【課題】ＧＤＮＦＲα、ＧＤＮＦＲα細胞外ドメイン（ＥＣＤ）、ＧＤＮＦＲα変異体、キメラＧＤＮＦＲα（例えばＧＤＮＦＲαイムノアドヘシン）、及びこれらに結合する抗体（アゴニスト及び中和抗体を含む）の提供。
【解決手段】ＧＤＮＦＲα−リガンド、例えばＧＤＮＦに対する応答によって、細胞へＧＤＮＦＲαを提供することによる、細胞活性及び生存を変調する方法。ＧＤＮＦＲα、ＧＤＮＦ、又はそのアゴニストを別個に又は複合して用いて腎臓疾患を治療する方法。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ＧＤＮＦＲα細胞外ドメインアミノ酸配列；
（ｂ） （ａ）の対立形質変異体又は哺乳類相同体；
（ｃ） （ａ）又は（ｂ）をコードする核酸に厳密な条件下でハイブリダイズする核酸によりコードされる配列；
（ｄ） （ａ）又は（ｂ）のアミノ酸配列の一あるいは数個のアミノ酸の置換、欠失又は付加によって（ａ）又は（ｂ）から得られる配列、
からなる群から選ばれる配列を含んでなるポリペプチド。
【請求項２】
配列番号２のＧＤＮＦＲαＥＣＤのアミノ酸配列を含んでなる、請求項１のポリペプチド。
【請求項３】
配列番号２の成熟ＧＤＮＦＲαのアミノ酸配列を含んでなる、請求項２のポリペプチド。
【請求項４】
ＧＤＮＦを特異的に結合する、請求項３のポリペプチド。
【請求項５】
血清半減期を増加させる分子に抱合又は融合されている、請求項４のポリペプチド。
【請求項６】
可溶性ＧＤＮＦＲαである、請求項１のポリペプチド。
【請求項７】
請求項１のポリペプチドと生理学的に許容可能な担体を含んでなる組成物。
【請求項８】
キメラＧＤＮＦＲαである、請求項１のポリペプチド。
【請求項９】
免疫グロブリン配列に融合したＧＤＮＦＲαアミノ酸配列を含む、請求項８のキメラＧＤＮＦＲα。
【請求項１０】
エピトープタグ配列に融合したＧＤＮＦＲαアミノ酸配列を含む、請求項８のキメラＧＤＮＦＲα。
【請求項１１】
ＧＤＮＦＲαに結合する分子を同定する方法において、ＧＤＮＦＲαをそれに結合すると思われる分子に曝露し、分子のＧＤＮＦＲαへの結合を決定する方法。
【請求項１２】
ＧＤＮＦＲαが可溶性ＧＤＮＦＲαである、請求項１１の方法。
【請求項１３】
ＧＤＮＦＲαを活性化する分子を同定する方法において、ＧＤＮＦＲαを活性化しうると思われる分子にＧＤＮＦＲαをさらし、ＧＤＮＦＲαの活性化を測定する方法。
【請求項１４】
ＧＤＮＦＲαに結合する分子を精製する方法において、固相に固定化されたＧＤＮＦＲαに分子を吸着させ、固定化されたＧＤＮＦＲαから分子を回収する方法。
【請求項１５】
ＧＤＮＦＲαがキメラＧＤＮＦＲαである請求項１４の方法において、免疫グロブリン定常ドメイン配列へＧＤＮＦＲα細胞外ドメイン配列を融合する方法。
【請求項１６】
請求項１のＧＤＮＦＲαに特異的に結合する抗体。
【請求項１７】
１７． モノクローナル抗体である、請求項１６の抗体。
【請求項１８】
請求項１７の抗体と生理学的に許容可能な担体を含んでなる組成物。
【請求項１９】
サイトカイン又は神経栄養性因子を更に含んでなる、請求項１８の組成物。
【請求項２０】
ＧＤＮＦＲαを、ＧＤＮＦＲαを活性化するのに有効な請求項１６のアゴニスト抗体にさらす、ＧＤＮＦＲαを活性化する方法。
【請求項２１】
ＧＤＮＦに対する細胞の生理的応答を変調する方法において、細胞のＧＤＮＦへの応答を変調するのに有効な量のＧＤＮＦＲαと細胞を接触させる方法。
【請求項２２】
ＧＤＮＦＲαの存在の決定方法において、ＧＤＮＦＲαを含むと思われる試料サンプルを請求項１６の抗体にさらし、該抗体の試料サンプルへの結合を決定する方法。
【請求項２３】
請求項１のＧＤＮＦＲαをコードする核酸配列を含む核酸分子。
【請求項２４】
核酸分子に作用可能に結合したプロモーターを更に含む、請求項２３の核酸分子。
【請求項２５】
核酸配列がＧＤＮＦＲαＥＣＤをコードする、請求項２３の核酸分子。
【請求項２６】
核酸配列がキメラＧＤＮＦＲαをコードする、請求項２３の核酸分子。
【請求項２７】
請求項２３の核酸分子を含む発現ベクターであって、該ベクターで形質転換される宿主細胞によって認識される対照配列に作用可能に結合したベクター。
【請求項２８】
請求項１５のベクターを含む宿主細胞。
【請求項２９】
ＧＤＮＦＲαから少なくとも１８の近接ヌクレオチドの核酸配列を含む核酸。
【請求項３０】
ＧＤＮＦＲαをコードしてＧＤＮＦＲαを産生する核酸分子の使用方法において、ＧＤＮＦＲαの発現を許容する条件下で請求項２８の宿主を培養する方法。
【請求項３１】
更に宿主細胞培養物からＧＤＮＦＲαを回収する、請求項３０の方法。
【請求項３２】
ＧＤＮＦＲαポリペプチドをコードする核酸を発現する細胞を含む、非ヒト遺伝子組換え動物。
【請求項３３】
変更したＧＤＮＦＲα遺伝子を持つ細胞を含む、非ヒトノックアウト動物。
【請求項３４】
治療が必要な患者に、ＧＤＮＦ又はＧＤＮＦＲαの治療的有効量を投与することを含む、腎臓病の治療方法。
【請求項３５】
ＧＤＮＦがヒトＧＤＮＦである、請求項３４の方法。
【請求項３６】
ＧＮＤＦＲαを投与することを更に含む、請求項３４の方法。
【請求項３７】
腎臓病が糸球体腎炎に関与している、請求項３４の方法。
【請求項３８】
腸内神経系関与疾患を治療する方法において、そのような治療を必要とする患者に、治療的に有効量のＧＤＮＦ又はＧＤＮＦアゴニストを投与することを含む方法。
【請求項３９】
ＧＤＮＦがヒトＧＤＮＦである、請求項３８の方法。
【請求項４０】
ＧＤＮＦＲαの投与を更に含む、請求項３８の方法。

【図１Ａ】

【図１Ｂ】

【図１Ｃ】

【図１Ｄ】

【図１Ｅ】

【図２】

【図３】

【図４Ａ】

【図４Ｂ】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９Ａ】

【図９Ｂ】

【図９Ｃ】

【図１０Ａ】

【図１０Ｂ】

【図１０Ｃ】

【図１０Ｄ】

【公開番号】特開２００９−１４８２５８（Ｐ２００９−１４８２５８Ａ）
【公開日】平成２１年７月９日（２００９．７．９）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２００８−３２０１１２（Ｐ２００８−３２０１１２）
【出願日】平成２０年１２月１６日（２００８．１２．１６）
【分割の表示】特願平９−５３２９１７の分割
【原出願日】平成９年３月１３日（１９９７．３．１３）
【出願人】（５９６１６８３１７）ジェネンテック・インコーポレーテッド (372)
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＮＥＮＴＥＣＨ，ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】