γ−セクレターゼのアミン結合調節物質
本発明は、A、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7R8、及びR9の定義が明細書に与えられるようなものである下記式(I)の化合物に関する。式Iの化合物は、アルツハイマー病などのγ−セクレターゼ活性に関連した疾患の治療に有用である。
【化1】
【化1】
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式(I)を有する化合物:
【化1】
[式中、
Aは、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、
【化2】
からなる群から選択され、
Xは、CH2、直接的結合、又はCHC(1〜4)アルキルであり、前記アルキルは、所望により、F、Cl、Br、I、及びCF3からなる群から独立して選択される1個、2個、又は3個の置換基によって置換され、
Yは、CH2、又は直接的結合であり、
R1は、H;CH3、C2H5、i−C3H7、n−C3H7、i−C4H9、n−C4H9、sec−C4H9、tert−C4H9からなる群から選択されるアルキル;C2H3、i−C3H5、n−C3H5、n−C4H7、i−C4H7、sec−C4H7から選択されるアルケニル;からなる群から選択され、前記アルキル基及びアルケニル基は、所望により、F、Cl、Br、I、及びCF3からなる群から独立して選択される1個、2個、又は3個の置換基によって置換され、
R2は、H;ベンジル;CH3、C2H5、i−C3H7、n−C3H7、i−C4H9、n−C4H9、sec−C4H9、tert−C4H9、CH2CH2CH(CH3)2、C(O)CH2CH(CH3)2からなる群から選択されるアルキル;C2H3、i−C3H5、n−C3H5、n−C4H7、i−C4H7、sec−C4H7から選択されるアルケニル;からなる群から選択され、前記アルキル基及びアルケニル基は、所望により、F、Cl、Br、I、及びCF3からなる群から独立して選択される1個、2個、又は3個の置換基によって置換されるか、あるいは、R2がアルキルである場合、R2は、R3、A環、X、及び結合した窒素と組み合わされ、9又は10員の縮合環システムを形成してもよく
R3及びR6は、H、F、Cl、Br、I、CN、OH、CF3、OCF3、C(O)NH2、C(O)N(C(1〜4)アルキル)2、S(O)2C(1〜4)アルキル、SO2N(C(1〜4)アルキル)2、S(O)N(C(1〜4)アルキル)2、N(C(1〜4)アルキル)S(O)2C(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)S(O)C(1〜4)アルキル、S(O)2C(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)S(O)2N(C(1〜4)アルキル)2、SC(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)2、N(C(1〜4)アルキル)C(O)C(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)C(O)N(C(1〜4)アルキル)2、N(C(1〜4)アルキル)C(O)OC(1〜4)アルキル、OC(O)N(C(1〜4)アルキル)2、C(O)C(1〜4)アルキル、C1〜C4−アルキル、及びC1〜C4−アルコキシからなる群から独立して選択され、
R4、R5、R7、及びR8は、CF3、H、F、Cl、OCH3、C(1〜4)アルキル、及びCNからなる群から独立して選択され、
R9は、H;CH3、C2H5、i−C3H7、n−C3H7、i−C4H9、n−C4H9、sec−C4H9、tert−C4H9からなる群から選択されるアルキル;C2H3、i−C3H5、n−C3H5、n−C4H7、i−C4H7、sec−C4H7から選択されるアルケニル;からなる群から選択され、前記アルキル基及びアルケニル基は、所望により、F、Cl、Br、I及びCF3からなる群から独立して選択される1個、2個、又は3個の置換基によって置換される]
並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩。
【請求項2】
R1が、H;CH3、C2H5、i−C3H7、n−C3H7、i−C4H9、n−C4H9、sec−C4H9、及びtert−C4H9からなる群から選択されるアルキル;並びに、C2H3、i−C3H5、n−C3H5、n−C4H7、i−C4H7、及びsec−C4H7から選択されるアルケニル;からなる群から選択され、
R9が、H;CH3、C2H5、i−C3H7、n−C3H7、i−C4H9、n−C4H9、sec−C4H9、及びtert−C4H9からなる群から選択されるアルキル;からなる群から選択され、
並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
R2が、H;ベンジル;CH3、C2H5、i−C3H7、n−C3H7、i−C4H9、n−C4H9、sec−C4H9、tert−C4H9、CH2CH2CH(CH3)2、C(O)CH2CH(CH3)2の群から選択されるアルキル;C2H3、i−C3H5、n−C3H5、n−C4H7、i−C4H7、及びsec−C4H7から選択されるアルケニル;からなる群から選択されるか、あるいは、R2がアルキルである場合、R2は、R3、A環、X、及び結合した窒素と組み合わされ、9又は10員の縮合環システムを形成してもよく、
並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩である、請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
R3及びR6が、C(O)NH2、OCF3、CF3、H、F、Cl、OCH3、C(1〜4)アルキル、及びCNからなる群から独立して選択され、
R9がHであり、
並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩である、請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
Aが、フェニル、ピリジル、
【化3】
からなる群から選択され、
Xが、CH2、直接的結合、又はCHC(1〜5)アルキルであり、
R1が、CH2CH(CH3)2であり、
R2が、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH(CH3)2、C(O)CH2CH(CH3)2であるか、あるいは、R2及びR3が、A環、X、及び結合した窒素と共に、
【化4】
からなる群から選択される縮合環システムを形成してもよく、
R3、R4、及びR5が、H、Cl、CF3、F、−CN、C(O)NH2、CH(CH3)2、CH3、C(CH3)3、OCF3であり、
R6、R7、及びR8が、H、F、Cl、及びCF3であり、
並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩である、請求項4に記載の化合物。
【請求項6】
【化5】
【化6】
【化7】
【化8】
【化9】
【化10】
【化11】
【化12】
【化13】
【化14】
【化15】
【化16】
【化17】
【化18】
【化19】
【化20】
からなる群から選択される化合物、
並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩。
【請求項7】
請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物を不活性の担体との混合物として含む医薬組成物。
【請求項8】
γ−セクレターゼの調節に関して哺乳動物を治療するための方法であって、前記哺乳動物に請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物の治療上の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項9】
哺乳動物におけるAβ42の産生レベルの上昇を伴う疾患を治療するための方法であって、前記哺乳動物に請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物の治療上の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項10】
前記疾患がアルツハイマー病である、請求項9に記載の方法。
【請求項1】
一般式(I)を有する化合物:
【化1】
[式中、
Aは、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、
【化2】
からなる群から選択され、
Xは、CH2、直接的結合、又はCHC(1〜4)アルキルであり、前記アルキルは、所望により、F、Cl、Br、I、及びCF3からなる群から独立して選択される1個、2個、又は3個の置換基によって置換され、
Yは、CH2、又は直接的結合であり、
R1は、H;CH3、C2H5、i−C3H7、n−C3H7、i−C4H9、n−C4H9、sec−C4H9、tert−C4H9からなる群から選択されるアルキル;C2H3、i−C3H5、n−C3H5、n−C4H7、i−C4H7、sec−C4H7から選択されるアルケニル;からなる群から選択され、前記アルキル基及びアルケニル基は、所望により、F、Cl、Br、I、及びCF3からなる群から独立して選択される1個、2個、又は3個の置換基によって置換され、
R2は、H;ベンジル;CH3、C2H5、i−C3H7、n−C3H7、i−C4H9、n−C4H9、sec−C4H9、tert−C4H9、CH2CH2CH(CH3)2、C(O)CH2CH(CH3)2からなる群から選択されるアルキル;C2H3、i−C3H5、n−C3H5、n−C4H7、i−C4H7、sec−C4H7から選択されるアルケニル;からなる群から選択され、前記アルキル基及びアルケニル基は、所望により、F、Cl、Br、I、及びCF3からなる群から独立して選択される1個、2個、又は3個の置換基によって置換されるか、あるいは、R2がアルキルである場合、R2は、R3、A環、X、及び結合した窒素と組み合わされ、9又は10員の縮合環システムを形成してもよく
R3及びR6は、H、F、Cl、Br、I、CN、OH、CF3、OCF3、C(O)NH2、C(O)N(C(1〜4)アルキル)2、S(O)2C(1〜4)アルキル、SO2N(C(1〜4)アルキル)2、S(O)N(C(1〜4)アルキル)2、N(C(1〜4)アルキル)S(O)2C(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)S(O)C(1〜4)アルキル、S(O)2C(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)S(O)2N(C(1〜4)アルキル)2、SC(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)2、N(C(1〜4)アルキル)C(O)C(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)C(O)N(C(1〜4)アルキル)2、N(C(1〜4)アルキル)C(O)OC(1〜4)アルキル、OC(O)N(C(1〜4)アルキル)2、C(O)C(1〜4)アルキル、C1〜C4−アルキル、及びC1〜C4−アルコキシからなる群から独立して選択され、
R4、R5、R7、及びR8は、CF3、H、F、Cl、OCH3、C(1〜4)アルキル、及びCNからなる群から独立して選択され、
R9は、H;CH3、C2H5、i−C3H7、n−C3H7、i−C4H9、n−C4H9、sec−C4H9、tert−C4H9からなる群から選択されるアルキル;C2H3、i−C3H5、n−C3H5、n−C4H7、i−C4H7、sec−C4H7から選択されるアルケニル;からなる群から選択され、前記アルキル基及びアルケニル基は、所望により、F、Cl、Br、I及びCF3からなる群から独立して選択される1個、2個、又は3個の置換基によって置換される]
並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩。
【請求項2】
R1が、H;CH3、C2H5、i−C3H7、n−C3H7、i−C4H9、n−C4H9、sec−C4H9、及びtert−C4H9からなる群から選択されるアルキル;並びに、C2H3、i−C3H5、n−C3H5、n−C4H7、i−C4H7、及びsec−C4H7から選択されるアルケニル;からなる群から選択され、
R9が、H;CH3、C2H5、i−C3H7、n−C3H7、i−C4H9、n−C4H9、sec−C4H9、及びtert−C4H9からなる群から選択されるアルキル;からなる群から選択され、
並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
R2が、H;ベンジル;CH3、C2H5、i−C3H7、n−C3H7、i−C4H9、n−C4H9、sec−C4H9、tert−C4H9、CH2CH2CH(CH3)2、C(O)CH2CH(CH3)2の群から選択されるアルキル;C2H3、i−C3H5、n−C3H5、n−C4H7、i−C4H7、及びsec−C4H7から選択されるアルケニル;からなる群から選択されるか、あるいは、R2がアルキルである場合、R2は、R3、A環、X、及び結合した窒素と組み合わされ、9又は10員の縮合環システムを形成してもよく、
並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩である、請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
R3及びR6が、C(O)NH2、OCF3、CF3、H、F、Cl、OCH3、C(1〜4)アルキル、及びCNからなる群から独立して選択され、
R9がHであり、
並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩である、請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
Aが、フェニル、ピリジル、
【化3】
からなる群から選択され、
Xが、CH2、直接的結合、又はCHC(1〜5)アルキルであり、
R1が、CH2CH(CH3)2であり、
R2が、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH(CH3)2、C(O)CH2CH(CH3)2であるか、あるいは、R2及びR3が、A環、X、及び結合した窒素と共に、
【化4】
からなる群から選択される縮合環システムを形成してもよく、
R3、R4、及びR5が、H、Cl、CF3、F、−CN、C(O)NH2、CH(CH3)2、CH3、C(CH3)3、OCF3であり、
R6、R7、及びR8が、H、F、Cl、及びCF3であり、
並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩である、請求項4に記載の化合物。
【請求項6】
【化5】
【化6】
【化7】
【化8】
【化9】
【化10】
【化11】
【化12】
【化13】
【化14】
【化15】
【化16】
【化17】
【化18】
【化19】
【化20】
からなる群から選択される化合物、
並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩。
【請求項7】
請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物を不活性の担体との混合物として含む医薬組成物。
【請求項8】
γ−セクレターゼの調節に関して哺乳動物を治療するための方法であって、前記哺乳動物に請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物の治療上の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項9】
哺乳動物におけるAβ42の産生レベルの上昇を伴う疾患を治療するための方法であって、前記哺乳動物に請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物の治療上の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項10】
前記疾患がアルツハイマー病である、請求項9に記載の方法。
【公表番号】特表2011−500722(P2011−500722A)
【公表日】平成23年1月6日(2011.1.6)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−530134(P2010−530134)
【出願日】平成20年10月17日(2008.10.17)
【国際出願番号】PCT/US2008/080270
【国際公開番号】WO2009/052350
【国際公開日】平成21年4月23日(2009.4.23)
【出願人】(390033008)ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】JANSSEN PHARMACEUTICA NAAMLOZE VENNOOTSCHAP
【Fターム(参考)】
【公表日】平成23年1月6日(2011.1.6)
【国際特許分類】
【出願日】平成20年10月17日(2008.10.17)
【国際出願番号】PCT/US2008/080270
【国際公開番号】WO2009/052350
【国際公開日】平成21年4月23日(2009.4.23)
【出願人】(390033008)ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】JANSSEN PHARMACEUTICA NAAMLOZE VENNOOTSCHAP
【Fターム(参考)】
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