グルコキナーゼ活性化薬としてのホスホン酸およびホスフィン酸エステル化合物
【課題】ホスホン酸およびホスフィン酸エステル活性化薬であり、それゆえ糖尿病および関連疾患の治療に有用である化合物を提供する。
【解決手段】式(I)の構造を有するホスホン酸及びホスフィン酸エステル化合物。
[式中、R1は、ヘテロアリール基であり、R4は、−(CH2)n−Z−(CH2)m−PO(OR7)(OR8)、−(CH2)nZ−(CH2)m−PO(OR7)R9、−(CH2)n−Z−(CH2)m−OPO(OR7)R9、−(CH2)nZ−(CH2)m−OPO(R9)(R10)、または、−(CH2)nZ−(CH2)m−PO(R9)(R10)である。]上記の化合物を用いた糖尿病および関連疾患の治療方法。
【解決手段】式(I)の構造を有するホスホン酸及びホスフィン酸エステル化合物。
[式中、R1は、ヘテロアリール基であり、R4は、−(CH2)n−Z−(CH2)m−PO(OR7)(OR8)、−(CH2)nZ−(CH2)m−PO(OR7)R9、−(CH2)n−Z−(CH2)m−OPO(OR7)R9、−(CH2)nZ−(CH2)m−OPO(R9)(R10)、または、−(CH2)nZ−(CH2)m−PO(R9)(R10)である。]上記の化合物を用いた糖尿病および関連疾患の治療方法。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
構造:
【化1】
[式中、
R1は、R4によって置換され、かつ1つまたは2つの置換基R5およびR6で適宜置換されたヘテロアリールであり、その中で、前記ヘテロアリールは、前記ヘテロアリール基を
【化2】
に結合させる原子に隣接した窒素原子を有しており;
R4は、
−(CH2)n−Z−(CH2)m−PO(OR7)(OR8)、
−(CH2)nZ−(CH2)m−PO(OR7)R9、
−(CH2)n−Z−(CH2)m−O−PO(OR7)R9、
−(CH2)nZ−(CH2)m−O−PO−(R9)R10、および
−(CH2)nZ−(CH2)m−PO−(R9)R10
からなる群から選択され;
R7およびR8は、同一であるかまたは異なっており、独立して、水素およびアルキルからなる群から選択されるか、あるいはR7およびR8は、環
【化3】
に環化されてもよく;
R9およびR10は、同一であるかまたは異なっており、独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;あるいは
R9およびR10は、環
【化4】
に環化されてもよく;あるいは
R7およびR9は、環
【化5】
に環化されてもよく;
Zは、結合、アルキレン、アルケニレン、O、SおよびSO2からなる群から選択され;
mは、0、1または2であるが、但し、Zが、O、SまたはSO2である場合に、mは、1または2であり;
nは、0、1または2であり;
R5およびR6は、同一であるかまたは異なっており、水素、アルキル、ハロゲンおよびカルボキシからなる群から選択されるか、あるいは不存在であり;
Xは、
【化6】
からなる群から選択され;並びに
Yが不存在である場合に、Xは、
【化7】
であり;
R2は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、アルキニル、およびアルケニルからなる群から選択され;
pは、0または1であり;
Qは、O、S(O)q、およびCOからなる群から選択され、ここで、qは、0、1または2であり;
Q1は、水素およびフッ素からなる群から選択され;
R11は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され;
R12は、水素および低級アルキルからなる群から選択されるか、あるいはR11およびR12は、それらに結合する炭素原子と共に5〜7個の炭素原子のシクロアルキル環を形成し;
R13は、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、およびメチルスルホニルからなる群から選択され;
Tは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され;
Yは、R3−(CH2)s−であるかまたは不存在であり;
R3は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され;
sは、0または1である]
を有する化合物、すべてのその立体異性体、そのプロドラッグエステル、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項2】
該部分
【化8】
が、
【化9】
である、請求項1の化合物。
【請求項3】
Zが、アルキレンまたはアルケニレンであり、その各々が、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノアルキル、アミノアラルキル、アミノヘテロアラルキル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、またはカルボキシで適宜置換されていてもよい、請求項1の化合物。
【請求項4】
R4が、(CH2)n−Z−(CH2)m−PO(OR7)(OR8)であり、その中で、Zは、アルキレンまたはアルケニレンである、請求項1の化合物。
【請求項5】
nが0であり、mが0であり、並びにZが、結合、−CH2−、−CH3−CH=CH−、−CH2CH2−または
【化10】
であり;並びに
R5およびR6が、各々Hであり;
R7が、Hまたはアルキルであり;並びに
R8が、Hまたはアルキルである、請求項4の化合物。
【請求項6】
R4が、
【化11】
である、請求項5の化合物。
【請求項7】
Xが、
【化12】
である、請求項1の化合物。
【請求項8】
R2が、酸素が組み込まれたシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、nが1である、請求項7の化合物。
【請求項9】
Xが、
【化13】
である、請求項7の化合物。
【請求項10】
Yが、アリールもしくはヘテロアリールであるかまたは不存在である、請求項1の化合物。
【請求項11】
Yが、CH3SO2−、
【化14】
である、請求項10の化合物。
【請求項12】
R5およびR6が、各々Hである、請求項1の化合物。
【請求項13】
【化15】
が、
【化16】
であり;
R4が、(CH2)n−Z−(CH2)m−PO(OR7)(OR8)であり、ここで、nは0であり、mは0であり、Zはアルキレンまたはアルケニレンであり;
R5およびR6が、各々Hであり;
R7およびR8が、同一であるかまたは異なっており、独立して、Hおよびアルキルから選択され;
Xが、結合または
【化17】
であり、ここで、R2は、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、並びにpが0であり;
Yが
【化18】
である、請求項1の化合物。
【請求項14】
Y−X−CO−が、
【化19】
であり;または
Y−X−CO−が、
【化20】
であり;または
Y−X−CO−が、
【化21】
であり;または
Y−X−CO−が、
【化22】
であり;または
Y−X−CO−が、
【化23】
であり;または
Y−X−CO−が、
【化24−1】
【化24−2】
であり;または
Y−X−CO−が、
【化25】
であり;または
Y−X−CO−が、
【化26】
であり;または
Y−X−CO−が、
【化27】
であることを特徴とする、請求項1の化合物。
【請求項15】
該化合物が、
【化28−1】
【化28−2】
【化28−3】
【化28−4】
【化28−5】
【化28−6】
【化28−7】
【化28−8】
【化28−9】
【化28−10】
【化28−11】
【化28−12】
である、請求項13の化合物。
【請求項16】
請求項1の化合物およびその医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項17】
請求項1の化合物、並びに抗糖尿病薬、血糖降下薬、高インスリン血症治療薬、網膜症治療薬、神経障害治療薬、腎症治療薬、アテローム性動脈硬化症治療薬、抗感染症薬、抗虚血薬、降圧薬、抗肥満薬、脂質代謝異常治療薬、高脂血症治療薬、高トリグリセリド血症治療薬、高コレステロール血症治療薬、抗虚血薬、抗癌薬、細胞毒性治療薬、再狭窄治療薬、膵治療薬、高脂血症薬、食欲抑制薬、記憶増強剤、または認知薬である別の治療剤を含む医薬組成物。
【請求項18】
請求項1の式Iの化合物の治療上の有効量を、治療が必要な哺乳類患者に投与することを特徴とする、グルコキナーゼ活性化薬療法が必要な疾患の進行を治療、予防、または緩徐化させる方法。
【請求項19】
該疾患が、糖尿病、高血糖、耐糖能障害、インスリン耐性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒の遅延、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、心機能の異常、心筋虚血、脳卒中、メタボリックシンドローム、高血圧症、肥満症、脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL、高LDL、非心臓性虚血、感染、癌、血管再狭窄、膵炎、神経変性疾患、脂質障害、認知障害および痴呆、骨疾患、HIVプロテアーゼ関連リポジストロフィー、並びに緑内障である、請求項18の方法。
【請求項20】
請求項1の式Iの化合物の治療上の有効量を、治療が必要な哺乳類患者に投与することを特徴とする、グルコキナーゼ酵素の活性化方法。
【請求項21】
請求項1の化合物を治療が必要な患者に投与することを特徴とする、II型糖尿病の治療方法。
【請求項1】
構造:
【化1】
[式中、
R1は、R4によって置換され、かつ1つまたは2つの置換基R5およびR6で適宜置換されたヘテロアリールであり、その中で、前記ヘテロアリールは、前記ヘテロアリール基を
【化2】
に結合させる原子に隣接した窒素原子を有しており;
R4は、
−(CH2)n−Z−(CH2)m−PO(OR7)(OR8)、
−(CH2)nZ−(CH2)m−PO(OR7)R9、
−(CH2)n−Z−(CH2)m−O−PO(OR7)R9、
−(CH2)nZ−(CH2)m−O−PO−(R9)R10、および
−(CH2)nZ−(CH2)m−PO−(R9)R10
からなる群から選択され;
R7およびR8は、同一であるかまたは異なっており、独立して、水素およびアルキルからなる群から選択されるか、あるいはR7およびR8は、環
【化3】
に環化されてもよく;
R9およびR10は、同一であるかまたは異なっており、独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;あるいは
R9およびR10は、環
【化4】
に環化されてもよく;あるいは
R7およびR9は、環
【化5】
に環化されてもよく;
Zは、結合、アルキレン、アルケニレン、O、SおよびSO2からなる群から選択され;
mは、0、1または2であるが、但し、Zが、O、SまたはSO2である場合に、mは、1または2であり;
nは、0、1または2であり;
R5およびR6は、同一であるかまたは異なっており、水素、アルキル、ハロゲンおよびカルボキシからなる群から選択されるか、あるいは不存在であり;
Xは、
【化6】
からなる群から選択され;並びに
Yが不存在である場合に、Xは、
【化7】
であり;
R2は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、アルキニル、およびアルケニルからなる群から選択され;
pは、0または1であり;
Qは、O、S(O)q、およびCOからなる群から選択され、ここで、qは、0、1または2であり;
Q1は、水素およびフッ素からなる群から選択され;
R11は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され;
R12は、水素および低級アルキルからなる群から選択されるか、あるいはR11およびR12は、それらに結合する炭素原子と共に5〜7個の炭素原子のシクロアルキル環を形成し;
R13は、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、およびメチルスルホニルからなる群から選択され;
Tは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され;
Yは、R3−(CH2)s−であるかまたは不存在であり;
R3は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され;
sは、0または1である]
を有する化合物、すべてのその立体異性体、そのプロドラッグエステル、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項2】
該部分
【化8】
が、
【化9】
である、請求項1の化合物。
【請求項3】
Zが、アルキレンまたはアルケニレンであり、その各々が、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノアルキル、アミノアラルキル、アミノヘテロアラルキル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、またはカルボキシで適宜置換されていてもよい、請求項1の化合物。
【請求項4】
R4が、(CH2)n−Z−(CH2)m−PO(OR7)(OR8)であり、その中で、Zは、アルキレンまたはアルケニレンである、請求項1の化合物。
【請求項5】
nが0であり、mが0であり、並びにZが、結合、−CH2−、−CH3−CH=CH−、−CH2CH2−または
【化10】
であり;並びに
R5およびR6が、各々Hであり;
R7が、Hまたはアルキルであり;並びに
R8が、Hまたはアルキルである、請求項4の化合物。
【請求項6】
R4が、
【化11】
である、請求項5の化合物。
【請求項7】
Xが、
【化12】
である、請求項1の化合物。
【請求項8】
R2が、酸素が組み込まれたシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、nが1である、請求項7の化合物。
【請求項9】
Xが、
【化13】
である、請求項7の化合物。
【請求項10】
Yが、アリールもしくはヘテロアリールであるかまたは不存在である、請求項1の化合物。
【請求項11】
Yが、CH3SO2−、
【化14】
である、請求項10の化合物。
【請求項12】
R5およびR6が、各々Hである、請求項1の化合物。
【請求項13】
【化15】
が、
【化16】
であり;
R4が、(CH2)n−Z−(CH2)m−PO(OR7)(OR8)であり、ここで、nは0であり、mは0であり、Zはアルキレンまたはアルケニレンであり;
R5およびR6が、各々Hであり;
R7およびR8が、同一であるかまたは異なっており、独立して、Hおよびアルキルから選択され;
Xが、結合または
【化17】
であり、ここで、R2は、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、並びにpが0であり;
Yが
【化18】
である、請求項1の化合物。
【請求項14】
Y−X−CO−が、
【化19】
であり;または
Y−X−CO−が、
【化20】
であり;または
Y−X−CO−が、
【化21】
であり;または
Y−X−CO−が、
【化22】
であり;または
Y−X−CO−が、
【化23】
であり;または
Y−X−CO−が、
【化24−1】
【化24−2】
であり;または
Y−X−CO−が、
【化25】
であり;または
Y−X−CO−が、
【化26】
であり;または
Y−X−CO−が、
【化27】
であることを特徴とする、請求項1の化合物。
【請求項15】
該化合物が、
【化28−1】
【化28−2】
【化28−3】
【化28−4】
【化28−5】
【化28−6】
【化28−7】
【化28−8】
【化28−9】
【化28−10】
【化28−11】
【化28−12】
である、請求項13の化合物。
【請求項16】
請求項1の化合物およびその医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項17】
請求項1の化合物、並びに抗糖尿病薬、血糖降下薬、高インスリン血症治療薬、網膜症治療薬、神経障害治療薬、腎症治療薬、アテローム性動脈硬化症治療薬、抗感染症薬、抗虚血薬、降圧薬、抗肥満薬、脂質代謝異常治療薬、高脂血症治療薬、高トリグリセリド血症治療薬、高コレステロール血症治療薬、抗虚血薬、抗癌薬、細胞毒性治療薬、再狭窄治療薬、膵治療薬、高脂血症薬、食欲抑制薬、記憶増強剤、または認知薬である別の治療剤を含む医薬組成物。
【請求項18】
請求項1の式Iの化合物の治療上の有効量を、治療が必要な哺乳類患者に投与することを特徴とする、グルコキナーゼ活性化薬療法が必要な疾患の進行を治療、予防、または緩徐化させる方法。
【請求項19】
該疾患が、糖尿病、高血糖、耐糖能障害、インスリン耐性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒の遅延、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、心機能の異常、心筋虚血、脳卒中、メタボリックシンドローム、高血圧症、肥満症、脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL、高LDL、非心臓性虚血、感染、癌、血管再狭窄、膵炎、神経変性疾患、脂質障害、認知障害および痴呆、骨疾患、HIVプロテアーゼ関連リポジストロフィー、並びに緑内障である、請求項18の方法。
【請求項20】
請求項1の式Iの化合物の治療上の有効量を、治療が必要な哺乳類患者に投与することを特徴とする、グルコキナーゼ酵素の活性化方法。
【請求項21】
請求項1の化合物を治療が必要な患者に投与することを特徴とする、II型糖尿病の治療方法。
【公開番号】特開2013−14608(P2013−14608A)
【公開日】平成25年1月24日(2013.1.24)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2012−204939(P2012−204939)
【出願日】平成24年9月18日(2012.9.18)
【分割の表示】特願2009−518610(P2009−518610)の分割
【原出願日】平成19年7月3日(2007.7.3)
【出願人】(391015708)ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】BRISTOL−MYERS SQUIBB COMPANY
【Fターム(参考)】
【公開日】平成25年1月24日(2013.1.24)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−204939(P2012−204939)
【出願日】平成24年9月18日(2012.9.18)
【分割の表示】特願2009−518610(P2009−518610)の分割
【原出願日】平成19年7月3日(2007.7.3)
【出願人】(391015708)ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】BRISTOL−MYERS SQUIBB COMPANY
【Fターム(参考)】
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