新規なアミノピロリジン誘導体
【課題】本発明は、新規なアミノピロリジン誘導体またはその塩、ならびにMC4Rアゴニスト作用に基づいた肥満症の予防・治療薬や性機能不全若しくは不妊症の改善剤などとしての有用な薬剤を提供するものである。
【解決手段】下記一般式（I）
〔式中、各記号は明細書の記載と同義である。〕で表されるアミノピロリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【解決手段】下記一般式（I）
〔式中、各記号は明細書の記載と同義である。〕で表されるアミノピロリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規なアミノピロリジン誘導体に関する。より詳しくは、メラノコルチン−４受容体アゴニスト作用を有するアミノピロリジン誘導体及びその塩、並びにそれら用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満、耐糖能異常、高脂血症、高血圧症などの代謝異常は、各々の異常は軽度であっても、複数が合併した病態では心筋梗塞・脳梗塞を含むいわゆる動脈硬化性疾患（イベント）が高頻度に発症することが明らかになってきている。つまり、これらの代謝異常は動脈硬化の発症、進展と綿密な関係を持つ危険因子（risk factor）として着目されるようになった。このような危険因子が連携した病態はメタボリック症候群と称され、本症候群の根本的な原因は、諸国におけるストレスと過食、飽食、TVや車の普及による運動量の不足であることが示唆されている。
【０００３】
肥満はイベント発症へのリスクであるのみならず、心身へも有害な影響をもたらす。心理テストによって評価される一般的な精神病理学的レベルは、肥満の人とそうでない人に何ら変りはない。しかし、比較的高い、あるいは中間の社会的経済的集団に属する一部の女性にとっては、肥満と彼女らが有する心理的問題の間に関連性があることが示唆されている。近年の肥満に向けられている強い偏見・差別が、こうした問題の原因ではないかとも考えられている。米国では約30万人が肥満に関連した疾患で死亡した例が報告されるなど、肥満に関する有害事象が報告される一方、先進諸国における肥満者の数は増加の一途をたどる。そのため、摂食を調節する薬剤、特に肥満の予防・治療剤の開発が強く望まれるが、未だ有効な薬剤は開発されていない。米国では、D-fenfluramineやFenfluramineとPhentermineの併用（Fen-Phen療法）が効果的に摂食を抑制でき、過去において一年あたり約1800万人に処方された例があるが、副作用をもとに使用されなくなっている。つまり肥満症に対する摂食調節剤としてそのニーズを十分に充足する薬物療法は未だ開発されていない。
【０００４】
不妊症は様々な原因が考慮されるが、近年のストレスフルな社会が女性や男性の不妊症に関与している可能性が指摘されている。さらにその社会への一層の女性進出と晩婚化などが相まって特に先進諸国では小子化も問題になってきている。
【０００５】
つまり、肥満症、不妊症などの疾患は現代の車社会又はストレス社会がもたらした社会的疾患であると意義づけることができる。
【０００６】
生命科学領域では脂肪細胞から分泌されるレプチンの発見以後、肥満に関連した生体のエネルギー代謝研究が飛躍的な躍進を遂げている。レプチンは摂食を抑制し、基礎代謝を上昇させることのできる究極の抗肥満薬として着目され、それ自体も医薬品として開発が見込まれている。しかし生体の血中レプチン濃度はボディ・マス・インデックス(BMI)に比例して増加しており、肥満症などメタボリック症候群では「レプチン抵抗性」状態に陥っているケースが多く知られている。レプチン抵抗性の原因としては、病態におけるレプチンの脳移行性の障害等が可能性としてあげられている。従ってレプチン抵抗性に陥った状態で末梢からレプチンを投与しても有効であるかどうかは不明である。更にレプチンレセプターはGPCR(G-protein coupled receptor)ではないため、中枢移行性のあるレプチンレセプターに対する低分子リガンドを創製することは困難であることが予想される。
【０００７】
メラノコルチン前駆体のプロオピオメラノコルチンは脳内でレプチンによってその発現が誘導され、レプチンの摂食調節作用はメラノコルチン−４型受容体を介して発揮されていることが報告されている(非特許文献１)。
【０００８】
メラノコルチンはプロオピオメラノコルチンがプロテアーゼによりプロセッシングを受けて産生されるペプチドホルモンで、抗炎症作用、色素形成、ホルモン分泌制御、摂食調節、基礎代謝調節、記憶・学習、性行動、情動行動等多彩な作用を有することが知られている。これらの作用はメラノコルチン受容体を介して発揮される。
【０００９】
メラノコルチン受容体はGPCR(G-protein coupled receptor)の一種で、現在までに５種類のサブタイプ（１型、２型、３型、４型、５型受容体）が存在することが知られている。５種類のサブタイプの中でも４型受容体（melanocortin receptor type-4）（以下「メラノコルチン−４型受容体」もしくは「MC4R」と略すこともある）は中枢に発現しており、メラノコルチンの作用の中では摂食調節、基礎代謝調節、性行動への関与が示唆されているレセプターである。
【００１０】
摂食調節に関わる知見としては生理的メラノコルチンレセプターアゴニストであるα-Melanocyte stimulating hormone (以下「αMSH」と略すこともある)や、４型、３型受容体によく作用する合成環状ペプチドであるメラノタン-II(MT-II)が動物の摂食を抑制できることの報告がある(非特許文献２)。さらにメラノコルチン−４型受容体に選択的なアンタゴニストであるHS014は摂食を亢進させることが報告されている(非特許文献３)。これらの知見からメラノコルチン−４型受容体は動物の摂食行動に密接に関与していることが示唆される。
【００１１】
代謝調節に関わる知見としてはα-MSHがThyrotropin releasing hormoneの遺伝子発現を増加させるという報告(非特許文献４)、MC4Rノックアウトマウスは食餌誘導性熱産生が損なわれているという報告(非特許文献５)がある。
【００１２】
従って、メラノコルチン−４型受容体はエネルギーインプット（摂食調節）のみならず、エネルギーアウトプット（基礎代謝量調節）にも関与することが示唆される。
【００１３】
糖尿病は自覚症状が少ないために比較的軽視されてきた疾患であるが、近年の多くの大規模スタディによってイベント発症への関連が非常に深いことが判明してきている。細小血管障害はヘモグロビンA1cが6.5%を越えた付近から徐々に発症が認められ、8-9%を越えると急激に増加する。さらに心筋梗塞のような大血管障害はさらに軽症（IGT; impaired glucose tolerance）の段階から高頻度で発症することが示唆されている。つまり糖尿病を軽症の段階から積極的に治療し血糖値をコントロールすることはイベントの発症を抑える意味から非常に重要である。メラノコルチンと糖尿病、その治療に関する点では α-MSHが摂食量を低下させない用量で末梢における糖利用の亢進、 肝における糖新生の抑制、インスリン感受性の増強作用等を発揮することが報告されている。（非特許文献６）
性行動に関わる知見としてはMT-IIが中枢を介して雄性動物の勃起を促進すること(非特許文献７)、雌性動物の性行動を誘起すること(非特許文献８)が報告されている。
【００１４】
更にメラノコルチン受容体はこれまで多数の医薬品が結合するGPCRの一種であり、作用物質の低分子化が期待できる。つまり、メラノコルチン受容体作用物質は「レプチン抵抗性」を解除し得るコンセプトを有すると同時に、経口投与可能な低分子化を見込むことができる。
【００１５】
以上のことからメラノコルチン−4型受容体への作用物質は摂食行動や性行動を調節でき、肥満症の予防・治療、糖尿病の治療さらに性機能不全、性交渉不全をはじめとする不妊症など現代社会がもたらした疾患に対する効果を有することが強く期待できる。
【００１６】
一方で、メラノコルチン受容体への作用を示唆するスピロピペリジン誘導体（特許文献１〜３）、および特定のピペリジン誘導体（特許文献４〜９）が開示されている。
【特許文献１】PCT国際公開WO99/64002号公報
【特許文献２】PCT国際公開WO01/70337号公報
【特許文献３】PCT国際公開WO01/91752号公報
【特許文献４】PCT国際公開WO00/74679号公報
【特許文献５】PCT国際公開WO01/70708号公報
【特許文献６】PCT国際公開WO02/15909号公報
【特許文献７】PCT国際公開WO03/007949号公報
【特許文献８】PCT国際公開WO03/093234号公報
【特許文献９】PCT国際公開WO05/047251号公報
【非特許文献１】Cheung CC et al, Endocrinology 138 p4489-4492 (1997)
【非特許文献２】Michelle M et al, Peptides 22 p129-134.(2001)
【非特許文献３】Kask A et al, BBRC 245, p90-93 (1998)
【非特許文献４】Harris M et al, JCI 107, p111-120 (2001)
【非特許文献５】Butler AA et al, Science 4 p605-611 (2001)
【非特許文献６】Obici S et al, JCI 108, p1079-1085 (2001)
【非特許文献７】Wessells-H et al, Ann.N.Y.Acad.Sci. 994 p90-95 (2003)
【非特許文献８】Pfaus JG et al, PNAS 101 p10201-10204 (2004)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明は、メラノコルチン-４受容体（MC4R）作用を有すること、更にはアゴニスト作用を有するような新規なアミノピロリジン誘導体またはその塩、ならびにMC4Rアゴニスト作用に基づいた肥満症の予防・治療薬や性機能不全若しくは不妊症の治療薬などとしての有用な薬剤を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究した結果、特定のアミノピロリジン誘導体またはその塩を初めて合成し、その構造的特徴に基づいて、本発明が優れたMC4Rアゴニスト作用を有していることを見出し、本発明者らは本発明を完成するに至った。
【発明の効果】
【００１９】
本発明の式（I）で表される化合物は、メラノコルチン−４受容体（MC4R）にアゴニストとして強く作用するものであるので、種々の疾患（例えば肥満症、糖尿病、性機能不全、性交渉不全をはじめとする不妊症）の予防、治療、改善薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明は、下記のアミノピロリジン誘導体若しくはその医薬的に許容できる塩、並びにその用途に関する。
・ 下記一般式（I）
【００２１】
【化１】
【００２２】
{式中、
R1は、水素原子又はC1-C3アルキル基であり、
Lは、-(C=O)-又は-(CR2aR2b)n-であり
〔式中、
nは、0〜3の整数であり、
R2a、R2bは、同一又は異なっていてよく、それぞれ、
水素原子、
C1-C8アルキル基、
アリール基、
アリール-C1-C4アルキル基、
ヒドロキシル基、
ヒドロキシC1-C4アルキル基であることを示す。〕、
R2は、
水素原子、
C1-C8アルキル基、
置換されていて良い-C3-C8シクロアルキル基、
置換されていて良いアリール基、
置換されていて良いヘテロアリール基、
置換されていて良いヘテロサイクル基、
-N(R2c)C(O)R2d、
-N(R2c)S(O)mR2d、
-N(R2c)(R2d)、
-C(O)OR2c、
-C(O) -N(R2c)(R2d)、
-OR2cであり、
〔式中、
mは、0〜2の整数であり、
R2c、R2dは、同一又は異なっていてよく、それぞれ、
水素原子、
C1-C8アルキル基、
アリール基、
アリール-C1-C4アルキル基、
ヒドロキシル基、
ヒドロキシC1-C4アルキル基であり、
上記R2であるシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロサイクル基は、R5若しくはオキソ基より任意に選択される1〜4個の置換基で置換されていても良く、更に2以上の該置換基を有している場合には、それらは同一、又は異なっていてよい。〕
R3は、水素原子又はC1-C6アルキル基であり、
R4は、-(CHR4a)p-R4bで示される置換基であり、
〔式中、
pは、0〜2の整数であり、
R4aは、
水素原子、
C1-C8アルキル基、
アリール基、
アリール-C1-C4アルキル基、
C3-C8シクロアルキル基であり、
R4bは、
置換されていて良いアリール基又は置換されていて良いヘテロアリール基であることを示す（R4bにおけるアリール基又はヘテロアリール基は、1〜4個のR6で置換されていて良く、R6が2以上の場合にはそれぞれ同一、又は異なっていて良い。）。〕
R5は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
C1-C8アルキル基、
置換されていて良いC3-C8シクロアルキル基
置換されていて良いアリール基
置換されていて良いアリール-C1-C4アルキル基、
置換されていて良いヘテロアリール基
置換されていて良いヘテロサイクル基
-O-R5a
-NH-SO2-R5a
-N(R5a)(R5b)
-NH-C(O)-R5a
-C(O)-OR5a
-C(R5a)(R5b)-N(R5c)(R5d)
-C(O)-R5a
-SO2-N(R5a)(R5b)
-S(O)m-R5a
-CF3
-OCF3であり、
〔式中のR5におけるシクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロサイクル基は、ハロゲン原子、シアノ基又はC1-C8アルキル基によって置換されていて良く、更に該置換基が2以上の場合には、それぞれが同一又は異なっていて良く、
mは、0〜2の整数であり、
R5a、R5b、R5c、R5dは、それぞれ同一又は異なっていて良く、
水素原子、
C1-C8アルキル基
置換されていて良いアリール基、
置換されていて良いアリール-C1-C4アルキル基、
置換されていて良いヘテロアリール基であり、
上記R5a、R5b、R5c、R5dのアリール基、アリールアルキル基、及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子、シアノ基又はC1-C8アルキル基によって置換されていて良く、更に該置換基が2以上の場合には、それぞれが同一又は異なっていて良い。〕
R6は、R5と同義であり、
W1は、
C1-C8アルキル基、
C3-C8シクロアルキル基,
アリール基、
ヘテロアリール基、
ヘテロサイクル基、
-C(O)-C1-C8アルキル基
であり、
W2は、
C1-C8アルキル基、
-(CH2)q-C3-C8シクロアルキル基,
-(CH2)q -アリール基、
-(CH2)q -ヘテロアリール基、
-(CH2)q -ヘテロサイクル基、
-(CH2)q -シアノ基、
-(CH2)q -C(O)-ヘテロサイクル基
-(CH2)q -C(O)-N(R7a)(R7b)、
-(CH2)q -C(O)O-R7a、
-(CH2)q -N(R7a)-C(O)-R7b、
-(CH2)q -N(R7a)-C(O)O-R7b、
-(CH2)q -N(R7a)-C(O)- N(R7a)(R7b)、
-(CH2)q -N(R7a)-S(O)- N(R7a)(R7b)、
-(CH2)q -S(O)m-R7a、
-(CH2)q -SO2- N(R7a)(R7b)、
-(CH2)q -O-C(O)-R7a、
-(CH2)q -O-C(O)O-R7a、
-(CH2)q -O-C(O)- N(R7a)(R7b)、
-(CH2)q - N(R7a)(R7b)、
-(CH2)q - N(R7a)S(O)m-R7b、
-(CH2)q -C(O)-N(R7a) -(CH2)q- N(R7b)(R7c)、
-(CH2)q -C(O)-N(R7a) -(CH2)q- N(R7b)-S(O)m-(R7c)、
-(CH2)q - N(R7a)- C(O) -(CH2)q - N(R7b)(R7c)
であること〔上記、W1、W2において、
qは、0〜3の整数であり、
mは、0〜2の整数であり、
R7a、R7b、R7c、R7dは、同一又は異なっていて良く、それぞれ、水素原子又はC1-C8のアルキル基を示す。〕を示す。}で表されるアミノピロリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
（２）R1が水素原子である前記（１）に記載のアミノピロリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
（３）pが1の整数であり、R4aが水素原子である前記（２）に記載のアミノピロリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
（４）R4bが置換されていて良いアリール基である前記（３）に記載のアミノピロリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
（５）R3が水素原子、又はC1-C3アルキル基である前記（４）に記載のアミノピロリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
（６）W1が、C1-C8アルキル基又はC3-C8シクロアルキル基である請求項５に記載のアミノピロリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
（７）W2のqが0である請求項６に記載のアミノピロリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
（８）W2が-C(O)-ヘテロサイクル基、-C(O)-N(R7a)(R7b)又は-C(O)O-R7aである請求項７に記載のアミノピロリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
（９）前記（１）〜（８）のいずれかに記載のアミノピロリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分とする医薬又は医薬組成物。
（１０）前記（１）〜（８）のいずれかに記載のアミノピロリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分とする、メラノコルチン−４受容体作用剤。
（１１）メラノコルチン−4受容体作用がアゴニスト作用である、前記（１）〜（８）のいずれかに記載のアミノピロリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分とする、メラノコルチン−４受容体作用剤。
（１２）前記（１）〜（８）のいずれかに記載のアミノピロリジン誘導体またはその薬理学的に許容出来る塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分とする、肥満症若しくは摂食亢進症の、予防薬又は治療薬。
（１３）前記（１）〜（８）のいずれかに記載のアミノピロリジン誘導体またはその薬理学的に許容出来る塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分とする、糖尿病の予防薬又は治療薬。
（１４）前記（１）〜（８）のいずれかに記載のアミノピロリジン誘導体またはその薬理学的に許容出来る塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分とする、性機能不全の改善薬。
（１５）前記（１）〜（８）のいずれかに記載のアミノピロリジン誘導体またはその薬理学的に許容出来る塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分とする、不妊症の治療薬。
本発明の一般式（I）の化合物の各置換基を以下に説明する。
本明細書において、「アルキル基」とは、好ましくは炭素数1〜8で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えばメチル、エチル、ノルマル(以下、n-と記す。)プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第3級(以下、t-と記す。)ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、又はn-オクチル等が挙げられる。
本明細書において、「シクロアルキル基」とは、全てが飽和構造の脂環式炭化水素であり、単環式炭化水素、縮合多環式炭化水素、架橋式炭化水素を含む。炭素数は3〜8が好ましく、シクロアルキル基の例として、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロペンチル、アダマンチル等が挙げられる。
本明細書において、「アリール基」とは、芳香族性を有する環式炭化水素であり、炭素数は6〜10が好ましく、単環式炭化水素又は多環式炭化水素であり、これらはシクロアルキル基、ヘテロサイクル基、ヘテロアリール基と縮合若しくは融合していても良い。アリール基の例として、フェニル基、ナフチル基又はインデニル等のオルト融合した二環式の基で8〜10個の環原子を有し少なくとも一つの環が芳香環であるものが挙げられる。
【００２３】
本明細書において、「ヘテロアリール基」とは、少なくとも1個のヘテロ原子(酸素、硫黄または窒素)と炭素原子を有する芳香族性の環式化合物であり、5〜6員環の単環式化合物、又は他のヘテロサイクル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基若しくはアリール基と、縮合若しくは融合した8〜12員環の縮合式化合物も含む。具体的には、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、ピラニル、チアジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジニル、トリアジニル、インドリル、インドリニル、ベンゾイミダソリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリルが挙げられる。
本明細書において、「ヘテロサイクル基」とは、少なくとも1個のヘテロ原子(窒素、酸素または硫黄)と炭素原子を有する、完全に飽和構造、若しくは一部に不飽和構造を持つ環式化合物である。本明細書のヘテロサイクル基には、3〜8員環の単環式化合物、又は、他のヘテロサイクル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、アリール基と縮合、融合もしくは結合した8〜12員環の縮合環式化合物若しくはヘテロ環式スピロ化合物を含む。ヘテロサイクル基上の炭素原子若しくはヘテロ原子は、オキソ基又はチオキソ基により一部置換されていても良い。単式へテロ環の場合には、4〜7員環であることが好ましく、縮合へテロ環の場合には8〜10員環であることが好ましい。具体的には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニル、モルフォリノ、モルフォリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、1,2,3,4-テテトラヒドロイソキノリル、キヌキリジニル等が挙げられる。
【００２４】
本明細書において、「アリールアルキル基」とは、そのアリール部は「アリール基」と同義であり、そのアルキル部の炭素数1〜4であることが好ましく、そのアルキル部は直鎖状でも分岐鎖状でもよい。例えばベンジル、フェネチル、3-フェニルプロピル、1-ナフチルメチルが挙げられる。
【００２５】
本明細書において、「炭素数1〜4のヒドロキシアルキル基」の例として、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、又は3-ヒドロキシプロピル等が挙げられる。
【００２６】
本明細書において、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素が挙げられる。
【００２７】
本明細書において「メラノコルチン−4受容体」と表記した受容体は、Gタンパク共役型受容体（GPCR）であるメラノコルチン受容体の4型のサブタイプである。
【００２８】
本明細書において、「メラノコルチン−4受容体作用」とは、アゴニスト作用又はアンタゴニスト作用、並びに結合活性を示すことをいう。
【００２９】
次に本発明の化合物の製造方法について説明する。
【００３０】
本発明の化合物は、目的とする化合物に適した反応の組合せにより製造することができる。以下に代表的な反応スキームを例示するが、以下に記載の方法のみに限定されるものではない。
本発明の製造法
（製造方法１）
一般式（I）において、R1が水素であり、Ｌは-(CR2aR2b)n-でかつn=0であり、R2がアルキル基である化合物（３）の製造法を以下に示す。
【００３１】
【化２】
【００３２】
工程１：化合物（１）で表されるアミンと脱離基を有する化合物（２）からアミン化合物（３）を得る工程である。
【００３３】
通常、この反応は塩基の存在下反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、−５０〜−２００℃（好適には−１０〜１００℃）で行われる。この場合の塩基とは、例えば炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩、ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、水素化ナトリウムなどの金属水素化物、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類などが挙げられ、溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが用いられる。必要に応じて添加剤として、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウムなどを用いても良い。
（製造方法２）
一般式(I)においてR1が水素でありLは、-(CR2aR2b)n-でかつn=0である化合物（５）の製造法を以下に示す。
【００３４】
【化３】
【００３５】
工程２：化合物（１）で表されるアミンと化合物（４）で表されるケトンまたはアルデヒドを反応させた後に還元して化合物（５）のアミンを得る工程である。
【００３６】
この反応は、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の存在下、反応に悪影響を及ぼさないような溶媒中で通常０〜１００℃の温度下で行われる。溶媒としてはメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン等があげられ、必要に応じて、酸性触媒、例えば酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体等を用いてもよい。
（製造方法３）
一般式(I)においてR1が水素でありLは、-(CR2aR2b)n-でかつn=0〜3である化合物（３）の製造法を以下に示す。
【００３７】
【化４】
【００３８】
工程３：化合物（１）で表されるアミンと化合物（６）で表される２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを反応させて化合物（７）で表されるスルホンアミド誘導体を得る工程である。
【００３９】
この反応は、通常、塩基の存在下反応に影響を及ぼさない溶媒中、―５０〜１００℃、好適には−１０〜５０℃にて実施することができる。この場合の溶媒は、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが用いられ、塩基は、例えば炭酸カリウム、などのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリ金属、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基類が用いられる。
【００４０】
工程４：化合物（７）と化合物（８）を反応させて化合物（９）を得た後に、脱保護反応を行い化合物（３）のアミンを得る工程である。
【００４１】
通常、化合物（７）と化合物（８）の反応は塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、−５０〜２００℃（好適には−１０〜１００℃）で行われる。この場合の塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリ金属、水素化ナトリウムなどの金属水素化物、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン、などの有機塩基類が用いられ、溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1，4−ジオキサンなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、などのハロゲン化炭化水素類、トルエンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合しても良い。ここで得られた化合物（９）にベンゼンチオールなどのチオアルコールを塩基の存在下、通常−１０〜１００℃で反応させることにより脱保護を行い化合物（３）のアミンを得ることができる。この場合の塩基としては例えば炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基類が用いられる。
【００４２】
工程５：化合物（７）と化合物（１１）で表されるアルコールから化合物（１２）を得た後に、脱保護反応を行い化合物（３）のアミンを得る工程である。
【００４３】
通常、化合物（７）と化合物（１１）の反応はホスフィン類およびアゾジカルボン酸誘導体の存在下、通常−５０〜１５０℃で行われる。ホスフィン類としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどが、アゾジカルボン酸誘導体としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボニルジピペラジンなどが用いられる。この場合の溶媒は、例えばテトラヒドロフランなどのエーテル類、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、トルエンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが用いられ、これらの溶媒は、適宜の割合で混合しても良い。ここで得られた化合物（１２）にベンゼンチオールなどのチオアルコールを塩基の存在下、通常−１０〜１００℃で反応させることにより脱保護を行い化合物（３）のアミンを得ることができる。この場合の塩基としては例えば炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基類が用いられる。
（製造方法４）
一般式（I）において、R1が水素でありLは、-(CR2aR2b)n-でありかつn=0であり、R2がアリールまたはヘテロアリールである化合物（１５）の製造法を以下に示す。図中のArは、アリール又はヘテロアリールを示す。
【００４４】
【化５】
【００４５】
工程６:化合物(１)と化合物(１４)を反応させて化合物(１５)を得る工程である。化合物（１４）における式中のＸは脱離基であり、例えばハロゲン、メシレート（OMs）、トシレート（OTs）などである。
【００４６】
通常、金属触媒、金属配位子および塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。金属触媒としては、例えばトリス（ジベンジリデン）パラジウム、酢酸パラジウムなどが挙げられる。金属配位子としては例えば２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルなどが挙げられる。塩基としては、例えば炭酸セシウム、リン酸三カリウム、ナトリウム第３級ブトキシドなどが挙げられる。反応温度は、通常、０℃から溶媒の還流温度にて実施することができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、メタノール、エタノールなどのアルコール類などが用いられる。これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いても良い。
（製造方法５）
一般式（I）において、R1が水素であり、Ｌは-（C=O）-である化合物（１７）の製造法を以下に示す。
【００４７】
【化６】
【００４８】
工程７：化合物（１）で表されるからアミンと化合物（１６）で表されるカルボン酸を反応させて化合物（１７）で表されるアミド化合物を得る工程である。
【００４９】
通常カルボン酸を活性化する縮合剤の存在下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの（これらの溶媒は、適宜の割合で混合してもよい。）反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。縮合剤としては、例えば、シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（WSC）またはその塩酸塩、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキシキノリン（ＥＥＤＱ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジエチルホスホリルシアニド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、クロロギ酸イソブチル、塩化ジエチルアセチル、塩化トリメチルアセチルなどが挙げられる。これらの縮合剤を単独で、あるいはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢt）、３−ヒドロキシ−４−オキソ３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢＴ）、または４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤を組み合わせて用いられる。縮合剤および添加剤の使用量は、化合物（１）に対し、好ましくは１〜５モル当量である。反応温度は、通常、−３０〜８０℃、好適には−１０〜５０℃にて実施することができる。この他にも、カルボン酸（１６）を塩化チオニル、塩化オギザリルなどを不活性溶媒中（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類等）で反応させることにより酸ハライドへと導き、得られた酸ハライドとアミンを塩基存在下（例えば炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリ金属、水素化ナトリウムなどの金属水素化物、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基類）反応に悪影響を及ぼさない溶媒中（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類など）で０℃〜１２０℃で反応させることによりアミド化合物（１７）を得ることができる。
（中間体の製造方法１）
製造方法１〜５の出発原料である化合物（１）の製造方法を以下に示す。
【００５０】
【化７】
【００５１】
（工程中、Ｑは、tert−ブトキシカルボニル（以下、「Boc」と略す）、ベンジルオキシカルボニル（以下、「Z」と略す）、９H−フルオレン−９−イルメチルオキシカルボニル（以下、「Fmoc」と略す）などの保護基を示す。他の各記号は、前記と同義である。）
工程８：化合物（１９）で表されるアミンと化合物（２０）で表されるカルボン酸を反応させて化合物（２１）で表されるアミド化合物を得る工程である。
【００５２】
通常、工程７と同様の方法を用いることにより得ることができる。
【００５３】
工程９：化合物（２１）を脱保護させて化合物（１）で表されるアミン化合物を得る工程である。
【００５４】
通常、保護基がＢｏｃの場合は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類等の反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で、塩化水素又はトリフルオロ酢酸等の酸を用いて−３０〜６０℃で１０分〜２４時間で脱保護できる。
（中間体の製造方法２）
中間体の製造方法１の出発原料である化合物（１９）においてＷ１がアルキルまたはシクロアルキルであり、かつ、Ｗ２が−CONR7aR7bである化合物（１９）の製造方法を以下に示す。
【００５５】
【化８】
【００５６】
（工程中、Pは、Boc、Z、Fmocなどの保護基を示す。他の各記号は、前記と同義である。）
工程１０：化合物（２２）を酸化させて化合物（２３）を得る工程である。
【００５７】
この反応は、例えば、室温にてピリジン三酸化硫黄錯体およびジメチルスルホキシドを使用する方法がある。有用な他の方法としては、例えば、アルカリ性過マンガン酸カリウム溶液を使用する方法；塩化オギサリル、ジメチルスルホキシドおよび３級アミンを使用する方法；無水酢酸およびジメチルスルホキシドを使用する方法；ジクロロ酢酸を触媒として、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（WSC）およびジメチルスルホキシドを使用する方法；ジクロロメタン中、酸化クロミウム（ＸＩ）ピリジン錯体を使用する方法；ＴＥＭＰＯフリーラジカルを触媒として臭化ナトリウムの存在下、次亜鉛素酸ナトリウム水溶液を酢酸エチルやトルエン中で使用する方法などがある。
【００５８】
工程１１：化合物（２３）で表されるカルボン酸と化合物（２４）で表されるアミンを反応させて化合物（２５）を得る工程である。
【００５９】
通常カルボン酸を活性化する縮合剤の存在下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの（これらの溶媒は、適宜の割合で混合してもよい。）反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。縮合剤としては、例えば、シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（WSC）またはその塩酸塩、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキシキノリン（ＥＥＤＱ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジエチルホスホリルシアニド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、クロロギ酸イソブチル、塩化ジエチルアセチル、塩化トリメチルアセチルなどが挙げられる。これらの縮合剤を単独で、あるいはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−ヒドロキシ−４−オキソ３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢＴ）、または４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤を組み合わせて用いられる。縮合剤および添加剤の使用量は、化合物（２４）に対し、好ましくは１〜５モル当量である。反応温度は、通常、−３０〜８０℃、好適には−１０〜５０℃にて実施することができる。この他にも、カルボン酸（２３）を塩化チオニル、塩化オギザリルなどを不活性溶媒中（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類等）で反応させることにより酸ハライドへと導き、得られた酸ハライドとアミンを塩基存在下（例えば炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリ金属、水素化ナトリウムなどの金属水素化物、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基類）反応に悪影響を及ぼさない溶媒中（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類など）で０℃〜１２０℃で反応させることによりアミド（２５）を得ることができる。
【００６０】
工程１２：化合物（２６）で表されるアミンと化合物（２５）で表されるケトンを反応させた後に還元して化合物（２７）のアミンを得る工程である。
【００６１】
この反応は、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の存在下、反応に悪影響を及ぼさないような溶媒中で通常０〜１００℃の温度下で行われる。溶媒としてはメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン等があげられ、必要に応じて、酸性触媒、例えば酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体等を用いてもよい。
【００６２】
工程１３：化合物（２７）で表されるアミン化合物に保護基（Z基）を導入する工程である
通常、反応に影響を及ぼさない溶媒中で塩基の存在下行われる。この場合の塩基としては、例えば炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリ金属、水素化ナトリウムなどの金属水素化物、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基類が挙げられ、溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが用いられる。
工程１４：化合物（２８）を脱保護させて化合物（２９）を得る工程である。
通常、保護基がＢｏｃの場合は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類等の反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で、塩化水素又はトリフルオロ酢酸等の酸を用いて−３０〜６０℃で１０分〜２４時間で脱保護できる。
【００６３】
工程１５：化合物（２９）で表されるアミンと化合物（３０）で表されるケトンまたはアルデヒドとを反応させた後に還元させて化合物（３１）を得る工程である。
【００６４】
通常、工程１２と同様の方法にて行われる。
【００６５】
工程１６：化合物（３１）のＺ基を脱保護させて化合物（１９）を得る工程である。
【００６６】
通常、反応に影響を及ぼさない溶媒中でパラジウム等の金属触媒を用いる水素の接触還元法などを用いて得ることができる。
（中間体の製造方法３）
中間体の製造方法１の出発原料である化合物（１９）においてＷ１がアルキルまたはシクロアルキルであり、かつ、Ｗ２が−CONR7aR7bである化合物（１９）の製造方法を以下に示す。
【００６７】
【化９】
【００６８】
工程１７：化合物（２２）で表されるカルボン酸をエステル化させて化合物（３３）を得る工程である。
【００６９】
通常、公知の方法を用いてカルボン酸からエステル化合物を得る。
【００７０】
工程１８：化合物（３３）を酸化させて化合物（３４）で表されるケトンを得る工程である。
【００７１】
通常、工程１０と同様の方法にて得ることが出来る。
【００７２】
工程１９：化合物（３５）で表されるアミンと化合物（３４）で表される化合物を反応させた後に還元して化合物（３６）のアミンを得る工程である。通常、工程１２と同様の方法にて得ることができる。
【００７３】
工程２０：化合物（３６）で表されるアミン化合物をZ化する工程である。通常、工程１３と同様の方法にて得ることができる。
【００７４】
工程２１：化合物（３７）を脱保護させて化合物（３８）を得る工程である。通常、工程１４と同様の方法にて得ることができる。
【００７５】
工程２２：化合物（３８）で表されるアミンと化合物（３９）で表される、ケトンまたはアルデヒドとを反応させた後に還元させて化合物（４０）を得る工程である。通常、工程１２と同様の方法にて行われる。
【００７６】
工程２３：化合物（４０）で表されるエステル化合物を加水分解して化合物（４１）で表されるカルボン酸を得る工程である。
【００７７】
通常、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム等を用いてアルカリ条件下で加水分解する。R7aがベンジルの場合は、白金、パラジウム等の存在下反応に影響を及ぼさない溶媒中で水素の接触還元を行うことにより目的物であるカルボン酸を得ることができる。
【００７８】
工程２４：化合物（４１）で表されるカルボン酸と化合物（４２）で表されるアミンを反応させて化合物（４３）で表されるアミド化合物を得る工程である。
【００７９】
通常、工程１１と同様の方法を用いることにより得ることができる。
【００８０】
以上のようにして得られた一般式（I）の化合物及び各中間体は、抽出、結晶化、再結晶、各種クロマトグラフィーなどの通常の化学操作により単離精製される。
前記、一般式(I)の化合物の塩としては、酸付加塩又は塩基付加塩を用いることができるが、生理的に許容されるものであれば塩の種類は特に限定されることはない。
一般式（I）の化合物の塩、またはこれらの水和物若しくは溶媒和物は、一般式（I）のピペリジン誘導体から公知の方法により製造することができる。
一般式（I）の化合物、又はその塩が光学活性体を含んでいる場合には、通常の光学分割手段により個々の光学異性体に分離することができる。あるいは、光学的に純粋な出発原料若しくは立体配置が既知の化合物を用いて、一般式（I）の化合物、又はその塩の光学活性体を合成しても良い。
【００８１】
本発明の式(I)の化合物又はその塩の1種又は2種以上をそのまま患者に投与してもよいが、好ましくは、有効成分と薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物を加え、当業者に周知な形態の製剤として提供されうる。
本発明の化合物は、通常用いられる適当な希釈剤や他の添加剤とともに適当な投与形態(粉末剤、注射剤、錠剤、カプセル剤又は局所外用剤など)に調整した後、その投与形態応じた適当な投与方法(例えば静脈内投与、経口投与、経皮投与又は局所投与など)によって、ヒト又は動物に投与する事ができる。
【００８２】
薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、及び等張化剤等を用いることが出来る。
【００８３】
経口投与に適する製剤の例としては、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、又はシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する製剤としては、注射剤、点滴剤、又は坐剤等を挙げることが出来る。
【００８４】
経口投与に適する製剤には、添加物として、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤又は基剤等を用いることが出来る。また、本発明の化合物を治療の対象となる患者に対して投与する場合、対象疾患の治療のために適切な他剤と本発明の化合物とを併用してもよい。
【００８５】
本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、経口的又は非経口的に投与することができる。投与量は年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組合せ、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。本発明化合物、その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩は、低毒性で安全に使用することができ、その１日の投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路などによって異なるが、たとえば非経口的には皮下、静脈内、筋肉内または直腸内に、約０．０１〜５０ｍｇ／人／日、好ましくは０．０１〜２０ｍｇ／人／日投与され、また経口的には約０．０１〜１５０ｍｇ／人／日、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／人／日投与されることが望ましい。
【実施例】
【００８６】
以下、本発明の実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
以下の参考例、実施例中の「室温」は０〜３０℃を示す。また、混合溶媒を用いる場合の溶媒比は、容積比を示す。
【００８７】
赤外吸収スペクトルは、フーリエ変換型赤外分光光度計を用い、拡散反射法で測定した。
【００８８】
マススペクトルにはＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフ質量分析計）を用いて測定し、カラムには、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ ＲＰ−１８ｅ （４．６×５０ｍｍ）（メルク社製）を用いた。測定条件として、溶媒にはＡ液（０．０５％トリフルオロ酢酸／水）とＢ液（０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）の混合溶媒を用い、Ａ液：Ｂ液＝９５：５からＡ液：Ｂ液＝０：１００になるように２分間でグラジエント溶出を行った。ＭＳの測定モードにはＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）法を用いて測定した。
【００８９】
NMR（核磁気共鳴スペクトル）は特に明記しない限り３００ＭＨｚで測定を行なった。１Ｈ―ＮＭＲのケミカルシフトは、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用い、相対的なデルタ（δ）値をｐｐｍで表した。カップリング定数は自明な多重度をヘルツ（Ｈｚ）で示しsが単一線、dが二重線、tが三重線、ｑが四重線、mが多重線、brが巾広い吸収ピークを意味する。
なお本文中で用いられているその他の略号は下記の意味を示す。
ＣＤＣｌ３： 重水素化クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６： 重水素化ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ ： テトラヒドロフラン
ＤＭＦ ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ： ジメチルスルホキシド
ＷＳＣ ： １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩
ＨＯＢｔ ： １−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
ＩＲ ： 赤外吸収スペクトル
Ｍｅ ： メチル
Ｅｔ ： エチル
Ｂｏｃ ： ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ts ： p−トルエンスルホニル
Ac ： アセチル
1H−ＮＭＲ： プロトン核磁気共鳴スペクトル
Ｒｔ ： 保持時間（Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ Ｔｉｍｅ）。
参考例１
Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−オキソ−Ｌ−プロリンメチルエステル
Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−オキソ−Ｌ−プロリン（１０．０ｇ）のＤＭＦ溶液（１００ｍｌ）に氷冷下で炭酸水素ナトリウム（７．３３ｇ）とヨウ化メチル（１３．６ｍｌ）を加えて室温で５時間攪拌した。反応液をトルエン（１５０ｍｌ）で３回共沸し、残渣に水（５００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（４００ｍｌ＋３００ｍｌ）で抽出した。抽出液を水（３００ｍｌ×２）と飽和食塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝５：２）で精製することにより表題化合物（８．３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ1.47 (9H, s), 2.55-2.62 (1H, m), 2.91-2.97 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.89-3.90 (2H, m), 4.70-4.83 (1H, m).
参考例２
（４Ｓ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−Ｌ−プロリンメチルエステル
参考例１の表題化合物（３．００ｇ）のクロロホルム溶液（８０ｍｌ）に氷冷下でメチルアミン塩酸塩（１．００ｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．２３ｇ）を加えて室温で２４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）を加え抽出し、さらに水層を塩化メチレン（１５０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）と飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝２００：３→１００：３）で精製し、油状物質（２．３８ｇ）を得た。得られた油状物質（２．３８ｇ）の塩化メチレン溶液（５０ｍｌ）に氷冷下でトリエチルアミン（１．５４ｍｌ）とクロロギ酸ベンジル（１．４５ｍｌ）を加えて室温で１６時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加え抽出後、水層をさらに塩化メチレン（１００ｍｌ×２）で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）で精製することにより表題化合物（３．０４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ1.41-1.45 (9H, m), 1.93-2.04 (1H, m), 2.37-2.46 (1H, m), 2.85 (3H, s), 3.32-3.38 (1H, m), 3.71-3.74 (1H, m), 3.73 (3H, s), 4.18-4.27 (1H, s), 5.14 (2H, s), 7.30-7.40 (5H, m).
参考例３
(４Ｓ)−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−１−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンメチルエステル
参考例２の表題化合物（３．０４ｇ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液（４０ｍｌ）を加えて室温で３時間攪拌し、反応液を減圧濃縮して残渣を得た。得られた固体にクロロホルム（８０ｍｌ）を加え、氷冷下でシクロヘキサノン（１．１３ｍｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．２９ｇ）を加えて、室温で１７時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）を加え分液し、水層をさらに塩化メチレン（１００ｍｌ×２）で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝４：１→２：１）で精製し、表題化合物（２．５７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ1.16-27(6H, m), 1.52-1.60 (1H, m), 1.72-1.89 (6H, m), 2.40 (2H, m), 2.85-2.87 (1H, m), 2.96 (3H, s), 2.99-3.01 (1H, m), 3.49-3.54 (1H, m), 3.71 (3H, s), 5.12 (2H, s), 7.28-7.39 (5H, m).
参考例４
（４Ｓ）−４−［Ｎ−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−クロロ−フェニルアラニル）−Ｎ−メチルアミノ］−１−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンメチルエステル
参考例３の表題化合物（４００ｍｇ）のエタノール溶液（１５ｍｌ）に触媒量の含水（５０％）１０％パラジウム−炭素を加え、水素ガス気流下、室温で２時間攪拌した。用いた触媒をセライトを用いて除去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−４−クロロフェニルアラニン（４８０ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１７ｍｌ）、ＨＯＢｔ（２６５ｍｇ）、ＷＳＣ（３３０ｍｇ）を加えて室温で１６時間攪拌した。反応液に塩化メチレン（５０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え分液し、水層をさらに塩化メチレン（５０ｍｌ＋３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）を用いて精製し、表題化合物（２８７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ1.11-1.41 (6H, m), 1.42 (9H, m), 1.71-1.79 (6H, m), 2.34-2.38 (2H, m), 2.82-2.96 (6H, m), 3.42 (1H, m), 3.68-3.71 (3H, m), 5.09-5.10 (1H, m), 5.36-5.40 (1H, m), 7.09-7.14 (2H, m), 7.21-7.28 (2H, m).
参考例５
Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−オキソ−Ｌ−プロリン−tert−ブチルアミド
Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−オキソ―Ｌ−プロリン（１０．０ｇ）をＤＭＦ（１５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下でtert−ブチルアミン（５．０４ｍｌ）、ＨＯＢｔ（８．０１ｇ）、ＷＳＣ（１０．０３ｇ）を加えて室温で８時間攪拌した。反応液に水（５００ｍｌ）を加え酢酸エチル（３００ｍｌ＋２５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（３００ｍｌ×２）、飽和食塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル（２０ｍｌ）とヘプタン（５００ｍｌ）を加え懸濁液として攪拌した。固体をろ取し、真空乾燥させて表題化合物（１３．１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ1.34 (9H, s), 1.50 (9H, s), 2.66 (1H, br), 2.89-2.96 (2H, br), 3.70-3.92 (2H, m), 4.61 (1H, br).
参考例６
（４Ｓ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−Ｌ−プロリン−tert−ブチルアミド
参考例５の表題化合物（６．５５ｇ）とメチルアミン塩酸塩（１．８７ｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９．７６ｇ）を用いてアミン化合物へ導き、得られた化合物とトリエチルアミン（４．８２ｍｌ）、クロロギ酸ベンジル（４．２８ｍｌ）から表題化合物（６．９８ｇ）を得た。なお操作は参考例２と同様の方法を用いた。
1H-NMR (CDCl3) : δ1.34 (9H, s), 1.46 (9H, s), 1.79-2.60 (2H, br), 2.89 (3H, s), 3.12-3.18 (1H, m), 3.81 (1H, br), 4.08-4.16 (1H, m), 5.14 (2H, s), 7.29-7.42(5H, m).
参考例７
(４Ｓ)−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−１−シクロヘキシル−Ｌ−プロリン−tert−ブチルアミド
参考例６の表題化合物（６．９８ｇ）の酢酸エチル溶液（２５ｍｌ）にメタノール（１５ｍｌ）、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸―酢酸エチル溶液（４０ｍｌ）を加えて室温で２１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、油状物質を得た。得られた油状物質の一部（２．３９ｇ）にクロロホルム（８０ｍｌ）を加え、氷冷下でシクロヘキサノン（１．０４ｍｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．０４ｇ）を加えて室温で５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）を加え抽出し、水層をさらに塩化メチレン（１５０ｍｌ＋１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）と飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製し、表題化合物（１．３９ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ1.11-1.28 (6H), 1.34 (9H, s), 1.60-1.64 (1H, m), 1.71-1.81 (5H, m), 2.22-2.34 (1H, m), 2.46-2.51 (1H, m), 2.88 (3H, s), 2.90-2.92 (1H, m), 3.23-3.39 (1H, m), 4.63 (1H, br), 5.12 (2H, s), 7.28-7.39 (5H, m).
参考例８
（４Ｓ）−４−［Ｎ−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）−Ｎ−メチルアミノ］−１−シクロヘキシル−Ｌ−プロリン−tert−ブチルアミド
参考例７の表題化合物（１．３８ｇ）と触媒量の含水（５０％）１０％パラジウム−炭素を用い、参考例４と同様の手法で脱保護を行い、得られた化合物とＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−４−クロロフェニルアラニン（１．５０ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（１．４３ｍｌ）、ＨＯＢｔ（０．８２ｇ）、ＷＳＣ（１．０２ｇ）を用いて参考例４と同様の手法で表題化合物（１．０８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ1.11-1.37 (4H, m), 1.33 (9H, m), 1.40 (9H, m), 1.62-1.76 (5H, m), 2.58-2.67 (2H, m), 2.79-2.97 (4H, m), 3.27 (1H, m), 4.75-5.01 (1H, m), 5.37-5.40 (1H, m), 7.05-7.14 (2H, m), 7.22-7.29 (2H, m).
参考例９
（４Ｓ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−エチルアミノ）−Ｌ−プロリンメチルエステル
参考例１の表題化合物（１．２０ｇ）にクロロホルム（２０ｍｌ）を加え、氷冷下エチルアミン塩酸塩（５２５ｍｇ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．１０ｇ）を加えて室温で１９時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加え抽出し、さらに水層を塩化メチレン（１００ｍｌ＋８０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝１００：１→１００：３）で精製し油状物質（６２９ｍｇ）を得た。得られた油状物質（６２９ｍｇ）にピリジン（１０ｍｌ）を加え、氷冷下でクロロギ酸ベンジル（０．４０ｍｌ）を加えて室温で２３時間攪拌した。反応液に水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（７０ｍｌ）で抽出し、有機層を水（５０ｍｌ×３）と飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝５：２）で精製し、表題化合物（５５３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ1.11-1.15 (3H, m), 1.40-1.45 (9H, m), 1.92-2.04 (1H, m), 2.42-2.46 (1H, m), 3.22-3.38 (3H, m), 3.74 (3H, s), 3.75-3.81 (1H, m), 4.20-4.22 (1H, m), 4.63 (1H, br), 5.15 (2H, s), 7.28-7.35 (5H, m).
参考例１０
(４Ｓ)−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−エチルアミノ）−１−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンメチルエステル
参考例９の表題化合物（５５３ｍｇ）と４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液（３ｍｌ）を用いて参考例７と同様の手法で脱保護を行い、得られた化合物とシクロヘキサノン（０．２０ｍｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５８０ｍｇ）を用いて、参考例７と同様の手法で表題化合物（４８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ1.13-1.27 (8H, m), 1.54-1.60 (1H, m), 1.71-1.89 (5H, m), 2.40-2.42 (2H, m), 2.90-2.99 (2H, m), 3.40-3.42 (2H, m), 3.52-3.57 (1H, m), 3.71 (3H, s), 4.75 (1H, br), 5.13 (2H, s), 7.27-7.36 (5H, m).
参考例１１
（４Ｓ）−４−［Ｎ−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−クロロ−フェニルアラニル）−Ｎ−エチルアミノ］−１−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンメチルエステル
参考例１０の表題化合物（４８０ｍｇ）と触媒量の含水（５０％）１０％パラジウム−炭素を用いて参考例４と同様の手法で脱保護を行い、得られた化合物とＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−４−クロロフェニルアラニン（０．３５ｇ）、ＨＯＢｔ（０．２ｇ）、ＷＳＣ（０．２ｇ）を用いて参考例４と同様の手法で表題化合物（１５３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ1.06-1.26 (9H, m), 1.40-1.43 (9H, m), 1.71-1.76 (4H, m), 2.22-2.57 (2H, m), 2.91-2.97 (4H, m), 3.46-3.48 (2H, m), 3.68-3.71 (2H, m), 4.11-4.13 (1H, m), 4.81-4.95 (2H, m), 5.24-5.38 (1H, m), 7.10-7.14 (2H, m), 7.20-7.28 (2H, m).
参考例１２
（４Ｓ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−Ｌ−プロリンメチルアミド
Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−オキソ−Ｌ−プロリン（１０．０ｇ）とメチルアミン−メタノール溶液（４．７４ｍｌ）、ＨＯＢｔ（１０．０ｇ）、ＷＳＣ（１２．５ｇ）を用いて参考例５と同様の手法でアミド化合物（８．０７ｇ）を得た。得られたアミド化合物（８．０７ｇ）をメチルアミン塩酸塩（３．１５ｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４．１ｇ）を用いて参考例２と同様の手法でアミン化合物を合成した。さらに得られたアミン化合物とトリエチルアミン（６．５ｍｌ）、クロロギ酸ベンジル（５．７ｍｌ）を用いて参考例２と同様の手法を用いて表題化合物（１．６８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ1.43 (9H, s), 2.30 (2H, br), 2.62-2.70(3H, m), 2.71 (3H, m), 3.20 (1H, br), 3.75-3.81 (1H, m), 4.13-4.18 (1H, m), 4.71 (1H, br), 5.11 (2H, s), 7.28-7.58 (5H, m).
参考例１〜１２の化合物を以下に示す。
【００９０】
【化１０】
【００９１】
参考例１３
(４Ｓ)−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−１−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンメチルアミド
参考例１２の表題化合物（１．６８ｇ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液（２０ｍｌ）を加えて室温で１４時間攪拌した。析出物をろ取してから真空乾燥し、固体（１．２８ｇ）を得た。得られた固体の一部（６００ｍｇ）にクロロホルム（２０ｍｌ）を加え、シクロヘキサノン（０．２３ｍｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７８０ｍｇ）を加えて室温で２１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え抽出し、水層をさらに塩化メチレン（１００ｍｌ＋３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝１００：１）で精製し、表題化合物（８０１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ1.10-1.24 (6H, m), 1.60-1.85 (6H, m), 2.20-2.40 (1H, m), 2.45-2.50 (1H, m), 2.80-2.90 (8H, m), 3.39-3.42 (1H, m), 4.61 (1H, m), 5.12 (2H, s), 7.23-7.41 (5H, m).
参考例１４
（４Ｓ）−４−［（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）−Ｎ−メチルアミノ］−１−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンメチルアミド
参考例１３の表題化合物（６８３ｍｇ）と触媒量の含水（５０％）１０％パラジウム−炭素を用いて参考例４と同様の手法で脱保護を行った。得られたアミン化合物とＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−４−クロロフェニルアラニン（０．８３ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．２２ｍｌ）、ＨＯＢｔ（０．４３ｇ）、ＷＳＣ（０．４３ｇ）を用いて参考例４と同様の手法で表題化合物（６２１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ1.10-1.20 (6H, m), 1.41 (9H, s), 1.58-1.75 (6H, m), 2.34-2.40 (2H, m), 2.77-2.92 (5H, m), 3.37-3.40 (1H, m), 4.74-4.96 (1H, m), 5.42-5.45 (1H, m), 7.08-7.14 (2H, m), 7.21-7.33 (2H, m).
参考例１５
（４Ｓ）−１−アセチル−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−Ｌ−プロリン−tert−ブチルアミド
参考例６の表題化合物（３４．０２ｇ）の酢酸エチル溶液（３５０ｍｌ）に氷冷下で４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液（５０ｍｌ）を加えて室温で８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にヘプタン（６００ｍｌ）加え懸濁液として攪拌した。析出物をろ取して真空乾燥させ、固体（２６．５８ｇ）を得た。得られた固体の一部（１．００ｇ）に塩化メチレン（１５ｍｌ）を加え、氷冷下でトリエチルアミン（０．６０ｍｌ）、塩化アセチル（０．２０ｍｌ）を加えて室温で２３時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、塩化メチレン（５０ｍｌ＋３０ｍｌ）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝２００：３）で精製し、表題化合物（１．０４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ1.33 (9H, s), 2.07 (3H, s), 2.47-2.54 (1H, m), 2.93 (3H, s), 3.32-3.39 (1H, m), 3.67-3.70 (1H, m), 4.34-4.40 (1H, m), 5.15 (2H, s), 6.68 (1H, br), 7.30-7.42 (5H, m).
参考例１６
（４Ｓ）−１−アセチル−４−［Ｎ−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）−Ｎ−メチルアミノ］−Ｌ−プロリン−tert−ブチルエステル
参考例１５の表題化合物（１．０１ｇ）と触媒量の含水（５０％）１０％パラジウム−炭素を用いて参考例４と同様の手法でアミン化合物を合成した。得られたアミン化合物とＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−４−クロロフェニルアラニン（１．００ｇ）、ＨＯＢｔ（６４０ｍｇ）、ＷＳＣ（６４０ｍｇ）を用いて参考例４と同様の手法で表題化合物（１．０６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ1.26-1.43 (18H, m), 1.93-2.33 (5H, m), 2.80-2.98 (6H, m), 4.27-4.42 (1H, m), 4.78-4.81 (1H, m), 5.10 (1H, m), 5.34-5.45 (1H, m), 7.10-7.16 (2H, m), 7.24-7.29 (2H, m).
参考例１７
（４Ｓ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−１−イソブチル−Ｌ−プロリン−tert−ブチルアミド
参考例６の表題化合物（３４．０ｇ）の酢酸エチル溶液（３５０ｍｌ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸―酢酸エチル溶液（５０ｍｌ）を加えて室温で８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にヘプタン（６００ｍｌ）を加え析出物をろ取して真空乾燥させ、固体（２６．５８ｇ）を得た。固体の一部（１．０ｇ）にクロロホルム（３０ｍｌ）を加え、氷冷下イソブチルアルデヒド（０．５０、ｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１５ｇ）を加えて室温で１６時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加え、塩化メチレン（１００ｍｌ＋５０ｍｌ）で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝２：１→１：１）で精製し、表題化合物（１．０８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ0.87-0.89 (3H, m), 0.98-1.0 (3H, m), 1.35 (9H, s), 1.68-1.73 (2H, m), 2.04-2.11 (1H, m), 2.21-2.29 (1H, m), .255-2.60 (1H, m), 2.79-2.83 (1H, m), 2.93 (3H, s), 3.05-3.06 (1H, m), 5.12 (2H, s), 7.28-7.41 (5H, m).
参考例１８
（４Ｓ）−４−［Ｎ−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）Ｎ−メチルアミノ］−１−イソブチル−Ｌ−プロリン−tert−ブチルアミド
参考例１７の表題化合物（１．０５ｇ）と触媒量の含水（５０％）１０％パラジウム−炭素を用いて参考例４と同様の手法でアミン化合物を合成した。得られたアミン化合物とＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−４−クロロフェニルアラニン（０．９７ｇ）、ＨＯＢｔ（０．６２ｇ）、ＷＳＣ（０．６２ｇ）を用いて参考例４と同様の手法を用いて表題化合物（９７４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ0.85-0.97 (3H, m), 0.89-0.95 (3H, m), 1.26-1.34 (9H, m), 1.42 (9H, s), 1.49-2.47 (8H, m), 2.66-2.96 (6H, m), 4.73-4.76 (1H, m), 5.20-5.37 (1H, m), 6.76-6.79 (1H, m), 7.09-7.15 (2H, m), 7.22-7.27 (2H, m)。
参考例１９
（４Ｓ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−１−イソブチル−Ｌ−プロリンメチルアミド
参考例１２の表題化合物（１．６８ｇ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液（２０ｍｌ）を加えて室温で１４時間攪拌した。析出物をろ取して真空乾燥し、固体（１．２８ｇ）を得た。得られた固体の一部（６７０ｍｇ）にクロロホルム（２０ｍｌ）を加え、氷冷下でイソブチルアルデヒド（０．２５ｍｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８７０ｍｇ）を加えて室温で１９時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え分液抽出し、さらに水層を塩化メチレン（１００ｍｌ＋５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１：１→１：２）で精製し、表題化合物（７００ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ0.86-0.89 (3H, m), 0.96-0.99 (3H, m), 1.67-1.75 (2H, m), 2.12-2.24 (2H, m), 2.40-2.62 (2H, m), 2.83-2.85 (3H, m), 2.91 (3H, s), 2.92-3.12 (2H, m), 5.12 (2H, s), 6.95-6.96 (1H, m), 7.29-7.39 (5H, m)。
参考例２０
（４Ｓ）−４−［（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）−Ｎ−メチルアミノ］−１−イソブチル−Ｌ−プロリンメチルアミド
参考例１９の表題化合物（７００ｍｇ）と触媒量の含水（５０％）１０％パラジウム−炭素を用いて参考例４と同様の手法でアミン化合物を合成した。得られたアミン化合物とＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−４−クロロフェニルアラニン（０．７３ｇ）、ＨＯＢｔ（０．４７ｇ）、ＷＳＣ（０．４７ｇ）を用いて参考例４と同様の手法で表題化合物（６９５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ0.85-0.88 (3H, m), 0.92-0.95 (3H, m), 1.42 (9H, s), 1.51-2.67 (8H, m), 2.81-3.12 (8H, m), 4.73-4.86 (1H, m), 5.19-5.22 (1H, m), 5.34-5.40 (1H, m), 6.79-6.81 (1H, m), 7.08-7.13 (2H, m), 7.22-7.35 (2H, m)。
参考例２１
（４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル
（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（６．６５ｇ）、シクロヘキサノン（４．５２ｍＬ）およびトリエチルアミン（５．０ｍＬ）のクロロホルム（６５ｍＬ）溶液に室温下、酢酸（２．１ｍＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４．５４ｇ）を加え、２８時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、クロロホルム（２００ｍＬ＋１００ｍＬ）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（１３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝２０：１）で精製して表題化合物（７．６４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ1.05-1.29 (5H, m), 1.53-1.92 (5H, m), 2.00-2.23 (2H, m), 2.48 (1H, m), 2.72 (1H, m), 3.34 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.79 (1H, m), 4.47 (1H, m)。
参考例２２
（４Ｓ）−４−アジド−１−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンメチルエステル
参考例２１の表題化合物（７．６３ｇ）およびトリエチルアミン（５．２ｍＬ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液に氷冷下、塩化メタンスルホニル（２．７ｍＬ）を滴下し、１時間攪拌した。反応液に氷水（１５０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（５０ｍＬ×２）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、黄色油状物（１０．５２ｇ）を得た。これをＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（２．４０ｇ）を加え、８０℃で６時間攪拌した後、減圧濃縮し、残渣に水（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ＋２５０ｍＬ）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製して表題化合物（６．８１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ1.05-1.35 (5H, m), 1.54-1.90 (5H, m), 2.05 (1H, m), 2.45 (2H, m), 2.89 (1H, m), 3.15 (1H, m), 3.56 (1H, m), 3.75 (3H, s), 4.03 (1H, m)。
参考例２３
（４Ｓ）−４−アミノ−１−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンメチルエステル・２塩酸塩
参考例２２の表題化合物（６．７９ｇ）のエタノール（７ｍＬ）溶液に窒素雰囲気にて５％パラジウム−炭素（３．００ｇ）を氷冷下で加え、水素置換後、反応液を室温で３日間攪拌した。窒素置換後、パラジウム触媒をセライトろ過にて除き、ろ液を減圧濃縮して無色透明油状物（６．０３ｇ）を得た。これを酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解し、氷冷下４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル（１８ｍＬ）を加えた。懸濁液を１時間攪拌した後、析出物をろ取し、真空下で乾燥させて表題化合物（７．９１ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ1.05-1.65 (6H, m), 1.72-2.08 (4H, m), 2.24 (1H, m), 2.81 (2H, m), 3.3-4.1 (6H, m), 4.67 (1H, m), 8.76 (3H, brs), 11.2 (1H, brs)。
参考例２４
（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−メトキシ−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸−tert−ブチルエステル
４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル（９．３０ｇ）およびＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンカルボン酸（１１．４ｇ）の塩化メチレン（８０ｍＬ）溶液に氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（３０ｍｇ）およびＷＳＣ（８．２９ｇ）を加え、室温下１５時間攪拌した。反応液に水（８０ｍＬ）を加え、クロロホルム（８０ｍＬ＋６０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）で精製して表題化合物（１９．３５ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ1.24,1.29 (9H, 2s), 2.71-3.09 (3H, m), 3.30 (1H, m), 3.67 (3H, s), 4.20-4.93 (4H, m), 6.24-6.70 (3H, m), 7.05-7.33 (6H, m)。
【００９２】
参考例１３〜２４の化合物を以下に示す。
【００９３】
【化１１】
【００９４】
参考例２５
Ｎ−｛［（３Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］カルボニル｝−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニン
参考例２４の表題化合物（１９．３５ｇ）のメタノール（９０ｍＬ）溶液に氷冷下、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１１０ｍＬ）を加え、室温下３時間攪拌した。減圧下メタノールを留去し、濃縮液に水（５０ｍＬ）および１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２４０ｍＬ＋８０ｍＬ×４）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して表題化合物（１９．４６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ1.42 (9H, s), 2.75-3.08 (3H, m), 3.30 (1H, m), 4.08-4.95 (4H, m), 6.48-6.73 (3H, m), 7.05-7.38 (6H, m)。
参考例２６
（２Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−ピペリジノカルボニルピロリジン
Ｎ−１−tert−ブトキシカルボニル−trans−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（６．００ｇ）及びピペリジン（１．１ｍＬ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に氷冷下、ＨＯＢｔ（６．１０ｇ）およびＷＳＣ（５．９６ｇ）を順次加え，室温で１９時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、クロロホルム（１００ｍＬ＋５０ｍＬ×２）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（７０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して表題化合物（９．４１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ1.41, 1.46 (9H, 2s), 1.5-2.3 (8H, m), 3.33-3.80 (6H, m), 4.51 (1H, m), 4.71-4.89 (1H, m)。
参考例２７
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−ピペリジノカルボニルピロリジン・塩酸塩
参考例２６の表題化合物（９．４０ｇ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に氷冷下、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。懸濁液を４時間攪拌した後、減圧濃縮して表題化合物（６．１８ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ1.35-1.70 (6H, m), 1.88 (1H, m), 2.33 (1H, m), 3.08 (1H, m), 3.2-3.6 (5H, m), 4.41 (1H, m), 4.69 (1H, m), 8.55 (1H, brs), 10.14 (1H, brs)。
参考例２８
（２Ｓ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−ピペリジノカルボニルピロリジン
参考例２７の表題化合物（１．４４ｇ）及びシクロヘキサノン（０．７６ｍＬ）を用いて参考例２１と同様の手法を用いることにより表題化合物（１．６６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ1.03-1.33 (5H, m), 1.45-2.14 (13H, m), 2.60 (1H, m), 2.72 (1H, dd, J = 3.5, 9.8 Hz), 3.45 (1H, dd, J = 5.5, 9.8 Hz), 3.52 (4H, m), 4.09 (1H, m), 4.47 (1H, m)。
参考例２９
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−１−シクロヘキシル−２−ピペリジノカルボニルピロリジン
参考例２８の表題化合物（１．６５ｇ）および塩化メタンスルホニル（０．４８ｍＬ）を用いて参考例２２と同様の手法を用いることによりメタンスルホナート化合物を得た。このものとアジ化ナトリウム（４２０ｍｇ）を用いて参考例２２と同様の手法を用いることにより表題化合物（９８３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ1.05-1.33 (5H, m), 1.45-1.88 (11H, m), 2.10 (2H, m), 2.55 (1H, m), 2.79 (1H, m), 3.46-3.60 (5H, m), 4.05 (1H, m), 4.15 (1H, m)。
参考例３０
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−シクロヘキシル−２−ピペリジノカルボニルピロリジン・２塩酸塩
参考例２９の表題化合物（９７９ｍｇ）を用いて参考例２３と同様の手法を用いることにより表題化合物（９７９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ1.00-2.04 (16H, m), 2.19 (1H, m), 2.59 (1H, m), 3.06-3.60 (6H, m), 3.78-4.00 (2H, m), 5.50 (1H, m), 9.06 (3H, brs), 9.78 (1H, brs)。
参考例３１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピペリジノカルボニルピロリジン
参考例２７の表題化合物（１．５０ｇ）および３５％ホルムアルデヒド水溶液（１．６４ｇ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に室温下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．０５ｇ）を加え、２２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加え、クロロホルム（５０ｍＬ×２）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して表題化合物（１．３９ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ1.48-2.03 (7H, m), 2.18 (1H, m), 2.30 (1H, dd, J = 5.1, 9.6 Hz), 2.37 (3H, s), 3.47-3.67 (6H, m), 4.52 (1H, m)。
参考例３２
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−１−メチル−２−ピペリジノカルボニルピロリジン
参考例３１の表題化合物（１．３８ｇ）および塩化メタンスルホニル（０．５２ｍＬ）を用いて参考例２２と同様の手法を用いることによりメタンスルホナート化合物を得た。このものとアジ化ナトリウム（４５７ｍｇ）を用いて参考例２２と同様の手法を用いることにより表題化合物（５８１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ1.47-1.72 (6H, m), 2.02 (1H, m), 2.2-2.5 (5H, m), 3.38-3.72 (6H, m), 4.15 (1H, m)。
参考例３３
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−メチル−２−ピペリジノカルボニルピロリジン・２塩酸塩
参考例３２の表題化合物（５７８ｍｇ）を用いて参考例２３と同様の手法を用いることにより表題化合物（６９４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ1.38-1.72 (6H, m), 2.18 (1H, m), 2.60 (1H, m), 2.82-2.97 (4H, m), 3.3-4.1 (6H, m), 5.34 (1H, m), 8.95 (3H, brs), 10.15 (1H, brs)。
参考例３４
（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−メチルアミノカルボニルピロリジン
Ｎ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（６．００ｇ）及び４０％メチルアミン水溶液（４．００ｇ）を用いて参考例２６と同様の手法を用いることにより表題化合物（２．８２ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ1.45 (9H, s), 1.95-2.63 (2H, m), 2.82 (3H, d, J = 4.5 Hz), 3.33-3.78 (2H, m), 4.37 (1H, m), 4.49 (1H, m)。
参考例３５
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルアミノカルボニルピロリジン・塩酸塩
参考例３４の表題化合物（２．８１ｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に氷冷下、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた。懸濁液を室温下６時間攪拌した後、減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、析出物をろ取し、真空下乾燥させて表題化合物（１．８８ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ1.84 (1H, m), 2.25 (1H, dd, J = 7.2, 13.2 Hz), 2.67 (3H, d, J = 4.5 Hz), 3.07 (1H, m), 3.2-3.5 (1H, m), 4.25 (1H, m), 4.42 (1H, m), 5.55 (1H, brs), 8.64 (2H, brs), 10.01 (1H, brs)。
参考例３６
（２Ｓ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−メチルアミノカルボニルピロリジン
参考例３５の表題化合物（８７６ｍｇ）及びシクロヘキサノン（０．６０ｍＬ）を用いて参考例２１と同様の手法を用いることにより表題化合物（１．０７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ1.00-1.33 (5H, m), 1.48-2.12 (7H, m), 2.38 (1H, m), 2.62 (1H, m), 2.81 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 5.1, 9.6 Hz), 3.53 (1H, m), 4.32 (1H, m), 7.40 (1H, brs)。
【００９５】
参考例２５〜３６の化合物を以下に示す。
【００９６】
【化１２】
【００９７】
参考例３７
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−１−シクロヘキシル−２−メチルアミノカルボニルピロリジン
参考例３６の表題化合物（１．０７ｇ）および塩化メタンスルホニル（０．１８ｍＬ）を用いて参考例２２と同様の手法を用いることによりメタンスルホナート化合物を得た。このものとアジ化ナトリウム（３４０ｍｇ）を用いて参考例２２と同様の手法を用いることにより表題化合物（９２４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ1.00-1.32 (5H, m), 1.57-1.87 (5H, m), 2.05 (1H, m), 2.26-2.42 (2H, m), 2.74 (1H, dd, J = 4.2, 10.4 Hz), 2.85 (3H, d, J = 5.1 Hz), 3.13 (1H, m), 3.38 (1H, m), 4.05 (1H, m)。
参考例３８
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−シクロヘキシル−２−メチルアミノカルボニルピロリジン・２塩酸塩
参考例３７の表題化合物（９２１ｍｇ）を用いて参考例２３と同様の手法を用いることにより表題化合物（９９１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ1.00-1.64 (6H, m), 1.72-2.08 (5H, m), 2.62-2.88 (5H, m), 3.2-4.1 (3H, m), 4.38 (1H, m), 8.62 (3H, brs), 9.9 (1H, brs)。
参考例３９
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキシカルボニルピロリジン・塩酸塩
参考例２の表題化合物（２４．０ｇ）を用いて参考例３５と同様の手法を用いることにより表題化合物（１３．６ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ2.13 (1H, m), 2.47 (1H, m), 2.83 (3H, s), 3.15-3.70 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.49 (1H, dd, J = 7.5, 10.7 Hz), 4.84 (1H, m), 5.10 (2H, s), 7.31-7.40 (5H, m), 9.6 (1H, brs)。
参考例４０
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−１−イソブチル−２−メトキシカルボニルピロリジン
参考例３９の表題化合物（１０．０ｇ）のクロロホルム（２００ｍＬ）溶液に氷冷下、イソブチルアルデヒド（３．１ｍＬ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２．８９ｇ）を加え、室温下９時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加えて中和し、クロロホルム（１００ｍＬ×２）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して表題化合物（１１．５ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ0.85 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.93 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.67 (1H, m), 1.88 (1H, m), 2.04 (1H, dd, J = 4.9, 11.7 Hz), 2.28-2.55 (3H, m), 3.00 (3H, s), 3.07 (2H, m), 3.71 (3H, s), 4.92 (1H, m), 5.12 (2H, s), 7.22-7.38 (5H, m)。
参考例４１
（２Ｓ，４Ｓ）−１−イソブチル−２−メトキシカルボニル−４−メチルアミノピロリジン
参考例４０の表題化合物（１．７７ｇ）のエタノール溶液（４０ｍＬ）に窒素雰囲気にて５％パラジウム−炭素（３７５ｍｇ）を氷冷下で加えた。水素置換後、反応液を室温で４時間攪拌した。窒素置換後、パラジウム触媒をセライトろ過にて除き、減圧濃縮して表題化合物（１．４０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ0.85 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.88 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.68 (1H, m), 2.15-2.52 (4H, m), 2.69-2.82 (4H, m), 3.33 ((1H, dd, J = 3.6, 9.3 Hz), 3.41 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.70-3.83 (4H, m)。
参考例４２
（４Ｓ）−４−［Ｎ−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）−Ｎ−メチルアミノ］−１−イソブチル−Ｌ−プロリンメチルエステル
参考例４１の表題化合物（１．４０ｇ）およびＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−４−クロロフェニルアラニン（１．６７ｇ）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に氷冷下、ＨＯＢｔ（１．１７ｇ）およびＷＳＣ（１．１６ｇ）を順次加え、室温下１３時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ＋５０ｍＬ）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）にて精製して表題化合物（１．１２ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ0.84 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.41 (9H, s), 1.42-2.08 (3H, m), 2.23-2.47 (3H, m), 2.84-3.07 (7H, m), 3.69, 3.72 (3H, 2s), 4.20 (1H, m), 4.72-4.92 (1H, m), 5.18 (1H, m), 5.36 (1H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.22-7.33 (3H, m)。
参考例４３
（４Ｓ）−４−［Ｎ−（４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）−Ｎ−メチルアミノ］−１−イソブチル−Ｌ−プロリンメチルエステル・２塩酸塩
参考例４２の表題化合物（１．１１ｇ）を用いて参考例３８と同様の手法を用いることにより表題化合物（１．０２ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ0.93 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.68-2.28 (3H, m), 2.43-2.56 (1H, m), 2.7-3.9 (9H, m), 4.10-5.05 (4H, m), 7.18-7.43 (4H, m), 8.37 (3H, brs), 8.46 (1H, brs)。
【００９８】
参考例３７〜４３の化合物を以下に示す。
【００９９】
【化１３】
【０１００】
実施例１
（４Ｓ）−４−（Ｎ−｛４−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリニルカルボニル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−Ｎ−メチルアミノ）−１−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンメチルエステル・２塩酸塩
参考例４の表題化合物（２８７ｍｇ）に塩化メチレン（５ｍｌ）を加え、氷冷下でトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を加えて室温で７時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮し、残渣を塩化メチレン（１０ｍｌ）３回で共沸した。残渣にＤＭＦ（１０ｍｌ）を加え、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンカルボン酸（２３０ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．２７ｍｌ）、ＨＯＢｔ（１３５ｍｇ）、ＷＳＣ（１７０ｍｇ）を加えて室温で１６時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、塩化メチレン（５０ｍｌ＋３０ｍｌ）で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝３：２からクロロホルム：メタノール＝１００：３）で精製し、油状物質（３０１ｍｇ）を得た（２０２０４１−０８６）。得られた油状物質（３０１ｍｇ）のメタノール溶液（３ｍｌ）に酢酸エチル（１ｍｌ）と４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液（３ｍｌ）を加えて室温で１７時間攪拌した。懸濁液を減圧濃縮した後にジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加えて氷冷下でさらに攪拌後、析出物ろ取し、トリフルオロ酢酸を含んだ水・アセトニトリルを移動相とする逆相カラムクロマトグラフィーで精製し油状物質を得た。得られた油状物質を酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解し４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液（１ｍｌ）を加え、さらにジエチルエーテル（８ｍｌ）加えて氷冷下で攪拌後、析出物をろ取し、真空乾燥させ表題化合物（１４２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８２（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｔ（分） １．０２。
実施例２
（４Ｓ）−４−（Ｎ−｛４−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリニルカルボニル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−Ｎ−メチルアミノ）−１−シクロヘキシル−Ｌ−プロリン tert−ブチルアミド・２トリフルオロ酢酸塩
参考例８の表題化合物（４０４ｍｇ）を塩化メチレン（４ｍｌ）に溶解し、氷冷下トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えて室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にＤＭＦ（１０ｍｌ）を加えてからＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンカルボン酸（３００ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．３５ｍｌ）、ＨＯＢｔ（１７５ｍｇ）、ＷＳＣ（２２０ｍｇ）を加えて室温で１８時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、塩化メチレン（５０ｍｌ＋３０ｍｌ）で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）と飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１：１からクロロホルム−メタノール＝１００：３）で精製し油状物質（４７５ｍｇ）を得た。得られた油状物質（４７５ｍｇ）を塩化メチレン（４ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えて室温で１６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をトリフルオロ酢酸を含んだ水・アセトニトリルを移動相とする逆相カラムクロマトグラフィーで精製後、減圧濃縮し、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物（１０５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６２３（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｔ（分）１．１０ 。
実施例３
（４Ｓ）−４−（Ｎ−｛４−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリニルカルボニル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−Ｎ−エチルアミノ）−１−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンメチルエステル・２塩酸塩
参考例１１の表題化合物（１５２ｍｇ）を酢酸エチル（４ｍｌ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液（４ｍｌ）を加えて室温で１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にＤＭＦ（５ｍｌ）を加え、氷冷下でＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンカルボン酸（１２０ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０９ｍｌ）、ＨＯＢｔ（６５ｍｇ）、ＷＳＣ（６５ｍｇ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、塩化メチレン（５０ｍｌ）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝１００：１）で精製し、油状物質（１２２ｍｇ）を得た。得られた油状物質（１２２ｍｇ）を酢酸エチル（４ｍｌ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液（４ｍｌ）を加えて室温で１４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸を含んだ水・アセトニトリルを移動相とする逆相カラムクロマトグラフィーで精製し油状物質を得た。得られた油状物質を酢酸エチル（４ｍｌ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液（４ｍｌ）を加えてからジエチルエーテルを加えて氷冷下で攪拌した。析出物をろ取し、真空乾燥させ表題化合物（６６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９６（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｔ（分）１．０７ 。
実施例４
（４Ｓ）−４−（Ｎ−｛４−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリニルカルボニル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−Ｎ−メチルアミノ）−１−シクロヘキシル−Ｌ−プロリン メチルアミド
参考例１５の表題化合物（２６９ｍｇ）を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解し４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル（５ｍｌ）を加えて室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にＤＭＦ（５ｍｌ）を加え、氷冷下でＮ−メチルモルホリン（０．１２ｍｌ）、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンカルボン酸（２００ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１１０ｍｇ）、ＷＳＣ（１２０ｍｇ）を加えて室温で１２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、塩化メチレン（５０ｍｌ＋３０ｍｌ）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝１００：３）で精製し、油状物質（１１０ｍｇ）を得た。得られた油状物質（１１０ｍｇ）を酢酸エチル（４ｍｌ）に溶解し４ｍｏｌ／Ｌ塩酸―酢酸エチル溶液（４ｍｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸を含んだ水・アセトニトリルを移動相とする逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物のトリフルオロ酢酸水溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え室温で攪拌した。析出物をろ取し、真空乾燥させ表題化合物（３４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８１（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｔ（分）０．９８ 。
実施例５
（４Ｓ）−４−（Ｎ−｛４−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリニルカルボニル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−Ｎ−メチルアミノ）−１−アセチル−Ｌ−プロリン tert−ブチルアミド・１塩酸塩
参考例１６の表題化合物（２７９ｍｇ）を酢酸エチル（４ｍｌ）に溶解し４ｍｏｌ／Ｌ塩酸―酢酸エチル溶液（４ｍｌ）を加えて室温で１８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にＤＭＦ（５ｍｌ）を加え、氷冷下でＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンカルボン酸（１８０ｍｇ）とＮ−メチルモルホリン（０．１３ｍｌ）、ＨＯＢｔ（１２５ｍｇ）、ＷＳＣ（１２５ｍｇ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、塩化メチレン（５０ｍｌ＋３０ｍｌ）で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝１００：６）で精製し、油状物質（１８６ｍｇ）を得た。得られた油状物質（１８６ｍｇ）を酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸―酢酸エチル溶液（５ｍｌ）とメタノール（１ｍｌ）を加えて室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し表題化合物（１４４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８３（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｔ（分）１．０３ 。
実施例６
（４Ｓ）−４−（Ｎ−｛４−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリニルカルボニル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−Ｎ−メチルアミノ）−１−イソブチル−Ｌ−プロリン tert−ブチルアミド・２塩酸塩
参考例１９の表題化合物（２９６ｍｇ）を酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液（５ｍｌ）を加えて室温で１９時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にＤＭＦ（５ｍｌ）を加え、氷冷下でＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンカルボン酸（１９０ｍｇ）とＮ−メチルモルホリン（０．１４ｍｌ）、ＨＯＢｔ（１３０ｍｇ）、ＷＳＣ（１３０ｍｇ）を加えて室温で１４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、塩化メチレン（５０ｍｌ＋３０ｍｌ）で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝５０：３の後にクロロホルム−メタノール＝１００：３）で精製し、油状物質（２２７ｍｇ）を得た。得られた油状物質（２２７ｍｇ）を酢酸エチル（３ｍｌ）に溶解し４ｍｏｌ／Ｌ塩酸―酢酸エチル溶液（４ｍｌ）を加えて室温で４時間攪拌した後に減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加えて懸濁液のまま室温で攪拌後、析出物をろ取し、真空乾燥させ表題化合物（１６８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９７（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｔ（分）１．０８。
【０１０１】
実施例１〜７の化合物を以下に示す。
【０１０２】
【化１４】
【０１０３】
実施例７
（４Ｓ）−４−（Ｎ−｛４−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリニルカルボニル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−Ｎ−メチルアミノ）−１−イソブチル−Ｌ−プロリン メチルアミド・２塩酸塩
参考例２０の表題化合物（１４６ｍｇ）と４ｏｍｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液（４ｍｌ）を用いて実施例３と同様の手法でアミン化合物を合成した。得られたアミン化合物とＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンカルボン酸（１００ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１３ｍｌ）、ＨＯＢｔ（７０ｍｇ）、ＷＳＣ（７０ｍｇ）を用いて実施例３と同様の手法で表題化合物（１８６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５５（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｔ（分）０．９７ 。
実施例８
（４Ｓ）−４−（｛４−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルカルボニル］−Ｄ−フェニルアラニル｝アミノ）−１−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンメチルエステル・２塩酸塩
参考例２３の表題化合物（３５０ｍｇ）及び参考例２５の表題化合物（４５５ｍｇ）の塩化メチレン（７ｍＬ）溶液に氷冷下、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ）、ＨＯＢｔ（２３４ｍｇ）およびＷＳＣ（２３２ｍｇ）を順次加え、室温で２２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ＋２０ｍＬ）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝３０：１）で精製してN−Ｂｏｃ保護体（５６９ｍｇ）を得た。得られたＮ−Ｂｏｃ保護体（５６４ｍｇ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を加え、３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、クロロホルム（４０ｍＬ）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝３０：１）及びＨＰＬＣにて精製し、無色透明油状物（２４０ｍｇ）を得た。これを酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解し、氷冷下、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル（０．２ｍＬ）を加え。懸濁液を室温にて１２時間攪拌した後、析出物をろ取し、真空下で乾燥させて表題化合物（２２７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６７（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｔ（分） １．００。
実施例９
（４Ｓ）−４−（｛４−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルカルボニル］−Ｄ−フェニルアラニル｝アミノ）−１−シクロヘキシル−Ｌ−プロリン ピペリジンアミド・２塩酸塩
参考例３０の表題化合物（２５３ｍｇ）および参考例２５の表題化合物（３００ｍｇ）を用いて参考例２４と同様の手法を用いることによりＮ−Ｂｏｃ保護体（３６４ｍｇ）を得た。得られたＮ−Ｂｏｃ保護体（３６４ｍｇ）を用いて実施例８と同様の手法を用いることにより表題化合物（１５９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６２０（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｔ（分）１．０５ 。
実施例１０
（４Ｓ）−４−（｛４−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルカルボニル］−Ｄ−フェニルアラニル｝アミノ）−１−メチル−Ｌ−プロリン ピペリジンアミド・２塩酸塩
参考例３３の表題化合物（２０５ｍｇ）および参考例２５の表題化合物（３００ｍｇ）を用いて参考例２４と同様の手法を用いることによりＮ−Ｂｏｃ保護体（２５５ｍｇ）を得た。得られたＮ−Ｂｏｃ保護体（２５０ｍｇ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を滴下し、１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、クロロホルム（５０ｍＬ＋２０ｍＬ）にて抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝３０：１）にて精製し、酢酸エチルから結晶化させた。析出物をろ取し、真空下で乾燥させて表題化合物（１４６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５２（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｔ（分） ０．８９。
実施例１１
（４Ｓ）−４−（｛４−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルカルボニル］−Ｄ−フェニルアラニル｝アミノ）−１−シクロヘキシル−Ｌ−プロリン メチルアミド・２塩酸塩
参考例３８の表題化合物（２１５ｍｇ）および参考例２５の表題化合物（３００ｍｇ）を用いて参考例２４と同様の手法を用いることによりＮ−Ｂｏｃ保護体（４１５ｍｇ）を得た。得られたＮ−Ｂｏｃ保護体（４１０ｍｇ）を用いて実施例８と同様の手法を用いることにより表題化合物（１８９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６６（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｔ（分） ０．９４。
実施例１２
（４Ｓ）−４−［Ｎ−｛４−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルカルボニル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−Ｎ−メチルアミノ］−１−イソブチル−Ｌ−プロリンメチルエステル・２塩酸塩
参考例４３の表題化合物（２３４ｍｇ）及びＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンカルボン酸（１６６ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に氷冷下、Ｎ−メチルモルホリン（０．１１ｍＬ）、ＨＯＢｔ（１１８ｍｇ）およびＷＳＣ（１１８ｍｇ）を順次加え、室温下２日間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ＋３０ｍＬ）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）にて精製してＮ−Ｂｏｃ保護体（２４２ｍｇ）を得た。得られたＮ−Ｂｏｃ保護体（２４２ｍｇ）を用いて参考例３５と同様の手法を用いることにより表題化合物（１９６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５６（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｔ（分） １．００。
【０１０４】
実施例７〜１２の化合物を以下に示す。
【０１０５】
【化１５】
【０１０６】
実施例１３
（４Ｓ）−４−（Ｎ−｛４−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ピロリジニル］メチル−Ｄ−フェニルアラニル｝−Ｎ−メチルアミノ）−１―イソブチル−Ｌ−プロリン tert−ブチルアミド・３塩酸塩
参考例４の表題化合物（３３１ｍｇ）を塩化メチレン（４ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をＤＭＦ（５ｍｌ）を加えて、氷冷下でＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−プロリナール（２００ｍｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６０ｍｇ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、塩化メチレン（５０ｍｌ＋３０ｍｌ）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後に残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム−メタノール＝１００：１）で精製し油状物質（３４２ｍｇ）を得た。得られた油状物質（３４２ｍｇ）を酢酸エチル（４ｍｌ）に溶解し４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液（４ｍｌ）を加えて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後に残渣にジエチルエーテルを加え、懸濁液のまま室温で１時間攪拌した。析出物をろ取して真空乾燥させ、表題化合物（２６２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２１（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｔ（分）０．９２ 。
実施例１４
（４Ｓ）−４−［Ｎ−｛４−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ピロリジニル］メチル−Ｄ−フェニルアラニル｝−Ｎ−メチルアミノ］−１−イソブチル−Ｌ−プロリン メチルアミド・３塩酸塩
参考例７の表題化合物（２４６ｍｇ）に酢酸エチル（２ｍｌ）を加え４ｍｏｌ／Ｌ塩酸―酢酸エチル溶液（４ｍｌ）を加えて室温で１７時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に塩化メチレンを加え、氷冷Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−プロリナール（３００ｍｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６０ｍｇ）を加えて室温で３時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加えて塩化メチレン（５０ｍｌ＋３０ｍｌ）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝１００：３）で精製し油状物質（２５１ｍｇ）を得た。得られた油状物質（２５１ｍｇ）を酢酸エチル（４ｍｌ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸―酢酸エチル溶液（４ｍｌ）を加えて室温で１４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸を含んだ水・アセトニトリルを移動相とする逆相カラムクロマトグラフィーで精製し油状物質を得た。得られた油状物質を酢酸エチルに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液を加えて攪拌した。析出物をろ取し、真空乾燥させ、表題化合物（１８６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｔ（分） ０．８１。
【０１０７】
実施例１３、１４の化合物を以下に示す。
【０１０８】
【化１６】
【０１０９】
実験例の化合物について薬理試験結果を以下に記す。
【０１１０】
（実験例１）ヒト４型受容体のクローニングと安定発現株の取得方法
ヒトメラノコルチン４型受容体は1つのエクソン構造からなる遺伝子であるため、ヒト血球由来のジェノミック（500ng）を鋳型に用い、ＰＣＲ法により増幅を行った。プライマーはジェンバンクに登録されたｃＤＮＡ塩基配列をもとに設計した。フォワードプライマー（hMC4R-F）とし5’-GGTACCATGGTGAACTCCACCCACCGT-3’（配列番号１）を用いた。リバースプライマー（hMC4R-R）として5’-CTCGAGTAATATCTGCTAGACAAGTCACAAAGG-3’（配列番号２）を用いた。上述プライマーセット(F,R)を20pmolずつ添加し、Takara Ex Taq(宝酒造)を使用して、ＰＣＲ反応をPeltier Thermal Cycler PTC-200 (MJ Reseach)にて行った(反応条件：９８℃で２分３０秒インキュベーション後、９６℃で３０秒間（変性）、６５℃で３０秒間（アニーリング）、７２℃で２分間（伸長）の各変性、アニーリング、伸長反応のセットを３５回実施後、更に７２℃で６分間インキュベーション)。
【０１１１】
目的サイズ（1011塩基対）の遺伝子断片をアガロースゲル電気泳動により分離回収し、pT7-Blueベクター(Novagen)にサブクローニングし、オートシークエンサー:ABI PRISM 377 Genetic Analyzer (Applied Biosystems)にて目的の配列であることを確認した。哺乳動物細胞用の発現ベクターに乗せ換えるため、サブクローニングに用いたプラスミドをKpnIとXho I(プライマーセット内に導入した制限酵素認識配列)で消化し、上述と同様にDNA断片を回収した。得られたDNA断片を同じ制限酵素で処理した動物細胞発現用プラスミドpcDNA3.1(+)(invitrogen)と混合、Ligation High(TOYOBO)を用いて連結し、動物細胞発現用コンストラクトhMC4R/pcDNA3.1(+)を得た。更にhMC4R/pcDNA3.1(+)で大腸菌コンピテントセルDH5α(TOYOBO)を形質転換、増幅した。このコンストラクトをcAMP応答性レポーター遺伝子(CRE-Luciferase)を導入済みの哺乳動物細胞CRE-Luc/HEK293にFugene6を用いて導入した。その後、安定発現株を取得するため、HEK293由来株を100ug/mL Hygromycin,400ug/mL G418を添加したDMEM(10% FBS)で培養(37℃,5% CO2)し、限界希釈法により単一クローン株(hMC4R/CRE-Luc/HEK293細胞)を取得した。
【０１１２】
（実験例２）メラノコルチン−４受容体に対する化合物の活性測定
上記のようにして得られたhMC4R/CRE-Luc/HEK293細胞は、通常75cm2細胞培養用フラスコを用い、5%CO2、37℃下にて、10% FCS(Gibco BRL)、100μg/mL hyglomycin（WAKO）および400μg/mL G418(ナカライテスク)を含有するDMEM培地(Sigma, phenol red(+))中で培養した。活性測定時には継代培養されているhMC4R/CRE-Luc/HEK293細胞をトリプシン(Gibco BRL)にて剥がし、血清を含まないDMEM培地（Sigma, phenol red(-)）に懸濁、22×104 cells/mLの細胞密度に調整したものを90μL/wellずつ96穴白色プレート(スミロンMS8096W)に播種し、5%CO2、37℃下にて一昼夜培養した。被験化合物はDMSOを使用して溶解し、well上における終濃度の200倍濃度になるように順次希釈した。なお、ネガティブコントロールにはDMSOを用いた。順次希釈した化合物のDMSO溶液を1% BSA(Sigma)を含むPBS(Gibco BRL)を用いて20倍に希釈し、これを上述の通り前日より準備した96穴プレートの細胞培養液に10μL/wellずつ添加した。４から５時間後、各wellにBright-Glo（Promega）を10μL/wellで添加し攪拌、ARVO (Perkin Elmer)を用いてwell毎に発光強度を測定した。計測されたルシフェラーゼ発光強度の平均値を被験化合物ごとに算出し、これらを各被験化合物刺激時の発光強度の代表値とした。EC50値およびEmaxはPrism (ver.4.02, GraphPad Software, Inc.)を用いて算出した。
結果を以下に示す。
【０１１３】
【表１】
【産業上の利用可能性】
【０１１４】
本発明の式（I）で表される化合物は、メラノコルチン−４受容体（MC4R）にアゴニストとして強く作用するものであるので、種々の疾患（例えば肥満症、糖尿病、性機能不全、性交渉不全をはじめとする不妊症）の予防、治療、改善剤として有用な医薬となりうる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規なアミノピロリジン誘導体に関する。より詳しくは、メラノコルチン−４受容体アゴニスト作用を有するアミノピロリジン誘導体及びその塩、並びにそれら用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満、耐糖能異常、高脂血症、高血圧症などの代謝異常は、各々の異常は軽度であっても、複数が合併した病態では心筋梗塞・脳梗塞を含むいわゆる動脈硬化性疾患（イベント）が高頻度に発症することが明らかになってきている。つまり、これらの代謝異常は動脈硬化の発症、進展と綿密な関係を持つ危険因子（risk factor）として着目されるようになった。このような危険因子が連携した病態はメタボリック症候群と称され、本症候群の根本的な原因は、諸国におけるストレスと過食、飽食、TVや車の普及による運動量の不足であることが示唆されている。
【０００３】
肥満はイベント発症へのリスクであるのみならず、心身へも有害な影響をもたらす。心理テストによって評価される一般的な精神病理学的レベルは、肥満の人とそうでない人に何ら変りはない。しかし、比較的高い、あるいは中間の社会的経済的集団に属する一部の女性にとっては、肥満と彼女らが有する心理的問題の間に関連性があることが示唆されている。近年の肥満に向けられている強い偏見・差別が、こうした問題の原因ではないかとも考えられている。米国では約30万人が肥満に関連した疾患で死亡した例が報告されるなど、肥満に関する有害事象が報告される一方、先進諸国における肥満者の数は増加の一途をたどる。そのため、摂食を調節する薬剤、特に肥満の予防・治療剤の開発が強く望まれるが、未だ有効な薬剤は開発されていない。米国では、D-fenfluramineやFenfluramineとPhentermineの併用（Fen-Phen療法）が効果的に摂食を抑制でき、過去において一年あたり約1800万人に処方された例があるが、副作用をもとに使用されなくなっている。つまり肥満症に対する摂食調節剤としてそのニーズを十分に充足する薬物療法は未だ開発されていない。
【０００４】
不妊症は様々な原因が考慮されるが、近年のストレスフルな社会が女性や男性の不妊症に関与している可能性が指摘されている。さらにその社会への一層の女性進出と晩婚化などが相まって特に先進諸国では小子化も問題になってきている。
【０００５】
つまり、肥満症、不妊症などの疾患は現代の車社会又はストレス社会がもたらした社会的疾患であると意義づけることができる。
【０００６】
生命科学領域では脂肪細胞から分泌されるレプチンの発見以後、肥満に関連した生体のエネルギー代謝研究が飛躍的な躍進を遂げている。レプチンは摂食を抑制し、基礎代謝を上昇させることのできる究極の抗肥満薬として着目され、それ自体も医薬品として開発が見込まれている。しかし生体の血中レプチン濃度はボディ・マス・インデックス(BMI)に比例して増加しており、肥満症などメタボリック症候群では「レプチン抵抗性」状態に陥っているケースが多く知られている。レプチン抵抗性の原因としては、病態におけるレプチンの脳移行性の障害等が可能性としてあげられている。従ってレプチン抵抗性に陥った状態で末梢からレプチンを投与しても有効であるかどうかは不明である。更にレプチンレセプターはGPCR(G-protein coupled receptor)ではないため、中枢移行性のあるレプチンレセプターに対する低分子リガンドを創製することは困難であることが予想される。
【０００７】
メラノコルチン前駆体のプロオピオメラノコルチンは脳内でレプチンによってその発現が誘導され、レプチンの摂食調節作用はメラノコルチン−４型受容体を介して発揮されていることが報告されている(非特許文献１)。
【０００８】
メラノコルチンはプロオピオメラノコルチンがプロテアーゼによりプロセッシングを受けて産生されるペプチドホルモンで、抗炎症作用、色素形成、ホルモン分泌制御、摂食調節、基礎代謝調節、記憶・学習、性行動、情動行動等多彩な作用を有することが知られている。これらの作用はメラノコルチン受容体を介して発揮される。
【０００９】
メラノコルチン受容体はGPCR(G-protein coupled receptor)の一種で、現在までに５種類のサブタイプ（１型、２型、３型、４型、５型受容体）が存在することが知られている。５種類のサブタイプの中でも４型受容体（melanocortin receptor type-4）（以下「メラノコルチン−４型受容体」もしくは「MC4R」と略すこともある）は中枢に発現しており、メラノコルチンの作用の中では摂食調節、基礎代謝調節、性行動への関与が示唆されているレセプターである。
【００１０】
摂食調節に関わる知見としては生理的メラノコルチンレセプターアゴニストであるα-Melanocyte stimulating hormone (以下「αMSH」と略すこともある)や、４型、３型受容体によく作用する合成環状ペプチドであるメラノタン-II(MT-II)が動物の摂食を抑制できることの報告がある(非特許文献２)。さらにメラノコルチン−４型受容体に選択的なアンタゴニストであるHS014は摂食を亢進させることが報告されている(非特許文献３)。これらの知見からメラノコルチン−４型受容体は動物の摂食行動に密接に関与していることが示唆される。
【００１１】
代謝調節に関わる知見としてはα-MSHがThyrotropin releasing hormoneの遺伝子発現を増加させるという報告(非特許文献４)、MC4Rノックアウトマウスは食餌誘導性熱産生が損なわれているという報告(非特許文献５)がある。
【００１２】
従って、メラノコルチン−４型受容体はエネルギーインプット（摂食調節）のみならず、エネルギーアウトプット（基礎代謝量調節）にも関与することが示唆される。
【００１３】
糖尿病は自覚症状が少ないために比較的軽視されてきた疾患であるが、近年の多くの大規模スタディによってイベント発症への関連が非常に深いことが判明してきている。細小血管障害はヘモグロビンA1cが6.5%を越えた付近から徐々に発症が認められ、8-9%を越えると急激に増加する。さらに心筋梗塞のような大血管障害はさらに軽症（IGT; impaired glucose tolerance）の段階から高頻度で発症することが示唆されている。つまり糖尿病を軽症の段階から積極的に治療し血糖値をコントロールすることはイベントの発症を抑える意味から非常に重要である。メラノコルチンと糖尿病、その治療に関する点では α-MSHが摂食量を低下させない用量で末梢における糖利用の亢進、 肝における糖新生の抑制、インスリン感受性の増強作用等を発揮することが報告されている。（非特許文献６）
性行動に関わる知見としてはMT-IIが中枢を介して雄性動物の勃起を促進すること(非特許文献７)、雌性動物の性行動を誘起すること(非特許文献８)が報告されている。
【００１４】
更にメラノコルチン受容体はこれまで多数の医薬品が結合するGPCRの一種であり、作用物質の低分子化が期待できる。つまり、メラノコルチン受容体作用物質は「レプチン抵抗性」を解除し得るコンセプトを有すると同時に、経口投与可能な低分子化を見込むことができる。
【００１５】
以上のことからメラノコルチン−4型受容体への作用物質は摂食行動や性行動を調節でき、肥満症の予防・治療、糖尿病の治療さらに性機能不全、性交渉不全をはじめとする不妊症など現代社会がもたらした疾患に対する効果を有することが強く期待できる。
【００１６】
一方で、メラノコルチン受容体への作用を示唆するスピロピペリジン誘導体（特許文献１〜３）、および特定のピペリジン誘導体（特許文献４〜９）が開示されている。
【特許文献１】PCT国際公開WO99/64002号公報
【特許文献２】PCT国際公開WO01/70337号公報
【特許文献３】PCT国際公開WO01/91752号公報
【特許文献４】PCT国際公開WO00/74679号公報
【特許文献５】PCT国際公開WO01/70708号公報
【特許文献６】PCT国際公開WO02/15909号公報
【特許文献７】PCT国際公開WO03/007949号公報
【特許文献８】PCT国際公開WO03/093234号公報
【特許文献９】PCT国際公開WO05/047251号公報
【非特許文献１】Cheung CC et al, Endocrinology 138 p4489-4492 (1997)
【非特許文献２】Michelle M et al, Peptides 22 p129-134.(2001)
【非特許文献３】Kask A et al, BBRC 245, p90-93 (1998)
【非特許文献４】Harris M et al, JCI 107, p111-120 (2001)
【非特許文献５】Butler AA et al, Science 4 p605-611 (2001)
【非特許文献６】Obici S et al, JCI 108, p1079-1085 (2001)
【非特許文献７】Wessells-H et al, Ann.N.Y.Acad.Sci. 994 p90-95 (2003)
【非特許文献８】Pfaus JG et al, PNAS 101 p10201-10204 (2004)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明は、メラノコルチン-４受容体（MC4R）作用を有すること、更にはアゴニスト作用を有するような新規なアミノピロリジン誘導体またはその塩、ならびにMC4Rアゴニスト作用に基づいた肥満症の予防・治療薬や性機能不全若しくは不妊症の治療薬などとしての有用な薬剤を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究した結果、特定のアミノピロリジン誘導体またはその塩を初めて合成し、その構造的特徴に基づいて、本発明が優れたMC4Rアゴニスト作用を有していることを見出し、本発明者らは本発明を完成するに至った。
【発明の効果】
【００１９】
本発明の式（I）で表される化合物は、メラノコルチン−４受容体（MC4R）にアゴニストとして強く作用するものであるので、種々の疾患（例えば肥満症、糖尿病、性機能不全、性交渉不全をはじめとする不妊症）の予防、治療、改善薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明は、下記のアミノピロリジン誘導体若しくはその医薬的に許容できる塩、並びにその用途に関する。
・ 下記一般式（I）
【００２１】
【化１】
【００２２】
{式中、
R1は、水素原子又はC1-C3アルキル基であり、
Lは、-(C=O)-又は-(CR2aR2b)n-であり
〔式中、
nは、0〜3の整数であり、
R2a、R2bは、同一又は異なっていてよく、それぞれ、
水素原子、
C1-C8アルキル基、
アリール基、
アリール-C1-C4アルキル基、
ヒドロキシル基、
ヒドロキシC1-C4アルキル基であることを示す。〕、
R2は、
水素原子、
C1-C8アルキル基、
置換されていて良い-C3-C8シクロアルキル基、
置換されていて良いアリール基、
置換されていて良いヘテロアリール基、
置換されていて良いヘテロサイクル基、
-N(R2c)C(O)R2d、
-N(R2c)S(O)mR2d、
-N(R2c)(R2d)、
-C(O)OR2c、
-C(O) -N(R2c)(R2d)、
-OR2cであり、
〔式中、
mは、0〜2の整数であり、
R2c、R2dは、同一又は異なっていてよく、それぞれ、
水素原子、
C1-C8アルキル基、
アリール基、
アリール-C1-C4アルキル基、
ヒドロキシル基、
ヒドロキシC1-C4アルキル基であり、
上記R2であるシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロサイクル基は、R5若しくはオキソ基より任意に選択される1〜4個の置換基で置換されていても良く、更に2以上の該置換基を有している場合には、それらは同一、又は異なっていてよい。〕
R3は、水素原子又はC1-C6アルキル基であり、
R4は、-(CHR4a)p-R4bで示される置換基であり、
〔式中、
pは、0〜2の整数であり、
R4aは、
水素原子、
C1-C8アルキル基、
アリール基、
アリール-C1-C4アルキル基、
C3-C8シクロアルキル基であり、
R4bは、
置換されていて良いアリール基又は置換されていて良いヘテロアリール基であることを示す（R4bにおけるアリール基又はヘテロアリール基は、1〜4個のR6で置換されていて良く、R6が2以上の場合にはそれぞれ同一、又は異なっていて良い。）。〕
R5は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
C1-C8アルキル基、
置換されていて良いC3-C8シクロアルキル基
置換されていて良いアリール基
置換されていて良いアリール-C1-C4アルキル基、
置換されていて良いヘテロアリール基
置換されていて良いヘテロサイクル基
-O-R5a
-NH-SO2-R5a
-N(R5a)(R5b)
-NH-C(O)-R5a
-C(O)-OR5a
-C(R5a)(R5b)-N(R5c)(R5d)
-C(O)-R5a
-SO2-N(R5a)(R5b)
-S(O)m-R5a
-CF3
-OCF3であり、
〔式中のR5におけるシクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロサイクル基は、ハロゲン原子、シアノ基又はC1-C8アルキル基によって置換されていて良く、更に該置換基が2以上の場合には、それぞれが同一又は異なっていて良く、
mは、0〜2の整数であり、
R5a、R5b、R5c、R5dは、それぞれ同一又は異なっていて良く、
水素原子、
C1-C8アルキル基
置換されていて良いアリール基、
置換されていて良いアリール-C1-C4アルキル基、
置換されていて良いヘテロアリール基であり、
上記R5a、R5b、R5c、R5dのアリール基、アリールアルキル基、及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子、シアノ基又はC1-C8アルキル基によって置換されていて良く、更に該置換基が2以上の場合には、それぞれが同一又は異なっていて良い。〕
R6は、R5と同義であり、
W1は、
C1-C8アルキル基、
C3-C8シクロアルキル基,
アリール基、
ヘテロアリール基、
ヘテロサイクル基、
-C(O)-C1-C8アルキル基
であり、
W2は、
C1-C8アルキル基、
-(CH2)q-C3-C8シクロアルキル基,
-(CH2)q -アリール基、
-(CH2)q -ヘテロアリール基、
-(CH2)q -ヘテロサイクル基、
-(CH2)q -シアノ基、
-(CH2)q -C(O)-ヘテロサイクル基
-(CH2)q -C(O)-N(R7a)(R7b)、
-(CH2)q -C(O)O-R7a、
-(CH2)q -N(R7a)-C(O)-R7b、
-(CH2)q -N(R7a)-C(O)O-R7b、
-(CH2)q -N(R7a)-C(O)- N(R7a)(R7b)、
-(CH2)q -N(R7a)-S(O)- N(R7a)(R7b)、
-(CH2)q -S(O)m-R7a、
-(CH2)q -SO2- N(R7a)(R7b)、
-(CH2)q -O-C(O)-R7a、
-(CH2)q -O-C(O)O-R7a、
-(CH2)q -O-C(O)- N(R7a)(R7b)、
-(CH2)q - N(R7a)(R7b)、
-(CH2)q - N(R7a)S(O)m-R7b、
-(CH2)q -C(O)-N(R7a) -(CH2)q- N(R7b)(R7c)、
-(CH2)q -C(O)-N(R7a) -(CH2)q- N(R7b)-S(O)m-(R7c)、
-(CH2)q - N(R7a)- C(O) -(CH2)q - N(R7b)(R7c)
であること〔上記、W1、W2において、
qは、0〜3の整数であり、
mは、0〜2の整数であり、
R7a、R7b、R7c、R7dは、同一又は異なっていて良く、それぞれ、水素原子又はC1-C8のアルキル基を示す。〕を示す。}で表されるアミノピロリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
（２）R1が水素原子である前記（１）に記載のアミノピロリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
（３）pが1の整数であり、R4aが水素原子である前記（２）に記載のアミノピロリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
（４）R4bが置換されていて良いアリール基である前記（３）に記載のアミノピロリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
（５）R3が水素原子、又はC1-C3アルキル基である前記（４）に記載のアミノピロリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
（６）W1が、C1-C8アルキル基又はC3-C8シクロアルキル基である請求項５に記載のアミノピロリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
（７）W2のqが0である請求項６に記載のアミノピロリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
（８）W2が-C(O)-ヘテロサイクル基、-C(O)-N(R7a)(R7b)又は-C(O)O-R7aである請求項７に記載のアミノピロリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
（９）前記（１）〜（８）のいずれかに記載のアミノピロリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分とする医薬又は医薬組成物。
（１０）前記（１）〜（８）のいずれかに記載のアミノピロリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分とする、メラノコルチン−４受容体作用剤。
（１１）メラノコルチン−4受容体作用がアゴニスト作用である、前記（１）〜（８）のいずれかに記載のアミノピロリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分とする、メラノコルチン−４受容体作用剤。
（１２）前記（１）〜（８）のいずれかに記載のアミノピロリジン誘導体またはその薬理学的に許容出来る塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分とする、肥満症若しくは摂食亢進症の、予防薬又は治療薬。
（１３）前記（１）〜（８）のいずれかに記載のアミノピロリジン誘導体またはその薬理学的に許容出来る塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分とする、糖尿病の予防薬又は治療薬。
（１４）前記（１）〜（８）のいずれかに記載のアミノピロリジン誘導体またはその薬理学的に許容出来る塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分とする、性機能不全の改善薬。
（１５）前記（１）〜（８）のいずれかに記載のアミノピロリジン誘導体またはその薬理学的に許容出来る塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分とする、不妊症の治療薬。
本発明の一般式（I）の化合物の各置換基を以下に説明する。
本明細書において、「アルキル基」とは、好ましくは炭素数1〜8で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えばメチル、エチル、ノルマル(以下、n-と記す。)プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第3級(以下、t-と記す。)ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、又はn-オクチル等が挙げられる。
本明細書において、「シクロアルキル基」とは、全てが飽和構造の脂環式炭化水素であり、単環式炭化水素、縮合多環式炭化水素、架橋式炭化水素を含む。炭素数は3〜8が好ましく、シクロアルキル基の例として、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロペンチル、アダマンチル等が挙げられる。
本明細書において、「アリール基」とは、芳香族性を有する環式炭化水素であり、炭素数は6〜10が好ましく、単環式炭化水素又は多環式炭化水素であり、これらはシクロアルキル基、ヘテロサイクル基、ヘテロアリール基と縮合若しくは融合していても良い。アリール基の例として、フェニル基、ナフチル基又はインデニル等のオルト融合した二環式の基で8〜10個の環原子を有し少なくとも一つの環が芳香環であるものが挙げられる。
【００２３】
本明細書において、「ヘテロアリール基」とは、少なくとも1個のヘテロ原子(酸素、硫黄または窒素)と炭素原子を有する芳香族性の環式化合物であり、5〜6員環の単環式化合物、又は他のヘテロサイクル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基若しくはアリール基と、縮合若しくは融合した8〜12員環の縮合式化合物も含む。具体的には、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、ピラニル、チアジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジニル、トリアジニル、インドリル、インドリニル、ベンゾイミダソリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリルが挙げられる。
本明細書において、「ヘテロサイクル基」とは、少なくとも1個のヘテロ原子(窒素、酸素または硫黄)と炭素原子を有する、完全に飽和構造、若しくは一部に不飽和構造を持つ環式化合物である。本明細書のヘテロサイクル基には、3〜8員環の単環式化合物、又は、他のヘテロサイクル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、アリール基と縮合、融合もしくは結合した8〜12員環の縮合環式化合物若しくはヘテロ環式スピロ化合物を含む。ヘテロサイクル基上の炭素原子若しくはヘテロ原子は、オキソ基又はチオキソ基により一部置換されていても良い。単式へテロ環の場合には、4〜7員環であることが好ましく、縮合へテロ環の場合には8〜10員環であることが好ましい。具体的には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニル、モルフォリノ、モルフォリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、1,2,3,4-テテトラヒドロイソキノリル、キヌキリジニル等が挙げられる。
【００２４】
本明細書において、「アリールアルキル基」とは、そのアリール部は「アリール基」と同義であり、そのアルキル部の炭素数1〜4であることが好ましく、そのアルキル部は直鎖状でも分岐鎖状でもよい。例えばベンジル、フェネチル、3-フェニルプロピル、1-ナフチルメチルが挙げられる。
【００２５】
本明細書において、「炭素数1〜4のヒドロキシアルキル基」の例として、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、又は3-ヒドロキシプロピル等が挙げられる。
【００２６】
本明細書において、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素が挙げられる。
【００２７】
本明細書において「メラノコルチン−4受容体」と表記した受容体は、Gタンパク共役型受容体（GPCR）であるメラノコルチン受容体の4型のサブタイプである。
【００２８】
本明細書において、「メラノコルチン−4受容体作用」とは、アゴニスト作用又はアンタゴニスト作用、並びに結合活性を示すことをいう。
【００２９】
次に本発明の化合物の製造方法について説明する。
【００３０】
本発明の化合物は、目的とする化合物に適した反応の組合せにより製造することができる。以下に代表的な反応スキームを例示するが、以下に記載の方法のみに限定されるものではない。
本発明の製造法
（製造方法１）
一般式（I）において、R1が水素であり、Ｌは-(CR2aR2b)n-でかつn=0であり、R2がアルキル基である化合物（３）の製造法を以下に示す。
【００３１】
【化２】
【００３２】
工程１：化合物（１）で表されるアミンと脱離基を有する化合物（２）からアミン化合物（３）を得る工程である。
【００３３】
通常、この反応は塩基の存在下反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、−５０〜−２００℃（好適には−１０〜１００℃）で行われる。この場合の塩基とは、例えば炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩、ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、水素化ナトリウムなどの金属水素化物、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類などが挙げられ、溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが用いられる。必要に応じて添加剤として、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウムなどを用いても良い。
（製造方法２）
一般式(I)においてR1が水素でありLは、-(CR2aR2b)n-でかつn=0である化合物（５）の製造法を以下に示す。
【００３４】
【化３】
【００３５】
工程２：化合物（１）で表されるアミンと化合物（４）で表されるケトンまたはアルデヒドを反応させた後に還元して化合物（５）のアミンを得る工程である。
【００３６】
この反応は、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の存在下、反応に悪影響を及ぼさないような溶媒中で通常０〜１００℃の温度下で行われる。溶媒としてはメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン等があげられ、必要に応じて、酸性触媒、例えば酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体等を用いてもよい。
（製造方法３）
一般式(I)においてR1が水素でありLは、-(CR2aR2b)n-でかつn=0〜3である化合物（３）の製造法を以下に示す。
【００３７】
【化４】
【００３８】
工程３：化合物（１）で表されるアミンと化合物（６）で表される２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを反応させて化合物（７）で表されるスルホンアミド誘導体を得る工程である。
【００３９】
この反応は、通常、塩基の存在下反応に影響を及ぼさない溶媒中、―５０〜１００℃、好適には−１０〜５０℃にて実施することができる。この場合の溶媒は、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが用いられ、塩基は、例えば炭酸カリウム、などのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリ金属、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基類が用いられる。
【００４０】
工程４：化合物（７）と化合物（８）を反応させて化合物（９）を得た後に、脱保護反応を行い化合物（３）のアミンを得る工程である。
【００４１】
通常、化合物（７）と化合物（８）の反応は塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、−５０〜２００℃（好適には−１０〜１００℃）で行われる。この場合の塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリ金属、水素化ナトリウムなどの金属水素化物、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン、などの有機塩基類が用いられ、溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1，4−ジオキサンなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、などのハロゲン化炭化水素類、トルエンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合しても良い。ここで得られた化合物（９）にベンゼンチオールなどのチオアルコールを塩基の存在下、通常−１０〜１００℃で反応させることにより脱保護を行い化合物（３）のアミンを得ることができる。この場合の塩基としては例えば炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基類が用いられる。
【００４２】
工程５：化合物（７）と化合物（１１）で表されるアルコールから化合物（１２）を得た後に、脱保護反応を行い化合物（３）のアミンを得る工程である。
【００４３】
通常、化合物（７）と化合物（１１）の反応はホスフィン類およびアゾジカルボン酸誘導体の存在下、通常−５０〜１５０℃で行われる。ホスフィン類としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどが、アゾジカルボン酸誘導体としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボニルジピペラジンなどが用いられる。この場合の溶媒は、例えばテトラヒドロフランなどのエーテル類、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、トルエンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが用いられ、これらの溶媒は、適宜の割合で混合しても良い。ここで得られた化合物（１２）にベンゼンチオールなどのチオアルコールを塩基の存在下、通常−１０〜１００℃で反応させることにより脱保護を行い化合物（３）のアミンを得ることができる。この場合の塩基としては例えば炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基類が用いられる。
（製造方法４）
一般式（I）において、R1が水素でありLは、-(CR2aR2b)n-でありかつn=0であり、R2がアリールまたはヘテロアリールである化合物（１５）の製造法を以下に示す。図中のArは、アリール又はヘテロアリールを示す。
【００４４】
【化５】
【００４５】
工程６:化合物(１)と化合物(１４)を反応させて化合物(１５)を得る工程である。化合物（１４）における式中のＸは脱離基であり、例えばハロゲン、メシレート（OMs）、トシレート（OTs）などである。
【００４６】
通常、金属触媒、金属配位子および塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。金属触媒としては、例えばトリス（ジベンジリデン）パラジウム、酢酸パラジウムなどが挙げられる。金属配位子としては例えば２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルなどが挙げられる。塩基としては、例えば炭酸セシウム、リン酸三カリウム、ナトリウム第３級ブトキシドなどが挙げられる。反応温度は、通常、０℃から溶媒の還流温度にて実施することができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、メタノール、エタノールなどのアルコール類などが用いられる。これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いても良い。
（製造方法５）
一般式（I）において、R1が水素であり、Ｌは-（C=O）-である化合物（１７）の製造法を以下に示す。
【００４７】
【化６】
【００４８】
工程７：化合物（１）で表されるからアミンと化合物（１６）で表されるカルボン酸を反応させて化合物（１７）で表されるアミド化合物を得る工程である。
【００４９】
通常カルボン酸を活性化する縮合剤の存在下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの（これらの溶媒は、適宜の割合で混合してもよい。）反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。縮合剤としては、例えば、シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（WSC）またはその塩酸塩、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキシキノリン（ＥＥＤＱ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジエチルホスホリルシアニド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、クロロギ酸イソブチル、塩化ジエチルアセチル、塩化トリメチルアセチルなどが挙げられる。これらの縮合剤を単独で、あるいはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢt）、３−ヒドロキシ−４−オキソ３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢＴ）、または４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤を組み合わせて用いられる。縮合剤および添加剤の使用量は、化合物（１）に対し、好ましくは１〜５モル当量である。反応温度は、通常、−３０〜８０℃、好適には−１０〜５０℃にて実施することができる。この他にも、カルボン酸（１６）を塩化チオニル、塩化オギザリルなどを不活性溶媒中（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類等）で反応させることにより酸ハライドへと導き、得られた酸ハライドとアミンを塩基存在下（例えば炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリ金属、水素化ナトリウムなどの金属水素化物、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基類）反応に悪影響を及ぼさない溶媒中（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類など）で０℃〜１２０℃で反応させることによりアミド化合物（１７）を得ることができる。
（中間体の製造方法１）
製造方法１〜５の出発原料である化合物（１）の製造方法を以下に示す。
【００５０】
【化７】
【００５１】
（工程中、Ｑは、tert−ブトキシカルボニル（以下、「Boc」と略す）、ベンジルオキシカルボニル（以下、「Z」と略す）、９H−フルオレン−９−イルメチルオキシカルボニル（以下、「Fmoc」と略す）などの保護基を示す。他の各記号は、前記と同義である。）
工程８：化合物（１９）で表されるアミンと化合物（２０）で表されるカルボン酸を反応させて化合物（２１）で表されるアミド化合物を得る工程である。
【００５２】
通常、工程７と同様の方法を用いることにより得ることができる。
【００５３】
工程９：化合物（２１）を脱保護させて化合物（１）で表されるアミン化合物を得る工程である。
【００５４】
通常、保護基がＢｏｃの場合は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類等の反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で、塩化水素又はトリフルオロ酢酸等の酸を用いて−３０〜６０℃で１０分〜２４時間で脱保護できる。
（中間体の製造方法２）
中間体の製造方法１の出発原料である化合物（１９）においてＷ１がアルキルまたはシクロアルキルであり、かつ、Ｗ２が−CONR7aR7bである化合物（１９）の製造方法を以下に示す。
【００５５】
【化８】
【００５６】
（工程中、Pは、Boc、Z、Fmocなどの保護基を示す。他の各記号は、前記と同義である。）
工程１０：化合物（２２）を酸化させて化合物（２３）を得る工程である。
【００５７】
この反応は、例えば、室温にてピリジン三酸化硫黄錯体およびジメチルスルホキシドを使用する方法がある。有用な他の方法としては、例えば、アルカリ性過マンガン酸カリウム溶液を使用する方法；塩化オギサリル、ジメチルスルホキシドおよび３級アミンを使用する方法；無水酢酸およびジメチルスルホキシドを使用する方法；ジクロロ酢酸を触媒として、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（WSC）およびジメチルスルホキシドを使用する方法；ジクロロメタン中、酸化クロミウム（ＸＩ）ピリジン錯体を使用する方法；ＴＥＭＰＯフリーラジカルを触媒として臭化ナトリウムの存在下、次亜鉛素酸ナトリウム水溶液を酢酸エチルやトルエン中で使用する方法などがある。
【００５８】
工程１１：化合物（２３）で表されるカルボン酸と化合物（２４）で表されるアミンを反応させて化合物（２５）を得る工程である。
【００５９】
通常カルボン酸を活性化する縮合剤の存在下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの（これらの溶媒は、適宜の割合で混合してもよい。）反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。縮合剤としては、例えば、シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（WSC）またはその塩酸塩、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキシキノリン（ＥＥＤＱ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジエチルホスホリルシアニド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、クロロギ酸イソブチル、塩化ジエチルアセチル、塩化トリメチルアセチルなどが挙げられる。これらの縮合剤を単独で、あるいはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−ヒドロキシ−４−オキソ３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢＴ）、または４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤を組み合わせて用いられる。縮合剤および添加剤の使用量は、化合物（２４）に対し、好ましくは１〜５モル当量である。反応温度は、通常、−３０〜８０℃、好適には−１０〜５０℃にて実施することができる。この他にも、カルボン酸（２３）を塩化チオニル、塩化オギザリルなどを不活性溶媒中（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類等）で反応させることにより酸ハライドへと導き、得られた酸ハライドとアミンを塩基存在下（例えば炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリ金属、水素化ナトリウムなどの金属水素化物、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基類）反応に悪影響を及ぼさない溶媒中（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類など）で０℃〜１２０℃で反応させることによりアミド（２５）を得ることができる。
【００６０】
工程１２：化合物（２６）で表されるアミンと化合物（２５）で表されるケトンを反応させた後に還元して化合物（２７）のアミンを得る工程である。
【００６１】
この反応は、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の存在下、反応に悪影響を及ぼさないような溶媒中で通常０〜１００℃の温度下で行われる。溶媒としてはメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン等があげられ、必要に応じて、酸性触媒、例えば酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体等を用いてもよい。
【００６２】
工程１３：化合物（２７）で表されるアミン化合物に保護基（Z基）を導入する工程である
通常、反応に影響を及ぼさない溶媒中で塩基の存在下行われる。この場合の塩基としては、例えば炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリ金属、水素化ナトリウムなどの金属水素化物、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基類が挙げられ、溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが用いられる。
工程１４：化合物（２８）を脱保護させて化合物（２９）を得る工程である。
通常、保護基がＢｏｃの場合は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類等の反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で、塩化水素又はトリフルオロ酢酸等の酸を用いて−３０〜６０℃で１０分〜２４時間で脱保護できる。
【００６３】
工程１５：化合物（２９）で表されるアミンと化合物（３０）で表されるケトンまたはアルデヒドとを反応させた後に還元させて化合物（３１）を得る工程である。
【００６４】
通常、工程１２と同様の方法にて行われる。
【００６５】
工程１６：化合物（３１）のＺ基を脱保護させて化合物（１９）を得る工程である。
【００６６】
通常、反応に影響を及ぼさない溶媒中でパラジウム等の金属触媒を用いる水素の接触還元法などを用いて得ることができる。
（中間体の製造方法３）
中間体の製造方法１の出発原料である化合物（１９）においてＷ１がアルキルまたはシクロアルキルであり、かつ、Ｗ２が−CONR7aR7bである化合物（１９）の製造方法を以下に示す。
【００６７】
【化９】
【００６８】
工程１７：化合物（２２）で表されるカルボン酸をエステル化させて化合物（３３）を得る工程である。
【００６９】
通常、公知の方法を用いてカルボン酸からエステル化合物を得る。
【００７０】
工程１８：化合物（３３）を酸化させて化合物（３４）で表されるケトンを得る工程である。
【００７１】
通常、工程１０と同様の方法にて得ることが出来る。
【００７２】
工程１９：化合物（３５）で表されるアミンと化合物（３４）で表される化合物を反応させた後に還元して化合物（３６）のアミンを得る工程である。通常、工程１２と同様の方法にて得ることができる。
【００７３】
工程２０：化合物（３６）で表されるアミン化合物をZ化する工程である。通常、工程１３と同様の方法にて得ることができる。
【００７４】
工程２１：化合物（３７）を脱保護させて化合物（３８）を得る工程である。通常、工程１４と同様の方法にて得ることができる。
【００７５】
工程２２：化合物（３８）で表されるアミンと化合物（３９）で表される、ケトンまたはアルデヒドとを反応させた後に還元させて化合物（４０）を得る工程である。通常、工程１２と同様の方法にて行われる。
【００７６】
工程２３：化合物（４０）で表されるエステル化合物を加水分解して化合物（４１）で表されるカルボン酸を得る工程である。
【００７７】
通常、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム等を用いてアルカリ条件下で加水分解する。R7aがベンジルの場合は、白金、パラジウム等の存在下反応に影響を及ぼさない溶媒中で水素の接触還元を行うことにより目的物であるカルボン酸を得ることができる。
【００７８】
工程２４：化合物（４１）で表されるカルボン酸と化合物（４２）で表されるアミンを反応させて化合物（４３）で表されるアミド化合物を得る工程である。
【００７９】
通常、工程１１と同様の方法を用いることにより得ることができる。
【００８０】
以上のようにして得られた一般式（I）の化合物及び各中間体は、抽出、結晶化、再結晶、各種クロマトグラフィーなどの通常の化学操作により単離精製される。
前記、一般式(I)の化合物の塩としては、酸付加塩又は塩基付加塩を用いることができるが、生理的に許容されるものであれば塩の種類は特に限定されることはない。
一般式（I）の化合物の塩、またはこれらの水和物若しくは溶媒和物は、一般式（I）のピペリジン誘導体から公知の方法により製造することができる。
一般式（I）の化合物、又はその塩が光学活性体を含んでいる場合には、通常の光学分割手段により個々の光学異性体に分離することができる。あるいは、光学的に純粋な出発原料若しくは立体配置が既知の化合物を用いて、一般式（I）の化合物、又はその塩の光学活性体を合成しても良い。
【００８１】
本発明の式(I)の化合物又はその塩の1種又は2種以上をそのまま患者に投与してもよいが、好ましくは、有効成分と薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物を加え、当業者に周知な形態の製剤として提供されうる。
本発明の化合物は、通常用いられる適当な希釈剤や他の添加剤とともに適当な投与形態(粉末剤、注射剤、錠剤、カプセル剤又は局所外用剤など)に調整した後、その投与形態応じた適当な投与方法(例えば静脈内投与、経口投与、経皮投与又は局所投与など)によって、ヒト又は動物に投与する事ができる。
【００８２】
薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、及び等張化剤等を用いることが出来る。
【００８３】
経口投与に適する製剤の例としては、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、又はシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する製剤としては、注射剤、点滴剤、又は坐剤等を挙げることが出来る。
【００８４】
経口投与に適する製剤には、添加物として、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤又は基剤等を用いることが出来る。また、本発明の化合物を治療の対象となる患者に対して投与する場合、対象疾患の治療のために適切な他剤と本発明の化合物とを併用してもよい。
【００８５】
本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、経口的又は非経口的に投与することができる。投与量は年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組合せ、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。本発明化合物、その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩は、低毒性で安全に使用することができ、その１日の投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路などによって異なるが、たとえば非経口的には皮下、静脈内、筋肉内または直腸内に、約０．０１〜５０ｍｇ／人／日、好ましくは０．０１〜２０ｍｇ／人／日投与され、また経口的には約０．０１〜１５０ｍｇ／人／日、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／人／日投与されることが望ましい。
【実施例】
【００８６】
以下、本発明の実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
以下の参考例、実施例中の「室温」は０〜３０℃を示す。また、混合溶媒を用いる場合の溶媒比は、容積比を示す。
【００８７】
赤外吸収スペクトルは、フーリエ変換型赤外分光光度計を用い、拡散反射法で測定した。
【００８８】
マススペクトルにはＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフ質量分析計）を用いて測定し、カラムには、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ ＲＰ−１８ｅ （４．６×５０ｍｍ）（メルク社製）を用いた。測定条件として、溶媒にはＡ液（０．０５％トリフルオロ酢酸／水）とＢ液（０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）の混合溶媒を用い、Ａ液：Ｂ液＝９５：５からＡ液：Ｂ液＝０：１００になるように２分間でグラジエント溶出を行った。ＭＳの測定モードにはＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）法を用いて測定した。
【００８９】
NMR（核磁気共鳴スペクトル）は特に明記しない限り３００ＭＨｚで測定を行なった。１Ｈ―ＮＭＲのケミカルシフトは、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用い、相対的なデルタ（δ）値をｐｐｍで表した。カップリング定数は自明な多重度をヘルツ（Ｈｚ）で示しsが単一線、dが二重線、tが三重線、ｑが四重線、mが多重線、brが巾広い吸収ピークを意味する。
なお本文中で用いられているその他の略号は下記の意味を示す。
ＣＤＣｌ３： 重水素化クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６： 重水素化ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ ： テトラヒドロフラン
ＤＭＦ ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ： ジメチルスルホキシド
ＷＳＣ ： １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩
ＨＯＢｔ ： １−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
ＩＲ ： 赤外吸収スペクトル
Ｍｅ ： メチル
Ｅｔ ： エチル
Ｂｏｃ ： ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ts ： p−トルエンスルホニル
Ac ： アセチル
1H−ＮＭＲ： プロトン核磁気共鳴スペクトル
Ｒｔ ： 保持時間（Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ Ｔｉｍｅ）。
参考例１
Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−オキソ−Ｌ−プロリンメチルエステル
Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−オキソ−Ｌ−プロリン（１０．０ｇ）のＤＭＦ溶液（１００ｍｌ）に氷冷下で炭酸水素ナトリウム（７．３３ｇ）とヨウ化メチル（１３．６ｍｌ）を加えて室温で５時間攪拌した。反応液をトルエン（１５０ｍｌ）で３回共沸し、残渣に水（５００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（４００ｍｌ＋３００ｍｌ）で抽出した。抽出液を水（３００ｍｌ×２）と飽和食塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝５：２）で精製することにより表題化合物（８．３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ1.47 (9H, s), 2.55-2.62 (1H, m), 2.91-2.97 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.89-3.90 (2H, m), 4.70-4.83 (1H, m).
参考例２
（４Ｓ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−Ｌ−プロリンメチルエステル
参考例１の表題化合物（３．００ｇ）のクロロホルム溶液（８０ｍｌ）に氷冷下でメチルアミン塩酸塩（１．００ｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．２３ｇ）を加えて室温で２４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）を加え抽出し、さらに水層を塩化メチレン（１５０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）と飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝２００：３→１００：３）で精製し、油状物質（２．３８ｇ）を得た。得られた油状物質（２．３８ｇ）の塩化メチレン溶液（５０ｍｌ）に氷冷下でトリエチルアミン（１．５４ｍｌ）とクロロギ酸ベンジル（１．４５ｍｌ）を加えて室温で１６時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加え抽出後、水層をさらに塩化メチレン（１００ｍｌ×２）で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）で精製することにより表題化合物（３．０４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ1.41-1.45 (9H, m), 1.93-2.04 (1H, m), 2.37-2.46 (1H, m), 2.85 (3H, s), 3.32-3.38 (1H, m), 3.71-3.74 (1H, m), 3.73 (3H, s), 4.18-4.27 (1H, s), 5.14 (2H, s), 7.30-7.40 (5H, m).
参考例３
(４Ｓ)−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−１−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンメチルエステル
参考例２の表題化合物（３．０４ｇ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液（４０ｍｌ）を加えて室温で３時間攪拌し、反応液を減圧濃縮して残渣を得た。得られた固体にクロロホルム（８０ｍｌ）を加え、氷冷下でシクロヘキサノン（１．１３ｍｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．２９ｇ）を加えて、室温で１７時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）を加え分液し、水層をさらに塩化メチレン（１００ｍｌ×２）で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝４：１→２：１）で精製し、表題化合物（２．５７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ1.16-27(6H, m), 1.52-1.60 (1H, m), 1.72-1.89 (6H, m), 2.40 (2H, m), 2.85-2.87 (1H, m), 2.96 (3H, s), 2.99-3.01 (1H, m), 3.49-3.54 (1H, m), 3.71 (3H, s), 5.12 (2H, s), 7.28-7.39 (5H, m).
参考例４
（４Ｓ）−４−［Ｎ−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−クロロ−フェニルアラニル）−Ｎ−メチルアミノ］−１−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンメチルエステル
参考例３の表題化合物（４００ｍｇ）のエタノール溶液（１５ｍｌ）に触媒量の含水（５０％）１０％パラジウム−炭素を加え、水素ガス気流下、室温で２時間攪拌した。用いた触媒をセライトを用いて除去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−４−クロロフェニルアラニン（４８０ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１７ｍｌ）、ＨＯＢｔ（２６５ｍｇ）、ＷＳＣ（３３０ｍｇ）を加えて室温で１６時間攪拌した。反応液に塩化メチレン（５０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え分液し、水層をさらに塩化メチレン（５０ｍｌ＋３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）を用いて精製し、表題化合物（２８７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ1.11-1.41 (6H, m), 1.42 (9H, m), 1.71-1.79 (6H, m), 2.34-2.38 (2H, m), 2.82-2.96 (6H, m), 3.42 (1H, m), 3.68-3.71 (3H, m), 5.09-5.10 (1H, m), 5.36-5.40 (1H, m), 7.09-7.14 (2H, m), 7.21-7.28 (2H, m).
参考例５
Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−オキソ−Ｌ−プロリン−tert−ブチルアミド
Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−オキソ―Ｌ−プロリン（１０．０ｇ）をＤＭＦ（１５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下でtert−ブチルアミン（５．０４ｍｌ）、ＨＯＢｔ（８．０１ｇ）、ＷＳＣ（１０．０３ｇ）を加えて室温で８時間攪拌した。反応液に水（５００ｍｌ）を加え酢酸エチル（３００ｍｌ＋２５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（３００ｍｌ×２）、飽和食塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル（２０ｍｌ）とヘプタン（５００ｍｌ）を加え懸濁液として攪拌した。固体をろ取し、真空乾燥させて表題化合物（１３．１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ1.34 (9H, s), 1.50 (9H, s), 2.66 (1H, br), 2.89-2.96 (2H, br), 3.70-3.92 (2H, m), 4.61 (1H, br).
参考例６
（４Ｓ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−Ｌ−プロリン−tert−ブチルアミド
参考例５の表題化合物（６．５５ｇ）とメチルアミン塩酸塩（１．８７ｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９．７６ｇ）を用いてアミン化合物へ導き、得られた化合物とトリエチルアミン（４．８２ｍｌ）、クロロギ酸ベンジル（４．２８ｍｌ）から表題化合物（６．９８ｇ）を得た。なお操作は参考例２と同様の方法を用いた。
1H-NMR (CDCl3) : δ1.34 (9H, s), 1.46 (9H, s), 1.79-2.60 (2H, br), 2.89 (3H, s), 3.12-3.18 (1H, m), 3.81 (1H, br), 4.08-4.16 (1H, m), 5.14 (2H, s), 7.29-7.42(5H, m).
参考例７
(４Ｓ)−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−１−シクロヘキシル−Ｌ−プロリン−tert−ブチルアミド
参考例６の表題化合物（６．９８ｇ）の酢酸エチル溶液（２５ｍｌ）にメタノール（１５ｍｌ）、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸―酢酸エチル溶液（４０ｍｌ）を加えて室温で２１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、油状物質を得た。得られた油状物質の一部（２．３９ｇ）にクロロホルム（８０ｍｌ）を加え、氷冷下でシクロヘキサノン（１．０４ｍｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．０４ｇ）を加えて室温で５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）を加え抽出し、水層をさらに塩化メチレン（１５０ｍｌ＋１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）と飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製し、表題化合物（１．３９ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ1.11-1.28 (6H), 1.34 (9H, s), 1.60-1.64 (1H, m), 1.71-1.81 (5H, m), 2.22-2.34 (1H, m), 2.46-2.51 (1H, m), 2.88 (3H, s), 2.90-2.92 (1H, m), 3.23-3.39 (1H, m), 4.63 (1H, br), 5.12 (2H, s), 7.28-7.39 (5H, m).
参考例８
（４Ｓ）−４−［Ｎ−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）−Ｎ−メチルアミノ］−１−シクロヘキシル−Ｌ−プロリン−tert−ブチルアミド
参考例７の表題化合物（１．３８ｇ）と触媒量の含水（５０％）１０％パラジウム−炭素を用い、参考例４と同様の手法で脱保護を行い、得られた化合物とＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−４−クロロフェニルアラニン（１．５０ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（１．４３ｍｌ）、ＨＯＢｔ（０．８２ｇ）、ＷＳＣ（１．０２ｇ）を用いて参考例４と同様の手法で表題化合物（１．０８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ1.11-1.37 (4H, m), 1.33 (9H, m), 1.40 (9H, m), 1.62-1.76 (5H, m), 2.58-2.67 (2H, m), 2.79-2.97 (4H, m), 3.27 (1H, m), 4.75-5.01 (1H, m), 5.37-5.40 (1H, m), 7.05-7.14 (2H, m), 7.22-7.29 (2H, m).
参考例９
（４Ｓ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−エチルアミノ）−Ｌ−プロリンメチルエステル
参考例１の表題化合物（１．２０ｇ）にクロロホルム（２０ｍｌ）を加え、氷冷下エチルアミン塩酸塩（５２５ｍｇ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．１０ｇ）を加えて室温で１９時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加え抽出し、さらに水層を塩化メチレン（１００ｍｌ＋８０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝１００：１→１００：３）で精製し油状物質（６２９ｍｇ）を得た。得られた油状物質（６２９ｍｇ）にピリジン（１０ｍｌ）を加え、氷冷下でクロロギ酸ベンジル（０．４０ｍｌ）を加えて室温で２３時間攪拌した。反応液に水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（７０ｍｌ）で抽出し、有機層を水（５０ｍｌ×３）と飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝５：２）で精製し、表題化合物（５５３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ1.11-1.15 (3H, m), 1.40-1.45 (9H, m), 1.92-2.04 (1H, m), 2.42-2.46 (1H, m), 3.22-3.38 (3H, m), 3.74 (3H, s), 3.75-3.81 (1H, m), 4.20-4.22 (1H, m), 4.63 (1H, br), 5.15 (2H, s), 7.28-7.35 (5H, m).
参考例１０
(４Ｓ)−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−エチルアミノ）−１−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンメチルエステル
参考例９の表題化合物（５５３ｍｇ）と４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液（３ｍｌ）を用いて参考例７と同様の手法で脱保護を行い、得られた化合物とシクロヘキサノン（０．２０ｍｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５８０ｍｇ）を用いて、参考例７と同様の手法で表題化合物（４８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ1.13-1.27 (8H, m), 1.54-1.60 (1H, m), 1.71-1.89 (5H, m), 2.40-2.42 (2H, m), 2.90-2.99 (2H, m), 3.40-3.42 (2H, m), 3.52-3.57 (1H, m), 3.71 (3H, s), 4.75 (1H, br), 5.13 (2H, s), 7.27-7.36 (5H, m).
参考例１１
（４Ｓ）−４−［Ｎ−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−クロロ−フェニルアラニル）−Ｎ−エチルアミノ］−１−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンメチルエステル
参考例１０の表題化合物（４８０ｍｇ）と触媒量の含水（５０％）１０％パラジウム−炭素を用いて参考例４と同様の手法で脱保護を行い、得られた化合物とＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−４−クロロフェニルアラニン（０．３５ｇ）、ＨＯＢｔ（０．２ｇ）、ＷＳＣ（０．２ｇ）を用いて参考例４と同様の手法で表題化合物（１５３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ1.06-1.26 (9H, m), 1.40-1.43 (9H, m), 1.71-1.76 (4H, m), 2.22-2.57 (2H, m), 2.91-2.97 (4H, m), 3.46-3.48 (2H, m), 3.68-3.71 (2H, m), 4.11-4.13 (1H, m), 4.81-4.95 (2H, m), 5.24-5.38 (1H, m), 7.10-7.14 (2H, m), 7.20-7.28 (2H, m).
参考例１２
（４Ｓ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−Ｌ−プロリンメチルアミド
Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−オキソ−Ｌ−プロリン（１０．０ｇ）とメチルアミン−メタノール溶液（４．７４ｍｌ）、ＨＯＢｔ（１０．０ｇ）、ＷＳＣ（１２．５ｇ）を用いて参考例５と同様の手法でアミド化合物（８．０７ｇ）を得た。得られたアミド化合物（８．０７ｇ）をメチルアミン塩酸塩（３．１５ｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４．１ｇ）を用いて参考例２と同様の手法でアミン化合物を合成した。さらに得られたアミン化合物とトリエチルアミン（６．５ｍｌ）、クロロギ酸ベンジル（５．７ｍｌ）を用いて参考例２と同様の手法を用いて表題化合物（１．６８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ1.43 (9H, s), 2.30 (2H, br), 2.62-2.70(3H, m), 2.71 (3H, m), 3.20 (1H, br), 3.75-3.81 (1H, m), 4.13-4.18 (1H, m), 4.71 (1H, br), 5.11 (2H, s), 7.28-7.58 (5H, m).
参考例１〜１２の化合物を以下に示す。
【００９０】
【化１０】
【００９１】
参考例１３
(４Ｓ)−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−１−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンメチルアミド
参考例１２の表題化合物（１．６８ｇ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液（２０ｍｌ）を加えて室温で１４時間攪拌した。析出物をろ取してから真空乾燥し、固体（１．２８ｇ）を得た。得られた固体の一部（６００ｍｇ）にクロロホルム（２０ｍｌ）を加え、シクロヘキサノン（０．２３ｍｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７８０ｍｇ）を加えて室温で２１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え抽出し、水層をさらに塩化メチレン（１００ｍｌ＋３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝１００：１）で精製し、表題化合物（８０１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ1.10-1.24 (6H, m), 1.60-1.85 (6H, m), 2.20-2.40 (1H, m), 2.45-2.50 (1H, m), 2.80-2.90 (8H, m), 3.39-3.42 (1H, m), 4.61 (1H, m), 5.12 (2H, s), 7.23-7.41 (5H, m).
参考例１４
（４Ｓ）−４−［（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）−Ｎ−メチルアミノ］−１−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンメチルアミド
参考例１３の表題化合物（６８３ｍｇ）と触媒量の含水（５０％）１０％パラジウム−炭素を用いて参考例４と同様の手法で脱保護を行った。得られたアミン化合物とＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−４−クロロフェニルアラニン（０．８３ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．２２ｍｌ）、ＨＯＢｔ（０．４３ｇ）、ＷＳＣ（０．４３ｇ）を用いて参考例４と同様の手法で表題化合物（６２１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ1.10-1.20 (6H, m), 1.41 (9H, s), 1.58-1.75 (6H, m), 2.34-2.40 (2H, m), 2.77-2.92 (5H, m), 3.37-3.40 (1H, m), 4.74-4.96 (1H, m), 5.42-5.45 (1H, m), 7.08-7.14 (2H, m), 7.21-7.33 (2H, m).
参考例１５
（４Ｓ）−１−アセチル−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−Ｌ−プロリン−tert−ブチルアミド
参考例６の表題化合物（３４．０２ｇ）の酢酸エチル溶液（３５０ｍｌ）に氷冷下で４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液（５０ｍｌ）を加えて室温で８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にヘプタン（６００ｍｌ）加え懸濁液として攪拌した。析出物をろ取して真空乾燥させ、固体（２６．５８ｇ）を得た。得られた固体の一部（１．００ｇ）に塩化メチレン（１５ｍｌ）を加え、氷冷下でトリエチルアミン（０．６０ｍｌ）、塩化アセチル（０．２０ｍｌ）を加えて室温で２３時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、塩化メチレン（５０ｍｌ＋３０ｍｌ）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝２００：３）で精製し、表題化合物（１．０４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ1.33 (9H, s), 2.07 (3H, s), 2.47-2.54 (1H, m), 2.93 (3H, s), 3.32-3.39 (1H, m), 3.67-3.70 (1H, m), 4.34-4.40 (1H, m), 5.15 (2H, s), 6.68 (1H, br), 7.30-7.42 (5H, m).
参考例１６
（４Ｓ）−１−アセチル−４−［Ｎ−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）−Ｎ−メチルアミノ］−Ｌ−プロリン−tert−ブチルエステル
参考例１５の表題化合物（１．０１ｇ）と触媒量の含水（５０％）１０％パラジウム−炭素を用いて参考例４と同様の手法でアミン化合物を合成した。得られたアミン化合物とＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−４−クロロフェニルアラニン（１．００ｇ）、ＨＯＢｔ（６４０ｍｇ）、ＷＳＣ（６４０ｍｇ）を用いて参考例４と同様の手法で表題化合物（１．０６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ1.26-1.43 (18H, m), 1.93-2.33 (5H, m), 2.80-2.98 (6H, m), 4.27-4.42 (1H, m), 4.78-4.81 (1H, m), 5.10 (1H, m), 5.34-5.45 (1H, m), 7.10-7.16 (2H, m), 7.24-7.29 (2H, m).
参考例１７
（４Ｓ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−１−イソブチル−Ｌ−プロリン−tert−ブチルアミド
参考例６の表題化合物（３４．０ｇ）の酢酸エチル溶液（３５０ｍｌ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸―酢酸エチル溶液（５０ｍｌ）を加えて室温で８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にヘプタン（６００ｍｌ）を加え析出物をろ取して真空乾燥させ、固体（２６．５８ｇ）を得た。固体の一部（１．０ｇ）にクロロホルム（３０ｍｌ）を加え、氷冷下イソブチルアルデヒド（０．５０、ｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１５ｇ）を加えて室温で１６時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加え、塩化メチレン（１００ｍｌ＋５０ｍｌ）で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝２：１→１：１）で精製し、表題化合物（１．０８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ0.87-0.89 (3H, m), 0.98-1.0 (3H, m), 1.35 (9H, s), 1.68-1.73 (2H, m), 2.04-2.11 (1H, m), 2.21-2.29 (1H, m), .255-2.60 (1H, m), 2.79-2.83 (1H, m), 2.93 (3H, s), 3.05-3.06 (1H, m), 5.12 (2H, s), 7.28-7.41 (5H, m).
参考例１８
（４Ｓ）−４−［Ｎ−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）Ｎ−メチルアミノ］−１−イソブチル−Ｌ−プロリン−tert−ブチルアミド
参考例１７の表題化合物（１．０５ｇ）と触媒量の含水（５０％）１０％パラジウム−炭素を用いて参考例４と同様の手法でアミン化合物を合成した。得られたアミン化合物とＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−４−クロロフェニルアラニン（０．９７ｇ）、ＨＯＢｔ（０．６２ｇ）、ＷＳＣ（０．６２ｇ）を用いて参考例４と同様の手法を用いて表題化合物（９７４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ0.85-0.97 (3H, m), 0.89-0.95 (3H, m), 1.26-1.34 (9H, m), 1.42 (9H, s), 1.49-2.47 (8H, m), 2.66-2.96 (6H, m), 4.73-4.76 (1H, m), 5.20-5.37 (1H, m), 6.76-6.79 (1H, m), 7.09-7.15 (2H, m), 7.22-7.27 (2H, m)。
参考例１９
（４Ｓ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−１−イソブチル−Ｌ−プロリンメチルアミド
参考例１２の表題化合物（１．６８ｇ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液（２０ｍｌ）を加えて室温で１４時間攪拌した。析出物をろ取して真空乾燥し、固体（１．２８ｇ）を得た。得られた固体の一部（６７０ｍｇ）にクロロホルム（２０ｍｌ）を加え、氷冷下でイソブチルアルデヒド（０．２５ｍｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８７０ｍｇ）を加えて室温で１９時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え分液抽出し、さらに水層を塩化メチレン（１００ｍｌ＋５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１：１→１：２）で精製し、表題化合物（７００ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ0.86-0.89 (3H, m), 0.96-0.99 (3H, m), 1.67-1.75 (2H, m), 2.12-2.24 (2H, m), 2.40-2.62 (2H, m), 2.83-2.85 (3H, m), 2.91 (3H, s), 2.92-3.12 (2H, m), 5.12 (2H, s), 6.95-6.96 (1H, m), 7.29-7.39 (5H, m)。
参考例２０
（４Ｓ）−４−［（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）−Ｎ−メチルアミノ］−１−イソブチル−Ｌ−プロリンメチルアミド
参考例１９の表題化合物（７００ｍｇ）と触媒量の含水（５０％）１０％パラジウム−炭素を用いて参考例４と同様の手法でアミン化合物を合成した。得られたアミン化合物とＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−４−クロロフェニルアラニン（０．７３ｇ）、ＨＯＢｔ（０．４７ｇ）、ＷＳＣ（０．４７ｇ）を用いて参考例４と同様の手法で表題化合物（６９５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ0.85-0.88 (3H, m), 0.92-0.95 (3H, m), 1.42 (9H, s), 1.51-2.67 (8H, m), 2.81-3.12 (8H, m), 4.73-4.86 (1H, m), 5.19-5.22 (1H, m), 5.34-5.40 (1H, m), 6.79-6.81 (1H, m), 7.08-7.13 (2H, m), 7.22-7.35 (2H, m)。
参考例２１
（４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル
（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（６．６５ｇ）、シクロヘキサノン（４．５２ｍＬ）およびトリエチルアミン（５．０ｍＬ）のクロロホルム（６５ｍＬ）溶液に室温下、酢酸（２．１ｍＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４．５４ｇ）を加え、２８時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、クロロホルム（２００ｍＬ＋１００ｍＬ）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（１３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝２０：１）で精製して表題化合物（７．６４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ1.05-1.29 (5H, m), 1.53-1.92 (5H, m), 2.00-2.23 (2H, m), 2.48 (1H, m), 2.72 (1H, m), 3.34 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.79 (1H, m), 4.47 (1H, m)。
参考例２２
（４Ｓ）−４−アジド−１−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンメチルエステル
参考例２１の表題化合物（７．６３ｇ）およびトリエチルアミン（５．２ｍＬ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液に氷冷下、塩化メタンスルホニル（２．７ｍＬ）を滴下し、１時間攪拌した。反応液に氷水（１５０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（５０ｍＬ×２）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、黄色油状物（１０．５２ｇ）を得た。これをＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（２．４０ｇ）を加え、８０℃で６時間攪拌した後、減圧濃縮し、残渣に水（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ＋２５０ｍＬ）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製して表題化合物（６．８１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ1.05-1.35 (5H, m), 1.54-1.90 (5H, m), 2.05 (1H, m), 2.45 (2H, m), 2.89 (1H, m), 3.15 (1H, m), 3.56 (1H, m), 3.75 (3H, s), 4.03 (1H, m)。
参考例２３
（４Ｓ）−４−アミノ−１−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンメチルエステル・２塩酸塩
参考例２２の表題化合物（６．７９ｇ）のエタノール（７ｍＬ）溶液に窒素雰囲気にて５％パラジウム−炭素（３．００ｇ）を氷冷下で加え、水素置換後、反応液を室温で３日間攪拌した。窒素置換後、パラジウム触媒をセライトろ過にて除き、ろ液を減圧濃縮して無色透明油状物（６．０３ｇ）を得た。これを酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解し、氷冷下４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル（１８ｍＬ）を加えた。懸濁液を１時間攪拌した後、析出物をろ取し、真空下で乾燥させて表題化合物（７．９１ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ1.05-1.65 (6H, m), 1.72-2.08 (4H, m), 2.24 (1H, m), 2.81 (2H, m), 3.3-4.1 (6H, m), 4.67 (1H, m), 8.76 (3H, brs), 11.2 (1H, brs)。
参考例２４
（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−メトキシ−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸−tert−ブチルエステル
４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル（９．３０ｇ）およびＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンカルボン酸（１１．４ｇ）の塩化メチレン（８０ｍＬ）溶液に氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（３０ｍｇ）およびＷＳＣ（８．２９ｇ）を加え、室温下１５時間攪拌した。反応液に水（８０ｍＬ）を加え、クロロホルム（８０ｍＬ＋６０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）で精製して表題化合物（１９．３５ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ1.24,1.29 (9H, 2s), 2.71-3.09 (3H, m), 3.30 (1H, m), 3.67 (3H, s), 4.20-4.93 (4H, m), 6.24-6.70 (3H, m), 7.05-7.33 (6H, m)。
【００９２】
参考例１３〜２４の化合物を以下に示す。
【００９３】
【化１１】
【００９４】
参考例２５
Ｎ−｛［（３Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］カルボニル｝−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニン
参考例２４の表題化合物（１９．３５ｇ）のメタノール（９０ｍＬ）溶液に氷冷下、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１１０ｍＬ）を加え、室温下３時間攪拌した。減圧下メタノールを留去し、濃縮液に水（５０ｍＬ）および１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２４０ｍＬ＋８０ｍＬ×４）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して表題化合物（１９．４６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ1.42 (9H, s), 2.75-3.08 (3H, m), 3.30 (1H, m), 4.08-4.95 (4H, m), 6.48-6.73 (3H, m), 7.05-7.38 (6H, m)。
参考例２６
（２Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−ピペリジノカルボニルピロリジン
Ｎ−１−tert−ブトキシカルボニル−trans−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（６．００ｇ）及びピペリジン（１．１ｍＬ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に氷冷下、ＨＯＢｔ（６．１０ｇ）およびＷＳＣ（５．９６ｇ）を順次加え，室温で１９時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、クロロホルム（１００ｍＬ＋５０ｍＬ×２）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（７０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して表題化合物（９．４１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ1.41, 1.46 (9H, 2s), 1.5-2.3 (8H, m), 3.33-3.80 (6H, m), 4.51 (1H, m), 4.71-4.89 (1H, m)。
参考例２７
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−ピペリジノカルボニルピロリジン・塩酸塩
参考例２６の表題化合物（９．４０ｇ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に氷冷下、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。懸濁液を４時間攪拌した後、減圧濃縮して表題化合物（６．１８ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ1.35-1.70 (6H, m), 1.88 (1H, m), 2.33 (1H, m), 3.08 (1H, m), 3.2-3.6 (5H, m), 4.41 (1H, m), 4.69 (1H, m), 8.55 (1H, brs), 10.14 (1H, brs)。
参考例２８
（２Ｓ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−ピペリジノカルボニルピロリジン
参考例２７の表題化合物（１．４４ｇ）及びシクロヘキサノン（０．７６ｍＬ）を用いて参考例２１と同様の手法を用いることにより表題化合物（１．６６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ1.03-1.33 (5H, m), 1.45-2.14 (13H, m), 2.60 (1H, m), 2.72 (1H, dd, J = 3.5, 9.8 Hz), 3.45 (1H, dd, J = 5.5, 9.8 Hz), 3.52 (4H, m), 4.09 (1H, m), 4.47 (1H, m)。
参考例２９
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−１−シクロヘキシル−２−ピペリジノカルボニルピロリジン
参考例２８の表題化合物（１．６５ｇ）および塩化メタンスルホニル（０．４８ｍＬ）を用いて参考例２２と同様の手法を用いることによりメタンスルホナート化合物を得た。このものとアジ化ナトリウム（４２０ｍｇ）を用いて参考例２２と同様の手法を用いることにより表題化合物（９８３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ1.05-1.33 (5H, m), 1.45-1.88 (11H, m), 2.10 (2H, m), 2.55 (1H, m), 2.79 (1H, m), 3.46-3.60 (5H, m), 4.05 (1H, m), 4.15 (1H, m)。
参考例３０
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−シクロヘキシル−２−ピペリジノカルボニルピロリジン・２塩酸塩
参考例２９の表題化合物（９７９ｍｇ）を用いて参考例２３と同様の手法を用いることにより表題化合物（９７９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ1.00-2.04 (16H, m), 2.19 (1H, m), 2.59 (1H, m), 3.06-3.60 (6H, m), 3.78-4.00 (2H, m), 5.50 (1H, m), 9.06 (3H, brs), 9.78 (1H, brs)。
参考例３１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピペリジノカルボニルピロリジン
参考例２７の表題化合物（１．５０ｇ）および３５％ホルムアルデヒド水溶液（１．６４ｇ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に室温下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．０５ｇ）を加え、２２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加え、クロロホルム（５０ｍＬ×２）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して表題化合物（１．３９ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ1.48-2.03 (7H, m), 2.18 (1H, m), 2.30 (1H, dd, J = 5.1, 9.6 Hz), 2.37 (3H, s), 3.47-3.67 (6H, m), 4.52 (1H, m)。
参考例３２
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−１−メチル−２−ピペリジノカルボニルピロリジン
参考例３１の表題化合物（１．３８ｇ）および塩化メタンスルホニル（０．５２ｍＬ）を用いて参考例２２と同様の手法を用いることによりメタンスルホナート化合物を得た。このものとアジ化ナトリウム（４５７ｍｇ）を用いて参考例２２と同様の手法を用いることにより表題化合物（５８１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ1.47-1.72 (6H, m), 2.02 (1H, m), 2.2-2.5 (5H, m), 3.38-3.72 (6H, m), 4.15 (1H, m)。
参考例３３
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−メチル−２−ピペリジノカルボニルピロリジン・２塩酸塩
参考例３２の表題化合物（５７８ｍｇ）を用いて参考例２３と同様の手法を用いることにより表題化合物（６９４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ1.38-1.72 (6H, m), 2.18 (1H, m), 2.60 (1H, m), 2.82-2.97 (4H, m), 3.3-4.1 (6H, m), 5.34 (1H, m), 8.95 (3H, brs), 10.15 (1H, brs)。
参考例３４
（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−メチルアミノカルボニルピロリジン
Ｎ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（６．００ｇ）及び４０％メチルアミン水溶液（４．００ｇ）を用いて参考例２６と同様の手法を用いることにより表題化合物（２．８２ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ1.45 (9H, s), 1.95-2.63 (2H, m), 2.82 (3H, d, J = 4.5 Hz), 3.33-3.78 (2H, m), 4.37 (1H, m), 4.49 (1H, m)。
参考例３５
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルアミノカルボニルピロリジン・塩酸塩
参考例３４の表題化合物（２．８１ｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に氷冷下、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた。懸濁液を室温下６時間攪拌した後、減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、析出物をろ取し、真空下乾燥させて表題化合物（１．８８ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ1.84 (1H, m), 2.25 (1H, dd, J = 7.2, 13.2 Hz), 2.67 (3H, d, J = 4.5 Hz), 3.07 (1H, m), 3.2-3.5 (1H, m), 4.25 (1H, m), 4.42 (1H, m), 5.55 (1H, brs), 8.64 (2H, brs), 10.01 (1H, brs)。
参考例３６
（２Ｓ，４Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−メチルアミノカルボニルピロリジン
参考例３５の表題化合物（８７６ｍｇ）及びシクロヘキサノン（０．６０ｍＬ）を用いて参考例２１と同様の手法を用いることにより表題化合物（１．０７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ1.00-1.33 (5H, m), 1.48-2.12 (7H, m), 2.38 (1H, m), 2.62 (1H, m), 2.81 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 5.1, 9.6 Hz), 3.53 (1H, m), 4.32 (1H, m), 7.40 (1H, brs)。
【００９５】
参考例２５〜３６の化合物を以下に示す。
【００９６】
【化１２】
【００９７】
参考例３７
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−１−シクロヘキシル−２−メチルアミノカルボニルピロリジン
参考例３６の表題化合物（１．０７ｇ）および塩化メタンスルホニル（０．１８ｍＬ）を用いて参考例２２と同様の手法を用いることによりメタンスルホナート化合物を得た。このものとアジ化ナトリウム（３４０ｍｇ）を用いて参考例２２と同様の手法を用いることにより表題化合物（９２４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ1.00-1.32 (5H, m), 1.57-1.87 (5H, m), 2.05 (1H, m), 2.26-2.42 (2H, m), 2.74 (1H, dd, J = 4.2, 10.4 Hz), 2.85 (3H, d, J = 5.1 Hz), 3.13 (1H, m), 3.38 (1H, m), 4.05 (1H, m)。
参考例３８
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−シクロヘキシル−２−メチルアミノカルボニルピロリジン・２塩酸塩
参考例３７の表題化合物（９２１ｍｇ）を用いて参考例２３と同様の手法を用いることにより表題化合物（９９１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ1.00-1.64 (6H, m), 1.72-2.08 (5H, m), 2.62-2.88 (5H, m), 3.2-4.1 (3H, m), 4.38 (1H, m), 8.62 (3H, brs), 9.9 (1H, brs)。
参考例３９
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキシカルボニルピロリジン・塩酸塩
参考例２の表題化合物（２４．０ｇ）を用いて参考例３５と同様の手法を用いることにより表題化合物（１３．６ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ2.13 (1H, m), 2.47 (1H, m), 2.83 (3H, s), 3.15-3.70 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.49 (1H, dd, J = 7.5, 10.7 Hz), 4.84 (1H, m), 5.10 (2H, s), 7.31-7.40 (5H, m), 9.6 (1H, brs)。
参考例４０
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−１−イソブチル−２−メトキシカルボニルピロリジン
参考例３９の表題化合物（１０．０ｇ）のクロロホルム（２００ｍＬ）溶液に氷冷下、イソブチルアルデヒド（３．１ｍＬ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２．８９ｇ）を加え、室温下９時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加えて中和し、クロロホルム（１００ｍＬ×２）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して表題化合物（１１．５ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ0.85 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.93 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.67 (1H, m), 1.88 (1H, m), 2.04 (1H, dd, J = 4.9, 11.7 Hz), 2.28-2.55 (3H, m), 3.00 (3H, s), 3.07 (2H, m), 3.71 (3H, s), 4.92 (1H, m), 5.12 (2H, s), 7.22-7.38 (5H, m)。
参考例４１
（２Ｓ，４Ｓ）−１−イソブチル−２−メトキシカルボニル−４−メチルアミノピロリジン
参考例４０の表題化合物（１．７７ｇ）のエタノール溶液（４０ｍＬ）に窒素雰囲気にて５％パラジウム−炭素（３７５ｍｇ）を氷冷下で加えた。水素置換後、反応液を室温で４時間攪拌した。窒素置換後、パラジウム触媒をセライトろ過にて除き、減圧濃縮して表題化合物（１．４０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ0.85 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.88 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.68 (1H, m), 2.15-2.52 (4H, m), 2.69-2.82 (4H, m), 3.33 ((1H, dd, J = 3.6, 9.3 Hz), 3.41 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.70-3.83 (4H, m)。
参考例４２
（４Ｓ）−４−［Ｎ−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）−Ｎ−メチルアミノ］−１−イソブチル−Ｌ−プロリンメチルエステル
参考例４１の表題化合物（１．４０ｇ）およびＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−４−クロロフェニルアラニン（１．６７ｇ）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に氷冷下、ＨＯＢｔ（１．１７ｇ）およびＷＳＣ（１．１６ｇ）を順次加え、室温下１３時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ＋５０ｍＬ）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）にて精製して表題化合物（１．１２ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ0.84 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.41 (9H, s), 1.42-2.08 (3H, m), 2.23-2.47 (3H, m), 2.84-3.07 (7H, m), 3.69, 3.72 (3H, 2s), 4.20 (1H, m), 4.72-4.92 (1H, m), 5.18 (1H, m), 5.36 (1H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.22-7.33 (3H, m)。
参考例４３
（４Ｓ）−４−［Ｎ−（４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）−Ｎ−メチルアミノ］−１−イソブチル−Ｌ−プロリンメチルエステル・２塩酸塩
参考例４２の表題化合物（１．１１ｇ）を用いて参考例３８と同様の手法を用いることにより表題化合物（１．０２ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ0.93 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.68-2.28 (3H, m), 2.43-2.56 (1H, m), 2.7-3.9 (9H, m), 4.10-5.05 (4H, m), 7.18-7.43 (4H, m), 8.37 (3H, brs), 8.46 (1H, brs)。
【００９８】
参考例３７〜４３の化合物を以下に示す。
【００９９】
【化１３】
【０１００】
実施例１
（４Ｓ）−４−（Ｎ−｛４−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリニルカルボニル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−Ｎ−メチルアミノ）−１−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンメチルエステル・２塩酸塩
参考例４の表題化合物（２８７ｍｇ）に塩化メチレン（５ｍｌ）を加え、氷冷下でトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を加えて室温で７時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮し、残渣を塩化メチレン（１０ｍｌ）３回で共沸した。残渣にＤＭＦ（１０ｍｌ）を加え、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンカルボン酸（２３０ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．２７ｍｌ）、ＨＯＢｔ（１３５ｍｇ）、ＷＳＣ（１７０ｍｇ）を加えて室温で１６時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、塩化メチレン（５０ｍｌ＋３０ｍｌ）で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝３：２からクロロホルム：メタノール＝１００：３）で精製し、油状物質（３０１ｍｇ）を得た（２０２０４１−０８６）。得られた油状物質（３０１ｍｇ）のメタノール溶液（３ｍｌ）に酢酸エチル（１ｍｌ）と４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液（３ｍｌ）を加えて室温で１７時間攪拌した。懸濁液を減圧濃縮した後にジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加えて氷冷下でさらに攪拌後、析出物ろ取し、トリフルオロ酢酸を含んだ水・アセトニトリルを移動相とする逆相カラムクロマトグラフィーで精製し油状物質を得た。得られた油状物質を酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解し４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液（１ｍｌ）を加え、さらにジエチルエーテル（８ｍｌ）加えて氷冷下で攪拌後、析出物をろ取し、真空乾燥させ表題化合物（１４２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８２（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｔ（分） １．０２。
実施例２
（４Ｓ）−４−（Ｎ−｛４−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリニルカルボニル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−Ｎ−メチルアミノ）−１−シクロヘキシル−Ｌ−プロリン tert−ブチルアミド・２トリフルオロ酢酸塩
参考例８の表題化合物（４０４ｍｇ）を塩化メチレン（４ｍｌ）に溶解し、氷冷下トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えて室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にＤＭＦ（１０ｍｌ）を加えてからＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンカルボン酸（３００ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．３５ｍｌ）、ＨＯＢｔ（１７５ｍｇ）、ＷＳＣ（２２０ｍｇ）を加えて室温で１８時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、塩化メチレン（５０ｍｌ＋３０ｍｌ）で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）と飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１：１からクロロホルム−メタノール＝１００：３）で精製し油状物質（４７５ｍｇ）を得た。得られた油状物質（４７５ｍｇ）を塩化メチレン（４ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えて室温で１６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をトリフルオロ酢酸を含んだ水・アセトニトリルを移動相とする逆相カラムクロマトグラフィーで精製後、減圧濃縮し、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物（１０５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６２３（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｔ（分）１．１０ 。
実施例３
（４Ｓ）−４−（Ｎ−｛４−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリニルカルボニル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−Ｎ−エチルアミノ）−１−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンメチルエステル・２塩酸塩
参考例１１の表題化合物（１５２ｍｇ）を酢酸エチル（４ｍｌ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液（４ｍｌ）を加えて室温で１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にＤＭＦ（５ｍｌ）を加え、氷冷下でＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンカルボン酸（１２０ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０９ｍｌ）、ＨＯＢｔ（６５ｍｇ）、ＷＳＣ（６５ｍｇ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、塩化メチレン（５０ｍｌ）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝１００：１）で精製し、油状物質（１２２ｍｇ）を得た。得られた油状物質（１２２ｍｇ）を酢酸エチル（４ｍｌ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液（４ｍｌ）を加えて室温で１４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸を含んだ水・アセトニトリルを移動相とする逆相カラムクロマトグラフィーで精製し油状物質を得た。得られた油状物質を酢酸エチル（４ｍｌ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液（４ｍｌ）を加えてからジエチルエーテルを加えて氷冷下で攪拌した。析出物をろ取し、真空乾燥させ表題化合物（６６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９６（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｔ（分）１．０７ 。
実施例４
（４Ｓ）−４−（Ｎ−｛４−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリニルカルボニル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−Ｎ−メチルアミノ）−１−シクロヘキシル−Ｌ−プロリン メチルアミド
参考例１５の表題化合物（２６９ｍｇ）を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解し４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル（５ｍｌ）を加えて室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にＤＭＦ（５ｍｌ）を加え、氷冷下でＮ−メチルモルホリン（０．１２ｍｌ）、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンカルボン酸（２００ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１１０ｍｇ）、ＷＳＣ（１２０ｍｇ）を加えて室温で１２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、塩化メチレン（５０ｍｌ＋３０ｍｌ）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝１００：３）で精製し、油状物質（１１０ｍｇ）を得た。得られた油状物質（１１０ｍｇ）を酢酸エチル（４ｍｌ）に溶解し４ｍｏｌ／Ｌ塩酸―酢酸エチル溶液（４ｍｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸を含んだ水・アセトニトリルを移動相とする逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物のトリフルオロ酢酸水溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え室温で攪拌した。析出物をろ取し、真空乾燥させ表題化合物（３４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８１（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｔ（分）０．９８ 。
実施例５
（４Ｓ）−４−（Ｎ−｛４−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリニルカルボニル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−Ｎ−メチルアミノ）−１−アセチル−Ｌ−プロリン tert−ブチルアミド・１塩酸塩
参考例１６の表題化合物（２７９ｍｇ）を酢酸エチル（４ｍｌ）に溶解し４ｍｏｌ／Ｌ塩酸―酢酸エチル溶液（４ｍｌ）を加えて室温で１８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にＤＭＦ（５ｍｌ）を加え、氷冷下でＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンカルボン酸（１８０ｍｇ）とＮ−メチルモルホリン（０．１３ｍｌ）、ＨＯＢｔ（１２５ｍｇ）、ＷＳＣ（１２５ｍｇ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、塩化メチレン（５０ｍｌ＋３０ｍｌ）で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝１００：６）で精製し、油状物質（１８６ｍｇ）を得た。得られた油状物質（１８６ｍｇ）を酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸―酢酸エチル溶液（５ｍｌ）とメタノール（１ｍｌ）を加えて室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し表題化合物（１４４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８３（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｔ（分）１．０３ 。
実施例６
（４Ｓ）−４−（Ｎ−｛４−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリニルカルボニル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−Ｎ−メチルアミノ）−１−イソブチル−Ｌ−プロリン tert−ブチルアミド・２塩酸塩
参考例１９の表題化合物（２９６ｍｇ）を酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液（５ｍｌ）を加えて室温で１９時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にＤＭＦ（５ｍｌ）を加え、氷冷下でＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンカルボン酸（１９０ｍｇ）とＮ−メチルモルホリン（０．１４ｍｌ）、ＨＯＢｔ（１３０ｍｇ）、ＷＳＣ（１３０ｍｇ）を加えて室温で１４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、塩化メチレン（５０ｍｌ＋３０ｍｌ）で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝５０：３の後にクロロホルム−メタノール＝１００：３）で精製し、油状物質（２２７ｍｇ）を得た。得られた油状物質（２２７ｍｇ）を酢酸エチル（３ｍｌ）に溶解し４ｍｏｌ／Ｌ塩酸―酢酸エチル溶液（４ｍｌ）を加えて室温で４時間攪拌した後に減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加えて懸濁液のまま室温で攪拌後、析出物をろ取し、真空乾燥させ表題化合物（１６８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９７（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｔ（分）１．０８。
【０１０１】
実施例１〜７の化合物を以下に示す。
【０１０２】
【化１４】
【０１０３】
実施例７
（４Ｓ）−４−（Ｎ−｛４−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリニルカルボニル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−Ｎ−メチルアミノ）−１−イソブチル−Ｌ−プロリン メチルアミド・２塩酸塩
参考例２０の表題化合物（１４６ｍｇ）と４ｏｍｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液（４ｍｌ）を用いて実施例３と同様の手法でアミン化合物を合成した。得られたアミン化合物とＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンカルボン酸（１００ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１３ｍｌ）、ＨＯＢｔ（７０ｍｇ）、ＷＳＣ（７０ｍｇ）を用いて実施例３と同様の手法で表題化合物（１８６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５５（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｔ（分）０．９７ 。
実施例８
（４Ｓ）−４−（｛４−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルカルボニル］−Ｄ−フェニルアラニル｝アミノ）−１−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンメチルエステル・２塩酸塩
参考例２３の表題化合物（３５０ｍｇ）及び参考例２５の表題化合物（４５５ｍｇ）の塩化メチレン（７ｍＬ）溶液に氷冷下、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ）、ＨＯＢｔ（２３４ｍｇ）およびＷＳＣ（２３２ｍｇ）を順次加え、室温で２２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ＋２０ｍＬ）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝３０：１）で精製してN−Ｂｏｃ保護体（５６９ｍｇ）を得た。得られたＮ−Ｂｏｃ保護体（５６４ｍｇ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を加え、３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、クロロホルム（４０ｍＬ）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝３０：１）及びＨＰＬＣにて精製し、無色透明油状物（２４０ｍｇ）を得た。これを酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解し、氷冷下、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル（０．２ｍＬ）を加え。懸濁液を室温にて１２時間攪拌した後、析出物をろ取し、真空下で乾燥させて表題化合物（２２７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６７（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｔ（分） １．００。
実施例９
（４Ｓ）−４−（｛４−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルカルボニル］−Ｄ−フェニルアラニル｝アミノ）−１−シクロヘキシル−Ｌ−プロリン ピペリジンアミド・２塩酸塩
参考例３０の表題化合物（２５３ｍｇ）および参考例２５の表題化合物（３００ｍｇ）を用いて参考例２４と同様の手法を用いることによりＮ−Ｂｏｃ保護体（３６４ｍｇ）を得た。得られたＮ−Ｂｏｃ保護体（３６４ｍｇ）を用いて実施例８と同様の手法を用いることにより表題化合物（１５９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６２０（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｔ（分）１．０５ 。
実施例１０
（４Ｓ）−４−（｛４−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルカルボニル］−Ｄ−フェニルアラニル｝アミノ）−１−メチル−Ｌ−プロリン ピペリジンアミド・２塩酸塩
参考例３３の表題化合物（２０５ｍｇ）および参考例２５の表題化合物（３００ｍｇ）を用いて参考例２４と同様の手法を用いることによりＮ−Ｂｏｃ保護体（２５５ｍｇ）を得た。得られたＮ−Ｂｏｃ保護体（２５０ｍｇ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を滴下し、１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、クロロホルム（５０ｍＬ＋２０ｍＬ）にて抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝３０：１）にて精製し、酢酸エチルから結晶化させた。析出物をろ取し、真空下で乾燥させて表題化合物（１４６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５２（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｔ（分） ０．８９。
実施例１１
（４Ｓ）−４−（｛４−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルカルボニル］−Ｄ−フェニルアラニル｝アミノ）−１−シクロヘキシル−Ｌ−プロリン メチルアミド・２塩酸塩
参考例３８の表題化合物（２１５ｍｇ）および参考例２５の表題化合物（３００ｍｇ）を用いて参考例２４と同様の手法を用いることによりＮ−Ｂｏｃ保護体（４１５ｍｇ）を得た。得られたＮ−Ｂｏｃ保護体（４１０ｍｇ）を用いて実施例８と同様の手法を用いることにより表題化合物（１８９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６６（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｔ（分） ０．９４。
実施例１２
（４Ｓ）−４−［Ｎ−｛４−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルカルボニル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−Ｎ−メチルアミノ］−１−イソブチル−Ｌ−プロリンメチルエステル・２塩酸塩
参考例４３の表題化合物（２３４ｍｇ）及びＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンカルボン酸（１６６ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に氷冷下、Ｎ−メチルモルホリン（０．１１ｍＬ）、ＨＯＢｔ（１１８ｍｇ）およびＷＳＣ（１１８ｍｇ）を順次加え、室温下２日間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ＋３０ｍＬ）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）にて精製してＮ−Ｂｏｃ保護体（２４２ｍｇ）を得た。得られたＮ−Ｂｏｃ保護体（２４２ｍｇ）を用いて参考例３５と同様の手法を用いることにより表題化合物（１９６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５６（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｔ（分） １．００。
【０１０４】
実施例７〜１２の化合物を以下に示す。
【０１０５】
【化１５】
【０１０６】
実施例１３
（４Ｓ）−４−（Ｎ−｛４−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ピロリジニル］メチル−Ｄ−フェニルアラニル｝−Ｎ−メチルアミノ）−１―イソブチル−Ｌ−プロリン tert−ブチルアミド・３塩酸塩
参考例４の表題化合物（３３１ｍｇ）を塩化メチレン（４ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をＤＭＦ（５ｍｌ）を加えて、氷冷下でＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−プロリナール（２００ｍｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６０ｍｇ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、塩化メチレン（５０ｍｌ＋３０ｍｌ）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後に残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム−メタノール＝１００：１）で精製し油状物質（３４２ｍｇ）を得た。得られた油状物質（３４２ｍｇ）を酢酸エチル（４ｍｌ）に溶解し４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液（４ｍｌ）を加えて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後に残渣にジエチルエーテルを加え、懸濁液のまま室温で１時間攪拌した。析出物をろ取して真空乾燥させ、表題化合物（２６２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２１（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｔ（分）０．９２ 。
実施例１４
（４Ｓ）−４−［Ｎ−｛４−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ピロリジニル］メチル−Ｄ−フェニルアラニル｝−Ｎ−メチルアミノ］−１−イソブチル−Ｌ−プロリン メチルアミド・３塩酸塩
参考例７の表題化合物（２４６ｍｇ）に酢酸エチル（２ｍｌ）を加え４ｍｏｌ／Ｌ塩酸―酢酸エチル溶液（４ｍｌ）を加えて室温で１７時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に塩化メチレンを加え、氷冷Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−プロリナール（３００ｍｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６０ｍｇ）を加えて室温で３時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加えて塩化メチレン（５０ｍｌ＋３０ｍｌ）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝１００：３）で精製し油状物質（２５１ｍｇ）を得た。得られた油状物質（２５１ｍｇ）を酢酸エチル（４ｍｌ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸―酢酸エチル溶液（４ｍｌ）を加えて室温で１４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸を含んだ水・アセトニトリルを移動相とする逆相カラムクロマトグラフィーで精製し油状物質を得た。得られた油状物質を酢酸エチルに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液を加えて攪拌した。析出物をろ取し、真空乾燥させ、表題化合物（１８６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｔ（分） ０．８１。
【０１０７】
実施例１３、１４の化合物を以下に示す。
【０１０８】
【化１６】
【０１０９】
実験例の化合物について薬理試験結果を以下に記す。
【０１１０】
（実験例１）ヒト４型受容体のクローニングと安定発現株の取得方法
ヒトメラノコルチン４型受容体は1つのエクソン構造からなる遺伝子であるため、ヒト血球由来のジェノミック（500ng）を鋳型に用い、ＰＣＲ法により増幅を行った。プライマーはジェンバンクに登録されたｃＤＮＡ塩基配列をもとに設計した。フォワードプライマー（hMC4R-F）とし5’-GGTACCATGGTGAACTCCACCCACCGT-3’（配列番号１）を用いた。リバースプライマー（hMC4R-R）として5’-CTCGAGTAATATCTGCTAGACAAGTCACAAAGG-3’（配列番号２）を用いた。上述プライマーセット(F,R)を20pmolずつ添加し、Takara Ex Taq(宝酒造)を使用して、ＰＣＲ反応をPeltier Thermal Cycler PTC-200 (MJ Reseach)にて行った(反応条件：９８℃で２分３０秒インキュベーション後、９６℃で３０秒間（変性）、６５℃で３０秒間（アニーリング）、７２℃で２分間（伸長）の各変性、アニーリング、伸長反応のセットを３５回実施後、更に７２℃で６分間インキュベーション)。
【０１１１】
目的サイズ（1011塩基対）の遺伝子断片をアガロースゲル電気泳動により分離回収し、pT7-Blueベクター(Novagen)にサブクローニングし、オートシークエンサー:ABI PRISM 377 Genetic Analyzer (Applied Biosystems)にて目的の配列であることを確認した。哺乳動物細胞用の発現ベクターに乗せ換えるため、サブクローニングに用いたプラスミドをKpnIとXho I(プライマーセット内に導入した制限酵素認識配列)で消化し、上述と同様にDNA断片を回収した。得られたDNA断片を同じ制限酵素で処理した動物細胞発現用プラスミドpcDNA3.1(+)(invitrogen)と混合、Ligation High(TOYOBO)を用いて連結し、動物細胞発現用コンストラクトhMC4R/pcDNA3.1(+)を得た。更にhMC4R/pcDNA3.1(+)で大腸菌コンピテントセルDH5α(TOYOBO)を形質転換、増幅した。このコンストラクトをcAMP応答性レポーター遺伝子(CRE-Luciferase)を導入済みの哺乳動物細胞CRE-Luc/HEK293にFugene6を用いて導入した。その後、安定発現株を取得するため、HEK293由来株を100ug/mL Hygromycin,400ug/mL G418を添加したDMEM(10% FBS)で培養(37℃,5% CO2)し、限界希釈法により単一クローン株(hMC4R/CRE-Luc/HEK293細胞)を取得した。
【０１１２】
（実験例２）メラノコルチン−４受容体に対する化合物の活性測定
上記のようにして得られたhMC4R/CRE-Luc/HEK293細胞は、通常75cm2細胞培養用フラスコを用い、5%CO2、37℃下にて、10% FCS(Gibco BRL)、100μg/mL hyglomycin（WAKO）および400μg/mL G418(ナカライテスク)を含有するDMEM培地(Sigma, phenol red(+))中で培養した。活性測定時には継代培養されているhMC4R/CRE-Luc/HEK293細胞をトリプシン(Gibco BRL)にて剥がし、血清を含まないDMEM培地（Sigma, phenol red(-)）に懸濁、22×104 cells/mLの細胞密度に調整したものを90μL/wellずつ96穴白色プレート(スミロンMS8096W)に播種し、5%CO2、37℃下にて一昼夜培養した。被験化合物はDMSOを使用して溶解し、well上における終濃度の200倍濃度になるように順次希釈した。なお、ネガティブコントロールにはDMSOを用いた。順次希釈した化合物のDMSO溶液を1% BSA(Sigma)を含むPBS(Gibco BRL)を用いて20倍に希釈し、これを上述の通り前日より準備した96穴プレートの細胞培養液に10μL/wellずつ添加した。４から５時間後、各wellにBright-Glo（Promega）を10μL/wellで添加し攪拌、ARVO (Perkin Elmer)を用いてwell毎に発光強度を測定した。計測されたルシフェラーゼ発光強度の平均値を被験化合物ごとに算出し、これらを各被験化合物刺激時の発光強度の代表値とした。EC50値およびEmaxはPrism (ver.4.02, GraphPad Software, Inc.)を用いて算出した。
結果を以下に示す。
【０１１３】
【表１】
【産業上の利用可能性】
【０１１４】
本発明の式（I）で表される化合物は、メラノコルチン−４受容体（MC4R）にアゴニストとして強く作用するものであるので、種々の疾患（例えば肥満症、糖尿病、性機能不全、性交渉不全をはじめとする不妊症）の予防、治療、改善剤として有用な医薬となりうる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（I）
【化１】
{式中、
R1は、水素原子又はC1-C3アルキル基であり、
Lは、-(C=O)-又は-(CR2aR2b)n-であり
〔式中、
nは、0〜3の整数であり、
R2a、R2bは、同一又は異なっていてよく、それぞれ、
水素原子、
C1-C8アルキル基、
アリール基、
アリール-C1-C4アルキル基、
ヒドロキシル基、
ヒドロキシC1-C4アルキル基であることを示す。〕、
R2は、
水素原子、
C1-C8アルキル基、
置換されていて良い-C3-C8シクロアルキル基、
置換されていて良いアリール基、
置換されていて良いヘテロアリール基、
置換されていて良いヘテロサイクル基、
-N(R2c)C(O)R2d、
-N(R2c)S(O)mR2d、
-N(R2c)(R2d)、
- C(O)OR2c、
- C(O) -N(R2c)(R2d)、
- OR2cであり、
〔式中、
mは、0〜2の整数であり、
R2c、R2dは、同一又は異なっていてよく、それぞれ、
水素原子、
C1-C8アルキル基、
アリール基、
アリール-C1-C4アルキル基、
ヒドロキシル基、
ヒドロキシC1-C4アルキル基であり、
上記R2であるシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロサイクル基は、R5若しくはオキソ基より任意に選択される1〜4個の置換基で置換されていても良く、更に2以上の該置換基を有している場合には、それらは同一、又は異なっていてよい。〕
R3は、水素原子又はC1-C6アルキル基であり、
R4は、-(CHR4a)p-R4bで示される置換基であり、
〔式中、
pは、0〜2の整数であり、
R4aは、
水素原子、
C1-C8アルキル基、
アリール基、
アリール-C1-C4アルキル基、
C3-C8シクロアルキル基であり、
R4bは、
置換されていて良いアリール基又は置換されていて良いヘテロアリール基であることを示す（R4bにおけるアリール基又はヘテロアリール基は、1〜4個のR6で置換されていて良く、R6が2以上の場合にはそれぞれ同一、又は異なっていて良い。）。〕
R5は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
C1-C8アルキル基、
置換されていて良いC3-C8シクロアルキル基
置換されていて良いアリール基
置換されていて良いアリール-C1-C4アルキル基、
置換されていて良いヘテロアリール基
置換されていて良いヘテロサイクル基
-O-R5a
-NH-SO2-R5a
-N(R5a)(R5b)
-NH-C(O)-R5a
-C(O)-OR5a
-C(R5a)(R5b)-N(R5c)(R5d)
-C(O)-R5a
-SO2-N(R5a)(R5b)
-S(O)m-R5a
-CF3
-OCF3であり、
〔式中のR5におけるシクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロサイクル基は、ハロゲン原子、シアノ基又はC1-C8アルキル基によって置換されていて良く、更に該置換基が2以上の場合には、それぞれが同一又は異なっていて良く、
mは、0〜2の整数であり、
R5a、R5b、R5c、R5dは、それぞれ同一又は異なっていて良く、
水素原子、
C1-C8アルキル基
置換されていて良いアリール基、
置換されていて良いアリール-C1-C4アルキル基、
置換されていて良いヘテロアリール基であり、
上記R5a、R5b、R5c、R5dのアリール基、アリールアルキル基、及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子、シアノ基又はC1-C8アルキル基によって置換されていて良く、更に該置換基が2以上の場合には、それぞれが同一又は異なっていて良い。〕
R6は、R5と同義であり、
W1は、
C1-C8アルキル基、
C3-C8シクロアルキル基、
アリール基、
ヘテロアリール基、
ヘテロサイクル基、
-C(O)-C1-C8アルキル基
であり、
W2は、
C1-C8アルキル基、
-(CH2)q-C3-C8シクロアルキル基,
-(CH2)q -アリール基、
-(CH2)q -ヘテロアリール基、
-(CH2)q -ヘテロサイクル基、
-(CH2)q -シアノ基、
-(CH2)q -C(O)-ヘテロサイクル基
-(CH2)q -C(O)-N(R7a)(R7b)、
-(CH2)q -C(O)O-R7a、
-(CH2)q -N(R7a)-C(O)-R7b、
-(CH2)q -N(R7a)-C(O)O-R7b、
-(CH2)q -N(R7a)-C(O)- N(R7b)(R7c)、
-(CH2)q -N(R7a)-S(O)- N(R7b)(R7c)、
-(CH2)q -S(O)m-R7a、
-(CH2)q -SO2- N(R7a)(R7b)、
-(CH2)q -O-C(O)-R7a、
-(CH2)q -O-C(O)O-R7a、
-(CH2)q -O-C(O)- N(R7a)(R7b)、
-(CH2)q - N(R7a)(R7b)、
-(CH2)q - N(R7a)S(O)m-R7b、
-(CH2)q -C(O)-N(R7a) -(CH2)q- N(R7b)(R7c)、
-(CH2)q -C(O)-N(R7a) -(CH2)q- N(R7b)-S(O)m-(R7c)、
-(CH2)q - N(R7a)- C(O) -(CH2)q- N(R7b)(R7c)
であること〔上記、W1、W2において、
qは、0〜3の整数であり、
mは、0〜2の整数であり、
R7a、R7b、R7c、R7dは、同一又は異なっていて良く、それぞれ、水素原子又はC1-C8のアルキル基を示す。〕を示す。}で表されるアミノピロリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項２】
R1が水素原子である請求項１に記載のアミノピロリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項３】
pが1の整数であり、R4aが水素原子である請求項２に記載のアミノピロリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項４】
R4bが置換されていて良いアリール基である請求項３に記載のアミノピロリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項５】
R3が水素原子、又はC1-C3アルキル基である請求項４に記載のアミノピロリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項６】
W1が、C1-C8アルキル基又はC3-C8シクロアルキル基である請求項５に記載のアミノピロリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項７】
W2のqが0である請求項６に記載のアミノピロリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項８】
W2が-C(O)-ヘテロサイクル基、-C(O)-N(R7a)(R7b)又は-C(O)O-R7aである請求項７に記載のアミノピロリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載のアミノピロリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分とする医薬又は医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれかに記載のアミノピロリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分とする、メラノコルチン−４受容体作用剤。
【請求項１１】
メラノコルチン−4受容体作用がアゴニスト作用である、請求項１〜８のいずれかに記載のアミノピロリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分とする、メラノコルチン−４受容体作用剤。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれかに記載のアミノピロリジン誘導体またはその薬理学的に許容出来る塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分とする、肥満症若しくは摂食亢進症の、予防薬又は治療薬。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれかに記載のアミノピロリジン誘導体またはその薬理学的に許容出来る塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分とする、糖尿病の予防薬又は治療薬。
【請求項１４】
請求項１〜８のいずれかに記載のアミノピロリジン誘導体またはその薬理学的に許容出来る塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分とする、性機能不全の改善薬。
【請求項１５】
請求項１〜８のいずれかに記載のアミノピロリジン誘導体またはその薬理学的に許容出来る塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分とする、不妊症の治療薬。
【請求項１】
下記一般式（I）
【化１】
{式中、
R1は、水素原子又はC1-C3アルキル基であり、
Lは、-(C=O)-又は-(CR2aR2b)n-であり
〔式中、
nは、0〜3の整数であり、
R2a、R2bは、同一又は異なっていてよく、それぞれ、
水素原子、
C1-C8アルキル基、
アリール基、
アリール-C1-C4アルキル基、
ヒドロキシル基、
ヒドロキシC1-C4アルキル基であることを示す。〕、
R2は、
水素原子、
C1-C8アルキル基、
置換されていて良い-C3-C8シクロアルキル基、
置換されていて良いアリール基、
置換されていて良いヘテロアリール基、
置換されていて良いヘテロサイクル基、
-N(R2c)C(O)R2d、
-N(R2c)S(O)mR2d、
-N(R2c)(R2d)、
- C(O)OR2c、
- C(O) -N(R2c)(R2d)、
- OR2cであり、
〔式中、
mは、0〜2の整数であり、
R2c、R2dは、同一又は異なっていてよく、それぞれ、
水素原子、
C1-C8アルキル基、
アリール基、
アリール-C1-C4アルキル基、
ヒドロキシル基、
ヒドロキシC1-C4アルキル基であり、
上記R2であるシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロサイクル基は、R5若しくはオキソ基より任意に選択される1〜4個の置換基で置換されていても良く、更に2以上の該置換基を有している場合には、それらは同一、又は異なっていてよい。〕
R3は、水素原子又はC1-C6アルキル基であり、
R4は、-(CHR4a)p-R4bで示される置換基であり、
〔式中、
pは、0〜2の整数であり、
R4aは、
水素原子、
C1-C8アルキル基、
アリール基、
アリール-C1-C4アルキル基、
C3-C8シクロアルキル基であり、
R4bは、
置換されていて良いアリール基又は置換されていて良いヘテロアリール基であることを示す（R4bにおけるアリール基又はヘテロアリール基は、1〜4個のR6で置換されていて良く、R6が2以上の場合にはそれぞれ同一、又は異なっていて良い。）。〕
R5は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
C1-C8アルキル基、
置換されていて良いC3-C8シクロアルキル基
置換されていて良いアリール基
置換されていて良いアリール-C1-C4アルキル基、
置換されていて良いヘテロアリール基
置換されていて良いヘテロサイクル基
-O-R5a
-NH-SO2-R5a
-N(R5a)(R5b)
-NH-C(O)-R5a
-C(O)-OR5a
-C(R5a)(R5b)-N(R5c)(R5d)
-C(O)-R5a
-SO2-N(R5a)(R5b)
-S(O)m-R5a
-CF3
-OCF3であり、
〔式中のR5におけるシクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロサイクル基は、ハロゲン原子、シアノ基又はC1-C8アルキル基によって置換されていて良く、更に該置換基が2以上の場合には、それぞれが同一又は異なっていて良く、
mは、0〜2の整数であり、
R5a、R5b、R5c、R5dは、それぞれ同一又は異なっていて良く、
水素原子、
C1-C8アルキル基
置換されていて良いアリール基、
置換されていて良いアリール-C1-C4アルキル基、
置換されていて良いヘテロアリール基であり、
上記R5a、R5b、R5c、R5dのアリール基、アリールアルキル基、及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子、シアノ基又はC1-C8アルキル基によって置換されていて良く、更に該置換基が2以上の場合には、それぞれが同一又は異なっていて良い。〕
R6は、R5と同義であり、
W1は、
C1-C8アルキル基、
C3-C8シクロアルキル基、
アリール基、
ヘテロアリール基、
ヘテロサイクル基、
-C(O)-C1-C8アルキル基
であり、
W2は、
C1-C8アルキル基、
-(CH2)q-C3-C8シクロアルキル基,
-(CH2)q -アリール基、
-(CH2)q -ヘテロアリール基、
-(CH2)q -ヘテロサイクル基、
-(CH2)q -シアノ基、
-(CH2)q -C(O)-ヘテロサイクル基
-(CH2)q -C(O)-N(R7a)(R7b)、
-(CH2)q -C(O)O-R7a、
-(CH2)q -N(R7a)-C(O)-R7b、
-(CH2)q -N(R7a)-C(O)O-R7b、
-(CH2)q -N(R7a)-C(O)- N(R7b)(R7c)、
-(CH2)q -N(R7a)-S(O)- N(R7b)(R7c)、
-(CH2)q -S(O)m-R7a、
-(CH2)q -SO2- N(R7a)(R7b)、
-(CH2)q -O-C(O)-R7a、
-(CH2)q -O-C(O)O-R7a、
-(CH2)q -O-C(O)- N(R7a)(R7b)、
-(CH2)q - N(R7a)(R7b)、
-(CH2)q - N(R7a)S(O)m-R7b、
-(CH2)q -C(O)-N(R7a) -(CH2)q- N(R7b)(R7c)、
-(CH2)q -C(O)-N(R7a) -(CH2)q- N(R7b)-S(O)m-(R7c)、
-(CH2)q - N(R7a)- C(O) -(CH2)q- N(R7b)(R7c)
であること〔上記、W1、W2において、
qは、0〜3の整数であり、
mは、0〜2の整数であり、
R7a、R7b、R7c、R7dは、同一又は異なっていて良く、それぞれ、水素原子又はC1-C8のアルキル基を示す。〕を示す。}で表されるアミノピロリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項２】
R1が水素原子である請求項１に記載のアミノピロリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項３】
pが1の整数であり、R4aが水素原子である請求項２に記載のアミノピロリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項４】
R4bが置換されていて良いアリール基である請求項３に記載のアミノピロリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項５】
R3が水素原子、又はC1-C3アルキル基である請求項４に記載のアミノピロリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項６】
W1が、C1-C8アルキル基又はC3-C8シクロアルキル基である請求項５に記載のアミノピロリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項７】
W2のqが0である請求項６に記載のアミノピロリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項８】
W2が-C(O)-ヘテロサイクル基、-C(O)-N(R7a)(R7b)又は-C(O)O-R7aである請求項７に記載のアミノピロリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載のアミノピロリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分とする医薬又は医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれかに記載のアミノピロリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分とする、メラノコルチン−４受容体作用剤。
【請求項１１】
メラノコルチン−4受容体作用がアゴニスト作用である、請求項１〜８のいずれかに記載のアミノピロリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分とする、メラノコルチン−４受容体作用剤。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれかに記載のアミノピロリジン誘導体またはその薬理学的に許容出来る塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分とする、肥満症若しくは摂食亢進症の、予防薬又は治療薬。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれかに記載のアミノピロリジン誘導体またはその薬理学的に許容出来る塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分とする、糖尿病の予防薬又は治療薬。
【請求項１４】
請求項１〜８のいずれかに記載のアミノピロリジン誘導体またはその薬理学的に許容出来る塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分とする、性機能不全の改善薬。
【請求項１５】
請求項１〜８のいずれかに記載のアミノピロリジン誘導体またはその薬理学的に許容出来る塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分とする、不妊症の治療薬。
【公開番号】特開２００７−１３１５７０（Ｐ２００７−１３１５７０Ａ）
【公開日】平成１９年５月３１日（２００７．５．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−３２５４３３（Ｐ２００５−３２５４３３）
【出願日】平成１７年１１月９日（２００５．１１．９）
【出願人】（０００００６７２５）三菱ウェルファーマ株式会社 (92)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年５月３１日（２００７．５．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１１月９日（２００５．１１．９）
【出願人】（０００００６７２５）三菱ウェルファーマ株式会社 (92)
【Ｆターム（参考）】
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