０３ｍｇ／ｋｇ 経口＋パラセタモール，１８ｍｇ／ｋｇ 経口
（５）実施例９，０．１ｍｇ／ｋｇ 経口＋パラセタモール，６０ｍｇ／ｋｇ 経口
（６）ビヒクル（１％メチルセルロース） 経口＋セレコキシブ，１０ｍｇ／ｋｇ 経口
・パラセタモールの投与１時間後、動物は、パラセタモールの投与１時間後荷重負荷装置で評価された。
・研究は、盲検法を行い、ラテン方格法を用いてＦＣＡウィンドウによってランダムに選ばれた。
【０１６９】
調製の詳細
・ビヒクル（１％メチルセルロース）を加える前に全化合物は乳棒および乳鉢を用いて破砕された。投与量５ｍｌ／ｋｇ。
・投与前に全ての投与量は、超音波分解され、攪拌された。
・該研究では、正の対照はまた、（セレコキシブ）を試験した。正の対照が、ＦＣＡ誘導性過感受性の有意な反転（＞６０％）をもたらさなかったならば、実験は無効と見なされ、研究を繰り返した。
【０１７０】
統計的分析
・％反転は、以下のように未投与、投与前、投与後値を用いることによって計算された。
％反転＝［（投与前−投与後）／（投与前−未投与）］ｘ１００。
・グラフおよびＥＤ５０値は、Ｐｒｉｓｍ３を用いて計算された。
・統計的分析を、統計パッケージＳｔａｔｉｓｔｉｃａ６からＡＮＯＶＡおよびＦｉｓｃｈｅｒ ＬＳＤ検定を用いて実施した。
・相乗効果は、統計的にシナジーマクロを用いて計算された。個々の分子および組み合わせ研究についてのｌｏｇＥＤ５０値および標準誤差は、Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａ ６から得られ、マクロを実行した。一定投与比率を指定し、次いで、併用が統計的に相乗的であったかどうかをマクロが計算する。それは、併用データを個々の化合物の理論的添加と比較する。
【０１７１】
結果：
既存ＦＣＡ−誘導性過感受性の反転百分率：
有意な活性を証明した。セレコキシブの最大有効量と同等な過感受性の反転が、単独投与されると有効ではない、低量の実施例９およびパラセタモールを併用してもたらされた（図１）。観察された効果は、事実上相乗効果であることが示されている（図２）。
【０１７２】
同一モデルにおいて３ｍｇ／ｋｇで単独投与すると、実施例９は、０．６μＭのＥＣ５０を有し、有利にｅＦＣＡ誘導性過感受性の８０％反転をもたらした。
【０１７３】
実施例９はまた、ラットにおいて７．６時間の経口薬物動態的半減期を示した。
【図面の簡単な説明】
【０１７４】
【図１】ＦＣＡ誘導性過感受性に対する実施例９（０．１ｍｇ／ｋｇ）およびパラセタモール（６０ｍｇ／ｋｇ）単独および併用の組み合わせの効果を示す。
【図２】実施例９＋パラセタモール併用に関する理論的相加用量反応曲線対実測用量反応曲線を示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナフタレン誘導体、その調製方法、それらを含む医薬組成物および医薬におけるその使用に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、ＥＰ４受容体アゴニストである。
【背景技術】
【０００３】
多数の総説は、プロスタノイド受容体の特性化および治療関連性ならびに最も一般的に用いられる選択的アゴニストおよびアンタゴニストを記載する：非特許文献１および非特許文献２ならびに非特許文献３。
【０００４】
ＥＰ４受容体は、７回膜貫通型受容体であり、その天然リガンドは、プロスタグランジンＰＧＥ２である、ＰＧＥ２はまた、他のＥＰ受容体（ＥＰ１型、ＥＰ２型およびＥＰ３型）に対するアフィニティーを有する。プロスタノイドＥＰ４受容体は、細胞内環状アデノシン 一リン酸（ｃＡＭＰ）濃度の上昇に正常に付随する受容体の一群に分類される。ＥＰ４受容体は、平滑筋弛緩、眼圧、疼痛（特に、炎症性、神経因性および内臓疼痛ｉ）、炎症、神経防護作用、リンパ球分化、骨代謝過程、アレルギー活性、睡眠の促進、腎調節、胃または腸粘液分泌および十二指腸重炭酸塩分泌に付随する。ＥＰ４受容体は、非特許文献４によって検討されるように動脈管の閉塞、血管抑制、炎症および骨再形成において重要な役割を果たす。
【０００５】
多数の刊行物は、ＥＰ４受容体サブタイプを通して作用するＰＧＥ２、および単独のＥＰ４アゴニストが、炎症性刺激の後に炎症性サイトカインを調節しうることを証明している。非特許文献５は、ＰＧＥ２が、ＥＰ４受容体を介してマクロファージ由来ケモカイン産生を抑制することによって炎症性疾患の間の炎症を調節することを示している。非特許文献６において、Ｍａｒｕｙａｍａらは、選択的ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−ＡＥ１−４３７）は、ヒトの全血液におけるＬＰＳ誘導性ＴＮＦ−αを抑制する間に、ＩＬ−１０の濃度を増加することを証明する。非特許文献７の論文は、選択的ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−ＡＥ１−３２９）が、急性および慢性単関節炎における機械的および温熱性痛覚過敏ならびに炎症性反応を有効に抑制したことを示唆する。
【０００６】
非特許文献８および非特許文献９の２つの独立した論文は、ＥＰ４受容体ノックアウトマウスから培養された細胞における破骨細胞形成の低下を報告する。非特許文献１０は、各々のＰＧＥ２受容体ＥＰサブタイプを欠損しているマウスの使用によって、ＰＧＥ２投与に応じて骨形成を調節する受容体としてＥＰ４を同定した。彼らはまた、選択的ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−４８１９）が常に、野生型マウスにおいて骨形成を誘導することを証明した。さらに、非特許文献１１は、選択的ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−４８１９）の存在が、骨形成を誘導しうる治療サイトカインである、ｒｈＢＭＰ−２の骨誘導能力を高めたことを示している。
【０００７】
Ｌａｒｓｅｎらによるさらなる研究は、ヒト十二指腸の第二部の分泌におけるＰＧＥ２の効果が、ＥＰ４受容体を介して調節されることを示す（非特許文献１２）。また、選択的ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−ＡＥ１−３２９）が、ラットの大腸炎から保護しうることを示されている（非特許文献１３）。
【０００８】
非特許文献１４は、ＰＧＥ２が、ＥＰ２およびＥＰ４受容体で作用することによってアミロイドβペプチド毒性からニューロンを保護しうることを示している。さらに、Ｄｏｒｅは、ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−ＡＥ１−３２９）が、脳の興奮毒性の急性モデルにおける神経毒性から保護することを非特許文献１５で証明している。
【０００９】
非特許文献１６は、眼圧が選択的プロスタノイドアゴニストを用いて低下しうること見出した。Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ＆ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅの２つの研究論文は、プロスタノイドＥＰ４受容体が、ヒト水晶体上皮細胞で発現され（非特許文献１７）、眼の小柱組織における流れの調節におけるプロスタノイドＥＰ４受容体の生理学的役割（非特許文献１８）を示唆することを示している。
【００１０】
ＥＰ４受容体結合活性を抑制する化合物およびその使用は、例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１、特許文献２２、特許文献２３、特許文献２４、特許文献２５、特許文献２６、特許文献２７および特許文献２８に記載されている。
【００１１】
［４−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）フェニル］−２−プロピオン酸、ナトリウム塩などのインドプロフェンの誘導体は、非特許文献１９に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】ＷＯ９８／５５４６８
【特許文献２】ＷＯ００／１８７４４
【特許文献３】ＷＯ００／０３９８０
【特許文献４】ＷＯ００／１５６０８
【特許文献５】ＷＯ００／１６７６０
【特許文献６】ＷＯ００／２１５３２
【特許文献７】ＷＯ０１０１０４２６
【特許文献８】ＥＰ０８５５３８９
【特許文献９】ＥＰ０９８５６６３
【特許文献１０】ＷＯ０２／０４７６６９
【特許文献１１】ＷＯ０２／５００３１
【特許文献１２】ＷＯ０２／５００３２
【特許文献１３】ＷＯ０２／５００３３
【特許文献１４】ＷＯ０２／０６４５６４
【特許文献１５】ＷＯ０３／１０３６０４
【特許文献１６】ＷＯ０３／０７７９１０
【特許文献１７】ＷＯ０３／０８６３７１
【特許文献１８】ＷＯ０４／０３７８１３
【特許文献１９】ＷＯ０４／０６７５２４
【特許文献２０】ＷＯ０４／０８５４３０
【特許文献２１】ＵＳ０４／１４２９６９
【特許文献２２】ＷＯ０５／０２１５０８
【特許文献２３】ＷＯ０５／１０５７３３
【特許文献２４】ＷＯ０５／１０５７３２
【特許文献２５】ＷＯ０５／０８０３６７
【特許文献２６】ＷＯ０５／０３７８１２
【特許文献２７】ＷＯ０５／１１６０１０
【特許文献２８】ＷＯ０６／１２２４０３
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】エイコサノイド類；バイオ技術から治療適用まで，Ｆｏｌｃｏ，Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ，Ｍａｃｌｏｕｆ，ａｎｄ Ｖｅｌｏ ｅｄｓ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９６，ｃｈａｐ．１４，１３７−１５４
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，１９９６，１４，８３−８７
【非特許文献３】プロスタノイド受容体、構造、特性および機能、Ｓ Ｎａｒｕｍｉｙａら，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９９，７９（４），１１９３−１２６
【非特許文献４】Ｎａｒｕｍｉｙａ ｉｎ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ＆ Ｏｔｈｅｒ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ２００２，６８−６９ ５５７−７３
【非特許文献５】Ｔａｋａｙａｍａら ｉｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００２，２７７（４６），４４１４７−５４
【非特許文献６】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００２，１０（７），２１０３−２１１０
【非特許文献７】Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，２００２，９７，１７０−１７６
【非特許文献８】Ｓａｋｕｍａら ｉｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０００，１５（２），２１８−２２７
【非特許文献９】Ｍｉｙａｕｒａら ｉｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０００，２７５（２６），１９８１９−２３
【非特許文献１０】Ｙｏｓｈｉｄａら ｉｎ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ ２００２，９９（７），４５８０−４５８５
【非特許文献１１】Ｔｅｒａｉら ｉｎ Ｂｏｎｅ ２００５，３７（４），５５５−５６２
【非特許文献１２】Ａｃｔａ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ．２００５，１８５，１３３−１４０
【非特許文献１３】Ｎｉｔｔａら ｉｎ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００２，５６（１），６６−７５
【非特許文献１４】Ｄｏｒｅら Ｉｉｎ Ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２００５，２２（９），２１９９−２０６
【非特許文献１５】Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００５，１０６６（１−２），７１−７７
【非特許文献１６】Ｗｏｏｄｗａｒｄら ｉｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ １９９３，６（１−３），５４５−５３
【非特許文献１７】Ｍｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙらｖ１９９９，４０（１），１０５−１２
【非特許文献１８】Ｈｏｙｎｇら Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ＆ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９，４０（１１），２６２２−６
【非特許文献１９】ＲｕｆｅｒらによるＥｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．−Ｃｈｉｍｉｃａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａ，１９７８，１３，１９３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本明細書に記載の生物学的アッセイで試験される場合、本発明の化合物は、有利なインビボおよびインビトロ活性を抑制することが知られている。本発明の特定の化合物はまた、ラットにおいて有利な薬物動態プロファイルを抑制することが知られている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、ＨまたはＦを表し、ただし、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つはＨを表し、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つはＨを表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つは、Ｆを表し；および
ＸおよびＹは、独立して、ＣＨ２またはＣ＝Ｏを表し、ただし、ＸおよびＹの少なくとも１つはＣ＝Ｏを表す］
で示される化合物および／またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００１６】
本発明の一の実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、同一であって、Ｃ１−４アルキルを表す。本発明の一の実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、エチル、ｎ−プロピルおよびイソ−プロピルからなる群より選択される。
【００１７】
本発明の一の実施態様において、Ｒ３はＨを表し、Ｒ４はＦを表す。本発明の別の実施態様において、Ｒ３はＦを表し、Ｒ４はＨを表す。
【００１８】
本発明の一の実施態様において、Ｒ５はＨであって、Ｒ６はＦを表す。本発明の別の実施態様において、Ｒ５はＦを表し、Ｒ６はＨを表す。
【００１９】
本発明の一の実施態様において、Ｒ３はＦを表し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はＨを表す。本発明の別の実施態様において、Ｒ４はＦを表し、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６はＨを表す。本発明の別の実施態様において、Ｒ５はＦを表し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６はＨを表す。本発明のさらなる実施態様において、Ｒ６はＦを表し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はＨを表す。
本発明の一の実施態様において、Ｒ３およびＲ５はＦを表し、Ｒ４およびＲ６はＨを表す。
【００２０】
本発明の一の実施態様において、ＸはＣＨ２を表し、ＹはＣ＝Ｏを表す。本発明の別の実施態様において、ＸはＣ＝Ｏを表し、ＹはＣＨ２を表す。本発明の別の実施態様において、ＸもＹもＣ＝Ｏを表す。
【００２１】
本発明の一の実施態様において、式（ＩＡ）：
【化２】
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、ＨまたはＦを表し、ただし、それらは同一ではなく；および
ＸおよびＹは、独立して、ＣＨ２またはＣ＝Ｏを表し、ただし、ＸおよびＹの少なくとも１つは、Ｃ＝Ｏを表す］
で示される、式（Ｉ）の化合物の一部および／またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【００２２】
本発明の別の実施態様において、
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸；
｛４−［１，３−ジオキソ−４，９−ビス（プロピルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸；
（４−｛４，９−ビス（１−メチルエトキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−フルオロフェニル）酢酸；
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸；
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸；
｛２−フルオロ−４−［１−オキソ−４，９−ビス（プロピルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸；
（４−｛４，９−ビス（１−メチルエトキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−２−フルオロフェニル）酢酸；
｛３−フルオロ−４−［１−オキソ−４，９−ビス（プロピルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸；および
（４−｛４，９−ビス（１−メチルエトキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−フルオロフェニル）酢酸；
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝酢酸；
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝酢酸からなる群より選択される式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【００２３】
本発明の別の実施態様において、｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸（ＩＢ）：
【化３】
である、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明は、本明細書に記載の実施態様の全ての組み合わせを対象とする。
【００２５】
本明細書で用いられるように、「Ｃ１−４アルキル」なる語には、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖および分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチルおよびイソ−ブチルが含まれる。「Ｃ１−６アルキル」なる語は、適宜、解釈されうる。
【００２６】
本明細書に記載されるように、Ｆは、フルオロを意味する。
【００２７】
医薬上許容される誘導体によれば、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエステル、またはかかるエステルの塩もしくは溶媒和物、あるいはレシピエントに投与すると、式（Ｉ）で示される化合物またはその活性代謝物もしくは残渣を（直接的または間接的に）提供しうるその他の化合物を意味する。本発明の一の実施態様において、医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物もしくはエステル、またはかかるエステルの塩もしくは溶媒和物を意味する。本発明の別の実施態様において、医薬上許容される誘導体は、塩もしくはエステル、またはかかるエステルの塩を意味する。
【００２８】
医薬用途について、上述の塩が、医薬上許容される塩であろうが、他の塩が、例えば、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩の調製における使用を見出しうることは明らかであろう。
【００２９】
医薬上許容される塩には、Ｂｅｒｇｅ，ＢｉｇｈｌｅｙおよびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９によって記載されるものが含まれる。「医薬上許容される塩」なる語は、無機塩基および有機塩基を含む医薬上許容される塩基から調製される塩をいう。無機塩基から得られる塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）塩、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。医薬上許容される有機塩基から得られる塩には、第一級、第二級および第三級アミン；自然発生する置換アミンを含む置換アミン；および環状アミンの塩が含まれる。特に医薬上許容される有機塩基には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン体、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどが含まれる。塩はまた、塩基性イオン交換樹脂、例えば、ポリアミン樹脂から形成されてもよい。
【００３０】
本発明の一の実施態様において、｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸のナトリウム塩が提供される。本発明の別の実施態様において、｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸のカリウム塩が提供される。本発明の別の実施態様において、｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸のコリン酸塩が提供される。
【００３１】
式（Ｉ）で示される化合物が、適当なプロドラッグの代謝によってインビボで生産されうることは明らかであろう。かかるプロドラッグは、例えば、医薬上許容される代謝的に不安的な式（Ｉ）で示される化合物のエステルでありうる。これらは、必要に応じて、分子に含まれるその他の反応基の前保護、次いで、必要に応じて、脱保護による式（Ｉ）で示される親化合物におけるカルボン酸基のエステル化によって形成されうる。かかる代謝的に不安定なエステルの例として、Ｃ１−４アルキルエステル、例えば、メチルエチルまたはｔ−ブチルエステル、Ｃ３−６アルケニルエステル、例えば、アリル置換または非置換アミノアルキルエステル（例えば、アミノエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、または２−（４−モルホリノ）エチルエステルまたはアシルオキシメチルもしくは１−アシルオキシエチルなどのアシルオキシアルキルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル、１−ピバロイルオキシエチル、アセトキシメチル、１−アセトキシエチル、１−（１−メトキシ−１−メチル）エチルカルボニルオキシエチル、１−ベンゾイルオキシエチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル エステル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチルまたは１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチルが挙げられる。
【００３２】
本発明が、全ての幾何異性体、互変異性体および光学異性体、ならびにその混合物（例えば、ラセミ混合物）を含む、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体の全ての異性体を包含することは明らかであろう。
【００３３】
式（Ｉ）で示される化合物は、医薬組成物における使用を意図とするので、それらが、各々、実質上純粋な形態、例えば、少なくとも純度５０％、少なくとも純度７５％および少なくとも純度９５％（％は、重量／重量に基づく）で提供されることは明らかであろう。不純な式（Ｉ）で示される化合物の調製は、医薬組成物で用いられるより純粋な形態を調製するために用いられうる。本発明の中間化合物の純度は、あまり気に掛けなくてもよいが、実質上純粋な形態が、式（Ｉ）で示される化合物に関して好ましいことは容易に分かるであろう。可能ならいつでも、本発明の化合物は、結晶形で得られる。
【００３４】
いくつかの本発明の化合物は、結晶化されるかまたは有機溶媒から再結晶される場合に、結晶化の溶媒は、結晶生成物で存在しうる。本発明は、遊離酸分子の溶媒和物および遊離酸分子から得られる塩の溶媒を含む、かかる溶媒をその範囲に含む。同様に、いくつかの本発明の化合物は、結晶化されうるかまたは水を含む溶媒から再結晶されうる。かかる場合において、水和の水が形成されうる。本発明は、化学量論的水和物ならびに凍結乾燥などの方法によって生産されうる不定量の水を含有する化合物をその範囲内に含む。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物の無水型をその範囲内に含む。
さらに、異なる結晶条件は、結晶生成物の異なる多型の形成をもたらしうる。本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の全ての多型をその範囲内に含む。
【００３５】
本発明はまた、全ての同位体標識した式（Ｉ）で示される化合物をその範囲内に含む。かかる化合物は、その中の１個または複数の原子が、通常自然界で見出される原子量または原子数床となる原子量または原子数を有する原子で置換されることを除き、上記のものと同一である。式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体の一部とすることができる同位体の例として、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏおよび１８Ｆなどの水素、炭素、窒素、酸素およびフッ素の同位体が挙げられる。
【００３６】
同位体標識した式（Ｉ）で示される化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体を一部とするものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、特に、調製および検出能を容易にするのに好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、特に、ＰＥＴ（ポジトロン放出断層撮影法）に有用であり、脳イメージングに有用である。さらに、重水素、すなわち、２Ｈなどの重同位体との置換は、より大きな代謝的安定性、例えば、インビボ半減期の増加または必要用量の低下をもたらすある治療上の利点を提供しうるので、状況次第では好ましくてもよい。同位体標識した式（Ｉ）で示される化合物は、容易に入手可能な同位体標識した試薬を非同位体標識した試薬に置換することによって、以下のスキームおよび／または実施例に開示される合成法を実施することによって調製されうる。
【００３７】
式（Ｉ）で示される化合物は、ＥＰ４受容体アゴニストであるので、ＥＰ４受容体介在疾患を治療するのに有用であってもよい。
【００３８】
特に、式（Ｉ）で示される化合物は、疼痛、例えば、疾患修飾および関節構造保持の特性を含む慢性関節痛（例えば、関節リウマチ、変形性関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および若年性関節炎）；筋骨格系疼痛；腰痛および頸痛；捻挫および筋挫傷；神経因性疼痛；交感神経依存性疼痛；筋炎；風邪などの、インフルエンザまたは他のウイルス感染に付随する疼痛；リウマチ熱；非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群などの、機能的腸疾患に付随する疼痛；心筋虚血に付随する疼痛；術後疼痛；頭痛；歯痛；ならびに月経困難症の治療に有用であってもよい。
【００３９】
式（Ｉ）で示される化合物は、特に、神経因性疼痛およびそれに付随する症状の治療に有用であってもよい。神経因性疼痛症状群には、糖尿病性神経障害；坐骨神経痛；非特異的腰痛；多発性硬化症疼痛；繊維筋痛；ＨＩＶ関連神経障害；ヘルペス後神経痛；三叉神経痛；および身体外傷、切断術、癌、毒または慢性炎症性状態がもたらす疼痛が含まれる。神経因性疼痛の症状には、自然に起こるうずくような痛みおよび刺すような痛み、または持続的で、焼けるような痛みが含まれる。さらに、「しびれてビリビリする感覚」（知覚障害および感覚異常）、触られた時の感受性の増大（知覚過敏）、無害の刺激後の痛い感覚（動的、静的または熱的異痛）、侵害刺激に対する感受性の増大（温熱性、冷却性、機械的痛覚過敏）、刺激の除去後の持続的痛覚（痛覚過敏）または選択的感覚経路の非存在または欠損（痛覚鈍麻）などの正常に痛くない感覚に付随する疼痛が含まれる。
【００４０】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、炎症の治療、例えば、皮膚状態（例えば、日焼け、やけど、湿疹、皮膚炎、乾癬）；緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎および眼組織に対する急性損傷などの眼疾患；肺障害（例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫性症候群、愛鳩家の疾患、農夫肺、ＣＯＰＤ）；胃腸系障害（例えば、アフター性潰瘍、クローン病、萎縮性胃炎（ａｔｏｐｉｃ ｇａｓｔｒｉｔｉｓ）、胃炎性バリアロホルム（ｇａｓｔｒｉｔｉｓ ｖａｒｉａｌｏｆｏｒｍｅ）、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸症候群、胃食道逆流性疾患、下痢、便秘）；臓器移植；血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、スクレロドーマ（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、腱炎、髄液包炎、およびシェーグレン症候群などの炎症性要素との他の病態の治療に有用であってもよい。
【００４１】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、自己免疫疾患、免疫不全疾患または臓器移植などの免疫疾患の治療に有用であってもよい。式（Ｉ）で示される化合物はまた、ＨＩＶ感染の潜伏期間の増加に有効であってもよい。
【００４２】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、関欠性跛行、不安定狭心症、卒中、および急性冠症候群（例えば、閉塞性血管疾患）などの過剰または望ましくない血小板活性化の疾患の治療に有用であってもよい。
【００４３】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、利尿作用を有する薬剤として有用でありうるかまたは過活動膀胱症候群を治療するのに有用でありうる。
【００４４】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、インポテンスまたは勃起障害の治療に有用であってもよい。
【００４５】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、骨粗鬆症（特に、閉経後骨粗鬆症）、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、ページェット骨疾患、骨溶解、骨転移の有無に関わらない悪性腫瘍の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、変形性関節症、骨痛、骨減少症、結石症（ｃａｌｃｕｌｏｓｉｓ）、結石症（ｌｉｔｈｉａｓｉｓ）（特に、尿石症）、痛風および強直性脊椎炎、腱炎および髄液包炎などの、異常な骨代謝または吸収によって特徴付けられる骨疾患の治療に有用であってもよい。
【００４６】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、骨再形成および／または骨産生促進および／または骨折治癒促進に有用であってもよい。
【００４７】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、ＮＳＡＩＤおよびＣＯＸ−２阻害薬の血行性副作用を軽減するために有用であってもよい。
【００４８】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、高血圧または心筋虚血；機能性または器質性静脈不全；静脈瘤療法；痔核；および動脈圧の著しい低下に付随するショック状態（例えば、敗血性ショック）などの心疾患の治療に有用であってもよい。
【００４９】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、認知症、特に、変性認知症（老年性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患を含む）；血管性認知症（多発脳梗塞性認知症を含む）；ならびに頭蓋内占拠性病変に付随する認知症；外傷；感染症および関連病態（ＨＩＶ感染を含む）；代謝；毒素；無酸素症およびビタミン欠乏；ならびに加齢に付随する軽度認知障害、特に加齢による記憶障害などの神経変性疾患の治療に有用であってもよい。
【００５０】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、神経障害の治療に有用であってもよく、神経保護薬として有用であってもよい。本発明の化合物はまた、卒中、心不全、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷などの後の神経変性の治療に有用であってもよい。
【００５１】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、Ｉ型糖尿病の合併症（例えば、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、黄斑変性症、緑内障）、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病およびサルコイドーシスの治療に有用であってもよい。
【００５２】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、腎臓機能障害（腎炎、特に、メサンギウス増殖性糸球体腎炎、腎炎症候群）、肝機能障害（肝炎、肝硬変）および胃腸障害（下痢）の治療に有用であってもよい。
【００５３】
本明細書に用いられるように、治療に関する参考資料には、既存の疾患の治療および予防的治療の両方が含まれることが分かるであろう。
【００５４】
本発明のさらなる実施態様によれば、ヒトまたは動物用医薬で用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【００５５】
本発明の別の実施態様によれば、ＥＰ４受容体でのＰＧＥ２の作用または作用の欠如によって媒介される病態の治療に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【００５６】
本発明のさらなる実施態様によれば、ＥＰ４受容体でのＰＧＥ２の作用または作用の欠如によって媒介される病態に罹患しているヒトまたは動物対象を治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を前記対象に投与することを含む方法が提供される。
【００５７】
本発明のさらなる実施態様によれば、疼痛、あるいは炎症性、免疫学的または骨疾患、神経変性疾患または腎臓機能障害に罹患しているヒトまたは動物対象を治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を前記対象に投与することを含む方法が提供される。
【００５８】
本発明の別の実施態様によれば、ＥＰ４受容体でのＰＧＥ２の作用によって媒介される病態の治療のための医薬の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用が提供される。
【００５９】
本発明の別の実施態様によれば、疼痛、または炎症性、免疫学的、骨、神経変性または腎臓障害などの病態の治療または予防のための医薬の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用が提供される。
【００６０】
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、都合よく、医薬組成物の形態で投与される。かかる組成物は、従来の方法で１種または複数の医薬上許容される担体または賦形剤と混合して用いるために含まれうる。
【００６１】
したがって、本発明の別の態様において、ヒトまたは動物用医薬で用いるために適合される式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む医薬組成物が提供される。
【００６２】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体は原化学物質として投与されうるが、医薬処方としてそれを含むことが好ましい。本発明の処方は、１種または複数のその許容される担体または希釈剤および所望の他の治療成分と一緒に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む。担体（複数でも可）は、処方の成分中の他のものと適合し、そのレシピエントに無害であるという意味で「許容」されていなければならない。したがって、一の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体およびその医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００６３】
最も適当な経路は、例えば、レシピエントの病態および障害に依存しうるけれども、処方には、経口、非経口（皮下、例えば、注射またはデポー錠による、皮内、髄腔内、筋肉内、例えば、デポーによるおよび静脈内を含む）、直腸および局所（皮膚、口腔および舌下を含む）投与に適当なものが含まれる。処方は、都合よく、単位剤形で含まれていてもよく、薬学分野にて公知な方法のいずれかによって調製されうる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ−Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ’，第２１版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，ＵＳＡ，２００５およびその中の参考文献に開示の方法を参照）。全ての方法には、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体（「活性成分」）を１種または複数の副成分を構成する担体と関連させる工程が含まれる。一般には、処方は、均一かつ密接に活性成分を液体担体または微粉固体担体あるいは両方と関連させ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の処方中に成形することによって調製される。
【００６４】
経口投与に適当な本発明の処方は、所定量の活性成分を各々含有するカプセル、カシェー（ｃａｃｈｅｔ）または錠剤（例えば、チュアブル錠、特に、小児投与用）などの個々の単位量として；粉末または顆粒として；水性液体または非水性液体の液剤または懸濁液として；あるいは、水中油型乳濁液または油中水型乳濁液として存在していてもよい。活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして存在していてもよい。
【００６５】
錠剤は、所望により、１種または複数の副成分と一緒に、圧縮または成形することにより製造されうる。圧縮錠は、所望により、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤または分散剤と合して、粉末または顆粒などの自由流動型で活性成分を適当な機会で圧縮することによって調製されうる。成形錠は、不活性液体希釈剤に浸した粉末化合物の混合物を適当な機械で成形することによって製造されうる。錠剤は、所望により、コーティングまたは分割されてもよく、その中の活性成分の持続放出または制御放出を得るように処方されてもよい。
【００６６】
非経口投与用処方には、対象とするレシピエントの血液と等張な処方を提供する抗酸化剤、緩衝液、静菌薬および溶質を含有していてもよい水性および非水性滅菌注射溶液；ならびに、懸濁化剤および増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。処方は、単回投与または反復投与容器、例えば、密封アンプルおよびバイアル中に含まれていてもよく、使用直前に滅菌液体担体、例えば、注射用水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されていてもよい。即時注射溶液および懸濁液は、前記種類の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製されうる。
【００６７】
直腸投与用処方は、ココアバター、硬化脂肪またはポリエチレングリコールなどの通常の担体との坐薬として存在してもよい。
【００６８】
口における局所投与、例えば、口腔または舌下処方には、白糖およびアカシアまたはトラガカントなどの風味が付いた基剤中に活性成分を含むドロップ、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたは白糖およびアカシアなどの基剤中に活性成分を含むトローチが含まれる。
【００６９】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、デポー製剤として処方されていてもよい。かかる長時間作用型処方は、注入（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与されてもよい。したがって、例えば、式（Ｉ）で示される化合物は、適当なポリマーもしくは疎水性物質（例えば、許容される油中乳剤として）またはイオン交換樹脂で、あるいは難溶性誘導体、例えば、難溶性塩として処方されていてもよい。
【００７０】
特に上記される成分に加えて、処方には、問題となっている処方の種類に関して当該分野にて一般的な他の薬剤が含まれうる、例えば、経口投与に適当なものには、香味剤が含まれうる。
【００７１】
式（Ｉ）で示される化合物は、他の治療薬、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブまたはパレコキシブなどのＣＯＸ−２阻害薬；５−リポキシゲナーゼ阻害薬；パラセタモールなどの鎮痛薬；ジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトン、ナプロキセンまたはイブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；メトトレキサートなどの、ＤＭＡＲＤ；ラモトリジンなどのナトリウムチャネル阻害薬；Ｎ型カルシウムチャネルアンタゴニスト；グリシン受容体アンタゴニストなどの、ＮＭＤＡ受容体モジュレータ；ガバペンチン、プレガバリンおよび関連化合物；アミトリプチリンなどの三環系抗うつ薬；ニューロン安定化抗てんかん薬；ベンラファクシンなどのモノアミン再取り込み阻害薬；オピオイド鎮痛薬；局所麻酔薬；トリプタン類、例えば、スマトリプタン、ナタトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタンまたはリザトリプタンなどの５ＨＴ１アゴニスト；ＥＰ１受容体リガンド；ＥＰ２受容体リガンド；ＥＰ３受容体リガンド；ＥＰ１アンタゴニスト；ＥＰ２アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニスト；カンナビノイド受容体アゴニスト；ＶＲ１アンタゴニストと組み合わせて用いられてもよい。化合物を他の治療薬と組み合わせて用いる場合、化合物は、任意の便利な経路にて連続的または同時のいずれかで投与されてもよい。
【００７２】
したがって、本発明は、さらなる実施態様において、さらなる治療薬または複数の治療薬と一緒に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む組み合わせを提供する。本発明の一の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体およびパラセタモールが提供される。特に、本発明は、｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸またはその医薬上許容される誘導体およびパラセタモールを含む組み合わせを提供する。
【００７３】
本発明のまたさらなる実施態様において、ＥＰ４受容体アゴニストまたはその医薬上許容される誘導体およびパラセタモールを含む組み合わせが提供される。適当なＥＰ４受容体アゴニストには、式（Ｉ）で示される化合物を含む、本明細書に記載のもの、ならびに［４−（４，９−ジプロポキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）フェニル］酢酸などのＷＯ０２／０６４５６４および［４−（４，９−ジエトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）フェニル］酢酸などのＷＯ０１／１０４２６に記載される化合物が含まれる。
【００７４】
上記される組み合わせは、都合よく、医薬処方の形態で用いるために存在していてもよいので、医薬上許容される担体または賦形剤と一緒に上記される組み合わせを含む医薬処方は、本発明のさらなる態様を含む。特に、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体、パラセタモールおよびその医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物が提供される。別の実施態様において、｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸またはその医薬上許容される誘導体、パラセタモールおよびその医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物も提供される。かかる組み合わせの個々の成分は、別個または組み合わせた医薬処方で連続的または同時のいずれかで投与されてもよい。
【００７５】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が、同一疾患に対して活性な第２の治療薬と組み合わせて用いられる場合、各化合物の投与量は、化合物を単独で用いる場合と異なっていてもよい。適当な投与量は、当業者であれば容易に分かるであろう。
【００７６】
本発明の一の実施態様において、ＥＰ４受容体でＰＧＥ２の作用または作用の消失によって媒介される病態を罹患しているヒトまたは動物対象を治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体およびパラセタモールを前記対象に投与することを含む方法が提供される。本発明の別の実施態様において、ＥＰ４受容体でＰＧＥ２の作用または作用の消失によって媒介される病態を罹患しているヒトまたは動物対象を治療する方法であって、有効量の｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸またはその医薬上許容される誘導体およびパラセタモールを前記対象に投与することを含む方法が提供される。
【００７７】
男性の治療のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の提案された１日投与量は、遊離酸として算出される、１日当たり０．００１〜３０ｍｇ／体重ｋｇ、より具体的には、１日当たり０．１〜３ｍｇ／体重ｋｇであり、単回投与または分割投与、例えば、１日当たり１〜４回として投与されてもよい。成人の投与量の範囲は、一般には、遊離酸として算出される、０．１〜１０００ｍｇ／日、例えば、１０〜８００ｍｇ／日、好ましくは、１０〜２００ｍｇ／日である。
【００７８】
パラセタモールの適当な１日投与量は、１日当たり４０００ｍｇ以下である。適当な単位用量には、２００、４００、５００および１０００ｍｇ、１日１、２、３または４回が含まれる。
【００７９】
宿主、特にヒト患者に投与される式（Ｉ）で示される化合物の正確な量は、かかりつけ医の責任となるであろう。しかしながら、用いられる投与量は、多患者の年齢および性別、治療されている明確な病態およびその重篤度、投与経路、ならびに取り組まれていてもよい可能な併用療法を含む、数の因子に依存するであろう。
【００８０】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を調製する方法を提供する。
【００８１】
したがって、本発明の一の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物（式中：ＸおよびＹの１つは、Ｃ＝Ｏを表し、もう一方はＣＨ２を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、前述の式（Ｉ）と同義である）を調製する方法であって、式（ＩＩ）：
【化４】
［式中：ＸおよびＹの１つはＣ＝Ｏを表し、もう一方はＣＨ２を表し；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、前述の式（Ｉ）と同義であり；Ｒ７はＣ１−６アルキルを表す］
で示される化合物を水酸化ナトリウムなどの、適当な塩基と反応させ、その後、所望により、そのように形成された化合物の医薬上許容される誘導体を形成し、および／または式（Ｉ）で示される一の化合物を別のものに変換してもよいことを含む方法が提供される。
【００８２】
一の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物を含む上記反応は、還流下で、エタノールなどの適当な溶媒中で行われる。
【００８３】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物（式中：ＸおよびＹはＣ＝Ｏを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、前述の式（Ｉ）と同義である）を調製する方法であって、塩酸の存在下において、式（ＩＩＩ）：
【化５】
［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、前述の式（Ｉ）と同義であって；Ｒ７はＣ１−６アルキルを表す］
で示される化合物を氷酢酸などの、適当な酸または酸の混合物に加え、その後、所望により、そのように形成された化合物の医薬上許容される誘導体を形成し、および／または式（Ｉ）で示される一の化合物を別のものに変換してもよいことを含む方法が提供される。
【００８４】
一の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物を含む上記反応は、約２〜７０時間の範囲の時間、約５０〜１１０℃の範囲の温度で行われる。一の実施態様において、反応混合物中に含まれる、塩酸などの酸に対する氷酢酸のモル比は、１：１である。
【００８５】
式（Ｉ）で示される化合物（式中：ＸおよびＹの１つはＣ＝Ｏを表し、もう一方はＣＨ２を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前述の式（Ｉ）と同義である）がまた、上記の酸加水分解条件を用いて調製されうることは明らかであろう。
【００８６】
式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で示される化合物は、スキーム１にしたがって調製されうる。
【化６】
（ｉ）Ｒ−ＢｒまたはＲ−Ｉ、Ｋ２ＣＯ３、アセトン；（ｉｉ）ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ；（ｉｉｉ）ＳＯＣｌ２、ＣＨＣｌ３またはＥｔＯＨ；（ｉｖ）ＣＨ３ＣＯ２Ｈ、所望によりＤＭＡＰ；（ｖ）ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ；（ｖｉ）Ｅｔ３ＳｉＨ、ＴＦＡまたはＴＦＡ／ＤＣＭまたはＤＣＭ；（式中：Ｒ＝Ｒ１＝Ｒ２；ならびに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、式（ＩＩ）と同義である）。
【００８７】
式（２）で示される化合物（式中：Ｒ１≠Ｒ２）は、段階的な手法で、式（１）で示される化合物をハロゲン化アルキルＲ１Ｘ、次いで、第２のハロゲン化アルキルＲ２Ｘと反応させることによって調製されうるかまたは反対に、上記条件下で調製されうる。
【００８８】
化合物（１）は、国際特許出願公開番号第ＷＯ０２／０６４５６４号に開示される方法にしたがってフタル酸ジエチルから調製されうる。
【００８９】
式（５）で示される化合物は、スキーム２、３および４にしたがって調製されうる。
【００９０】
【化７】
（ｉ）ＮａＨ、乾ＤＭＦ；（ｉｉ）ＮＨ４ＣＯ２Ｈ、ＥｔＯＨ、Ｐｄ／Ｃ；（式中：Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、式（ＩＩ）と同義である）。
【００９１】
【化８】
（ｉ）ＮａＯＨ、乾ＤＭＦ；（ｉｉ）ＮＨ４ＣＯ２Ｈ、ＥｔＯＨ、Ｐｄ／Ｃ；（ｉｉｉ）ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ（式中：Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、式（ＩＩ）と同義である）。
【００９２】
【化９】
（ｉ）塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）。５０℃、乾ＤＭＦ；（ｉｉ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ；（ｉｉｉ）ＨＣｌ（ａｑ）；および（ｉｖ）ＥｔＯＨ、ＨＣｌ（式中：Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、式（ＩＩ）と同義である）。
【００９３】
式（Ａ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるかまたは当該分野に既知の方法にしたがって調製されていてもよい（例えば、２，４−ジフルオロニトロベンゼンおよび３，４−ジフルオロニトロベンゼンは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．Ｌｔｄ．から購入してもよい）。
【００９４】
式（Ｂ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるかまたは当該分野に既知の方法にしたがって調製されていてもよい（例えば、マロン酸ベンジルエチルは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．Ｌｔｄから購入してもよい）。
【００９５】
式（Ｄ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるかまたは当該分野に既知の方法にしたがって調製されていてもよい（例えば、ジエチルクロロマロン酸塩は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．Ｌｔｄから購入してもよい）。
【００９６】
式（Ｅ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるかまたは当該分野に既知の方法にしたがって調製してもよい（例えば、ジエチルマロン酸塩は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．Ｌｔｄから購入してもよい）。
【００９７】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を調製する方法であって、スキーム１に記載されるように、式（３）で示される化合物または式（４）で示される化合物を式（ＩＶ）：
【化１０】
［式中：Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）と同義であって、Ｒ’はＨまたはＣ１−６アルキルを表す］
で示される化合物と反応させ、その後、所望により、そのように形成された化合物の医薬上許容される誘導体を形成し、および／または式（Ｉ）で示される一の化合物を別のものに変換してもよいことを含む方法が提供される。
【００９８】
式（ＩＶ）で示される化合物（式中：Ｒ’はＨを表す）は、式（５）で示される化合物の加水分解によって調製してもよい。
【００９９】
以下の記載例および実施例は、式（Ｉ）で示される化合物の調製を説明する。記載例は、中間体化合物をいう。
【０１００】
略語
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＡＰ ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ エタノール
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＣｌ 塩酸
ＬＣ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＤＡＰ マスディレクテッド自動化調製
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
【０１０１】
分析的製法
ＬＣ／ＭＳ
カラム
Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ（４．６ｍｍｘ５０ｍｍ）。固定相粒径、３μｍ。
溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０．０５％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
【０１０２】
方法
【表１】
全ての保持時間は、分で測定される。
本明細書で用いられるように、「ＣＶ」は、カラム体積を意味する。
【０１０３】
ＮＭＲ
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ４００ ＮＭＲスペクトロメータまたはＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ２５０ ＮＭＲスペクトロメータで記録された。化学シフトは、１００万分の１（ｐｐｍ、δ単位）で表される。カップリング定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）の単位である。分裂パターンは、見掛け多重度を示し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｄｄ（ダブル・ダブレット）、ｄｔ（ダブル・トリプレット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）として示される。
【０１０４】
精製方法
実施例の精製は、適当な溶媒を用いてクロマトグラフィーおよび／または再結晶などの常法によって行われうる。クロマトグラフ法には、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）、およびＭＤＡＰ（マスディレクテッド自動調製）が含まれる。
【０１０５】
本明細書で用いると、「Ｂｉｏｔａｇｅ」なる語は、商業的に入手可能なプレパックシリカゲルカートリッジをいう。
【０１０６】
マスディレクテッド自動調製（ＭＤＡＰ）
カラム
Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ：１９ｍｍｘ１００ｍｍ（小スケール）；および３０ｍｍｘ１００ｍｍ（大スケール）。
固定相粒径，５μｍ。
【０１０７】
溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０．１％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．１％ギ酸
処理溶媒＝メタノール：水８０：２０
ニードル洗浄溶媒＝メタノール
【０１０８】
方法
５種の方法は、目的化合物の分析保持時間に応じて用いられた。
（１）大／小スケール １．０−１．５＝５−３０％Ｂ
（２）大／小スケール １．５−２．２＝１５−５５％Ｂ
（３）大／小スケール ２．２−２．９＝３０−８５％Ｂ
（４）大／小スケール ２．９−３．６＝５０−９９％Ｂ
１０分の勾配、次いで、３．５分カラム洗浄および再平衡工程を含む、１３．５分の実行時間。
（５）大／小スケール ３．６−５．０＝８０−９９％Ｂ
６分の勾配、次いで、７．５分のカラム洗浄および再平衡工程を含む、１３．５分の実行時間。
【０１０９】
示されるように、「シャロー勾配（ｓｈａｌｌｏｗ ｇｒａｄｉｅｎｔ）」条件を以下のとおり用いた：
Ｌａｒｇｅ １．５〜２．３分＝１３−２９％Ｂ
Ｌａｒｇｅ １．９〜２．３分＝２５−４１％Ｂ
Ｌａｒｇｅ ２．３〜２．６分＝３７−５３％Ｂ
Ｌａｒｇｅ ２．６〜３．１分＝４９−６５％Ｂ
Ｌａｒｇｅ ３．１〜３．６分＝６１−７７％Ｂ
１０分の勾配、次いで、３．５分のカラム洗浄および再平衡工程を含む、１３．５分の実行時間。
【０１１０】
流速
２０ｍｌ／分（小スケール）または４０ｍｌ／分（大スケール）。
【実施例】
【０１１１】
記載例１ａ
１，４−ビス（プロピルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル
【化１１】
１，４−ジヒドロキシ−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル＊（１１ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）をアセトン（１８０ｍｌ）で溶解し、炭酸カリウム（２４．９ｇ、１８０．５ｍｍｏｌ）を加え、攪拌した。１−ブロモプロパン（１３．１ｍｌ、１４４．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、アルゴン下、一晩加熱還流した（６０℃）。反応物を室温に冷却し、無機固体を濾去した。溶媒を蒸発し、橙褐色油を得た。残渣をトルエンで処理し、５％水酸化カリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去し、褐色油を得、ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製した。純粋な画分を蒸発し、黄色油として標記化合物を得た（１１．４５ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．８７、［ＭＨ］＋３８９
【０１１２】
記載例１ｂ
１，４−ビス（エチルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル
【化１２】
１，４−ジヒドロキシ−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル＊（２５ｇ、８２．２ｍｍｏｌ）を、アセトン（４００ｍｌ）で溶解し、炭酸カリウム（３４ｇ、２４６．５ｍｍｏｌ）を加えた。これを、２０分間攪拌した。ヨウ化エチル（１９．８ｍｌ、２４６．５ｍｍｏｌ）を加え、７時間６０℃に加熱した。室温に冷却し、固体を濾去した。溶媒を蒸発し、オレンジ色油を得、酢酸エチルおよびブラインの間に分配した。水層を酢酸エチル（ｘ３）で抽出し、合した有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発し、褐色固体（約２９ｇ）を得た。粗物質を、３０ＣＶかけてヘキサン中０−１５％酢酸エチル（ヘキサン ２ＣＶ、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ２ＣＶ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ４ＣＶ、１２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ２ＣＶ、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ２０ＣＶ）で溶出しながらフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製した。画分を蒸発し、桃色固体を得た。冷ヘキサンで磨砕し、白色固体として標記化合物を得た（３回分、合計２４．８３ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．５２、［ＭＨ｝＋２８７
＊１，４−ジヒドロキシ−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチルは、国際特許出願公開番号第ＷＯ０２／０６４５６４号に開示される方法にしたがって調製されうる。
【０１１３】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて１，４−ビス（プロピルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチルと同様の手法で調製した。
【表２】
【０１１４】
記載例２ａ
１，４−ビス（プロピルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸
【化１３】
１，４−ビス（プロピルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル（１１．４５ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）をエタノール（７０ｍｌ）で溶解し、水（１５ｍｌ）で溶解した水酸化ナトリウム（３．５４ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）で処理した。これを、アルゴン下、６０℃で４時間加熱した。反応の終了をＬＣ／ＭＳおよび薄層クロマトグラフィーで確認した。反応混合物を室温に冷却し、３分の１の容量に蒸発した。これを塩酸（２Ｎ）でｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合した有機物を、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発し、黄色固体として標記化合物を得た（８．９１ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．７４、［ＭＨ］＋３３３
【０１１５】
記載例２ｂ
１，４−ビス（エチルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸
【化１４】
１，４−ビス（エチルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル（２４．８ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）を、エタノール（２００ｍｌ）で懸濁し、２００ｍｌの水で溶解した水酸化ナトリウム（８．３ｇ、２０６．４ｍｍｏｌ）で処理した。攪拌を促進するために、さらに５０ｍｌのエタノールを加えた。１００℃で加熱還流した。加熱しながら全て溶解した。８時間還流した。室温に冷却し、一晩静置した。溶媒をほとんど蒸発乾固した。水を加え、氷浴中で攪拌した。２Ｍ ＨＣｌ溶液（約１５０ｍｌ）で酸性化した。白色沈渣を濾過し、水で洗浄し、真空オーブンで乾燥し、白色固体として標記化合物を得た（１８．７７ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．３４、［ＭＨ］＋３０５
【０１１６】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて１，４−ビス（プロピルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸と同様の方法で調製した。
【表３】
【０１１７】
記載例３ａ
４，９−ビス（プロピルオキシ）ナフト［２，３−ｃ］フラン−１，３−ジオン
【化１５】
１，４−ビス（プロピルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸（８．９１ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（８０ｍｌ）で懸濁し、温度が（大きく変化しないように）観察しながら塩化チオニル（２０．５ｍｌ、２８１．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を、２．５時間６５℃で加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、真空中で濃縮した。黄色／褐色固体をクロロホルム（ｘ３）と共沸し、ベージュ色固体として標記化合物を得た（８．７４ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．７７、［ＭＨ］＋３１５
【０１１８】
記載例３ｂ
４，９−ビス（エチルオキシ）ナフト［２，３−ｃ］フラン−１，３−ジオン
【化１６】
１，４−ビス（エチルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸（１０．３ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を三つ口フラスコに加え、クロロホルム（８０ｍｌ）を加え、攪拌した。温度が（変化しないように）観察しながら滴下漏斗中で塩化チオニル（４９．２ｍｌ、３５５．４ｍｍｏｌ）を２５分かけて滴下した。反応物を、一晩加熱還流した（６５℃）。ＬＣ／ＭＳは、残りの出発物質を示さなかった。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発した。生成物をクロロホルム（ｘ２）で共沸し、残りの微量の塩化チオニルを除去し、淡黄色固体として標記化合物を得た（９．８６ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．４８、［ＭＨ］＋２８７
【０１１９】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて４，９−ビス（プロピルオキシ）ナフト［２，３−ｃ］フラン−１，３−ジオンと同様の方法で調製した。
【表４】
【０１２０】
記載例４
エチル フェニルメチル （２−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロパンジオアート
【化１７】
乾ＤＭＦ（２０ｍｌ）中マロン酸ベンジルエチル（２．９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を氷浴中で冷却し、水素化ナトリウム（５０４ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を滴下しながら温度を観察した。これを、Ｈ２発生が終了するまで１０分間室温で攪拌した。アルゴン雰囲気下で３，４−ジフルオロニトロベンゼン（２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加え、暗赤色に変化した。反応混合物を、アルゴン下、１００℃で２０時間加熱した。薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル）は、反応の終了を示した。反応混合物を室温に冷却し、２Ｎ塩酸（７５ｍｌ）と酢酸エチル（７５ｍｌ）の間に分配した。水層を酢酸エチル（２ｘ７５ｍｌ）で抽出し、合した有機画分を黄色油に蒸発した。ヘキサン中０−２０％酢酸エチルで溶出しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、黄色油として標記化合物を得た（３．８６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．４０、［ＭＨ］＋３６２
【０１２１】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いてエチル フェニルメチル （２−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロパンジオアートと同様の方法で調製した。
【表５】
【０１２２】
記載例５
（４−アミノ−２−フルオロフェニル）酢酸エチル
【化１８】
エタノール（５０ｍｌ）で溶解したエチル フェニルメチル （２−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロパンジオアート（３．８６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、ギ酸アンモニウム（６．７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）で処理した。１０％炭素担体パラジウムペースト（３８０ｍｇ）を加え、反応物を還流しながら３時間攪拌した（６０℃）。反応物を室温に冷却し、触媒をセライトに通して濾去した。溶媒を除去し、褐色油を得た。粗物質を４５分かけてヘキサン中０−５０％酢酸エチル（１：１）で溶出しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製した。画分を蒸発し、黄色油として標記化合物を得た（１．２６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．１０、［ＭＨ］＋１９８
【０１２３】
以下の化合物は、適当な出発物質を用いて（４−アミノ−２−フルオロフェニル）酢酸エチルと同様の手法で調製した。
【表６】
【０１２４】
記載例６
ジエチル クロロ（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロパンジオアートおよびジエチル （３−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロパンジオアート
【化１９】
乾ＤＭＦ（３００ｍｌ）で溶解した２，４−ジフルオロニトロベンゼン（３１．５ｍｌ、２８７ｍｍｏｌ）およびクロロマロン酸ジエチル（４６．４ｍｌ、２８７ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却した。破砕した水酸化ナトリウムを２０分かけて加えた。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。反応物を再度、氷浴中で冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（約４００ｍｌ）で酸性化した。酢酸エチル（２ｘ４００ｍｌ、１ｘ２００ｍｌ）で抽出し、有機物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発し、オレンジ色油（約８９ｇ）を得た。物質を、１．５Ｋｇシリカカートリッジ上に充填し、１０カラム容量かけてヘキサン中０−２０％酢酸エチルで溶出しながらＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）ＸＬに付して精製した。画分を蒸発し、黄色油としてジエチル クロロ（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロパンジオアート（９．０９ｇ）、黄色油としてジエチル （３−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロパンジオアート（２４．７ｇ）および黄色油として２種の混合物を得、静置すると結晶化した（１．７ｇ）。
【０１２５】
ジエチル クロロ（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロパンジオアート
ＬＣＭＳ ｒｔ＝３．１８；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ：１．３２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．３５（４Ｈ，ｍ）、７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．１Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１，１．１Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．６Ｈｚ）。
【０１２６】
ジエチル （３−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロパンジオアート
ＬＣＭＳ ｒｔ＝２．９６、ＭＨ＋＝３００；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ：１．２９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．２５（４Ｈ，ｍ）、４．６７（１Ｈ，ｓ）、７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，１．８Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５，０．８Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．９Ｈｚ）。
【０１２７】
記載例７
ジエチル （４−アミノ−３−フルオロフェニル）プロパンジオアート
【化２０】
エタノールで懸濁したジエチル クロロ（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロパンジオアートおよびジエチル （３−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロパンジオアート（１．７ｇ、約５．７ｍｍｏｌ）の混合物を、溶解するまで５−１０ｍｌ酢酸エチルで処理した。これを、アルゴン下にて１０％Ｐｄ／Ｃ（湿ペースト）（１７０ｍｇ）で処理し、次いで、ギ酸アンモニウム（１．８ｇ、５当量）を加えた。アルゴン下、還流温度で１時間攪拌した。室温に冷却し、アルゴン下、Ｐｄをセライトに通して濾去した。褐色油約１．７ｇに蒸発した。１０カラム容量かけてヘキサン中５−４０％酢酸エチルで溶出しながら、フラッシュクロマトグラフィー、４０＋ＴＭＭ シリカカートリッジに付して精製した。画分を蒸発し、黄色油として標記化合物を得た（７２２ｍｇ）。
ＬＣＭＳ ｒｔ＝２．６５、ＭＨ＋＝２７０．
【０１２８】
記載例８
（４−アミノ−３−フルオロフェニル）酢酸エチル
【化２１】
ジエチル （４−アミノ−３−フルオロフェニル）プロパンジオアート（１１．８５ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）をエタノール（８０ｍｌ）で溶解し、１８ｍｌの水で溶解したＮａＯＨ（２．６ｇ、１．５当量）で処理し、桃色溶液を得た。これを、終了するまで１時間９０℃に加熱した。さらに１時間攪拌し続け、次いで、室温に冷却した。溶媒を蒸発し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。抽出し、黄色油として標記化合物を得、静置するとゆっくりと結晶化した（６．６ｇ）。
ＬＣＭＳ ｒｔ＝２．２８、ＭＨ＋＝１９８。
【０１２９】
記載例９
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸エチル
【化２２】
酢酸（５ｍｌ）中４，９−ビス（エチルオキシ）ナフト［２，３−ｃ］フラン−１，３−ジオン（０．１００ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡＰ（０．０１３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、次いで、（４−アミノ−３−フルオロフェニル）酢酸エチル（０．１３８ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン下にて一晩（１２０℃で）加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発し、褐色／オレンジ色油を得、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで、２Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、褐色油に蒸発し、３０分かけてヘキサン中酢酸エチル（０−２０％）で溶出しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製した。蒸発した画分をヘキサンで磨砕し、固体として標記化合物を得た（０．１１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、６９％）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．７４、［ＭＨ］＋４６６
【０１３０】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて、｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸エチルと同様の方法で調製した。
【表７】
【０１３１】
記載例１０
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸エチル
【化２３】
１，４−ビス（エチルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸（１８．７７ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）を、酢酸（１９０ｍｌ）中（４−アミノ−２−フルオロフェニル）酢酸エチル（１３．３８ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）に加え、加熱還流した。１７時間行ったＬＣ／ＭＳは、反応が不完全であることを示した。より多くの（４−アミノ−２−フルオロフェニル）酢酸エチル（４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、加熱し続けた。加熱のさらに３時間後、（４−アミノ−２−フルオロフェニル）酢酸エチル（３ｇ、１５ｍｍｏｌ）をさらに加え、加熱し続けた。加熱のさらに２時間後、より多くの（４−アミノ−２−フルオロフェニル）酢酸エチル（３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、さらに６時間加熱し続けた。次いで、反応混合物を冷却し、生成物を溶液から結晶化した。水（２００ｍｌ）で希釈し、さらに沈殿が形成した。濾過し、固体を酢酸（５００ｍｌ）でさらに洗浄し、できるだけ多くの色を取り除き、次いで、水（５００ｍｌ）で洗浄した。固体を一晩真空オーブンで乾燥し、淡褐色固体を得た（１２．０１ｇ）。水溶液を再度、濾過し、固体をさらに酢酸および水で洗浄し、乾燥し、淡褐色固体を得た（１．４ｇ）。上記からの酸溶液を再度、濾過し、固体を酢酸および水でさらに洗浄し、乾燥し、淡褐色固体を得た（６．１２ｇ）。全ての酸濾液を真空中で濃縮し（約２５０ｍｌ）、冷却した。結晶化した固体を濾過し、酢酸（５０ｍｌ）、水でさらに洗浄し、乾燥し、白色固体を得た（２．１９ｇ）。さらに固体を濾液中で結晶化し、濾過し、酢酸（５０ｍｌ）、水でさらに洗浄し、乾燥し、褐色固体を得た（３．７６ｇ、純度約６０％＝２．２７ｇ生成物）。標記化合物の総収量２４ｇ。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．８１、［ＭＨ］＋４６６
【０１３２】
実施例１
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸
【化２４】
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸エチル（０．０５０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を氷酢酸（２ｍｌ）で溶解し、２Ｎ塩酸（２ｍｌ）を加え、沈殿を引き起こした。反応混合物を、アルゴン下にて２時間１００℃に加熱し、（沈渣を溶液に戻した）。反応混合物を室温に冷却し、５分間攪拌しながら水を加えた。固体沈渣を形成し、濾過し、水で洗浄し、回収し、黄色固体として標記化合物を得た。生成物を真空オーブン中で得乾燥した（０．０２４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．２７、［ＭＨ］＋４３８
【０１３３】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸と同様の方法で調製した。
【表８】
【０１３４】
記載例１１
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸エチル
【化２５】
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸エチル（０．１１２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）で懸濁し、反応物を溶解するためにテトラヒドロフラン（３ｍｌ）を加えた。反応物を、氷浴中で０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．０２７ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で２−３時間アルゴン下にて攪拌した。さらに、水素化ホウ素ナトリウムを反応物に加え、反応を終了させた。反応混合物を固体に蒸発し、ＥｔＯＡｃと塩化アンモニウム（飽和）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出し、合した有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発し、粘着性残渣として少量の生成物を得、ヘキサンで磨砕し、固体を得た（０．１１１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．２９、［ＭＨ］＋４６８
【０１３５】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸エチルと同様の方法で調製した。
【表９】
【０１３６】
記載例１２
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸エチル
【化２６】
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸エチル（２４ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）をメタノール（７５ｍｌ）およびテトラフラン（２００ｍｌ）で懸濁し、氷浴で５℃に冷却した。いくつかの固体は溶液に戻らなかった。水素化ホウ素ナトリウム（２ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）を２分かけて滴下した（発泡）。非溶解固体はゆっくりと溶液に戻り、色は暗褐色から淡褐色に薄くなった。５分後および３０分後のＬＣ／ＭＳは、反応が終了に進まなかったことを示した。したがって、３０分後、より多くの水素化ホウ素ナトリウム（１ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を分けて加えた（発泡）。さらに３０分後のＬＣ／ＭＳは、出発物質が残っていないことを示した。混合物を真空中で濃縮し、褐色油を得、酢酸エチル（３００ｍｌ）と水（５００ｍｌ）の間に分配した。水層を酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）でさらに抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、褐色固体として標記化合物を得た（２６ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．４７、［ＭＨ］＋４６８。
【０１３７】
記載例１３
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸エチル
【化２７】
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸エチル（０．１１１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）［即時オレンジ色溶液］で溶解し、氷浴中で０℃に冷却した。トリエチルシラン（０．０６ｍｌ、０．３６ｍｍｏｌ）で滴下処理し、アルゴン下０℃で攪拌した。３０−６０分後反応が終了した。トリフルオロ酢酸を蒸発し、黄色油を得、３０分かけてヘキサン中酢酸エチル（０−２０％）で溶出しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して直接精製した。画分を無色ゴムに蒸発し、ヘキサンで磨砕し、白色固体を得た（０．０７２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．６５、［ＭＨ］＋４５２。
【０１３８】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸エチルと同様の方法で調製した。
【表１０】
【０１３９】
記載例１４
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸エチル
【化２８】
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸エチル（約５１．６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で溶解し、０℃に冷却し、ＴＦＡ（５０ｍｌ）を加えた。トリエチルシラン（１２．３ｍｌ、７７ｍｍｏｌ）を分けて加え、褐色溶液を得た。溶液を真空中で濃縮し、黄褐色固体を得た。これを、熱イソプロパノール（５５０ｍｌ）から再結晶し、冷却し、濾過し、イソプロパノールで洗浄し、真空オーブンで乾燥し、灰白色結晶として標記化合物を得た（２０．２ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．８９、［ＭＨ］＋４５２
【０１４０】
実施例４
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸
【化２９】
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸エチル（０．０７２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍｌ）で懸濁し、２Ｎ水酸化ナトリウム（６ｍｌ）で処理した。アルゴン下、１００℃で１時間加熱還流した。ＬＣ／ＭＳによって反応が終了したことを示された。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発乾固した。水および２Ｎ ＨＣｌを酸性化するために加えた。これを、酢酸エチルで（ｘ２）抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、固体に蒸発し、真空オーブンで一晩乾燥し、標記化合物を得た（０．０３８ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．１４、［ＭＨ］＋４２４
【０１４１】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸と同様の方法で調製した。
【表１１】
【０１４２】
実施例９
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸
【化３０】
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸エチル（２０．２ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）をエタノール（４５０ｍｌ）で懸濁し、２Ｎ水酸化ナトリウム（１５０ｍｌ）で処理した。混合物を１時間加熱還流し、次いで、冷却し、真空中で約２００ｍｌに濃縮し、次いで、２Ｎ塩酸で酸性化した。白色固体を濾過で回収し、水（５００ｍｌ）で洗浄し、真空オーブンで乾燥し、クリーム色固体として標記化合物を得た（１８．４５ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．３５、［ＭＨ］＋４２４
【０１４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ１２．４９（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）、δ８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、δ８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、δ７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３，２Ｈｚ）、δ７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ）、δ７．７１（１Ｈ，ｔ，８Ｈｚ）、δ７．６４（１Ｈ，ｔ，８Ｈｚ）、δ７．４１（１Ｈ，ｔ，９Ｈｚ）、δ５．１９（２Ｈ，ｓ）、δ４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、δ４．３２（２Ｈ，ｑ，７Ｈｚ）、δ３．６３（２Ｈ，ｓ）、δ１．４８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、δ１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０１４４】
記載例１５
ジエチル （３，５−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）プロパンジオアート
【化３１】
氷浴で冷却した１，３−ニトロベンゼン（３．０ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ）およびジエチル クロロプロパンジオアート（３．３ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中溶液に、破砕した水酸化ナトリウム（１．３６ｇ、３３．９０ｍｍｏｌ）を分けて加えた。これは、鮮赤色溶液となった。反応物を室温で一晩攪拌した。次いで、これを２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ）で酸性化し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出した。合した有機物をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣をヘキサン中５−４０％酢酸エチルで溶出しながらクロマトグラフィーに付して精製した。最もきれいな画分を蒸発し、黄色固体として標記化合物を得た（２．０８ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．０６、［ＭＨ］＋３１８。
【０１４５】
記載例１６
ジエチル （４−アミノ−３，５−ジフルオロフェニル）プロパンジオアート
【化３２】
ジエチル （３，５−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）プロパンジオアート（２．０８ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ）に加えた。次いで、アルゴン流下で炭素担体１０％パラジウム（湿ペースト）（０．２０８ｇ）を加えた。これをギ酸アンモニウム（２．０７ｇ、３２．８０ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を３０分間加熱還流した。室温に冷却すると、反応物をセライトに通して濾過し、エタノールで洗浄した。これを褐色油状固体に蒸発した。ＤＣＭで磨砕し、不溶性不純物を除去した。リカー（ｌｉｑｕｏｒ）を蒸発し、次いで、ヘキサン中５−４０％酢酸エチルで溶出しながら、クロマトグラフィーに付して精製した。きれいな画分を蒸発し、淡褐色油として標記化合物を得た（０．７７４ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．６９、［ＭＨ］＋２８８。
【０１４６】
記載例１７
（４−アミノ−３，５−ジフルオロフェニル）酢酸エチル
【化３３】
ジエチル （４−アミノ−３，５−ジフルオロフェニル）プロパンジオアート（０．７７０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）で溶解し、水（１．５ｍｌ）中水酸化ナトリウム（０．１０７ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）で処理した。これを、５５分間９０℃に加熱した。さらに、水酸化ナトリウム（０．０１６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を反応物に加え、１５分間加熱し続けた。反応物を室温に冷却し、蒸発した。これを２Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）で酸性化し、酢酸エチル（２５ｍｌ）で２回抽出した。合した有機物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、淡褐色油として標記化合物を得た（０．６１０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、＞１００％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．５２、［ＭＨ］＋２１６。
【０１４７】
実施例１０
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝酢酸および｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝酢酸エチル
【化３４】
１，４−ビス（エチルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸＊（０．３８９ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍｌ）中溶液に、（４−アミノ−３，５−ジフルオロフェニル）酢酸エチル（０．５５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０４７ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２日間１２０℃に加熱した。水（１５ｍｌ）を混合物に加え、得られたクリーム色固体を濾過によって回収し、水で洗浄した。これを真空オーブンで乾燥した。粗混合物を、逆相クロマトグラフィーを用いて精製した。
【０１４８】
最も極性が高い画分を合し、２群の酸、実施例１０、｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝酢酸（０．１３１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ） ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．３０、［ＭＨ］＋４５６および（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ） ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．３０、［ＭＨ］＋４５６を得た。
【０１４９】
より極性が低い画分を、酸およびエチルエステルの混合物として合した。これらを蒸発し、ヘキサン中７−６０％酢酸エチルで溶出しながら順相クロマトグラフィーを用いてさらに精製した。画分を蒸発し、淡黄色固体として２群のエチルエステル、｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝酢酸エチル（０．１７２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ） ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．９０、［ＭＨ］＋４８４および（０．０７２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ） ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．７２、［ＭＨ］＋４８４を得た。
＊１，４−ビス（エチルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸を、国際特許出願公開番号ＷＯ０２／０６４５６４に開示される方法にしたがって調製してもよい。
【０１５０】
記載例１８
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝酢酸エチル
【化３５】
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝酢酸エチル（０．２４０ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）中攪拌溶液に、アルゴン雰囲気下で水素化ホウ素ナトリウム（０．０１９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。これを１５分間室温で攪拌し、次いで、さらに０．０５７ｇ（１．５０ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを加え、反応が終了に進行した。１．５時間後、反応物を蒸発し、塩化アンモニウムの水溶液でクエンチした。これを酢酸エチル（２５ｍｌ）で２回抽出し、合した抽出液をブラインで洗浄した。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、黄色油状固体として標記化合物を得た（０．２４０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ） ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．４２および３．４６、［ＭＨ］＋４８６。
【０１５１】
記載例１９
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝酢酸エチル
【化３６】
０℃で｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝酢酸エチル（０．２４０ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３ｍｌ）中攪拌溶液に、トリエチルシラン（０．１１８ｍｌ、０．７４２ｍｍｏｌ）を滴下した。加えると、鮮赤色溶液が淡黄色に変わった。混合物を蒸発し、次いで、ＭＤＡＰに付して精製した。画分を蒸発し、黄色固体を得た（０．０４９ｇ、０．１０ｍｍｏｌ） ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．６２、［ＭＨ］＋４７０。
【０１５２】
実施例１１
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝酢酸
【化３７】
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝酢酸エチル（０．０４５ｇ、０．０９６ｍｍｌ）に、酢酸（３ｍｌ）および２Ｎ塩酸（３ｍｌ）を加えた。これを１時間１００℃に加熱した。加熱を終了し、反応液を室温に冷却し、水を加え、得られた黄色固体を濾過によって回収し、真空オーブンで乾燥した。これをＭＤＡＰ（シャロー勾配）に付して精製した。きれいな画分を蒸発し、透明ガラスとして標記化合物を得た（０．０１８ｇ、０．０４ｍｍｏｌ） ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．１６、［ＭＨ］＋４４２。
【０１５３】
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸（実施例９）はまた、以下の製法にしたがって調製された。
【０１５４】
工程１
１，４−ジヒドロキシ−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル
【化３８】
ナトリウムエトキシド（９５％、７２５ｇ、１０．２ｍｏｌ）のトルエン（７．２Ｌ、共沸し、水を除去した）の攪拌懸濁液に、窒素雰囲気下、フタル酸ジエチル（１５１３ｍＬ、７．６ｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を７０℃に加熱し、次いで、１時間かけてコハク酸ジエチル（８００ｍＬ、５．０７ｍｏｌ）を滴下した。次いで、コハク酸ジエチルの消費をＴＬＣ分析（シリカ、ジクロロメタン）で観察しながら、反応混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を５℃に冷却し、水（７．２Ｌ）を滴下し、攪拌を終了する前に５分間懸濁液を発泡させ、層を分離した。水層を回収し、５℃で濃塩酸（約６００ｍＬ）を滴下し、ｐＨ４．５に調整した。沈殿した固体を濾過によって単離し、水（２Ｌ）で洗浄し、凍結乾燥し、黄色固体として粗生成物を得た（５２０ｇ、収率３４％）。
＊水性混合物を、所望の生成物の加水分解を回避するために実行可能であればすぐに酸性化すべきである。
【０１５５】
工程２
１，４−ビス（エチルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル
【化３９】
炭酸カリウム（１７２８ｇ、１２．５ｍｏｌ）のアセトン（１１Ｌ）中懸濁液を、４０℃で２時間攪拌し、次いで、２０℃に冷却した。１，４−ビス（エチルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル（１０８７ｇ、３．５７ｍｏｌ）および臭化エチル＊（８００ｍＬ、１０．７ｍｏｌ）を、反応混合物に加えた。この後、１８時間加熱還流した。１Ｈ−ＮＭＲ分光法は主に、モノアルキル化を示したので、反応混合物を−３０℃に冷却し、ヨウ化エチル（４７０ｍＬ、５．８８ｍｏｌ）を加え、次いで、混合物をさらに２４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、無機固体をアセトン（３Ｌ）で洗浄した。減圧下にて合した濾液から溶媒を除去し、暗赤色固体として所望の生成物を得た（１３４３ｇ、定量的収量）。
＊ヨウ化エチルはまた、該反応で用いられてもよく、臭化エチルの低沸点によって大スケールが好ましくてもよい。
【０１５６】
工程３
１，４−ビス（エチルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸
【化４０】
１，４−ビス（エチルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル（１３４３ｇ、３．７３ｍｏｌ）のエタノール（５．５Ｌ）中攪拌溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５．５Ｌ、１１．０ｍｏｌ）を加えた。反応の進行を１Ｈ−ＮＭＲ分光法によって観察しながら、反応混合物を８時間加熱還流した。次いで、結晶化した固体を濾過によって単離する前に混合物を１８時間０℃に冷却し、エタノール（５Ｌ）で洗浄し、一定量に６０℃で真空オーブンにて乾燥し、白色固体として所望の生成物を得た（９０３．７ｇ、Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒによって約１１％水が残っている、収率６２％）。
【０１５７】
工程４ａ
（４−アミノ−２−フルオロフェニル）酢酸エチル
【化４１】
塩化チオニル（９８６ｍＬ、８．５１ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃で２−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）酢酸（９６０ｇ、５．６８ｍｏｌ）のエタノール（１０Ｌ）中攪拌懸濁液に滴下した。次いで、反応の進行を１Ｈ−ＮＭＲ分光法によって観察しながら、反応混合物を４８時間４０℃に加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣をジクロロメタン（８Ｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５Ｌ）の混合物で再溶解した。水相が塩基性になるまで、炭酸水素ナトリウム溶液を（約８Ｌ）をさらに加えた。層を分離し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、オレンジ色油として所望の生成物、（４−アミノ−２−フルオロフェニル）酢酸エチルを得（１０４２ｇ、収率９３％）、静置すると結晶化しうる。
【０１５８】
工程４ｂ
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸エチル
【化４２】
反応の進行を１Ｈ−ＮＭＲ分光法によって観察しながら、１，４−ビス（エチルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸ナトリウム塩（５２６ｇ、１．５１ｍｏｌ）および（４−アミノ−２−フルオロフェニル）酢酸エチル（５３９ｇ、２．７３ｍｏｌ）の氷酢酸（５１００ｍＬ）中混合物を、６時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、１８時間攪拌し、水（１４Ｌ）で希釈し、さらに３０分間攪拌した。生成物を濾過によって単離し、水（５Ｌ）で洗浄し、６０℃で真空オーブンにて乾燥し、灰白色固体として所望の生成物を得た（５８７ｇ、収率８４％）。
【０１５９】
工程５ａ
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸エチル
【化４３】
水素化ホウ素ナトリウム（４５ｇ、１．１９ｍｏｌ）を、４５分かけて窒素雰囲気下にて−５〜０℃で｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸エチル（５４２ｇ、１．１６ｍｏｌ）のメタノール（１．６３Ｌ）およびテトラヒドロフラン（４．３４Ｌ）の混合液中攪拌懸濁液に滴下した。０℃でさらに６０分間攪拌した後、ＴＬＣ分析（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル、７０：３０）で観察できなくなるまで追加分の水素化ホウ素ナトリウム（総量２５ｇ、０．６６ｍｏｌ）を加えた。この時点で、反応混合物を、約ｐＨ９まで飽和塩化アンモニウム溶液（約２７００ｍＬ）を滴下することによってクエンチした。酢酸エチル（２Ｌ）を加え、混合物を５分間攪拌した。攪拌を終了し、層を分離した。水相をさらに一部の酢酸エチル（２ｘ４Ｌ）で抽出した。合した有機相を、ブライン（６Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。物質を、同様の方法で処理された別の群からのものと合し、蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン（５Ｌ）で再溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。これを、イソプロピルアルコール（２Ｌ）でスラリーとし、ＤＣＭ（５Ｌ）で溶解することで乾燥し、３回蒸発乾固し、灰白色固体として所望の生成物を得た（９２９ｇ、収率８９％）。
【０１６０】
工程５ｂ
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸エチル
【化４４】
トリフルオロ酢酸（１９００ｍＬ）を、窒素雰囲気下、０℃で｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸エチル（８９８ｇ、１．９２ｍｏｌ）のジクロロメタン（１９００ｍＬ）中攪拌溶液に加えた。温度を３℃以下に維持することを確保しながら、トリエチルシラン（４６５ｍＬ、２．９２ｍｏｌ）を深赤色溶液に滴下した。次いで、反応混合物を０℃で４５分間攪拌し、時間をかけて溶液を黄色に変え、全ての｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸エチルをＴＬＣ分析（シリカ、ジクロロメタン：メタノール、９９：１）によって消費することが示された。反応混合物を、減圧下で蒸発乾固し、４０℃でヘキサン（２ ｘ ２．５Ｌ）、次いで、イソプロパノール（２．５Ｌ）でスラリーとし、真空下で乾燥し、白色固体として所望の生成物を得た（８２１ｇ、収率９５％）。
【０１６１】
工程６ａ
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸
【化４５】
反応の進行をＴＬＣ分析（シリカ、ジクロロメタン：メタノール、９９：１）によって観察しながら、｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸エチル（７０．０ｇ， １５５ｍｍｏｌ）の氷酢酸（６５０ｍＬ）および塩酸（６Ｍ、２５０ｍＬ）の混合物中懸濁液を、窒素雰囲気下で加熱還流した。６０分後、反応混合物を０℃に冷却した。沈殿した固体を濾過によって単離し、水（５００ｍＬ）で洗浄し、５０℃で氷酢酸（３５０ｍＬ）にてスラリーとし、空気乾燥し、灰白色固体として所望の生成物、｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸を得た（５７．７ｇ、収率８８％）。
【０１６２】
該反応製法中、全ての固体は溶解し、次いで、約３０分後反応混合物から生成物が沈殿するであろう。酢酸の塩酸に対する比率の微増は、反応存在物が溶液中に存在することを確実にするために用いられうる。
【０１６３】
工程６ｂ
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸
【化４６】
反応の進行をＴＬＣ分析（シリカ、ジクロロメタン：メタノール、９９：１）によって観察しながら、｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸エチル（２００．０ｇ、４４３ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２０８０ｍＬ）および塩酸（２Ｍ、７００ｍＬ）の混合液中懸濁液を、窒素雰囲気下で加熱還流した。６０分後、反応混合物を０℃に冷却した。沈殿した固体を濾過によって単離し、水（１４００ｍＬ）で洗浄し、凍結乾燥し、灰白色固体として所望の生成物を得た（１６３．４ｇ、収率８７％）。
最終生成物群を、上記のように行った５回の酢酸エチルスラリー（３Ｌ）によって得（総重量、５５５ｇ）、次いで、凍結乾燥し、７０℃でオーブン乾燥し、灰白色固体として所望の生成物、｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸を得た（５１０．６ｇ、加水分解およびスラリーについて収率８２％）。
【０１６４】
生物学的データ
インビトロｃＡＭＰアッセイ
組み換えヒトプロスタノイドＥＰ４受容体を発現するＨＥＫ−２９３（Ｔ）細胞（ＨＥＫ−ＥＰ４細胞）を用いて研究を行った。細胞を、ｇｌｕｔａｍａｘ ＩＩ（Ｇｉｂｃｏ）を含有するＤＭＥＭ−Ｆ１２／Ｆ１２で単層培地として成長させ、１０％ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ）および０．４ｍｇ．ｍｌ−１ Ｇ４１８で補完した。ＨＥＫ−ＥＰ４細胞を、１０μＭインドメタシンで実験２４時間３０分前に前処理し、１０μＭインドメタシンを含有するヴェルセンを用いて採取した。細胞を、１×１０６細胞／ｍｌにてアッセイ緩衝液（ＤＭＥＭ：Ｆ１２、１０μＭインドメタシンおよび２００μＭ ＩＢＭＸ）で再懸濁し、３７℃で２０分間培養した。その後、５０μｌの細胞を５０μｌアゴニスト（式（Ｉ）で示される化合物）に加え、１００μｌの１％トリトン（ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ−１００で反応を停止する前に４分間３７℃で培養した。細胞溶解物中のｃＡＭＰ濃度を、競合結合アッセイを用いて測定した。該アッセイにおいて、プロテインキナーゼＡの結合サブユニットに結合する３Ｈ−ｃＡＭＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を抑制するための細胞溶解物の能力を測定し、ｃＡＭＰ濃度を標準曲線から計算した。各化合物のデータは、標準アゴニストＰＧＥ２の最大濃度１０ｎＭに対する反応を％として表された。各化合物について、最大応答およびその最大応答の５０％をもたらす化合物の濃度を計算した。内活性は、ＰＧＥ２に対する最大応答に対して表される。明記しない限り、試薬は、シグマから商業的に購入された。
【０１６５】
本発明の実施例は、上記アッセイで試験され、６．８以上の平均ｐＥＣ５０値、および５０％以上の平均内活性を示した。例えば、上記アッセイで試験した場合（ｎ＝２４）、実施例９は、７．４の平均ｐＥＣ５０値および６８％の平均内活性を示した。
【０１６６】
インビボアッセイ−ラットにおけるＦＣＡ誘導性過感受性に対するパラセタモールとのＥＤ２０併用および一定投与量併用における｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸（「実施例９」）の効果
【０１６７】
研究目標：
ＥＤ２０投与量の実施例９およびパラセタモールを組み合わせるかまたは一定投与量の併用かを決定することは、既存のＦＣＡ誘導性過感受性の反転における相乗効果をもたらすであろう。
【０１６８】
方法：
ＦＣＡおよび荷重負荷読み取り
・研究の開始時に、未投与の荷重負荷読み取りを行った。疼痛に対する過感受性を、Ｒａｔ ｉｎｃａｐａｃｉｔａｎｃｅ ｔｅｓｔｅｒ（Ｌｉｎｔｏｎ装置）を用いて測定した。
・次いで、全ての雄ラット（ＲＨ株、１８０−２２０ｇ）は、左後脚に１００ｕｌのＦＣＡ（完全フロインドアジュバント）の足底内注射を受けた。ＦＣＡを、使用前に１５分間超音波分解した。
・ＦＣＡの投与２４時間後、投与前の荷重負荷読み取りを行った。次いで、ＦＣＡウィンドウ（投与前のグラム差−未投与のグラム差）にしたがって投与のために動物をランク付けし、ランダムに選択した。３０以下のＦＣＡウィンドウを有するラットを、研究から除外した。
・次いで、動物はランク付けおよびランダム化にしたがって経口投与された。２種の研究を以下のとおりに実施した：
・最初の研究では、実施例９およびパラセタモールのＥＤ２０投与量を、以下のプロトコルを用いて組み合わせた。
（１）ビヒクル（１％メチルセルロース） 経口
（２）パラセタモール（６０ｍｇ／ｋｇ） 経口＊
（３）実施例９（０．１ｍｇ／ｋｇ） 経口＊
（４）実施例９（０．１ｍｇ／ｋｇ）＋パラセタモール（６０ｍｇ／ｋｇ） 経口＊＊
（５）セレコキシブ（１０ｍｇ／ｋｇ） 経口
＊ＥＤ２０投与
＊＊最初に実施例９を、次いで、３０分後にパラセタモールを投与した。
・二番目の研究では、実施例９およびパラセタモールとの一定量比率の併用を、以下のプロトコルを用いて達成した
（１）ビヒクル（１％メチルセルロース） 経口＋ビヒクル（１％メチルセルロース） 経口
（２）実施例９，０．００３ｍｇ／ｋｇ 経口＋パラセタモール，１．８ｍｇ／ｋｇ 経口
（３）実施例９，０．０１ｍｇ／ｋｇ 経口＋パラセタモール，６ｍｇ／ｋｇ 経口
（４）実施例９，０．０３ｍｇ／ｋｇ 経口＋パラセタモール，１８ｍｇ／ｋｇ 経口
（５）実施例９，０．１ｍｇ／ｋｇ 経口＋パラセタモール，６０ｍｇ／ｋｇ 経口
（６）ビヒクル（１％メチルセルロース） 経口＋セレコキシブ，１０ｍｇ／ｋｇ 経口
・パラセタモールの投与１時間後、動物は、パラセタモールの投与１時間後荷重負荷装置で評価された。
・研究は、盲検法を行い、ラテン方格法を用いてＦＣＡウィンドウによってランダムに選ばれた。
【０１６９】
調製の詳細
・ビヒクル（１％メチルセルロース）を加える前に全化合物は乳棒および乳鉢を用いて破砕された。投与量５ｍｌ／ｋｇ。
・投与前に全ての投与量は、超音波分解され、攪拌された。
・該研究では、正の対照はまた、（セレコキシブ）を試験した。正の対照が、ＦＣＡ誘導性過感受性の有意な反転（＞６０％）をもたらさなかったならば、実験は無効と見なされ、研究を繰り返した。
【０１７０】
統計的分析
・％反転は、以下のように未投与、投与前、投与後値を用いることによって計算された。
％反転＝［（投与前−投与後）／（投与前−未投与）］ｘ１００。
・グラフおよびＥＤ５０値は、Ｐｒｉｓｍ３を用いて計算された。
・統計的分析を、統計パッケージＳｔａｔｉｓｔｉｃａ６からＡＮＯＶＡおよびＦｉｓｃｈｅｒ ＬＳＤ検定を用いて実施した。
・相乗効果は、統計的にシナジーマクロを用いて計算された。個々の分子および組み合わせ研究についてのｌｏｇＥＤ５０値および標準誤差は、Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａ ６から得られ、マクロを実行した。一定投与比率を指定し、次いで、併用が統計的に相乗的であったかどうかをマクロが計算する。それは、併用データを個々の化合物の理論的添加と比較する。
【０１７１】
結果：
既存ＦＣＡ−誘導性過感受性の反転百分率：
有意な活性を証明した。セレコキシブの最大有効量と同等な過感受性の反転が、単独投与されると有効ではない、低量の実施例９およびパラセタモールを併用してもたらされた（図１）。観察された効果は、事実上相乗効果であることが示されている（図２）。
【０１７２】
同一モデルにおいて３ｍｇ／ｋｇで単独投与すると、実施例９は、０．６μＭのＥＣ５０を有し、有利にｅＦＣＡ誘導性過感受性の８０％反転をもたらした。
【０１７３】
実施例９はまた、ラットにおいて７．６時間の経口薬物動態的半減期を示した。
【図面の簡単な説明】
【０１７４】
【図１】ＦＣＡ誘導性過感受性に対する実施例９（０．１ｍｇ／ｋｇ）およびパラセタモール（６０ｍｇ／ｋｇ）単独および併用の組み合わせの効果を示す。
【図２】実施例９＋パラセタモール併用に関する理論的相加用量反応曲線対実測用量反応曲線を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、ＨまたはＦを表し、ただし、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、Ｈを表し、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つは、Ｈを表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つは、Ｆを表し；および
ＸおよびＹは、独立して、ＣＨ２またはＣ＝Ｏを表し、ただし、ＸおよびＹの少なくとも１つは、Ｃ＝Ｏを表す］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が同一であって、Ｃ１−４アルキルを表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルからなる群より選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
ＸおよびＹ両方が、Ｃ＝Ｏを表す、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がＦを表し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がＨである、前記請求項のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ４がＦを表し、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６がＨを表す、請求項１〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ３およびＲ５がＦを表し、Ｒ４およびＲ６がＨを表す、請求項１〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
式（ＩＡ）：
【化２】
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、ＨまたはＦを表し、ただし、それらは同一ではなく；および
ＸおよびＹは、独立して、ＣＨ２またはＣ＝Ｏを表し、ただし、ＸおよびＹの少なくとも１つは、Ｃ＝Ｏを表す］
で示される請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項９】
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸；
｛４−［１，３−ジオキソ−４，９−ビス（プロピルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸；
（４−｛４，９−ビス（１−メチルエトキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−フルオロフェニル）酢酸；
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸；
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸；
｛２−フルオロ−４−［１−オキソ−４，９−ビス（プロピルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸；
（４−｛４，９−ビス（１−メチルエトキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−２−フルオロフェニル）酢酸；
｛３−フルオロ−４−［１−オキソ−４，９−ビス（プロピルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸；および
（４−｛４，９−ビス（１−メチルエトキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−フルオロフェニル）酢酸；
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝酢酸；
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝酢酸；
からなる群より選択される請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１０】
（｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸：
【化３】
またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１１】
ＸおよびＹの１つがＣ＝Ｏを表し、もう一方がＣＨ２を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が請求項１と同義である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の調製方法であって、式（ＩＩ）：
【化４】
［式中：ＸおよびＹの１つがＣ＝Ｏを表し、もう一方がＣＨ２を表し；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）と同義であり；および、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルを表す］
で示される化合物を適当な塩基と反応させ、その後、そのように形成された化合物の医薬上許容される誘導体を形成し、および／または式（Ｉ）で示される一の化合物を別のものに変換することを含む、方法。
【請求項１２】
ＸおよびＹがＣ＝Ｏを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、請求項１と同義である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の調製方法であって、式（ＩＩＩ）：
【化５】
［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１と同義であって、Ｒ７はＣ１−６アルキルを表す］
で示される化合物を適当な酸または酸の混合物を加え、その後、そのように形成された化合物の医薬上許容される誘導体を形成し、および／または式（Ｉ）で示される一の化合物を別のものに変換することを含む方法。
【請求項１３】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の調製方法であって、式（３）：
【化６】
で示される化合物を、式（ＩＶ）：
【化７】
［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１と同義であって、Ｒ’はＨまたはＣ１−６アルキルを表す］
で示される化合物と反応させ、その後、そのように形成された化合物の医薬上許容される誘導体を形成し、および／または式（Ｉ）で示される一の化合物を別のものに変換することを含む方法。
【請求項１４】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の調製方法であって、式（４）：
【化８】
で示される化合物を式（ＩＶ）：
【化９】
［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１と同義であって、Ｒ’はＨまたはＣ１−６アルキルを表す］
で示される化合物と反応させ、その後、そのように形成された化合物の医薬上許容される誘導体を形成し、および／または式（Ｉ）で示される一の化合物を別のものに変換することを含む方法。
【請求項１５】
ヒトまたは獣医学に用いるための、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
ＥＰ４受容体でのＰＧＥ２の作用、または作用の消失によって媒介される病態の治療に用いるための請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
ＥＰ４受容体でのＰＧＥ２の作用、または作用の消失によって媒介される病態を罹患しているヒトまたは動物対象の治療方法であって、有効量の請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項１８】
ＥＰ４受容体でのＰＧＥ２の作用によって媒介される病態の治療のための医薬の製造のための、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１９】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体およびその医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項２０】
１種または複数の付加的な治療薬を含む、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ＥＰ４受容体アゴニストまたはその医薬上許容される誘導体およびパラセタモールを含む組み合わせ。
【請求項２２】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩およびパラセタモールを含む組み合わせ。
【請求項２３】
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸またはその医薬上許容される誘導体およびパラセタモールを含む請求項２０記載の組み合わせ。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、ＨまたはＦを表し、ただし、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、Ｈを表し、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つは、Ｈを表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つは、Ｆを表し；および
ＸおよびＹは、独立して、ＣＨ２またはＣ＝Ｏを表し、ただし、ＸおよびＹの少なくとも１つは、Ｃ＝Ｏを表す］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が同一であって、Ｃ１−４アルキルを表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルからなる群より選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
ＸおよびＹ両方が、Ｃ＝Ｏを表す、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がＦを表し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がＨである、前記請求項のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ４がＦを表し、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６がＨを表す、請求項１〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ３およびＲ５がＦを表し、Ｒ４およびＲ６がＨを表す、請求項１〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
式（ＩＡ）：
【化２】
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、ＨまたはＦを表し、ただし、それらは同一ではなく；および
ＸおよびＹは、独立して、ＣＨ２またはＣ＝Ｏを表し、ただし、ＸおよびＹの少なくとも１つは、Ｃ＝Ｏを表す］
で示される請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項９】
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸；
｛４−［１，３−ジオキソ−４，９−ビス（プロピルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸；
（４−｛４，９−ビス（１−メチルエトキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−フルオロフェニル）酢酸；
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸；
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸；
｛２−フルオロ−４−［１−オキソ−４，９−ビス（プロピルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸；
（４−｛４，９−ビス（１−メチルエトキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−２−フルオロフェニル）酢酸；
｛３−フルオロ−４−［１−オキソ−４，９−ビス（プロピルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸；および
（４−｛４，９−ビス（１−メチルエトキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−フルオロフェニル）酢酸；
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝酢酸；
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝酢酸；
からなる群より選択される請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１０】
（｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸：
【化３】
またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１１】
ＸおよびＹの１つがＣ＝Ｏを表し、もう一方がＣＨ２を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が請求項１と同義である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の調製方法であって、式（ＩＩ）：
【化４】
［式中：ＸおよびＹの１つがＣ＝Ｏを表し、もう一方がＣＨ２を表し；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）と同義であり；および、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルを表す］
で示される化合物を適当な塩基と反応させ、その後、そのように形成された化合物の医薬上許容される誘導体を形成し、および／または式（Ｉ）で示される一の化合物を別のものに変換することを含む、方法。
【請求項１２】
ＸおよびＹがＣ＝Ｏを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、請求項１と同義である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の調製方法であって、式（ＩＩＩ）：
【化５】
［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１と同義であって、Ｒ７はＣ１−６アルキルを表す］
で示される化合物を適当な酸または酸の混合物を加え、その後、そのように形成された化合物の医薬上許容される誘導体を形成し、および／または式（Ｉ）で示される一の化合物を別のものに変換することを含む方法。
【請求項１３】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の調製方法であって、式（３）：
【化６】
で示される化合物を、式（ＩＶ）：
【化７】
［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１と同義であって、Ｒ’はＨまたはＣ１−６アルキルを表す］
で示される化合物と反応させ、その後、そのように形成された化合物の医薬上許容される誘導体を形成し、および／または式（Ｉ）で示される一の化合物を別のものに変換することを含む方法。
【請求項１４】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の調製方法であって、式（４）：
【化８】
で示される化合物を式（ＩＶ）：
【化９】
［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１と同義であって、Ｒ’はＨまたはＣ１−６アルキルを表す］
で示される化合物と反応させ、その後、そのように形成された化合物の医薬上許容される誘導体を形成し、および／または式（Ｉ）で示される一の化合物を別のものに変換することを含む方法。
【請求項１５】
ヒトまたは獣医学に用いるための、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
ＥＰ４受容体でのＰＧＥ２の作用、または作用の消失によって媒介される病態の治療に用いるための請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
ＥＰ４受容体でのＰＧＥ２の作用、または作用の消失によって媒介される病態を罹患しているヒトまたは動物対象の治療方法であって、有効量の請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項１８】
ＥＰ４受容体でのＰＧＥ２の作用によって媒介される病態の治療のための医薬の製造のための、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１９】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体およびその医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項２０】
１種または複数の付加的な治療薬を含む、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ＥＰ４受容体アゴニストまたはその医薬上許容される誘導体およびパラセタモールを含む組み合わせ。
【請求項２２】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩およびパラセタモールを含む組み合わせ。
【請求項２３】
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝酢酸またはその医薬上許容される誘導体およびパラセタモールを含む請求項２０記載の組み合わせ。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２０１３−８２７３４（Ｐ２０１３−８２７３４Ａ）
【公開日】平成２５年５月９日（２０１３．５．９）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１３−１９３（Ｐ２０１３−１９３）
【出願日】平成２５年１月４日（２０１３．１．４）
【分割の表示】特願２００８−５５２８０９（Ｐ２００８−５５２８０９）の分割
【原出願日】平成１９年２月１日（２００７．２．１）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年５月９日（２０１３．５．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１３−１９３（Ｐ２０１３−１９３）
【出願日】平成２５年１月４日（２０１３．１．４）
【分割の表示】特願２００８−５５２８０９（Ｐ２００８−５５２８０９）の分割
【原出願日】平成１９年２月１日（２００７．２．１）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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