GIP受容体活性グルカゴン化合物
増加したGIP活性、随意にGLP−1及び/又はグルカゴン活性を有するグルカゴンペプチドが提供される。幾つかの実施形態では、天然グルカゴンと実質的に類似したアミノ酸配列を含むC−末端延長グルカゴンペプチドが、本明細書で提供される。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項1】
グルカゴンペプチドの類似体であって、
(i)少なくとも1個及び最大10個のアミノ酸修飾を有し、前記アミノ酸修飾の少なくとも1個が、前記類似体のC末端部分に安定化されたアルファヘリックス構造を付与する配列番号1と、
(ii)29位のアミノ酸のC末端側の1〜21個アミノ酸の延長部分と、
(iii)
(a)37〜43位(配列番号1の付番による)のいずれかに位置する前記延長部分のアミノ酸の少なくとも1個が、天然アミノ酸に対して非天然であるアシル又はアルキル基を含むこと、
(b)前記延長部分の1〜6個のアミノ酸が正荷電アミノ酸であること、
(c)前記類似体が、天然アミノ酸に対して非天然であるアシル基又はアルキル基を含むアミノ酸を、前記類似体の10位に含むこと、又は
(d)(a)、(b)、及び(c)の組み合わせのうちの少なくとも1つとを含み、
前記類似体が親水性部分を欠如する場合、前記類似体が、前記GIP受容体に対する天然GIPの活性の少なくとも0.1%を示す類似体。
【請求項2】
(i)前記類似体が、i位のアミノ酸及びi+4位のアミノ酸の側鎖間の分子内架橋、又はj及びj+3位のアミノ酸の側鎖間の分子内架橋を含み、iが12、13、16、17、20、又は24であり、jが17であり、(ii)前記類似体の16、20、21、又は24位の1、2、又は3箇所以上が、α、α−二置換アミノ酸で置換され、又は(iii)(i)及び(ii)の両方である、請求項1に記載の類似体。
【請求項3】
16位のGlu及び20位のLysを含み、随意にラクタム架橋が、前記Glu及び前記Lysを結合する、請求項1又は2に記載の類似体。
【請求項4】
17位のGln、18位のAla、21位のGlu、23位のIle、及び24位のAla若しくはCys、又は1つ若しくは複数のそれらの保存的なアミノ酸置換のうちの1つ又は複数を更に含む、請求項3に記載の類似体。
【請求項5】
C末端アミドを含む、請求項1〜4のいずれかに記載の類似体。
【請求項6】
1位、2位、又は1位及び2位にアミノ酸置換を含み、前記アミノ酸置換(複数可)がDPP−IVプロテアーゼ耐性を達成する、請求項1〜5のいずれかに記載の類似体。
【請求項7】
1位のHisが、D−ヒスチジン、アルファ,アルファ−ジメチルイミジアゾール酢酸(DMIA)、N−メチルヒスチジン、アルファ−メチルヒスチジン、イミダゾール酢酸、デスアミノヒスチジン、ヒドロキシル−ヒスチジン、アセチル−ヒスチジン、及びホモ−ヒスチジンからなる群から選択されるアミノ酸で置換されている、請求項6に記載の類似体。
【請求項8】
2位のSerが、D−セリン、アラニン、D−アラニン、バリン、グリシン、N−メチルセリン、N−メチルアラニン、及びアミノイソ酪酸(AIB)で置換されている、請求項6又は7に記載の類似体。
【請求項9】
1位のアミノ酸が、イミダゾール環を含む、請求項1〜8のいずれかに記載の類似体。
【請求項10】
1位のアミノ酸が、Hisである請求項9に記載の類似体。
【請求項11】
前記類似体の1位のアミノ酸が、大型芳香族アミノ酸ではない、請求項1〜6のいずれかに記載の類似体。
【請求項12】
前記類似体の1位のアミノ酸が、Tyrではない、請求項11に記載の類似体。
【請求項13】
27、28、及び29位の1箇所、2箇所、又は全てにアミノ酸修飾を含む、請求項1〜12のいずれかに記載の類似体。
【請求項14】
(a)27位のMetが、大型脂肪族アミノ酸、随意にLeuと置換されているか、(b)28位のAsnが、小型脂肪族アミノ酸、随意にAlaで置換されているか、(c)29位のThrが、小型脂肪族アミノ酸、随意にGlyで置換されているか、又は(d)(a)、(b)、及び(c)の2つ又は全ての組み合わせである、請求項13に記載の類似体。
【請求項15】
27位のLeu、28位のAla、及び29位のGly又はThrを含む、請求項14に記載の類似体。
【請求項16】
以下の修飾:
a.Alaで置換された2位のSer、
b.Glu又はグルタミン類似体で置換された3位のGln、
c.Ileで置換された7位のThr、
d.Trp、又は天然アミノ酸に対して非天然であるアシル基若しくはアルキル基を含むアミノ酸で置換された10位のTyr、
e.Ileで置換された12位のLys、
f.Gluで置換された15位のAsp、
g.Gluで置換された16位のSer、
h.Ser、Thr、Ala、AIBで置換された20位のGln、
i.Ser、Thr、Ala、AIBで置換された24位のGln、
j.Leu又はNleで置換された27位のMet、
k.荷電アミノ酸、随意にAsp又はGluで置換された29位のAsn、及び
l.Gly、又は荷電アミノ酸、随意にAsp若しくはGluで置換された29位のThr
の1つ又は複数を含む、請求項1〜15のいずれかに記載の類似体。
【請求項17】
(i)GPSSGAPPPS(配列番号26)又はXが任意のアミノ酸であるXGPSSGAPPPS(配列番号674)のアミノ酸配列、(ii)配列番号26又は配列番号674と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列、又は(iii)1つ又は複数の保存的アミノ酸置換を有する(i)又は(ii)のアミノ酸配列を含み、前記アミノ酸配列が、前記類似体の29位のアミノ酸のC末端側にある、請求項1〜16のいずれかに記載の類似体。
【請求項18】
GPSSGAPPPS(配列番号26)又はXが任意のアミノ酸であるXGPSSGAPPPS(配列番号674)のアミノ酸配列を、前記類似体の29位のアミノ酸のC末端側に含む、請求項17に記載の類似体。
【請求項19】
前記アシル又はアルキル基を含むアミノ酸が、式I、II、又はIIIのアミノ酸である、請求項1〜18のいずれかに記載の類似体。
【請求項20】
前記アシル又はアルキル基を含むアミノ酸が、Lysである、請求項19に記載の類似体。
【請求項21】
前記アシル又はアルキル基を含むアミノ酸が、前記類似体の37、38、39、40、41、42、又は43位のいずれかに位置する、請求項1〜20のいずれかに記載の類似体。
【請求項22】
前記アシル又はアルキル基を含むアミノ酸が、前記類似体の40位に位置する、請求項21に記載の類似体。
【請求項23】
前記アシル基が、C4〜C30脂肪酸アシル基である、請求項1〜22のいずれかに記載の類似体。
【請求項24】
前記アシル又はアルキル基が、スペーサーを介して前記アミノ酸の側鎖に共有結合で結合されている、請求項1〜23のいずれかに記載の類似体。
【請求項25】
前記スペーサーが、3〜10個の原子の長さである、請求項24に記載の類似体。
【請求項26】
前記スペーサーが、アミノ酸又はジペプチドである、請求項25に記載の類似体。
【請求項27】
前記スペーサーが、6−アミノヘキサン酸である、請求項26に記載の類似体。
【請求項28】
前記スペーサーが、Ala−Ala、β−Ala−β−Ala、Leu−Leu、及びPro−Proからなる群から選択されるジペプチドである、請求項26に記載の類似体。
【請求項29】
前記スペーサー及び前記アシル基の全長が、約14〜約28個の原子の長さである、請求項24〜28のいずれかに記載の類似体。
【請求項30】
前記アシル基が、C12〜C18脂肪酸アシル基である、請求項1〜29のいずれかに記載の類似体。
【請求項31】
前記アシル基が、C14〜C16脂肪酸アシル基である、請求項30に記載の類似体。
【請求項32】
前記1〜6個の正荷電アミノ酸が、前記類似体の37、38、39、40、41、42、及び43位(配列番号1の付番による)のいずれかに位置する、請求項1〜31のいずれかに記載の類似体。
【請求項33】
40位に正荷電アミノ酸を含む、請求項32に記載の類似体。
【請求項34】
前記正荷電アミノ酸が、式IVの構造を含む、請求項1〜33のいずれかに記載の類似体。
【化1】
(式中、nは1〜16であるか、又は1〜10であるか、又は1〜7であるか、又は1〜6であるか、又は2〜6であるか、又は2であるか、又は3であるか、又は4であるか、又は5であり、R1及びR2の各々は、H、C1〜C18アルキル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C18アルキル)NH2、(C1〜C18アルキル)SH(C0〜C4アルキル)(C3〜C6)シクロアルキル、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5ヘテロ環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、及び(C1〜C4アルキル)(C3〜C9へテロアリール)からなる群から独立して選択され、式中R7はH又はOHであり、式IVのアミノ酸の側鎖は、遊離アミノ基を含む。)
【請求項35】
式IVのアミノ酸が、Orn、Dab、Lys、又はホモLysである、請求項34に記載の類似体。
【請求項36】
前記類似体が親水性部分を含まない場合、前記類似体が、前記GLP−1受容体に対するGLP−1(配列番号2)の活性の少なくとも約4%を示す、請求項1〜35のいずれかに記載の類似体。
【請求項37】
前記類似体が親水性部分を含まない場合、前記類似体が、前記グルカゴン受容体に対するグルカゴンの活性の少なくとも約20%を示す、請求項1〜36のいずれかに記載の類似体。
【請求項38】
前記類似体が親水性部分を含まない場合、前記類似体が、3位のアミノ酸修飾を含み、前記グルカゴン受容体に対するグルカゴンの活性の1%未満を示す、請求項37を除く請求項1〜37のいずれかに記載の類似体。
【請求項39】
前記類似体が親水性部分を含まない場合、前記類似体が、7位のアミノ酸修飾を含み、前記GLP−1受容体に対するGLP−1の活性の約10%未満を示す、請求項36を除く請求項1〜38のいずれかに記載の類似体。
【請求項40】
前記グルカゴンペプチドが、アミノ酸19、20、23、24、27、32、43位、又はC末端のいずれかの親水性部分に共有結合で結合されている、請求項1〜39のいずれかに記載の類似体。
【請求項41】
前記グルカゴンペプチドが、アミノ酸24又は40位の親水性部分に共有結合で結合されている、請求項40に記載の類似体。
【請求項42】
前記親水性部分が、Lys、Cys、Orn、ホモシステイン、又はアセチル−フェニルアラニンに共有結合で結合されている、請求項40又は41に記載の類似体。
【請求項43】
前記親水性部分が、ポリエチレングリコール(PEG)である、請求項40〜42のいずれかに記載の類似体。
【請求項44】
前記PEGが、約1,000ダルトン〜約40,000ダルトンの分子量を有する、請求項43に記載の類似体。
【請求項45】
前記PEGが、約20,000ダルトン〜約40,000ダルトンの分子量を有する、請求項43に記載の類似体。
【請求項46】
GIP受容体活性化に対する前記類似体のEC50が、約10nM以下である、請求項40〜45のいずれかに記載の類似体。
【請求項47】
前記類似体が、前記GIP受容体に対する野生型GIP(配列番号4)の活性の少なくとも約0.01%を示す、請求項40〜46のいずれかに記載の類似体。
【請求項48】
前記類似体が、前記GLP−1受容体に対するGLP−1(配列番号2)の活性の少なくとも約0.4%を示す、請求項40〜47のいずれかに記載の類似体。
【請求項49】
前記類似体が、前記グルカゴン受容体に対するグルカゴンの活性の少なくとも約2%を示す、請求項40〜48のいずれかに記載の類似体。
【請求項50】
前記GIP受容体に対する前記類似体のEC50に対する、前記GLP−1受容体に対する前記類似体のEC50の比率が、約0.01未満である、請求項39を除く請求項1〜47のいずれかに記載の類似体。
【請求項51】
前記類似体のGIP効力が、前記類似体のGLP−1効力の約500倍以内である、請求項1〜50のいずれかに記載の類似体。
【請求項52】
前記類似体のGIP効力が、前記類似体のグルカゴン効力の約500倍以内である、請求項1〜51のいずれかに記載の類似体。
【請求項53】
2つのグルカゴンペプチドを含む二量体であって、前記グルカゴンペプチドの少なくとも1つが、請求項1〜52のいずれかに記載の類似体であり、リンカーを介して互いに結合されている二量体。
【請求項54】
請求項1〜52のいずれかに記載の類似体、請求項53に記載の二量体、及びその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項55】
事前に製剤化されている水性組成物を使用して低血糖症を治療する方法であって、有効量の請求項54に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項56】
糖尿病を治療する方法であって、有効量の請求項54に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項57】
腸管の一時的麻痺を引き起こす方法であって、有効量の請求項54に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項58】
体重増加を低減又は体重減少を誘導する方法であって、有効量の請求項54に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項1】
グルカゴンペプチドの類似体であって、
(i)少なくとも1個及び最大10個のアミノ酸修飾を有し、前記アミノ酸修飾の少なくとも1個が、前記類似体のC末端部分に安定化されたアルファヘリックス構造を付与する配列番号1と、
(ii)29位のアミノ酸のC末端側の1〜21個アミノ酸の延長部分と、
(iii)
(a)37〜43位(配列番号1の付番による)のいずれかに位置する前記延長部分のアミノ酸の少なくとも1個が、天然アミノ酸に対して非天然であるアシル又はアルキル基を含むこと、
(b)前記延長部分の1〜6個のアミノ酸が正荷電アミノ酸であること、
(c)前記類似体が、天然アミノ酸に対して非天然であるアシル基又はアルキル基を含むアミノ酸を、前記類似体の10位に含むこと、又は
(d)(a)、(b)、及び(c)の組み合わせのうちの少なくとも1つとを含み、
前記類似体が親水性部分を欠如する場合、前記類似体が、前記GIP受容体に対する天然GIPの活性の少なくとも0.1%を示す類似体。
【請求項2】
(i)前記類似体が、i位のアミノ酸及びi+4位のアミノ酸の側鎖間の分子内架橋、又はj及びj+3位のアミノ酸の側鎖間の分子内架橋を含み、iが12、13、16、17、20、又は24であり、jが17であり、(ii)前記類似体の16、20、21、又は24位の1、2、又は3箇所以上が、α、α−二置換アミノ酸で置換され、又は(iii)(i)及び(ii)の両方である、請求項1に記載の類似体。
【請求項3】
16位のGlu及び20位のLysを含み、随意にラクタム架橋が、前記Glu及び前記Lysを結合する、請求項1又は2に記載の類似体。
【請求項4】
17位のGln、18位のAla、21位のGlu、23位のIle、及び24位のAla若しくはCys、又は1つ若しくは複数のそれらの保存的なアミノ酸置換のうちの1つ又は複数を更に含む、請求項3に記載の類似体。
【請求項5】
C末端アミドを含む、請求項1〜4のいずれかに記載の類似体。
【請求項6】
1位、2位、又は1位及び2位にアミノ酸置換を含み、前記アミノ酸置換(複数可)がDPP−IVプロテアーゼ耐性を達成する、請求項1〜5のいずれかに記載の類似体。
【請求項7】
1位のHisが、D−ヒスチジン、アルファ,アルファ−ジメチルイミジアゾール酢酸(DMIA)、N−メチルヒスチジン、アルファ−メチルヒスチジン、イミダゾール酢酸、デスアミノヒスチジン、ヒドロキシル−ヒスチジン、アセチル−ヒスチジン、及びホモ−ヒスチジンからなる群から選択されるアミノ酸で置換されている、請求項6に記載の類似体。
【請求項8】
2位のSerが、D−セリン、アラニン、D−アラニン、バリン、グリシン、N−メチルセリン、N−メチルアラニン、及びアミノイソ酪酸(AIB)で置換されている、請求項6又は7に記載の類似体。
【請求項9】
1位のアミノ酸が、イミダゾール環を含む、請求項1〜8のいずれかに記載の類似体。
【請求項10】
1位のアミノ酸が、Hisである請求項9に記載の類似体。
【請求項11】
前記類似体の1位のアミノ酸が、大型芳香族アミノ酸ではない、請求項1〜6のいずれかに記載の類似体。
【請求項12】
前記類似体の1位のアミノ酸が、Tyrではない、請求項11に記載の類似体。
【請求項13】
27、28、及び29位の1箇所、2箇所、又は全てにアミノ酸修飾を含む、請求項1〜12のいずれかに記載の類似体。
【請求項14】
(a)27位のMetが、大型脂肪族アミノ酸、随意にLeuと置換されているか、(b)28位のAsnが、小型脂肪族アミノ酸、随意にAlaで置換されているか、(c)29位のThrが、小型脂肪族アミノ酸、随意にGlyで置換されているか、又は(d)(a)、(b)、及び(c)の2つ又は全ての組み合わせである、請求項13に記載の類似体。
【請求項15】
27位のLeu、28位のAla、及び29位のGly又はThrを含む、請求項14に記載の類似体。
【請求項16】
以下の修飾:
a.Alaで置換された2位のSer、
b.Glu又はグルタミン類似体で置換された3位のGln、
c.Ileで置換された7位のThr、
d.Trp、又は天然アミノ酸に対して非天然であるアシル基若しくはアルキル基を含むアミノ酸で置換された10位のTyr、
e.Ileで置換された12位のLys、
f.Gluで置換された15位のAsp、
g.Gluで置換された16位のSer、
h.Ser、Thr、Ala、AIBで置換された20位のGln、
i.Ser、Thr、Ala、AIBで置換された24位のGln、
j.Leu又はNleで置換された27位のMet、
k.荷電アミノ酸、随意にAsp又はGluで置換された29位のAsn、及び
l.Gly、又は荷電アミノ酸、随意にAsp若しくはGluで置換された29位のThr
の1つ又は複数を含む、請求項1〜15のいずれかに記載の類似体。
【請求項17】
(i)GPSSGAPPPS(配列番号26)又はXが任意のアミノ酸であるXGPSSGAPPPS(配列番号674)のアミノ酸配列、(ii)配列番号26又は配列番号674と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列、又は(iii)1つ又は複数の保存的アミノ酸置換を有する(i)又は(ii)のアミノ酸配列を含み、前記アミノ酸配列が、前記類似体の29位のアミノ酸のC末端側にある、請求項1〜16のいずれかに記載の類似体。
【請求項18】
GPSSGAPPPS(配列番号26)又はXが任意のアミノ酸であるXGPSSGAPPPS(配列番号674)のアミノ酸配列を、前記類似体の29位のアミノ酸のC末端側に含む、請求項17に記載の類似体。
【請求項19】
前記アシル又はアルキル基を含むアミノ酸が、式I、II、又はIIIのアミノ酸である、請求項1〜18のいずれかに記載の類似体。
【請求項20】
前記アシル又はアルキル基を含むアミノ酸が、Lysである、請求項19に記載の類似体。
【請求項21】
前記アシル又はアルキル基を含むアミノ酸が、前記類似体の37、38、39、40、41、42、又は43位のいずれかに位置する、請求項1〜20のいずれかに記載の類似体。
【請求項22】
前記アシル又はアルキル基を含むアミノ酸が、前記類似体の40位に位置する、請求項21に記載の類似体。
【請求項23】
前記アシル基が、C4〜C30脂肪酸アシル基である、請求項1〜22のいずれかに記載の類似体。
【請求項24】
前記アシル又はアルキル基が、スペーサーを介して前記アミノ酸の側鎖に共有結合で結合されている、請求項1〜23のいずれかに記載の類似体。
【請求項25】
前記スペーサーが、3〜10個の原子の長さである、請求項24に記載の類似体。
【請求項26】
前記スペーサーが、アミノ酸又はジペプチドである、請求項25に記載の類似体。
【請求項27】
前記スペーサーが、6−アミノヘキサン酸である、請求項26に記載の類似体。
【請求項28】
前記スペーサーが、Ala−Ala、β−Ala−β−Ala、Leu−Leu、及びPro−Proからなる群から選択されるジペプチドである、請求項26に記載の類似体。
【請求項29】
前記スペーサー及び前記アシル基の全長が、約14〜約28個の原子の長さである、請求項24〜28のいずれかに記載の類似体。
【請求項30】
前記アシル基が、C12〜C18脂肪酸アシル基である、請求項1〜29のいずれかに記載の類似体。
【請求項31】
前記アシル基が、C14〜C16脂肪酸アシル基である、請求項30に記載の類似体。
【請求項32】
前記1〜6個の正荷電アミノ酸が、前記類似体の37、38、39、40、41、42、及び43位(配列番号1の付番による)のいずれかに位置する、請求項1〜31のいずれかに記載の類似体。
【請求項33】
40位に正荷電アミノ酸を含む、請求項32に記載の類似体。
【請求項34】
前記正荷電アミノ酸が、式IVの構造を含む、請求項1〜33のいずれかに記載の類似体。
【化1】
(式中、nは1〜16であるか、又は1〜10であるか、又は1〜7であるか、又は1〜6であるか、又は2〜6であるか、又は2であるか、又は3であるか、又は4であるか、又は5であり、R1及びR2の各々は、H、C1〜C18アルキル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C18アルキル)NH2、(C1〜C18アルキル)SH(C0〜C4アルキル)(C3〜C6)シクロアルキル、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5ヘテロ環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、及び(C1〜C4アルキル)(C3〜C9へテロアリール)からなる群から独立して選択され、式中R7はH又はOHであり、式IVのアミノ酸の側鎖は、遊離アミノ基を含む。)
【請求項35】
式IVのアミノ酸が、Orn、Dab、Lys、又はホモLysである、請求項34に記載の類似体。
【請求項36】
前記類似体が親水性部分を含まない場合、前記類似体が、前記GLP−1受容体に対するGLP−1(配列番号2)の活性の少なくとも約4%を示す、請求項1〜35のいずれかに記載の類似体。
【請求項37】
前記類似体が親水性部分を含まない場合、前記類似体が、前記グルカゴン受容体に対するグルカゴンの活性の少なくとも約20%を示す、請求項1〜36のいずれかに記載の類似体。
【請求項38】
前記類似体が親水性部分を含まない場合、前記類似体が、3位のアミノ酸修飾を含み、前記グルカゴン受容体に対するグルカゴンの活性の1%未満を示す、請求項37を除く請求項1〜37のいずれかに記載の類似体。
【請求項39】
前記類似体が親水性部分を含まない場合、前記類似体が、7位のアミノ酸修飾を含み、前記GLP−1受容体に対するGLP−1の活性の約10%未満を示す、請求項36を除く請求項1〜38のいずれかに記載の類似体。
【請求項40】
前記グルカゴンペプチドが、アミノ酸19、20、23、24、27、32、43位、又はC末端のいずれかの親水性部分に共有結合で結合されている、請求項1〜39のいずれかに記載の類似体。
【請求項41】
前記グルカゴンペプチドが、アミノ酸24又は40位の親水性部分に共有結合で結合されている、請求項40に記載の類似体。
【請求項42】
前記親水性部分が、Lys、Cys、Orn、ホモシステイン、又はアセチル−フェニルアラニンに共有結合で結合されている、請求項40又は41に記載の類似体。
【請求項43】
前記親水性部分が、ポリエチレングリコール(PEG)である、請求項40〜42のいずれかに記載の類似体。
【請求項44】
前記PEGが、約1,000ダルトン〜約40,000ダルトンの分子量を有する、請求項43に記載の類似体。
【請求項45】
前記PEGが、約20,000ダルトン〜約40,000ダルトンの分子量を有する、請求項43に記載の類似体。
【請求項46】
GIP受容体活性化に対する前記類似体のEC50が、約10nM以下である、請求項40〜45のいずれかに記載の類似体。
【請求項47】
前記類似体が、前記GIP受容体に対する野生型GIP(配列番号4)の活性の少なくとも約0.01%を示す、請求項40〜46のいずれかに記載の類似体。
【請求項48】
前記類似体が、前記GLP−1受容体に対するGLP−1(配列番号2)の活性の少なくとも約0.4%を示す、請求項40〜47のいずれかに記載の類似体。
【請求項49】
前記類似体が、前記グルカゴン受容体に対するグルカゴンの活性の少なくとも約2%を示す、請求項40〜48のいずれかに記載の類似体。
【請求項50】
前記GIP受容体に対する前記類似体のEC50に対する、前記GLP−1受容体に対する前記類似体のEC50の比率が、約0.01未満である、請求項39を除く請求項1〜47のいずれかに記載の類似体。
【請求項51】
前記類似体のGIP効力が、前記類似体のGLP−1効力の約500倍以内である、請求項1〜50のいずれかに記載の類似体。
【請求項52】
前記類似体のGIP効力が、前記類似体のグルカゴン効力の約500倍以内である、請求項1〜51のいずれかに記載の類似体。
【請求項53】
2つのグルカゴンペプチドを含む二量体であって、前記グルカゴンペプチドの少なくとも1つが、請求項1〜52のいずれかに記載の類似体であり、リンカーを介して互いに結合されている二量体。
【請求項54】
請求項1〜52のいずれかに記載の類似体、請求項53に記載の二量体、及びその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項55】
事前に製剤化されている水性組成物を使用して低血糖症を治療する方法であって、有効量の請求項54に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項56】
糖尿病を治療する方法であって、有効量の請求項54に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項57】
腸管の一時的麻痺を引き起こす方法であって、有効量の請求項54に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項58】
体重増加を低減又は体重減少を誘導する方法であって、有効量の請求項54に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4A】
【図4B】
【図5A】
【図5B】
【図6A】
【図6B】
【図7A】
【図7B】
【図8A】
【図8B】
【図8C】
【図8D】
【図8E】
【図8F】
【図9A】
【図9B】
【図10A】
【図10B】
【図10C】
【図10D】
【図10E】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【図36】
【図37】
【図38】
【図2】
【図3】
【図4A】
【図4B】
【図5A】
【図5B】
【図6A】
【図6B】
【図7A】
【図7B】
【図8A】
【図8B】
【図8C】
【図8D】
【図8E】
【図8F】
【図9A】
【図9B】
【図10A】
【図10B】
【図10C】
【図10D】
【図10E】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【図36】
【図37】
【図38】
【公表番号】特表2012−530145(P2012−530145A)
【公表日】平成24年11月29日(2012.11.29)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−516264(P2012−516264)
【出願日】平成22年6月16日(2010.6.16)
【国際出願番号】PCT/US2010/038825
【国際公開番号】WO2010/148089
【国際公開日】平成22年12月23日(2010.12.23)
【出願人】(301046787)インディアナ・ユニバーシティ・リサーチ・アンド・テクノロジー・コーポレーション (24)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成24年11月29日(2012.11.29)
【国際特許分類】
【出願日】平成22年6月16日(2010.6.16)
【国際出願番号】PCT/US2010/038825
【国際公開番号】WO2010/148089
【国際公開日】平成22年12月23日(2010.12.23)
【出願人】(301046787)インディアナ・ユニバーシティ・リサーチ・アンド・テクノロジー・コーポレーション (24)
【Fターム(参考)】
[ Back to top ]