ＫＤＲ指向性標的化結合物質およびその使用
本発明は、ＫＤＲに対する標的化結合物質ならびにそのような結合物質の使用に関する。さらに具体的には、本発明は、ＫＤＲ指向性完全ヒトモノクローナル抗体に関する。記載される標的化結合物質は、ＫＤＲの活性および／または過剰産生と関連した疾患の治療に有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＫＤＲと特異的に結合し、受容体二量体化を抑制する標的化結合物質。
【請求項２】
ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）で２ｎＭのＶＥＧＦ−１６５により誘導されるＶＥＧＦ−１６５媒介チロシンリン酸化の５０％より多くを１３３ｎＭで抑制する、請求項１に記載の標的化結合物質。
【請求項３】
ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）で２ｎＭのＶＥＧＦ−Ｅにより誘導されるＶＥＧＦ−Ｅ媒介チロシンリン酸化の４０％より多くをハイブリドーマ上清の１／２０希釈で抑制する、請求項１に記載の標的化結合物質。
【請求項４】
哺乳動物における腫瘍増殖および／または転移を抑制する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の標的化結合物質。
【請求項５】
哺乳動物において、
炎症性障害、または
心臓血管性疾患、または
敗血症
に関連した症状を改善する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の標的化結合物質。
【請求項６】
５ナノモル濃度（ｎＭ）未満のＫｄでＫＤＲと結合する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の標的化結合物質。
【請求項７】
モノクローナル抗体である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の標的化結合物質。
【請求項８】
表１に示されるモノクローナル抗体のいずれか１つである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の標的化結合物質。
【請求項９】
モノクローナル抗体２４Ｂ３である、請求項８に記載の標的化結合物質。
【請求項１０】
モノクローナル抗体２７Ｄ１０である、請求項８に記載の標的化結合物質。
【請求項１１】
モノクローナル抗体３３Ｃ３である、請求項８に記載の標的化結合物質。
【請求項１２】
請求項９〜１１のいずれか１項に記載のモノクローナル抗体から誘導され得る標的化結合物質。
【請求項１３】
完全ヒトモノクローナル抗体の結合性断片である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の標的化結合物質。
【請求項１４】
Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ＦｖおよびｄＡｂ断片からなる群から選択される、請求項１３に記載の標的化結合物質。
【請求項１５】
配列番号４２を含む配列を含む請求項１〜９または１２〜１４のいずれか１項に記載の標的化結合物質であって、配列番号４２が表１７ａの各横列により示される生殖系列および非生殖系列残基の固有の組合せのうちのいずれか１つを含む、上記標的化結合物質。
【請求項１６】
配列番号４２を含む配列を含む、請求項１５に記載の標的化結合物質。
【請求項１７】
配列番号４４を含む配列を含む請求項１〜９または１２〜１４のいずれか１項に記載の標的化結合物質であって、配列番号４４が表１６ａの各横列により示される生殖系列および非生殖系列残基の固有の組合せのうちのいずれか１つを含む、上記標的化結合物質。
【請求項１８】
配列番号４４を含む配列を含む、請求項１７に記載の標的化結合物質。
【請求項１９】
配列番号１４を含む配列を含む請求項１〜８または１２〜１４のいずれか１項に記載の標的化結合物質であって、配列番号１４が表１５ａの各横列により示される生殖系列および非生殖系列残基の固有の組合せのうちのいずれか１つを含む、上記標的化結合物質。
【請求項２０】
配列番号１４を含む配列を含む、請求項１９に記載の標的化結合物質。
【請求項２１】
配列番号１６を含む配列を含む、請求項１〜８、１０または１２〜１４のいずれか１項に記載の標的化結合物質。
【請求項２２】
配列番号７４を含む配列を含む請求項１〜８、１１〜１４のいずれか１項に記載の標的化結合物質であって、配列番号７４が表１９ａの各横列により示される生殖系列および非生殖系列残基の固有の組合せのうちのいずれか１つを含む、上記標的化結合物質。
【請求項２３】
配列番号７４を含む配列を含む、請求項２２に記載の標的化結合物質。
【請求項２４】
配列番号７６を含む配列を含む請求項１〜８、１１〜１４のいずれか１項に記載の標的化結合物質であって、配列番号７６が表１８ａの各横列により示される生殖系列および非生殖系列残基の固有の組合せのうちのいずれか１つを含む、上記標的化結合物質。
【請求項２５】
配列番号７６を含む配列を含む、請求項２４に記載の標的化結合物質。
【請求項２６】
ＫＤＲとの結合について完全ヒトモノクローナル抗体２４Ｂ３、２７Ｄ１０および３３Ｃ３と競合する標的化結合物質。
【請求項２７】
完全ヒトモノクローナル抗体２４Ｂ３、２７Ｄ１０および３３Ｃ３のいずれか１つと同じＫＤＲ上のエピトープと結合する標的化結合物質。
【請求項２８】
（ａ）表２０または２１に示されるＣＤＲ３、
（ｂ）表２０または表２１に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２またはＣＤＲ３配列のいずれか１つ；
（ｃ）表２０に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列、
（ｄ）表２１に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列、あるいは
（ｅ）表２０に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列ならびに表２１に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列
を含むアミノ酸配列を含む、標的化結合物質。
【請求項２９】
抗体、または
完全ヒトモノクローナル抗体、または
完全ヒトモノクローナル抗体の結合性断片
である、請求項１２〜２８のいずれか１項に記載の標的化結合物質。
【請求項３０】
請求項１〜２９のいずれか１項に記載の標的化結合物質をコードする核酸分子。
【請求項３１】
請求項３０に記載の核酸分子を含むベクター。
【請求項３２】
請求項３１に記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項３３】
悪性腫瘍の治療を必要とする動物を選択するステップ、および治療上有効量の請求項１〜２９のいずれか１項に記載の標的化結合物質を該動物に投与するステップを含む、動物における悪性腫瘍の治療方法。
【請求項３４】
前記動物がヒトである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記標的化結合物質が完全ヒトモノクローナル抗体２４Ｂ３、２７Ｄ１０および３３Ｃ３からなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記悪性腫瘍が、黒色腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神経膠腫、肝細胞（肝臓）癌、甲状腺腫瘍、胃癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、肺癌、神経膠芽細胞腫、子宮内膜癌、腎臓癌、結腸癌、膵臓癌、食道癌、頭頚部癌、中皮腫、肉腫、胆管癌、小腸腺癌、小児悪性疾患および類表皮癌からなる群から選択される、請求項３３〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
非新生物性疾患の治療を必要とする動物を選択するステップ、および治療上有効量の請求項１〜２９のいずれか１項に記載の標的化結合物質を該動物に投与するステップを含む、非新生物性疾患の治療方法。
【請求項３８】
前記動物がヒトである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記標的化結合物質が完全ヒトモノクローナル抗体２４Ｂ３、２７Ｄ１０および３３Ｃ３からなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
非新生物性疾患が眼疾患、炎症性疾患、心臓血管性疾患および敗血症からなる群から選択される、請求項３７〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
Ｆｃ領域が、２３４、２３５および３３１からなる群から選択される１つまたは複数の位置に少なくとも１つの非天然アミノ酸を含む、請求項１１に記載の標的化結合物質。
【請求項１】
ＫＤＲと特異的に結合し、受容体二量体化を抑制する標的化結合物質。
【請求項２】
ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）で２ｎＭのＶＥＧＦ−１６５により誘導されるＶＥＧＦ−１６５媒介チロシンリン酸化の５０％より多くを１３３ｎＭで抑制する、請求項１に記載の標的化結合物質。
【請求項３】
ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）で２ｎＭのＶＥＧＦ−Ｅにより誘導されるＶＥＧＦ−Ｅ媒介チロシンリン酸化の４０％より多くをハイブリドーマ上清の１／２０希釈で抑制する、請求項１に記載の標的化結合物質。
【請求項４】
哺乳動物における腫瘍増殖および／または転移を抑制する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の標的化結合物質。
【請求項５】
哺乳動物において、
炎症性障害、または
心臓血管性疾患、または
敗血症
に関連した症状を改善する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の標的化結合物質。
【請求項６】
５ナノモル濃度（ｎＭ）未満のＫｄでＫＤＲと結合する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の標的化結合物質。
【請求項７】
モノクローナル抗体である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の標的化結合物質。
【請求項８】
表１に示されるモノクローナル抗体のいずれか１つである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の標的化結合物質。
【請求項９】
モノクローナル抗体２４Ｂ３である、請求項８に記載の標的化結合物質。
【請求項１０】
モノクローナル抗体２７Ｄ１０である、請求項８に記載の標的化結合物質。
【請求項１１】
モノクローナル抗体３３Ｃ３である、請求項８に記載の標的化結合物質。
【請求項１２】
請求項９〜１１のいずれか１項に記載のモノクローナル抗体から誘導され得る標的化結合物質。
【請求項１３】
完全ヒトモノクローナル抗体の結合性断片である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の標的化結合物質。
【請求項１４】
Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ＦｖおよびｄＡｂ断片からなる群から選択される、請求項１３に記載の標的化結合物質。
【請求項１５】
配列番号４２を含む配列を含む請求項１〜９または１２〜１４のいずれか１項に記載の標的化結合物質であって、配列番号４２が表１７ａの各横列により示される生殖系列および非生殖系列残基の固有の組合せのうちのいずれか１つを含む、上記標的化結合物質。
【請求項１６】
配列番号４２を含む配列を含む、請求項１５に記載の標的化結合物質。
【請求項１７】
配列番号４４を含む配列を含む請求項１〜９または１２〜１４のいずれか１項に記載の標的化結合物質であって、配列番号４４が表１６ａの各横列により示される生殖系列および非生殖系列残基の固有の組合せのうちのいずれか１つを含む、上記標的化結合物質。
【請求項１８】
配列番号４４を含む配列を含む、請求項１７に記載の標的化結合物質。
【請求項１９】
配列番号１４を含む配列を含む請求項１〜８または１２〜１４のいずれか１項に記載の標的化結合物質であって、配列番号１４が表１５ａの各横列により示される生殖系列および非生殖系列残基の固有の組合せのうちのいずれか１つを含む、上記標的化結合物質。
【請求項２０】
配列番号１４を含む配列を含む、請求項１９に記載の標的化結合物質。
【請求項２１】
配列番号１６を含む配列を含む、請求項１〜８、１０または１２〜１４のいずれか１項に記載の標的化結合物質。
【請求項２２】
配列番号７４を含む配列を含む請求項１〜８、１１〜１４のいずれか１項に記載の標的化結合物質であって、配列番号７４が表１９ａの各横列により示される生殖系列および非生殖系列残基の固有の組合せのうちのいずれか１つを含む、上記標的化結合物質。
【請求項２３】
配列番号７４を含む配列を含む、請求項２２に記載の標的化結合物質。
【請求項２４】
配列番号７６を含む配列を含む請求項１〜８、１１〜１４のいずれか１項に記載の標的化結合物質であって、配列番号７６が表１８ａの各横列により示される生殖系列および非生殖系列残基の固有の組合せのうちのいずれか１つを含む、上記標的化結合物質。
【請求項２５】
配列番号７６を含む配列を含む、請求項２４に記載の標的化結合物質。
【請求項２６】
ＫＤＲとの結合について完全ヒトモノクローナル抗体２４Ｂ３、２７Ｄ１０および３３Ｃ３と競合する標的化結合物質。
【請求項２７】
完全ヒトモノクローナル抗体２４Ｂ３、２７Ｄ１０および３３Ｃ３のいずれか１つと同じＫＤＲ上のエピトープと結合する標的化結合物質。
【請求項２８】
（ａ）表２０または２１に示されるＣＤＲ３、
（ｂ）表２０または表２１に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２またはＣＤＲ３配列のいずれか１つ；
（ｃ）表２０に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列、
（ｄ）表２１に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列、あるいは
（ｅ）表２０に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列ならびに表２１に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列
を含むアミノ酸配列を含む、標的化結合物質。
【請求項２９】
抗体、または
完全ヒトモノクローナル抗体、または
完全ヒトモノクローナル抗体の結合性断片
である、請求項１２〜２８のいずれか１項に記載の標的化結合物質。
【請求項３０】
請求項１〜２９のいずれか１項に記載の標的化結合物質をコードする核酸分子。
【請求項３１】
請求項３０に記載の核酸分子を含むベクター。
【請求項３２】
請求項３１に記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項３３】
悪性腫瘍の治療を必要とする動物を選択するステップ、および治療上有効量の請求項１〜２９のいずれか１項に記載の標的化結合物質を該動物に投与するステップを含む、動物における悪性腫瘍の治療方法。
【請求項３４】
前記動物がヒトである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記標的化結合物質が完全ヒトモノクローナル抗体２４Ｂ３、２７Ｄ１０および３３Ｃ３からなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記悪性腫瘍が、黒色腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神経膠腫、肝細胞（肝臓）癌、甲状腺腫瘍、胃癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、肺癌、神経膠芽細胞腫、子宮内膜癌、腎臓癌、結腸癌、膵臓癌、食道癌、頭頚部癌、中皮腫、肉腫、胆管癌、小腸腺癌、小児悪性疾患および類表皮癌からなる群から選択される、請求項３３〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
非新生物性疾患の治療を必要とする動物を選択するステップ、および治療上有効量の請求項１〜２９のいずれか１項に記載の標的化結合物質を該動物に投与するステップを含む、非新生物性疾患の治療方法。
【請求項３８】
前記動物がヒトである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記標的化結合物質が完全ヒトモノクローナル抗体２４Ｂ３、２７Ｄ１０および３３Ｃ３からなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
非新生物性疾患が眼疾患、炎症性疾患、心臓血管性疾患および敗血症からなる群から選択される、請求項３７〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
Ｆｃ領域が、２３４、２３５および３３１からなる群から選択される１つまたは複数の位置に少なくとも１つの非天然アミノ酸を含む、請求項１１に記載の標的化結合物質。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２０１０−５３４４６９（Ｐ２０１０−５３４４６９Ａ）
【公表日】平成２２年１１月１１日（２０１０．１１．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１７４９３（Ｐ２０１０−５１７４９３）
【出願日】平成２０年７月２３日（２００８．７．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００８／０５０６１５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１３５４３
【国際公開日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＪＡＶＡ
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１１月１１日（２０１０．１１．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年７月２３日（２００８．７．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００８／０５０６１５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１３５４３
【国際公開日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＪＡＶＡ
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
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